SE433848B - Forfarande for framstellning av aminoderivat av 4-hydroxi-1,2-bensisotiazol - Google Patents

Description

.. ...___ ._ ... u-.- _. _ .~.. ...--- . 7801303-4 propoxil-1,2-bensisotiazol.

Föreningarna enligt uppfinningen framställs genom att man omsätter en 1,2-bensisotiazol med formeln o-cnz-A II vari A betyder O OH -CH I cH2 eller -ca-cflz-B, där B är en nukleofug eliminerbar grupp, med en amin av formeln H¿N-R; vari R har den ovan angivna betydelsen, företrädesvis i ett lösningsmedel och eventuellt i närvaro av ett syra- bindande medel vid 10 - 120°C, och eventuellt över uk-damerhüllnn föreningen till syraadditionssaltet av en fysiologiskt accep- tabel syra.

Daxeliminerbara gruppen B är företrädesvis en halogen- atom, speciellt en klor-, brom- eller jodatom. Vidare ifråga- kommer som nukleofuga eliminerbara grupper exempelvis aro- matiska eller alifatiska sulfonsyragrupper, såsom toluen~ sulfonsyra-, p-bromsulfonsyra- eller metansulfonsyragrupper.

Reaktionen genomförs vid 10 - 12000, dvs. vid rums- temperatur eller högre temperatur, lämpligen vid 50 - 120°C.

Reaktionerna kan genomföras vid atmosfärtryck eller i slutet kärl under höjt tryck, eventuellt under värmning till det angivna temperaturintervallet. Speciellt för lättflyktiga aminer HZN-R kan det vara fördelaktigt att genomföra reak- tionen i ett slutet system, dvs. i en autoklav.

Utgängsföreningarna kan omsättas direkt, dvs. utan till- sats av ett utspädnings- eller lösningsmedel. Det är emeller- tid lämpligt att genomföra omsättningen i närvaro av ett ut- spädnings- eller lösningsmedel, t.ex. en alkohol med högst H kolatomer, såsom metanol, etanol eller propanol, företrädesvis lb 7891303-4 3 isopropanol eller etanol, en lägre mättad dialkyleter, di- alkylglykoleter eller cyklisk eter, såsom dietyleter, 1,2-dí- metoxietan, tetrahydrofuran eller dioxan, bensen eller en alkylbensen, såsom toluen eller xylen, eller ett alifatiskt kolväte, såsom hexan, heptan eller oktan, en lägre alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon; en dialkylformamid, såsom dimetyl- eller dietylformamid, av dl- metylsulfoxid, eller i närvaro av vatten eller i blandningar av de angivna lösningsmedlen. Även den i överskott använda aminen med formeln HZN-R är eventuellt lämplig som utspäd- nings- eller lösningsmedel.

Föredragna lösningsmedel vid omsättningen av 1-(1,2- bensisotiazol-H-yloxi)-2,3-epoxipropan med en amin R-NH2 är lägre alkoholer, speciellt etanol och isopropanol, varvid omsättningen företrädesvis genomförs vid 50 - 12006 och under normalt tryck.

Vid nukleofil substitution av en grupp B föredras som lösningsmedel lägre alifatiska ketoner, såsom aceton, metyletylketon och metylisobutylketon, cykliska etrar, I speciellt tetrahydrofuran och dioxan, och dialkylformamider, såsom dimetylformamid, samt temperaturer av 90 - 120°C.

Eventuellt genomförs reaktionen i närvaro av en katalytisk mängd natrium- eller kaliumjodid.

Det må nämnas, att man som utgångsförening med formel II även kan använda en blandning av epoxiden med en halogen- hydrin, eftersom vid teknisk framställning av utgángsför- eningen med formeln II sådana blandningar ibland kan uppstå.

Vid en lämplig utföringsform av den nukleofila substitutionen av gruppen B med den använda aminen genomföras omsättningen i närvaro av en bas som syrabindande medel. Före- dragna baser är alkalimetallhydroxider, -karbonater, -vätekar- bonater och -alkoholater samt tertiâra organiska aminer,så- i som pyridin eller trialkylaminer, t.ex. trimetylamin eller trietylamin. Av alkalimetallföreningar ifrägakommer speciellt de av natrium och kalium. Därvid används basen i stökiometrisk mängd eller i ringa överskott. Ibland är det lämpligt att an- vända den för reaktionen insatta aminen HZN-R i överskott som syrabindande medel. 7891303-4 4 Den fullständiga omsättningen beror pâ reaktions- temperaturen och kräver i allmänhet 2 - 15 timmar. Reaktiona- produkten kan utvinnas på vanligt sätt. t.ex. genom filtrering eller avdestillering av utspädnings- eller lösningsmedlet från reaktionsblandningen. Rening av den erhållna föreningen sker på vanligt sätt, t.ex. genom omkristallisering ur ett lösnings- medel, omvandling till en syraadditionsförening eller pelarkra- matografi.

