KR20240070616A - 옥심 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

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쇠렌 네브
윌리엄 달비 브라운
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제브라 덴마크 에이/에스
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Abstract

본 발명은 옥심, 이의 합성 및 GBA 활성 및/또는 수준을 증가시킬 뿐만 아니라 GBA 관련 질환, 예를 들어, 파킨슨병의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

옥심 및 GBA 관련 질환의 치료에서의 이의 용도
본 발명은 옥심, 이의 합성 및 GBA 활성 및/또는 수준을 증가시킬 뿐만 아니라 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 GBA 관련 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
리소좀은 인간 세포에서 중요한 재처리 센터로 기능하여 단백질 및 지방 물질, 예를 들어, 글리코스핑고지질을 기본 구성 요소로 분해한 후 재활용된다. 리소좀 저장 질환(LSD)이라고 하는 일련의 희귀 유전 질환은 다양한 리소좀 효소를 인코딩하는 특정 유전자의 두 사본에 뚜렷한 돌연변이를 수반한 결과이다. 가장 흔한 리소좀 축적 질환인 고셔병(Gaucher disease)은 글루코세레브로시다제(GCase) 효소를 코딩하는 GBA1 유전자의 두 사본에서 돌연변이의 결과이다. GBA1 유전자의 두 사본에서 이러한 동형접합성 돌연변이는 GCase 활성의 최대 95%의 심각한 손실을 유발한다. 이러한 효소 활성의 심각한 손실로 인해, 고셔병 환자에서 특정 글리코스핑고지질의 대사가 현저히 손상되어 GCase 효소의 기질인 글루코실세라마이드(GluCer)의 축적으로 이어진다. 이러한 축적은 심각한 건강 문제와 장기 병리로 이어진다.
이러한 GBA 돌연변이 중 다수는 파킨슨병(PD) 환자에서도 또한 발견된다. GBA 돌연변이 담체에서 발견되는 이형접합성 돌연변이(하나의 돌연변이된 GBA 유전자를 가짐)는 파킨슨병 발달 경향이 있는 것으로 밝혀졌다(Gan-Or et al., Neurology, 2015). GBA의 돌연변이는 이제 파킨슨병의 주요 유전적 위험 요인 중 하나로 간주된다. 파킨슨병 환자의 적어도 8%가 L444P 이형접합체를 포함한 경증 및 중증 GBA 돌연변이 모두 GBA 유전자에 돌연변이를 갖고 있는 것으로 추정되었다. 또한, GBA 활성의 이차 결핍은 파킨슨병과 연관될 수 있다.
최첨단 화합물인 암브록솔 및 LTI-291은 GBA 매개 장애의 치료에 중요한 효과인 GBA 활성을 증가시키는 것으로 나타났다. GBA 매개 장애를 치료하는 의학적 요구를 충족하기 위해서, 더 많고 더 나은 화합물이 필요하다.
본 발명자들은 최첨단 화합물인 암브록솔 및 LTI-291과 비교하여 완전히 다른 구조적 화학형을 갖는 GBA 유도제(inducer)로서 효과적으로 작용하는 일련의 화합물을 개발했다. 이는 본 개시내용의 화합물을 GBA 매개 장애의 치료를 위한 유망한 후보로 만든다.
제1 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 H, C1- 6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 OH 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
J는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 지방족 사이클(aliphatic cycle)이고, 여기서 지방족 사이클은 임의로 치환되며;
A는 화학식 Ia; 화학식 Ib; 화학식 Ic; 및 화학식 Id로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
[화학식 Ib]
[화학식 Ic]
[화학식 Id]
;
여기서, 각 k는 1, 2, 3 또는 4이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 아실 및 CO2-C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n1, n2, u1 및 u2는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R5는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R6은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R7은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
R8은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 -CH2-, -CH(R9)-, -C(R)9 2-, -NH- 및 -N(R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R9는 수소, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
HetAr은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 각 R10 은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 아미노, 아미도 및 C1-6 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
T는 화학식 T1; 화학식 T2; 및 화학식 T3; 또는 이들의 임의의 호변이성체(tautomer)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
[화학식 T1]
[화학식 T2]
[화학식 T3]
;
여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬의 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며; 단, X가 염소이면, A는 또는 이 아니다.
제2 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제, 부형제, 담체, 완충제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
제3 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질환은 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 관련된다.
제4 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질환은 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 관련된다.
제5 양태에서, GBA와 본원에 정의된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, GBA 활성 및/또는 수준을 증가시키는 방법이 제공된다.
제6 양태에서, 파킨슨병(PD) 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
정의
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 가능한 경우 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
본원에 언급된 효능 "EC1.5"는 "퍼센트 GCase 활성" = GCase 활성의 1.5배 유도에 상응하는 150%인 농도로서 화합물의 용량 반응 효과를 기준으로 하여 결정된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 제약 분야에서 전형적으로 사용되는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨 염, 하이드로클로라이드 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 트리플루오로아세트산 염 및 칼륨 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올케이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말케이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직선 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 직선 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등, 최대 12개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 셉틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬 모이어티(moiety)는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(Pr), 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 및 3-메틸헥실에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 임의의 적합한 치환체로 치환된다. 알킬 그룹은 원자가 요건을 만족시키기에 적절하게 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족 사이클"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌 탄화수소 사이클을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 사이클은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 일부 구현예에서, 지방족 사이클은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 사이클은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 사이클은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 구현예에서, 지방족 사이클은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다.
일반적으로, 본원에 개시된 치환된 그룹의 적합한 치환체는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)2ORa, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2 또는 PO3(Ra)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭하며, 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 그룹(즉, (C3- 12)사이클로알킬 또는 C(3-12)사이클로알킬)을 포함한다. 본원에서 나타날 때마다, (C3- 12)사이클로알킬 또는 C(3-12)사이클로알킬에서 "3 내지 12"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내 각 정수를 지칭하며, 예를 들어, "3 내지 12개의 탄소 원자"는 사이클로알킬 그룹이 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 등, 최대 12개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다.　 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로셉틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 그룹 -O-알킬을 지칭한다. 일부 바람직한 구현예에서, 알콕시 그룹은 산소를 통해 모 구조에 부착된 직선, 분지형, 사이클릭 구성 및 이들의 조합의 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 Rc-(C=O)-를 지칭하고, 여기서 Rc는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아실은 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된다.