Utgångsföreningarna med formeln II kan erhållas genom alkylering av en 4-hydroxi-1,2-bensisotiazol, som kan fram- ställas ur den kända 4-metoxi-1,2-bensisotiazolen genom eter- spjälkning, med en epihalogenhydrin eller a,m-dihalogen-2- propanol. Som epihalogenhydrin ifràgakommer epiklorhydrin, epi- bromhydrin eller epijodhydrin och som a,w-dihalogen-2-propanol speciellt 1,3-diklor-2-propanol eller 1,3-dibrom-2-propanon.

Omsättningen av 4-hydroxi-1,2-bensisotiazolen för framställning av utgångsföreningarnu med formeln ll_genomLöru lämpligen vid temperaturer av 50 - 120°C och normalt tryck eller i ett slutet kärl underlüære tryck. Reaktionerna genom- förs lämpligen i ett inert utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. en låg alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en alkohol med 1 - 4 kolatomer, såsom metanol, etanol, propanol eller butanol, ett lågalkyl- acetat, såsom mctyl-, etyl- eller propylacetat, en dialkyl- formamid, såsom dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoxid eller med överskott av alkyleringsmedel som utspädnings- eller lösningsmedel.

Företrädesvis sker reaktionen i närvaro av en bas som syrabindande medel. Lämpliga baser är alkalimetallkarbonater, -vätekarbanater, ~hydroxider eller -alkoholater, speciellt av natrium och kalium, basiska oxider, såsom aluminiumoxid eller kalciumoxid, organiska tertiära baser, såsom pyridin, piperidin eller lägre trialkylaminer, såsom trímetyl- eller trietylamin. Därvid kan baserna i förhållande till det använda alkyleringsmedlet tillsättas i katalytisk mängd eller i stökio- metrisk mängd eller i ringa överskott. 7s@1zbs-4 Företrädesvis omsätts H-hydroxi-1,2~bensísotiazolen med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i en alifatisk keton, speciellt aceton eller metylisobutylketon, i närvaro av minst en molekvivalent bas, speciellt kalciumkarbonat, räknat på alkyleringsmedlet, vid 50 - 80°C.

Analogt med det i Liebigs Annalen der Chemie 197b, sid. 221 ~ 224 beskrivna förfarandet för omsättning av fenol med 1,3-dikloreß-propanol kan även 4-hydroxi-1,2-bensisolLuxo! omsattas med den ekvivalenta mängden 1,3-diklor-2-propanol i natronlut vid ca 5D°C. _ Vidare mä nämnas, att utgångsföreningarna med formeln II kan omvandlas tillvarandra genom enkel syra-bas-reaktion.

Sålunda kan en 1-(1,2~bensisotiazol-4-yloxi)-2,3-epoxipropan med motsvarande halogenvätesyra omvandlas till 1-(1,2-benuieo- tiazol-H-yloxí)-3-halogenisopropan-2-ol, varvid man som ut- s- eller lösningsmedel jämte vanliga lösningsmedel rädesvis använder alifatiska eller oykliska etrar, såsom epädning föret dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en alkohol, såsom metanol, etanol eller propanol. Å andra sidan kan 1-(1,2-bensisotiazol-4-yloxi)-3-halogenisopropan~2~ol- föreningarna, speciellt 1~(1,2-bensisotiazol-H-yloxi)~3-klor- isopropan-2~ol och 1-(1,2-bensisotiazol-H-yloxi-3)-3-brom- isopropan-2-ol,med hjälp av en bas, såsom alkalimetall- -karbonat, -väiekarbonat, -alkoholat eller -hydriu, en organisk amin, såsom pyridin, piperidin eller en tertiär alifatisk amin, såsom trimetylamin eller trietylamin; om- vandlas till 1-(1,2-bensisotiazol~#-yloxi)-2,3-epoxipropan.