용어 "아미노" 또는 "아민"은 -N(Ra)2 라디칼 그룹을 지칭하며, 여기서 각 Ra는 달리 명시되지 않는 한, 독립적으로 수소, 알킬, (할로)알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. -N(Ra)2 그룹이 수소 이외의 2개의 Ra 치환체를 갖는 경우, 그들은 질소 원자와 결합하여 4원, 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, -N(Ra)2는 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -(C=O)N(Rd)2 또는 -NH(C=O)Rd를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하고, 여기서 Rd는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 아미드의 -N(Rd)2의 Rd는 임의로 이것이 부착된 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 아미드 그룹은 적합한 치환 그룹으로서 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 따라서, 용어 "알킬"은 "할로알킬"을 포함한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로", "할라이드" 또는, 대안적으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "방향족"은 4n + 2π 전자를 갖는 비국소화된 공액 π 시스템을 갖는 불포화, 사이클릭 및 평면 탄화수소 그룹을 의미하며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 등의 값을 갖는 정수이다. 일부 구현예에서, 방향족 그룹은 "아릴"(Ar로 약칭됨)이며, 이는 카르보사이클릭(예: 페닐, 플루오레닐 및 나프틸)인 공액 파이 전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 환을 갖는 6 내지 10개의 환 원자를 갖는 방향족 라디칼(예: (C6-10)방향족 또는 (C6-10)아릴)을 지칭한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 (아릴)알킬-라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 개시된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있는 5원 내지 18원 방향족 라디칼(예: (C5-13)헤테로아릴)을 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리미닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "호변이성체"는 호변이성체화(Tautomerization)에 의해 상호전환되는 구조적으로 구별되는 이성체에 관한 것이다. "호변이성체화"는 이성체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 하위 집합으로 간주되는 양성자성 또는 양성자 이동 호변이성체화를 포함한다. "양성자성 호변이성체화" 또는 "양성자 이동 호변이성체화"는 결합 순서의 변화를 동반하는 양성자의 이동을 포함하며, 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합의 상호교환을 포함한다.
결합에 수직으로 표시된 기호 ""는 표시된 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
화합물
하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 OH 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
J는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 지방족 사이클이고, 여기서 지방족 사이클은 임의로 치환되며;
A는 화학식 Ia; 화학식 Ib; 화학식 Ic; 및 화학식 Id로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
;
여기서, 각 k는 1, 2, 3 또는 4이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 아실 및 CO2-C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n1, n2, u1 및 u2는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R5는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R6은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R7은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
R8은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 -CH2-, -CH(R9)-, -C(R)9 2-, -NH- 및 -N(R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R9는 수소, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
HetAr은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 각 R10 은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 아미노, 아미도 및 C1-6 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
T는 화학식 T1; 화학식 T2; 및 화학식 T3; 또는 이들의 임의의 호변이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 T1
화학식 T2
화학식 T3
;
여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고,
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬의 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며; 단, X가 염소이면, A는 또는 이 아니다.
하나의 구현예에서, J가 화학식 J1인 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다:
[화학식 JI]
Figure pct00022
상기 화학식 J1에서,
n3 및 n4는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 R11은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
각 R12는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
각 R13은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
각 R14는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
Q는 결합, -CH2-, -CH(R15)-, -C(R15)2-, -NH- 및 -N(R15)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R15는 수소, 할로겐, C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고, 한 쌍의 R11 및 R13은 임의로 함께 연결되어 환을 형성한다.
하나의 구현예에서, Q가 결합, -CH2-, -CHF-, -N(Me)- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, R11, R12, R13 및 R14는 모두 수소이다.
하나의 구현예에서, n3 및 n4는 각각 2이다.
하나의 구현예에서, J가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
하나의 구현예에서, Y가 OH인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, R1이 수소 또는 메틸인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 Ia인 화합물이 제공된다:
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서,
k는 2이고,
R3은 C1-3 알킬이고,
R2는 C1-3 알킬 또는 CO2tBu이다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 Ib인 화합물이 제공된다:
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서,
n1 및 n2는 각각 2이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고,
R8은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
T는 화학식 T3이고:
화학식 T3
;
a는 0 또는 1이고;
X1, X2 및/또는 X3은 N이고,
X1-X5 중 나머지 부분은 독립적으로 C 또는 CH이고;
각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, C1-4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시 및 C1-4 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나의 Subst.만이 존재하고 메틸이다. 하나의 구현예에서, 하나의 Subst.만이 존재하고 염소이다. 하나의 구현예에서, 모든 Subst.는 각각 수소이다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 Ib인 화합물이 제공된다;
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서,
n1 및 n2는 각각 2이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고;
R8은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
T는 화학식 T1이고:
화학식 T1
;
여기서, a는 0이고;
Subst는 C1-6 알킬이고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체된다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 Ic인 화합물이 제공된다:
화학식 Ic
상기 화학식 Ic에서,
k는 1, 2 또는 3이고;
u1 및 u2는 각각 1 또는 2이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고;
G는 결합, -CH2-, -NH- 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 Id인 화합물이 제공된다:
화학식 Id
상기 화학식 Id에서,
HetAr은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 C5-13 헤테로아릴이다.
하나의 구현예에서, A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
하나의 구현예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
GBA 유도제
본 개시내용의 화합물은 글루코세레브로시다제(GBA) 효소 활성 및/또는 GBA 수준을 유도할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 GBA 유도제, 즉 증가된 GBA 효소 수준 및/또는 활성을 유도할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제공된 화합물은 GBA 유도제이다.
하나의 구현예에서, 화합물은 GBA 수준 및/또는 활성을 증가시키는 방법에 사용하기 위해 제공된다. 이러한 효과는 실시예 2에 제공된 검정(assay)을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
하나의 구현예에서, 상기 GBA 활성을 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 2.5배, 예를 들어, 적어도 3배 증가시킬 수 있는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 GBA 활성을 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 2.5배, 예를 들어, 적어도 3배 증가시키는 것을 제공한다.
하나의 구현예에서, GBA 활성은 가설적인 야생형 수준의 50% 이상, 예를 들어, 가설적인 야생형 수준의 50-60%, 예를 들어, 60-70%, 예를 들어, 70-80%, 예를 들어, 80-90%, 예를 들어, 90-100%, 예를 들어, 100-110%, 예를 들어, 110-120%, 예를 들어, 120-130%, 예를 들어, 130-140%, 예를 들어, 140-150%로 증가된다.
하나의 구현예에서, 화합물의 EC1.5는 150μM 이하, 예를 들어, 140μM 이하, 예를 들어, 130μM 이하, 예를 들어, 120μM 이하, 예를 들어, 110μM 이하, 예를 들어, 100μM 이하, 예를 들어, 90μM 이하, 예를 들어, 80μM 이하, 예를 들어, 70μM 이하, 60μM 이하이며, 바람직하게는 여기서 EC1.5는 50μM 이하, 예를 들어, 40μM 이하, 예를 들어, 30μM 이하, 예를 들어, 20μM 이하, 예를 들어, 10μM 이하이다.