Dessa reaktioner kan genomföras vid rumstemperatur eller hdyroxid, påskyndas eller avslutas genom värmetillförsel, t.ex. genom värmning till 50 ~ 12000. Reaktíonen kan genomföras under atmosfärtryck eller i ett Slutet kärl under höjt tryck, eventuellt med samtidig värmning. Utgängsmaterialen för denna reaktion kan isoleras i förväg eller framställas i reaktions- blandningen och bearbetas omedelbart vidare utan ytterligare isolering och rening.

Föreningar av formeln I har vid kolatom 2 i den alifatiska sidokedjan ett kiralitetsoentrum och erhålles som -sfi-q-n-íït-q-...kuy- - 7861305-4 6 racemat, som med kända metoder, exempelvis genom bildning av diasteromera salter med optiskt aktiva hjälpsyror, såsom di- bensoylvinsyra, kamfer-10-sulfonsyra, ditoluylvinsyra eller 3~bromkamfer-8-sulfonsyra, kan separeras i de optiskt aktiva antipoderna.

Eventuellt omvandlas de erhållna föreningarna enligt uppfinningen till syraadditionssalter av fysiologiskt acceptabla syror. Som vanliga fysiologiskt acceptabla organiska eller oorganiska syror ifrågakommer exempelvis saltsyra, bromväte- syra, fosforsyra eller svavelsyra, och som organiska syror t.ex. oxalsyra, maleínsyra, fumarsyra, mjölksyra, vinsyra, äppelsyra, citronsyra, salicylsyra, adipinsyra eller bensoe- syra eller de i Fortschritte der Arzneimittelforschung band 10 22% - 225, Birkhäuser Verlag, Basel och Stuttgart, 1966, beskrivna. >_ sid.

Syraadditionssalterna erhålles i regel på känt sätt genom blandning av de fria baserna eller lösningar av dessa med motsvarande syror eller lösningar av dessa i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, eller propanol, eller en lägre keton, såsom aceton, metyl- etylketon eller metylisobutylketon, eller en eter, såsom di- etyleter, tetrahydrofuran eller dixan. För bättre kristallav- skiljning kan även blandningar av de angivna lösningsmedlen användas. Därutöver kan farmaceutiskt lämpliga vattenlösningar av syraadditionsföreningar av aminopropanolderivaten med formeln I framställas genom upplösning av de fria baserna av formel I i en vattenlösning av syra. _ Föreningarna enligt uppfinningen och deras fysio- logiskt acceptabla syraadditionssalter har värdefulla farma- kologiska egenskaper och kan därför användas för behandling' av profylax av hjärt- och cirkulationssjukdomar. Pâ grund av sin B-sympatolytiska verkan är de speciellt lämpliga för behandling av koronar hjärtsjukdom, hjârtrytmstörningar och hypertoni.