하나의 구현예에서, 화합물의 Emax%는 80% 이상, 예를 들어, 100% 이상, 예를 들어, 120% 이상, 예를 들어, 140% 이상, 예를 들어, 160% 이상, 예를 들어, 180% 이상, 예를 들어, 200% 이상, 예를 들어, 220% 이상, 예를 들어, 240% 이상, 예를 들어, 260% 이상, 예를 들어, 280% 이상, 예를 들어, 300% 이상이다.
약제학적 조성물
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제(adjuvant), 부형제, 담체, 완충제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
요법
본 개시내용의 화합물은 요법용으로 중요하다. 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 질환은 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 연관된다.
하나의 구현예에서, 치료되는 질환이 파킨슨병(PD)인 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도는 파킨슨병(PD) 치료용 의약의 제조를 위해 제공된다.
항목
1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 OH 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
J는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 지방족 사이클이고, 여기서 지방족 사이클은 임의로 치환되며;
A는 화학식 Ia; 화학식 Ib; 화학식 Ic; 및 화학식 Id로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
;
여기서, 각 k는 1, 2, 3 또는 4이고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 아실 및 CO2-C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n1, n2, u1 및 u2는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R4는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R5는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R6은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
각 R7은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
R8은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G는 -CH2-, -CH(R9)-, -C(R)9 2-, -NH- 및 -N(R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R9는 수소, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
HetAr은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 각 R10 은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 아미노, 아미도 및 C1-6 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
T는 화학식 T1; 화학식 T2; 및 화학식 T3; 또는 이들의 임의의 호변이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 T1
화학식 T2
화학식 T3
;
여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬의 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며; 단, X가 염소이면, A는 또는 이 아니다.
2. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, J가 화학식 J1인, 화합물:
화학식 JI
상기 화학식 J1에서,
n3 및 n4는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 R11은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
각 R12는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
각 R13은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
각 R14는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
Q는 결합, -CH2-, -CH(R15)-, -C(R15)2-, -NH- 및 -N(R15)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R15는 수소, 할로겐, C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고, 한 쌍의 R11 및 R13은 임의로 함께 연결되어 환을 형성한다.
3. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Q가 결합, -CH2-, -CHF-, -N(Me)- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
4. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R11, R12, R13 및 R14가 모두 수소인, 화합물.
5. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, n3 및 n4가 각각 2인, 화합물.
6. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, J가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
7. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Y가 OH인, 화합물.
8. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인, 화합물.
9. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 Ia인, 화합물:
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서,
k는 2이고,
R3은 C1-3 알킬이고,
R2는 C1-3 알킬 또는 CO2tBu이다.
10. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 Ib인, 화합물:
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서,
n1 및 n2는 각각 2이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고,
R8은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
T는 화학식 T3이고:
화학식 T3
;
여기서, a는 0 또는 1이고;
X1, X2 및/또는 X3은 N이고,
X1-X5 중 나머지 부분은 독립적으로 C 또는 CH이고;
각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, C1-4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시 및 C1-4 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
11. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나의 Subst.만이 존재하고 메틸인, 화합물.
12. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나의 Subst.만이 존재하고 염소인, 화합물.
13. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 모든 Subst.가 각각 수소인, 화합물.
14. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 Ib인, 화합물:
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서,
n1 및 n2는 각각 2이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고;
R8은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
T는 화학식 T1이고:
화학식 T1
;
여기서, a는 0이고;
Subst는 C1-6 알킬이고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체된다.
15. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 Ic인, 화합물:
화학식 Ic
상기 화학식 Ic에서,
k는 1, 2 또는 3이고;
u1 및 u2는 각각 1 또는 2이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고;
G는 결합, -CH2-, -NH- 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
16. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 Id인, 화합물:
화학식 Id
상기 화학식 Id에서,
HetAr은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 C5-13 헤테로아릴이다.
17. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
18. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
19. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 글루코세레브로시다제(GBA) 효소 수준 및/또는 GBA 효소 활성을 증가시키는, 화합물.
20. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 GBA 유도제인, 화합물.
21. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, GBA 수준 및/또는 활성을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 화합물.
22. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 GBA 활성이 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 2.5배, 예를 들어, 적어도 3배 증가되는, 화합물.
23. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 GBA 활성이 가설적인 야생형 수준의 50% 이상, 예를 들어, 가설적인 야생형의 50-60%, 예를 들어, 60-70%, 예를 들어, 70-80%, 예를 들어, 80-90%, 예를 들어, 90-100%, 예를 들어, 100-110%, 예를 들어, 110-120%, 예를 들어, 120-130%, 예를 들어, 130-140%, 예를 들어, 140-150%로 증가되는, 화합물.
24. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물의 EC1.5가 150μM 이하, 예를 들어, 140μM 이하, 예를 들어, 130μM 이하, 예를 들어, 120μM 이하, 예를 들어, 110μM 이하, 예를 들어, 100μM 이하, 예를 들어, 90μM 이하, 예를 들어, 80μM 이하, 예를 들어, 70μM 이하, 예를 들어, 60μM 이하이고, 바람직하게는 EC1.5가 50μM 이하, 예를 들어, 40μM 이하, 예를 들어, 30μM 이하, 예를 들어, 20μM 이하, 예를 들어, 10μM 이하인, 화합물.
25. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물의 Emax%가 80% 이상, 예를 들어, 100% 이상, 예를 들어, 120% 이상, 예를 들어, 140% 이상, 예를 들어, 160% 이상, 예를 들어, 180% 이상, 예를 들어, 200% 이상, 예를 들어, 220% 이상, 예를 들어, 240% 이상, 예를 들어, 260% 이상, 예를 들어, 280% 이상, 예를 들어, 300% 이상인, 화합물.
26. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제, 부형제, 담체, 완충제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
27. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 질환이 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 연관되는, 방법.
28. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 질환이 파킨슨병(PD)인, 방법.