Såsom framgår av den följande tabellen, undersöktes den ß-sympatolytiska verkan i jämförelse med det kända B- symgmolytiket propranolol på råttor. Därvid användes följande metoder: 7801:03-4 7 1. B1-sympatolytisk verkan Isoproterenol (0,1 ug/kg i.v.) åstadkommer på des- pinaliserade råttor (stam Sprague-Dawley, Mus rattus; vikL 230 - 280 g) ökning av hjärtfrekvensen med i genomsnitt H5 %. ß-sympatolytika hämnar dessa takykardier. Isoproterenol applicerados före och 5 minuter efter intravenös applikation av testsubstanserna. Mellan logaritmen för den applicerade da,eL (mg/kg) av testsubstanserna och hämningen av isoproterenol- takykardin (%) finns linjära samband. Ur dessa bestäms som ED 50 % de 50 %. doser, som hämmar isoproterenoltakykardin med 2. 62-sympatolytisk verkan På råttor i uretannarkos (1,7B g/kg intraperitonealL) med vikten 230 - 280 g undersöktes hämningen av den av iso- proterenol induoerade blodtrycksänkningen med B-sympatolytiska medel. Isoproterenol (0,215 ng/kg i.v.) sänker medeltrycket i A. oarotis med i genomsnitt 30 %. ß-sympatolytika hämmar denna verkan. Mellan logaritmen för de använda doserna och hämningen av ísoproterenolblodtrycksänkningen består linjära samband, ur vilka som ED 50 % de doser bestäms som hämmar isoproterenol- blodtryckssänkningen med 50 %. 3. Akut toxicitet Den akuta toxiciteten bestämdes på grupper om 10 eller honmöss (Swiss), vikt 20 - 26 g, vid intraperitoneal appli- kation. Som LD 50 beräknades den dos (probit-analys), efter vilken 50 % Tabell 1 visar, att den farmakoterapeutiskt viktiga av djuren dog inom 24 timmar, B1~sympatolytiska aktiviteten av föreningar enligt uppfin- ningen är 2,5 (exempel 29) till 8 gånger (exempel 1H) större än aktiviteten av jämförelsesubstansen propranolol., Dessutom har substanserna högre kardioselektivitet än propranolol, d.v.s. den farmakoterapeutiskt önskvärda verkan på kardiala Bl-receptorer uppträder i lägre doser än påverkan av BZ-receptorerna i blodkärlen. Av propranolol erfordras unge- fär lika stora doser för båda hämningseffekterna. Testsubstanserna blockerar Bl-receptorerna vid hjärtat i 2 (exempel 1) till 11 gånger (exempel 35) så låga doser som 32-receptorerna. 7801303- 4 8 Den terapeutiska bredden som kvot av den letala dosen (LD 50) och den ßl-blockerande dosen (ED 50 %) är 3 (exempel 's-,) 'till 11 gånger (exempel 2) så stor som hos propranolol. -« .. ..-. .,. 7861303-4 ~o.w u Moflommmmowm fim MH w mm mm Om Q; .@.fi .fi@@< .msz Å» m>Ho~m@e>w-fim w Om mm N H Am mæaopmmëæmn m æ om nu .w om mms HmH nmaaws eøm .^wx\wsv won A» .>.fi .fimm< .moxfimccmpmfifl mvvmm .^HmHv mcfiøxcwwxohnvuoaAaonmümvøfimomfi >m wflficämw nn oo.fl n Hoaocmfimoum .nmxhw> >flvmfimm Am w om mwa HH nmeswß som .^wx\wev men AN .>.fi .fimm< .mpvmfi umfiwwfiflmcfimwmn .^HHv fiflhmxæxmvflocmhmwohmoww >m wcwfiëmm Afi ooßfl owßw møfi mm.o oQ.« :fiflo.Q Qo.fi _ m~fi@.o Høflucmuøa Nßßw oommfl m.@w @>.ofl ~:.@ oß~Q.Q wm.: ~m~oo.o mm fifißm Qømßw mmfi Qm.w m~no Q::@.Q wfiaw mm=@o.Q mw fi«.m oooow =w« @m.~ mm^fi wßmøono mm“m o«~oQ,@ NN 11.: Oøomm wmfl m@.m 1m.o fimflofio m>.m æ~mDo.o mfi ~m.æ oommß iffi mjar wm.H =~w0Q.Q m@.@ :w«@o.o mfl wfl.> Oøomw ».@m m@.@ monfi @@H@.Q :Q.w mmfl@o.@ zfi w>“O« oomfm :mfi >:.~ :w,~ Noïoonø ¶ mm.> »@flO@“Q N Nßnm ooßwm fl.~w fiwnw fi>.~ @~:Qo.o ß:,m omfi@@.O H m >m m w Om mm m >m N w om mm >fl~mHwn psfiomnm ß om nu w o I =mx~w> fi amxfi@> w woman xmwpsmmmwmß vmvflowxov v:x< 1 xmflwæfioummäæwsm xmwusfiöummfiæmnflm Hwmamxm vmwfiuflxov vflxm :oo cmxnw> Mmflvhaovmmäæmnm "A Hfimnmß I» C '7801303-4 A1 föreningarna enligt uppfinningen kan terapeutiska medel eller beredningar framställas på känt sätt med vanliga bärsubstanser eller utspädningsmedel och med vanligen använda farmaceutisk-tekniska hjälpsubstanser, i överensstämmelse med det önskade applikationssättet i lämplig dosering.

De föredragna beredningarna är sådana som är lämpliga för oral applikation. Dylika beredningar är exempelvis tabletter, filmtabletter, dragéer, kapslar, piller, pulver, lösningar eller suspensioner eller depäformer. Den orala applikationen föredras.

Naturligtvis ifrågakommer även parenterala beredningar, såsom lnjektionslösningar. Vidare kan som beredningar nämnas exempel- vis suppositorier.

Tabletter kan erhållas exempelvis genom blandning av den verksamma substansen med kända hjälpsubstanser, t.ex. inerta utspädningsmedel, såsom dextros, socker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölk- socker, sprängmedel, såsom majs, stärkelse eller alginsyra, bindemedel, såsom stärkelse eller gelatin, smörjmedel, t.ex. magnesiumstearat eller talk, och/eller medel för uppnäende av depåeffekten, såsom karboxipolymetylen, karboximetylcellulosa, cellulosaacetatftalat eller polyvinylacetat. Tabletterna kan även bestå av flera skikt.