29. GBA와 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, GBA 활성 및/또는 수준을 증가시키는 방법.
30. 파킨슨병(PD) 치료용 의약의 제조를 위한, 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물의 용도.
실시예
실시예 1: 옥심의 합성
재료 및 약어
아래 반응식 및 구조에서 키랄 중심을 향한 직선은 물질이 라세미체임을 나타낸다. 다른 언급이 없으면, 구조는 라세미체이다.
염 화학량론은 일반적인 산 염기 반응 고려 사항을 기반으로 한 가정이다. 정확한 염 함량은 절대적으로 결정되지 않았다.
분석적 및 분취 기기가 사용된다. 다음 기기 중 하나 이상이 단리된 물질의 조성을 분석하는 과정에서 사용되었다:
LC/MS
기기 사양:
Alltech 2000ES 및 애질런트 VL(G1956B), SL(G1956B) 질량 분석기가 있는 애질런트 1100 시리즈 LC/MSD 시스템.
Alltech 3300 및 애질런트 G6130A, G6120B 질량 분석기가 있는 애질런트 1200 시리즈 LC/MSD 시스템.
Alltech 3300 및 애질런트 G6120B 질량 분석기가 있는 애질런트 테크놀로지스 1260 Infinity LC/MSD 시스템.
G7102A 1290 Infinity II 및 애질런트 G6120B 질량 분석기가 있는 애질런트 테크놀로지스 1260 Infinity II LC/MSD 시스템.
및 애질런트 (G6120B) 질량 분석기가 있는 애질런트 1260 시리즈 LC/MSD 시스템.
및 애질런트 (G6125B) 질량 분석기가 있는 UHPLC 애질런트 1290 시리즈 LC/MSD 시스템.
모든 LC/MS 데이터는 포지티브/네거티브 모드 전환을 사용하여 수득하였다.
　　
H-NMR
브루커 AVANCE III 400
베리언 UNITY INOVA 400
키랄 분석 또는 분리를 위해, 다음과 같은 기기가 사용되었다:
분석적 분리:
컬럼: Chiralpak IA (250*4.6mm, 5mkm)
HPLC 기기:
DAD 검출기(G1315B)가 있는 애질런트 테크놀로지스 HPLC 시스템 1200 시리즈.
분취 분리:
컬럼: Chiralpak IA(250*20mm, 5mkm)
HPLC 기기:
DAD 검출기(G7115B)가 있는 애질런트 테크놀로지스 HPLC 분취 시스템 1260 Infinity II 시리즈.
구성 요소의 일반 합성
2-메틸-4-아조니아스피로[3.5]노난-2-올 클로라이드의 합성
메탄올 200ml 중의 피페리딘 8.5g의 용액에 2-(클로로메틸)-2-메틸-옥시란 10.64g을 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 24시간 교반한 후 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 세 번 연마한 다음, 진공하에 건조시켜 16.5g의 조악한 표제 화합물을 수득하고, 이를 그대로 사용했다.
1. 4급 염을 사용한 일반 합성
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디하이드로클로라이드, ID 336의 합성
일반 반응식
1.1 3급-부틸 4-( N '- 하이드록시카르밤이미도일 )-4- 메틸피페리딘 -1-카르복실레이트 의 합성
Figure pct00075
3급-부틸 4-시아노-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(29.0g, 122.83mmol)를 IPA(200ml)에 용해시킨 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(12.80g, 184.24mmol, 1.5eq)를 생성되는 용액에 첨가한 다음 탄산수소나트륨(15.48g, 184.24mmol, 1.5eq)을 첨가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하면서 방치했다. 24시간 후 반응 혼합물을 물(500ml)로 희석시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물(100ml)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 생성물(25g, 75%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS [M - t-Bu H]+ 202.0. 수득된 생성물은 추가 정제 없이 그대로 사용했다.
1.2 3급-부틸 4-( N '-(2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일)프로폭시)카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.5g, 5.54mmol, 1eq)를 IPA(50ml)에 용해시킨 후, 수산화나트륨(0.222g, 5.54mmol, 1eq) 및 4-아조니아스피로[3.5]노난-2-올 클로라이드(0.98g, 5.54mmol, 1eq)를 용해시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, 무기 침전물을 여과 제거하고, 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물(3g, 95.15%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 399.2.
1.3 N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디하이드로클로라이드의 합성
이전 실험에서 수득된 3급-부틸 4-(N'-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(3.0g, 5.27mmol, 1eq)를 0℃에서 아세트산(5ml)과 수성 염산(4N, 5ml)의 혼합물에 용해시켰다. 아질산나트륨(727mg, 10.54mmol, 2eq)을 냉각하면서 생성되는 용액에 분량으로 첨가하여 0 내지 5℃의 온도 간격을 유지했다. 첨가가 완료된 후, 수성 염산(4N, 5ml)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 방치했다. 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반하면서 방치했다. 12시간 후 혼합물을 감압하에 농축시켜* 조악한 반고체 생성물(3.1g)을 수득하고, 이를 HCl을 첨가하여 분취 HPLC 정제에 적용하여 386mg(17.8%)의 표제 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-메틸피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디하이드로클로라이드를 황색 오일로서 수득했다(방법 A). *대체 후처리(work up) 및 정제 절차에서, 혼합물을 감압하에 농축시켜 조악한 반고체 잔류물을 수득하고, 이를 탄산칼륨 30% 수용액으로 희석하여 pH 10으로 조정한 다음 DCM(3 x 5ml)으로 추출시켰다. 유기층을 결합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과했다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 오일을 수득하고, 이를 트리플루오로아세테이트를 첨가하여 분취 HPLC에 적용했다(방법 B). LCMS [M -·Cl-]+ 282.2. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.10 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (t, J=12.1, 12.1Hz, 1H), 2.23 (d, J=14.2Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 5H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.17 (s, 3H).
실시예 2
4-에틸-N-(2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200409의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 4-에틸-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(254mg, 29.6%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-시아노-4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조하였다. 1H NMR(중수소 산화물, 500MHz): δ (ppm) 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.46 (dd, J=31.0, 11.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 3H), 2.83 (t, J=12.1, 12.1 Hz, 1H), 2.27(d, J=14.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.77(m, 2H), 1.72 - 1.61(m, 5H), 1.60 - 1.49(m, 2H), 1.46 - 1.34(m, 1H), 0.67(t, J=7.4, 7.4 Hz, 3H).
실시예 3
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2- 트리플루오로아세테이트 , NME200415의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(115mg, 12.46%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-시아노-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 345.0. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 3.55 - 3.14 (m, 7H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 1H).
실시예 4
니트릴 전구체의 일반 반응식 제조
1.4 3급-부틸 4-시아노-4-(3-피리딜메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
환저 플라스크에서 질소 분위기하에 3급-부틸 4-시아노피리딘-1-카르복실레이트(1.5g, 7.13mmol)의 용액에 -76℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드(THF/에틸벤졸 중 1.0M, 21.4ml, 21.4mmol)를 천천히 첨가했다. 혼합물을 -76℃에서 2시간 동안 교반한 후, 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.98g, 10.46mmol)를 시스템에 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반했다. 혼합물을 50ml 포화 수성 NH4Cl2로 퀀칭(quenching)시키고, 물로 추가로 희석시키고, EtOAc로 추출시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 표적 화합물(2.6g, 33%)을 수득하고, 이를 그대로 사용했다. LCMS: [M + H]+ 302
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200419의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(720mg, 33.19%)는 각각 1.1 내지 1.3 및 1.4에 기재된 합성에 따라 3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 대신 3급-부틸 4-시아노-4-(3-피리딜메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 396.2. 1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=11.6, 5.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.66 - 2.24 (m, 6H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.91 (t, J=14.4, 14.4 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 2H).
실시예 5
3-(디메틸아미노) -N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )프로판이미도일 클로라이드, NME200446의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-(디메틸아미노)프로판니트릴로부터 3-(디메틸아미노)-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)프로판이미도일 클로라이드(445.2mg, 41.56%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 292.2. 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ (ppm) 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 2H).
실시예 6
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200448의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(26.5mg, 6.63%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-시아노-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 326.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.1, 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 8H), 3.19 - 2.96 (m, 4H), 2.39 (d, J=14.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.67 (m, 8H), 1.62 - 1.47 (m, 1H).
실시예 7
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 피리다진 -4-카르브이미도일 브로마이드, NME200452의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 실험 절차 1.3에서 염산 대신 브롬화수소산을 사용하여 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 피리다진-4-카르보니트릴로부터 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)피리다진-4-카르브이미도일 브로마이드(159.9mg, 12.36%)를 갈색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 345.2. 1H NMR(클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 9.57 (s, 1H), 9.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 2H).
실시예 8
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-2- 메틸티아졸 -5- 카르브이미도일 클로라이드, NME200453의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸티아졸-5-카르브이미도일 클로라이드(136mg, 21.28%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴로부터 황색 오일로서 제조하였다. LCMS [M + 1]+ 318.2. 1H NMR(클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 7.93 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 2H).
실시예 9
6- 클로로 - N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 니코틴이미도일 클로라이드, NME200466의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 6-클로로-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)니코틴이미도일 클로라이드(239mg, 23.82%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 6-클로로니코티노니트릴로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 332.2. 1H NMR(클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 8.80 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 4H), 1.44 - 1.39 (m, 2H).
실시예 10
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-3- 메틸이속사졸 -5-카르브이미도일 클로라이드, NME200475의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-메틸이속사졸-5-카르보니트릴로부터 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-메틸이속사졸-5-카르브이미도일 클로라이드(360mg, 24.46%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 302.2. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 6.50 (s, 1H), 4.31 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 7H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 2H).
실시예 11
6- 클로로 -N-(2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4- 메틸니코틴이미 도일 클로라이드, NME200501의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 6-클로로-4-메틸니코티노니트릴로부터 6-클로로-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-메틸니코틴이미도일 클로라이드(66.3mg, 2.48%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 346.2. 1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 8.44 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.26 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H).
실시예 12
6- 클로로 -N-(2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 니코틴이미도일 브로마이드, NME200504의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 실험 절차 1.3에서 염산 대신 브롬화수소산을 사용하여 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 6-클로로니코티노니트릴로부터 6-클로로-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)니코틴이미도일 브로마이드(421.8mg, 18.49%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 376.2. 1H NMR(클로로포름-d, 500MHz): δ (ppm) 8.82 (s, 1H), 8.07 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.51 - 2.24 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 2H).
실시예 13
3-(디메틸아미노) -N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 프로판이미 도일 브로마이드, NME200532의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 실험 절차 1.3에서 염산 대신 브롬화수소산을 사용하여 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-(디메틸아미노)프로판니트릴로부터 3-(디메틸아미노)-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)프로판이미도일 브로마이드(123.6mg, 16.69%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 337.8. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 4.64 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 2.69 (t, J=6.7, 6.7Hz, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 6H), 2.14 (s, 6H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 2H).
실시예 14
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2- 트리플루오로아세테이트 , NME200492의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-시아노-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(116.4mg, 17.22%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 345.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 5.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 8H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.85 (d, J=14.9 Hz, 2H), 2.42 (t, J=12.8, 12.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 1H).
실시예 15
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-((6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2- 트리플루오로아세테이트 , NME200493의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(108.2mg, 27.64%)를 실험 절차 1.4에서 3-(브로모메틸)-피리딘 하이드로브로마이드 대신 5-(브로모메틸)-2-메틸피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 3.1 내지 3.3에 기재된 합성에 따라 담갈색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 410.2. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.40 (t, J=11.0, 11.0 Hz, 2H), 3.24 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 7H), 2.79 (t, J=12.0, 12.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.22 (d, J=14.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 1H).
실시예 16
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-((6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2- 트리플루오로아세테이 트, NME200524의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 실험 절차 1.4에서 3-(브로모메틸)-피리딘 하이드로브로마이드 대신 3-(클로로메틸)-6-메톡시-2-메틸피리딘을 사용하여 1.1-1.3에 기재된 합성에 따라 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(102.5mg, 18.89%)를 담갈색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 403.2. 1H NMR(중수소 산화물, 400 MHz): δ (ppm) 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 5H), 3.40 (t, J=11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.23 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (d, J=14.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 1H).
실시예 17
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-((6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드, NME200525의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드(62.6mg, 11.42%)를 실험 절차 1.4에서 3-(브로모메틸)-피리딘 하이드로브로마이드 대신 5-(클로로메틸)-2-메톡시-4-메틸피리딘을 사용하여 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 439.2. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.23 - 3.92 (m, 7H), 3.41 (t, J=12.8, 12.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (d, J=14.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 1H).