På motsvarande sätt kan dragéer framställas genom övordragning av analogt med tabletter framställda kärnor med medez, som brukar användas för dragéöverdrag, t.ex. kollidon eller schellack, gummi arabicum, talk, titandioxid eller socker. Där- vid kan aregehöijef bestå av flere skikt, för vilka de i det feve- gående för tabletterna angivna hjälpsubstanserna kan användas.

Lösningar eller suspensioner med verksamma substanser enligt uppfinningen kan innehålla smakförbättrande medel, såsom sackarin, cyklamat eller socker samt t.ex. smakämnen, såsom vanillin eller apelsinextrakt. De kan dessutom innehålla suspenderhjälpmedel, såsom natriumkarboximetylcellulosa, eller konserveringsmedel, såsom p-hydroxibensoater. Kapslar innehållande verksamma substanser kan framställas exempelvis genom att man blandar den verksamma substansen med en inert bärare, t.ex. mjölksocker eller sorbitol, och inkapslar blandningen i gelatin- kapslar.

\ Pötae nmßßy 7801303-4 11 Lämpliga suppositorier kan framställas exempelvis ¿enon blandning med för detta ändamål avsedda bärmaterial, t.ex. nuntnaaa fetter eller polyetylenglykol eller derivat därav.

Som enkeldos av föreningar enligt uppfinningen ifråga- kommer 1 - 100 mg, företrädesvis 3 - 50 mg, på människa.

Följande föreningar må framhållas speciellt med av- seende på sin verkan: 4-(2-hydroxi-3-iscpropylaminopropoxí)~1,2- bensisotíazol, H-(2-hydroxi-3-t-butylaminopropoxi)-1,2-pen;LnntIa» zol, 4-f2-hydroxi-3-(3-metylpentyl-3-amino)propoxí]-1,2~bensito- tiazol, 4-[É-hydroxi-3-(2-metylbutyl-2~aminqpropoxi]-1,2-bcnnjeu- tiazol, 4-[2-hydroxi-3-(2-metyl-3-butyn-2-ylamino)propoxiJ-1,2- bensisotiazol, H-(2-hydroxi-3-sek-butylaminopropoxi)-1,2-bensiso- tiazul, N-[2~hydroxi-3-(1-metoxipropyl~2-amino)propoxl]-1,2-benu- isotiazol och H-f2-hydroxi-3-(pentyl-2-amíndpropoxi]-1,2-bens- isotiazol. föreliggande uppfinning belyses av de följande ut- föringsexemplen.

Framställning_av utgêngsföreningar. 50 g 4-metcxi-1,2-bensisotiazol suspenderas i 700 ml ättíksyra, som innehåller 10 viktprocent bromväte och 5 g röd yfosfor, och värms i en tantalautoklav i 30 timmar vid 100°C. Efter kylning koncentreras den från autoklaven uttagna produkten, och återstoden fördelas i metylenklorid och 2M natronlut. Vattenfauen filtreras från olöst substans, tvättas med metylenklorid, surgörs med saltsyra och extraheras därpå flera gånger med metylen- klorid. De sammanslagna extrakten indunstas i vakuum efter tork- ning över magnesiumsulfat. Man får 32 g (65 % av det teoretiska utbytet) H-hydroxi-1,2~bensismdaa¿ med en smältpunkt av 133-13001.

C7H5ONS (151) Ber. 55,6 C 3,3 H 10,6 O 9,3 N 2,21 S Fun. 56,1 C 3,4 H 10,5 O 9,1 N 20,8 S Ur de med.2M natronlut tvättade metylenkloridfaserna kan man genom vanlig upparbetning återvinna 20 - 25 % av den använda H-metoxiëi,2-bensisntiaàolen, sun återföra till eterspjälk~ ningen. . 7801303-4 12 åšgmgel II 29 g 4-hydroxi-1,2-bensisotiazol, 36 g epibromhydrin och 93 g torrt kaliumkarbonat värms 11 timmar i 300 ml aceton vid âterloppstemperatur. Efter kylning häller man hela reak- tionsmassan på 1 l isvatten, extraherar 4 gånger med var gång 150 ml dietyleter, tvättar de sammanslagna extrakten med vatten och torkar över natriumsulfat. Efter avdestillering av lösninga- medlet återstår 30 g (75 % av det teoretiska utbytet) 1-(1,2- bensisotiazol-4-yloxi)-2,3-epoxipropan med smältpunkt 85 - 87”C, vilken kan vidareanvändas utan rening.

Analysren 1-(1,2-bensisotiazol-H-yloxi)-2,3-epoxi- propan med en smältpunkt av 90 - 9100 erhåller man genom sublime- ring vid 27 kpa och 110 - 1so°c. c10H9o2Ns<2o7> Ber. ss,o c 4,1 H 15,1 o s,a N 15,5 s run. 51,7 c u,s H 15,1 o .s,a N 1s,1 s Exemgel III a) 2,0 g 1-(1,2-bensisotiazol-4-yloxi)-2,3-epoxipropan suspenderas i en blandning av 30 ml etanol och 30 ml dietyleter och blandas under omrörning med 100 ml eterisk klorvätelösning.

Sedan produkten har fått stå 3 dygn, avsugs den bildade fäll- ningen, som tvättas neutral med eter. Utbyte 2,2 g (91 % av det teoretiska utbytet) med en smältpunkt av 90 - 32°C. NMR- spcktroskopiskt ren 1-(1,2-bensisotiazol-H-yloxi)-3-klorpropan-2-o] med en smältpunkt av 10k - 106°C får man genom omkristallise-' ring ur metanol. in-NMR-spektrum tdsnmso, TMS 1n1ern)= I = 0,82 (s, 1 H2 2,22 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,H2 (m 1 H, 2,99 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,62 (S, OH), ,73 (m, 3 H), 6,11 (m, 2 H). b) 15,0 g W-hydroxi-1,2-bensisotiazol och 100 mg 2,2,6,b- tetrametylpiperidin värms tillsammans med 30 ml epiklorhydrin i 6 timmar vid 100 - 110°C. Därefter befrias blandningen i vakuum från överskott av epiklorhydrin och dispergeras återstoden tre gånger, varje gång med 100 ml metanol. De sammanslagna metanol- extrakten indunstas i vakuum i torrhet. Det återstår 10,H g halv- krístallin återstod, vars 1H-NMR-spektrum överensstämmer med 78Û1303~4 13 spektrum för 1-(1,2-bensisotiazol-H-yloxi)-3-klorpropan-2-nl c) 30,0 g 4-hydroxi-1,2-bensisotiazol suspenderas 1 26,0 g 1,3-dlklor-2-propanol och blandas vid 60 - 80°C inom 4 timmar med en lösning av 8,5 g natriumhydroxid i 60 ml vattfn.

Efter H timmars efterreaktion vid samma temperatur upptas den organiska fasen i metylenklorid, torkas över magnesiumsulfat oen indunstas till torrhet. Återstoden (35 g) omkristalliseras ur metanol. Den på detta sätt erhållna 1-(1,2-bensisotiazol-4- yloxi)-3-klorpropan-2-olen är identisk med det enligt a) fram- ställda materialet.

Framställning_av föreningar enligt uppfinningen Exempel 1 50 g 1-(1,2-bensisotiazol-4-yloxi)-2,3-epoxipropan och 25 ml isopropylamin värms 2 timmar i 50 ml etanol vid återloppstemperatur. Den efter avdestillering av lösningsmedel och överskottet av amin kvarvarande återstoden löses i 5 ml etanol och försätts droppvis med eterisk saltsyra. Den utfällda H-(2-hydroxi-3-ísopropylamino-propoxi)-1,2-bensisotiazol- hydrokloriden avsugs, tvättas med torr eter och torkas. Utbyte 6,0 g (83 % av det teoretiska utbytet) med en smältpunkt av 150 - 1so°c. c13H19o2N2sc1 (303) Ber. 51,0 c 0,3 H 10,6 o 9,3 N 10,0 s 11,7 ei Fun. s1,u c 0,5 H 11,n 0 9,u N 10,2 s 11,5 cl Exempel 2 Ur 50 g (1-(1,2-bensisotiazol-4-yloxi)-2,3-epoxípropan och 25 ml t-butylamin erhålls enligt exempel 1 6,3 g (80 % av det teoretiska utbytet) N-(2-hydroxi-3-t-butylaminopropoxi)-1,2- bensisotiazolhydrokloríd med en smältpunkt av 190 - 19200.