실시예 18
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2- 트리플루오로아세테이트 , NME200534의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(115mg, 12.46%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-시아노-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 345.2. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.47 - 3.21(m, 6H), 3.15 - 2.98(m, 2H), 2.96 - 2.86(m, 1H), 2.85 - 2.75(m, 3H), 2.36(t, J=14.8, 14.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.71(m, 2H), 1.69 - 1.54(m, 3H), 1.42 - 1.29(m, 1H).
실시예 19
4-(3- 클로로피리딘 -4-일) -N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200535의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 4-(3-클로로피리딘-4-일)-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(65mg, 13.72%)를 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 출발 물질인 3급-부틸 4-(3-클로로피리딘-4-일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. 출발 물질의 합성은 상기 기재되어 있다. LCMS [M + 1]+ 416.0. 1H NMR(중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 3H), 3.51 - 3.26 (m, 6H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 1H).
실시예 20
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판이미도일 클로라이드, NME200562의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-(피페리딘-1-일)프로판니트릴로부터 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-(피롤리딘-1-일)프로판이미도일 클로라이드(168.1mg, 31.57%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 318.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 3H), 2.53 - 2.41 (m, 5H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
실시예 21
N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-3-(피페리딘-1-일) 프로판이 미도일 클로라이드, NME200563의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-(피페리딘-1-일)프로판니트릴로부터 N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-3-(피페리딘-1-일)프로판이미도일 클로라이드(119.3mg, 23.71%)을 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 332.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.14 - 3.95 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.37 (m, 8H), 1.68 - 1.52 (m, 8H), 1.50 - 1.36 (m, 4H).
실시예 22
6- 클로로 -N-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 니코틴이미 도일 클로라이드, NME200502의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 실험 절차 1.2에서 2-하이드록시-4-아자스피로[3.5]노난-4-이움 클로라이드 대신 상기 기재된 2-하이드록시-2-메틸-4-아자스피로[3.5]노난-4-이움 클로라이드를 사용하여 1.1 내지 1.3에서 기재된 합성에 따라 시판되는 6-클로로니코티노니트릴로부터 6-클로로-N-(2-하이드록시-2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)니코틴이미도일 클로라이드(433.3mg, 38.85%)를 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 346.2. 1H NMR(클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 5H), 2.24 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.20 (s, 3H).
실시예 23
3급-부틸 (3- 클로로 -3-((2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )이미노)프로필)(메틸)카르바메이트, NME200599의 합성
일반 반응식
3.4 3급-부틸 (3- 클로로 -3-((2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )이미노)프로필)(메틸)카르바메이트의 합성
1.1 내지 1.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 (2-시아노에틸)(메틸)카르바메이트로부터 중요한 변형이 없는 유사한 방식으로 수득된 3급-부틸 N-[3-아미노-3-[2-하이드록시-3-(1-피페리딜)프로폭시]이미노-프로필]-N-메틸-카르바메이트(2g, 3.12mmol, 1eq)를 아세토니트릴(50ml)에 용해시킨 후, 3급-부틸 니트라이트(0.97g, 9.37mmol, 3eq)를 생성되는 용액에 첨가한 다음, CuCl2(1.26g, 9.37mmol, 3eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 어두운 곳에서 교반하면서 방치시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 4.0M 탄산나트륨 수용액(50ml)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30ml)로 추출시켰다. 유기층을 결합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 황색 오일(1g)을 수득하고, 이를 분취 HPLC 정제에 적용하여 표제 생성물(95mg, 7.6%)을 분홍색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 378.4. 1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 4.20 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.58 - 3.31 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 1.71 - 1.45 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).
1. 노실 에폭사이드의 사용을 통한 접근법
실시예 1
N- (3-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2- 하이드록시프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200399의 합성
일반 반응식
1.1 3급- 부틸 4 -( N '-(3-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2- 하이드록시프로폭시 )카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
무수 DMF(5ml) 중의 3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 7.77mmol, 1eq)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 광유 중 수소화나트륨, 60%(0.311g, 7.77mmol, 1eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 무수 DMF(5ml)에 용해된 옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠설포네이트(2.015g, 7.77mmol, 1eq)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반했다. 무수 DMF(5ml) 중의 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(1.085g, 7.77mmol, 1eq) 및 N,N -디에틸에탄아민(0.787g, 7.77mmol, 1eq)을 반응 혼합물에 적가 방식으로 첨가했다. 반응 괴상을 60℃까지 가열하고, 48시간 동안 교반하면서 방치한 후 이를 감압하에 농축시키고, 증류수(20ml)로 희석시키고, DCM(3 x 15ml)으로 추출시켰다. 유기층을 결합하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(aq, 2 x 15ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 수집된 물질을 감압하에 농축시켜 갈색 오일(3.5g)을 수득했다. 수득된 물질을 플래시 크로마토그래피 정제(Companion combiflash, 80g SiO2, 아세토니트릴/0 내지 25% 메탄올을 포함하는 메탄올, 유속 = 60mL/분)에 적용하여 표제 생성물(1.515g, 44.5%)을 만족스러운 담갈색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 417.2.
1.2 N- (3-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2- 하이드록시프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
3급-부틸 4-[N'-[3-(4-플루오로-1-피페리딜)-2-하이드록시-프로폭시]카르 밤이미도일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.14mmol, 1eq)를 증류수 (2ml)와 아세트산(1ml)에 용해시켰다. 생성되는 용액을 0℃로 냉각시키고, 수성 염산, 30%(0.603ml, 692.97mg, 5.7mmol, 5eq)를 반응 혼합물에 적가한 다음, 증류수(1ml) 중 아질산나트륨(157.37mg, 2.28mmol, 2eq)의 용액을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하면서 방치시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 수성 염산, 30%(0.603ml, 692.97mg, 5.7mmol, 5eq)를 6시간 후 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하면서 방치하고, 용적을 감소시키고, 분취 HPLC에 적용하여 표제 생성물(290.7mg, 42.95%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M -·Cl-]+ 301.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.13 - 4.68 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.61 - 3.34(m, 2H), 3.34 - 3.01(m, 7H), 3.01 - 2.87(m, 2H), 2.22 - 1.90(m, 6H), 1.75(t, J=13.3, 13.3 Hz, 2H), 1.24(s, 3H).
실시예 2
N- (2- 하이드록시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200402의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-메틸피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 트리-2,2,2-트리플루오로아세테이트(420mg, 51.47%)를 실험 절차 4.1에서 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 4.1 내지 4.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 298.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.69 - 3.34 (m, 5H), 3.29 - 3.12 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 4H), 2.55 - 2.49 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
실시예 3
N- (3-(3- 아자비사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)-2- 하이드록시프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200403의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(3-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-하이드록시프로폭시)-4-메틸피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(89.5mg, 15.50%)를 실험 절차 2.1에서 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 클로라이드를 사용하여 2.1 내지 2.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 280.0. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.59 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 4.19 - 3.84 (m, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.21(m, 1H), 3.05 - 2.84(m, 3H), 2.15 - 2.02(m, 2H), 1.90 - 1.67(m, 5H), 1.24(s, 4H), 0.88 - 0.77(m, 1H), 0.72 - 0.59(m, 1H).
실시예 4
N- (3-(2- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-2- 하이드록시프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200410의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(3-(2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일)-2-하이드록시프로폭시)-4-메틸피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(104mg, 19.97%)를 실험 절차 2.1에서 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드를 사용하여 2.1 내지 2.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 담갈색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 294.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.32 - 4.09 (m, 4H), 3.59 - 3.23 (m, 7H), 3.21 - 2.97 (m, 4H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.34 (d, J=14.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 5H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.31 (s, 3H).
실시예 5
( S ) -N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4- 카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200384의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 (S)-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-메틸피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(93mg, 20.57%)를 실험 절차 4.1에서 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 피페리딘을 사용하고, 옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠설포네이트 대신 [(2S)-옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠설포네이트를 사용하여 2.1 내지 2.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M -·Cl-]+ 282.0. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (t, J=12.7, 12.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J=15.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 5H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.18 (s, 3H)
실시예 6
( R ) -N- (2- 하이드록시 -3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 )-4- 메틸피페리딘 -4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, NME200387의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 (R)-N-(2-하이드록시-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-4-메틸피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(450mg, 82.13%)를 실험 절차 2.1에서 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드 대신 피페리딘을 사용하고, 옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠설포네이트 대신 [(2R)-옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠설포네이트를 사용하여 2.1 내지 2.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M-·Cl-]+ 282.0. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 9.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 2.73 (m, 9H), 2.11 (d, J=15.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 7H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.23 (s, 3H)
실시예 7
N- (2- 하이드록시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 )-4-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 테트라 -2,2,2- 트리플루오로아세테이트 , NME200513의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 N-(2-하이드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-카르브이미도일 클로라이드 테트라-2,2,2-트리플루오로아세테이트(344mg, 23.14%)를 실험 절차 1.4에서 3-(브로모메틸)-5-플루오로-피리딘 하이드로브로마이드 대신 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하고 실험 절차 2.1에서 4-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 1.4, 1.1, 2.1 내지 2.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 410.2. 1H NMR (중수소 산화물, 400MHz): δ (ppm) 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.29 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 5H), 2.22 (d, J=14.2 Hz, 2H), 1.81 (t, J=13.7, 13.7 Hz, 2H).
실시예 2: GCase 검정을 사용한 옥심의 효능 및 효험의 결정
재료
L444P GBA 돌연변이를 보유하는 인간 섬유아세포 세포주 GM10915는 코리엘 바이오리포지토리즈(Coriell Biorepositories)로부터 입수했다. 모든 화학 물질(빙초산, 글리신, 4-메틸움벨리페릴 b-D-글루코피라노사이드(4-MUG), 나트륨 아세테이트 삼수화물, 수산화나트륨, 크리스탈 바이올렛, SDS, 수산화암모늄)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(Denmark)로부터 입수했다. GCase 활성에 대해 테스트된 화합물은 H20 또는 DMSO에 용해시켰다.
방법
GM10915 세포주를 표준 세포 배양 조건하(37℃ 및 5% CO2)에 비필수 아미노산(NEAA), 1% Pen-Strep 및 12% FCS가 보충된 완전 DMEM 배지에서 배양했다. 세포는 글루코실세라미다제(GCase) 활성 측정을 위한 하나의 검은색 96웰 플레이트와 세포 밀도를 보정하기 위한 크리스탈 바이올렛 염색을 위한 하나의 투명한 96웰 플레이트에서 100μL 완전 배지에 104 세포/웰의 밀도로 시딩했다. 크리스탈 바이올렛 염색은 다중웰 플레이트에 부착하는 세포의 상대적 밀도에 대한 정량적 정보를 수득하기 위해 수행된다.
GCase 활성의 검정
이 검정은 문헌(Sawkar et al (2002)]으로부터 채택되었으며, 아래에 간략하게 기재되어 있다. 세포를 시딩한 다음 날, 배지를 테스트할 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체했다. 화합물을 8점 희석된 용량 범위에서 이중으로 테스트하여 용량 반응을 수득했다. 세포를 5일 동안 화합물에 노출시켰다. 2 내지 3일마다 새로운 화합물을 첨가했다. PBS를 포함시켜 GCase 활성의 기본 수준을 정의했다.
웰당 200μL PBS로 세포를 세 번 세척하고, 50μL의 2.5mM 4-MUG 완충제(0.2M 아세테이트 완충제 pH 4.0에 용해된 4-MUG)를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 23시간 동안 배양했다. 150μL의 0.2M 글리신 완충제(pH 10.8)를 첨가하여 반응을 중단했다. 형광은 365/445nm의 여기/발광 설정에서 Varioskan® 플래시 판독기(Thermo Scientific)로 측정했다.
크리스탈 바이올렛 염색
GCase 활성을 테스트하기 위한 설정과 동일한 병렬 설정에서 세포를 화합물로 처리했다. 화합물 처리 종료시, 세포를 웰당 200μL PBS로 한 번 세척하고, 50μL의 0.1% w/v 크리스탈 바이올렛(H20 중)을 첨가했다. 10분 배양 후, 크리스탈 바이올렛 용액을 제거하고, 세포를 200μL의 PBS로 세 번 세척하고, 100μL의 1% SDS를 첨가하여 얼룩을 용해시켰다. 플레이트는 오비탈 진탕기에서 10 내지 30분 동안 진탕시켰다. 흡광도(A)는 Varioskan® 플래시 판독기(Thermo Scientific)를 사용하여 570nM에서 측정했다.
계산
GCase 측정에서 파생된 형광 신호(F)는 크리스탈 바이올렛 염색에서 파생된 흡광도 신호(A)로 정규화한다. 화합물 처리로 인한 퍼센트 GCase 활성은 처리되지 않은 세포로부터 수득된 기본 활성에 대해 계산된다.
효능, EC1.5는 "퍼센트 GCase 활성" = GCase 활성의 1.5배 유도에 상응하는 150%인 농도로서 화합물의 용량 반응 효과를 기준으로 하여 결정된다. 화합물의 최대 효과(Emax)는 용량 반응 효과로부터 테스트된 용량 범위에서 달성된 최대 "퍼센트 GCase 활성"으로서 결정된다.
결과
GBA 효능과 Emax는 본 실시예에서 상기 기재된 바와 같이 결정되었으며, 결과는 아래 표 1에 제시되어 있다.
결론
이 실시예는 본 개시내용의 옥심이 암브록솔 및 LTI-291과 같은 최신 GBA 유도제와 비교하여 매우 강력하고 효과적이라는 것을 입증한다. 이러한 효과는 본 개시내용의 옥심을 GBA 매개 장애의 치료를 위한 유망한 후보로 만든다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I