C1uH2102N2SCl (317) Ber. 53,1 C 6,7 H 10,1 0 8,8 N 10,1 S 11,2 Cl Fun. 52,7 C 6,5 H 10,5 O 8,7 N 10,0 S 11,3 Cl Exemgel 3 50 g 1-(1,2-bensisotíazol-M-yloxi)-2,3-epoxipropan omsätta, såsom beskrivs i exempel 1, med t-butylamin och om- vandlas därefter med eterisk maleinsyra till H-(2-hydroxL-3-t- butylaminopropoxi)-1,2-bensisotiazol-vätemaleinat. Utbyte 78®130S-4 1% ,4 g (55 % av det teoretiska utbytet) med en smältpunkt av 1ss - 1s1°c. I C18H2uO6N2S. (396) Ber. 54,4 C 6,1 H 24,2 0 7,1 N 8,1 S Fun. 5H,0 C 6,2 H 24,6 0 6,7 N 7,9 S Exemgel H På samma sätt som enligt exempel 1 framställer man genom fällning med eterisk oxalsyra 5,1 g (55 % av det teore- tiska utbytet) 4-(2-hydroxiéâ-t-butylaminopropoxi)-1,2-bensiso- tiazolväteoxalat med en smältpunkt av 150 - 16000.

C16H2206N2S (370) Ber. 51,9 c 6,0 H 25,9 0 1,6 N 6,7 s Fun. 51,5 c 6,0 H 25,9 o 7,u N sa, s Exempel 5 I en autoklav värms 2,4 g 1-(1,2-bensisotiazol-H-yloxi)- 3-klorpropan-2-ol och 10 ml (1,2-dimetylpropyl)amin i 50 ml di- oxan under 10 timmar vid 100°C. Efter avdestillering i vakuum av flyktiga beståndsdelar fördelas den högviskösa råprodukten mellan eter och än svavelsyra och vattenfasen görs försiktigt alkalisk med än natronlut och extraheras därefter med eter.

Efter torkning av den organiska fasen över natriumsulfat av- lägsnas lösningsmedlet, och återstoden omvandlas på samma sätt som i exempel 1 till 4-[2-hydroxi-3-(3-metylbutyl-2~amino)- propoxi]-1,2-bensisotiazolhydroklorid. Utbyte 1,8 g (Sh % av det teoretiska utbytet), smp. 161 - 164°C.

C15H2ON2O2SCl (331) Ber. 54,5 C 7,0 H 9,7 O _8,5 N 9,7 S 10,7 Cl Fun. 54,0 C 6,8 H 10,5 O 8,2 N 9,H S 10,7 Cl Exemgel 6 ' Ur isqopylamin och 1-(1,2-bensisotiazol-4-yloxi)~3- klornropan-2-ol framställs Q-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)- -1,2-bensisotiazolhydroklorid med det i exempel 6 beskrivna' förfarandet. Föreningen är identisk med den enligt exempel 1 er- hållna. . . _ -Pâ samma sätt erhålles med t-butylamín 4-(2-hydroxi-3-t- butylaminopropoxi)-1,2-bensisotiazol-hydroklorid, som är identisk med föreningen i exempel 2. n 7 7861303-4 De i den följande tabellen angivna föreningarna ev- hålles av 1-(1,2-bensisotíazol-H-yloxi)-2;3-epoxipropan och mwt~ svarande aminer,sâsom beskrivs i exempel 1.

Föreningarna i tabellen erhålles pä samma sätt uu man omsätter 1-(1,2-bensisotiazol-H-yloxi)-3-klorpropan-2-ol med motsvarande aminer enligt exempel 5. 7801303-4 ”mo/, n I HoNmfiv0mflmcwn|~.fl mmo\\ DI/ 1 \fiflxommfim^oafiEmum|fi>vfiwmfi>vw&wn|:nNvnmnfixofinasnmgur wßfluwßfl flum mu//mu\\mo Na - m \\ mo aoumfivowwmcwn lm.fli~aXomofiQ^o:aEm|m|H>HflwmflhPw|mVlmuwxøfivhfinmwlz mufl | m^mm~ovo| fifl M . ¶ M mmu ¶ Houmfivowfimcwnnw w uu /I |w| ofl I~«xo@øQm^o=fiam|~-fi>»=@fi>«@aflw|m“~V|m««xonn»n-~Q-: @«~«=«~ How mmm \\mw .