    상기 화학식 I에서,
    R1은 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y는 OH 및 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 염소 및 브롬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    J는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 지방족 사이클(aliphatic cycle)이고, 여기서 상기 지방족 사이클은 임의로 치환되며;
    A는 화학식 Ia; 화학식 Ib; 화학식 Ic; 및 화학식 Id로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    화학식 Ia

    화학식 Ib

    화학식 Ic

    화학식 Id
    ;
    여기서, 각 k는 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 아실 및 CO2-C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n1, n2, u1 및 u2는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각 R4는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
    각 R5는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
    각 R6은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
    각 R7은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
    R8은 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    G는 -CH2-, -CH(R9)-, -C(R)9 2-, -NH- 및 -N(R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R9는 수소, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며;
    HetAr은 하나 이상의 R10으로 임의로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 각 R10 은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 아미노, 아미도 및 C1-6 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    T는 화학식 T1; 화학식 T2; 및 화학식 T3; 또는 이들의 임의의 호변이성체(tautomer)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    화학식 T1

    화학식 T2

    화학식 T3
    ;
    여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고,
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬의 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되며; 단, X가 염소이면, A는 또는 이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, J가 화학식 J1인, 화합물:
    화학식 JI

    상기 화학식 J1에서,
    n3 및 n4는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    각 R11은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
    각 R12는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
    각 R13은 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
    각 R14는 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고;
    Q는 결합, -CH2-, -CH(R15)-, -C(R15)2-, -NH- 및 -N(R15)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각 R15는 수소, 할로겐, C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체되고, 한 쌍의 R11 및 R13은 임의로 함께 연결되어 환을 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, Q가 결합, -CH2-, -CHF-, -N(Me)- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, J가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 OH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 Ia인, 화합물:
    화학식 Ia

    상기 화학식 Ia에서,
    k는 2이고,
    R3은 C1-3 알킬이고,
    R2는 C1-3 알킬 또는 CO2tBu이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 Ib인, 화합물:
    화학식 Ib

    상기 화학식 Ib에서,
    n1 및 n2는 각각 2이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고,
    R8은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    T는 화학식 T3이고:
    화학식 T3
    ;
    여기서, a는 0 또는 1이고;
    X1, X2 및/또는 X3은 N이고,
    X1-X5 중 나머지 부분은 독립적으로 C 또는 CH이고;
    각각의 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, C1-4 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시 및 C1-4 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Subst.만이 존재하고,
    a) 메틸; 또는
    b) 염소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 Ib인, 화합물:
    화학식 Ib

    상기 화학식 Ib에서,
    n1 및 n2는 각각 2이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고;
    R8은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    T는 화학식 T1이고:
    화학식 T1
    ;
    여기서, a는 0이고;
    Subst는 C1-6 알킬이고, 여기서 각 메틸렌 그룹은 임의로 -O-로 대체된다.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 Ic인, 화합물:
    화학식 Ic

    상기 화학식 Ic에서,
    k는 1, 2 또는 3이고;
    u1 및 u2는 각각 1 또는 2이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고;
    G는 결합, -CH2-, -NH- 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 Id인, 화합물:
    화학식 Id

    상기 화학식 Id에서,
    HetAr은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 C5-13 헤테로아릴이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:

  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:


  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 GBA 유도제(inducer)이고, 글루코세레브로시다제(GBA) 효소 수준 및/또는 GBA 효소 활성을 증가시키는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병(Parkinson's disease; PD)의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
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