S0 mm~o Howmfivowfiwcwn m M m N.fi|fiflxomonm^on«em|m|H>ß=m@H>~wa\mV«m|«xonw>n|-|= Næfifomfi Hum momfin m I U .mmm aoflmwvowfimcmn m N _ m ~“fl-~Hxo@ofi@^o:fiem|~|H>«:@H>~ws|~V»m|fixonw>n|-|= =wfl|~w« ämm mo» mw|w| _ mo aonmwv moow mmmu | ß . fowflmaonlw.waAflxomofimocfiëmflmvønnxwmumnwxofiwæflnwV1: wrflnwrfl mooo mmo@Wmo M eo .mëw Enowvflmm mz flwmëwxm Pl/ Û z mo _ \\ o MIEZ 7891303-4 m N N . Houmwvonfimfimn won mu| mo / - ., a TwïomofiwñonfläfTflñzhwmvlmåxofišsåul: wmfišmfi moouóøom \.mu| Z .. m? mm .fionmfivomwmzwa mooo 0/ an»a:Awxomoâmocfiëmfiæmohmcmwfm...ÜfiohvhßnNvi. flmflnmmfi moow m \\mU| wa mo mm. fionmávowfiwcwnlw. a.. Txo mooo 0/ »moraÉsflåmawnflmmofiafixovwñnflv|mnflxohvæß|finf wsflxwmfi zoom m N \\mo| mfi, moo mo Howmfivowwmcmnxm. .n Soma/_ |mflxomomafiocaëmflmånczvønnmTmfiwxosvæflnwwu: Ümflïwï.. .mom u.. :w . . m5 Honmfivomfi wcwnnw _ a.. Txomofim . 1^oafiamïlwfcæpsnàåævwaå Tmiufiopošffii. m WTSH Sa mom? mf 3 ma» OO mëm Ehowvfimm m: fiwmëwxm 7801303-4 18 Exempel på beredningar, som framställes på vanligL sätt: 1. Tabletter a) En verksam substans med formeln I 5 mg Laktos 200 mg Metylcellulosa 15 mg Majsstärkfilse 50 mg Talk 11 mg Magnesiumstearat I 4 mg Tiííï-g b) En verksam substans med formeln I 20 mg Laktos 178 mg Avicel 80 mg Polywaks 6000 20 mg Magnesíumstearat 2 mg 300 mg c) Förening med formeln I 50 mg Polyvinylpyrrolidon (medelmolvikt 170 mg ' 25 000) Polyetylenglykol (medelmolekylvíkt 14 mg Hydroxípropylmetylcggâàlosa H0 mg Talk H mg Magnesíumstearat 2 mg _280 mg Den verksamma substansen fuktas med polyvinylpyrrolidon i 10-procentig vattenlösning, drivs genom en sikt med en inre maskvidd av 1,0 mm och torkas vid 5000. Detta granulat blandas med polyetylenglykol (medelmolekylvikt 4000), hydroxi- propylmetylcellulosa, talk och magnesiumstearat och pressas till tabletter av 280 mg.- 2. Exemgel gå dragéer Förening med formeln I '3 mg Laktos 90 mg Aajsstärkelse 60 mg Polyvinylpyrrolídon 6 mg Magnesiumstearat '1 mg

Claims (6)

10 15 __2o 25 30 35 7801303-4 19 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av en förening med formeln 0 NH-F I (I) /\ H N \3.// vari R betyder en vid kolatomen i a-ställning till kväveatomen grenad alkylgrupp med 3 - 6 kolatomer, som eventuellt är substituerad med en alkoxigrupp med högst 3 kolatomer i alkylgruppen, eller en 2-metyl-3-butynyl-2-grupp, k ä n n e- t e c k n a t av att man omsätter en 1,2-bensisotiazol av formeln O-CH2-A //\\\ (II) N \S_,, vari A bâtyder ïfi -CH - CH2 eller -CH-CH2-B där B är en nukleofug elíminerbar grupp, företrädesvis halogen)aromatiska eller alifatiska sulfonsyragrupper,med en amin av formeln HZN - R; vari R har den ovan angivna betydel- sen, lämpligen i ett lösningsmedel och eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel vid temperaturer av 10 - 12000.

2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av H-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxí)-1,2-bensisotiazol.

3. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 4-(2-hydroxi-3-t-butylaminopropoxi)-1,2-bensísotiazol. 78-01303-4 20

H. Pörfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 4-(2-hydroxi-3-sekbutylamínopropoxi)-1,2-bensisotiazol.

5. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställñing av 4-[2-hydroxi-3-(2-metylbutyl-2-amino)propoxi]-1,2-bensiso- tiazol.

6. Förfarande enligt patentkravet 1, för framställning av H-[2-hydroxi-3-(2-metyl-3-butyl-2-ylamino)propoxi]-1,2- bensisotiazol.