CS202007B2 - Method of producing aminoderivatives of 4-hydroxy-1,2-benzoisothiazole - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby aminopropanolových derivátů 44iydrcixy-l,2-benzisothiazolu a jejich adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny se mohou používat k léčbě a profylaxi srdečních a oběhových chorob.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

v němž

R znamená atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylamincskupincu vždy s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, cykloalkylamincskupincu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, cyklickým aminem s 5 až 7 členy v kruhu nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, dále znamená alkenylový nebo alkinylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu nebo bicykloalkylový · zbytek s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylové kruhy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány nižším alkylovým zbytkem s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adiční · · soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.

Jako alkylové zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku lze uvést přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, 2-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-3-pentyl,

2,3-dimethyl-2-butyl, 3-etbyl-3-pentyl, 2,4-dimethyl-3-pentyl, 2,4,4-tгimethylptntyl, a jako substituované alkylové zbytky lze uvést například l-methylthio-2-mtthyl-2-pгcpyl, 1-methoxy^-propyl, 2-hydroxy-l-ethyl, 1-hydroxy-2-butyl, 3-hydroxy-3-methyl-l-butyl, 3-piptridinc-2-prcpyl, 1-cyk lopropyl-l-ethyl.

Z alkylových zbytků jsou výhodné alkylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku a s rozvětvením na atomu uhlíku, kterým je v «-poloze k atomu dusíku aminoskupiny. Výhodnými aikylovými zbytky jsou isopropyl, terc.butyl, 2-n^^^e^]^iyl-2-butyl, sek.butyl, 3-methyl-3-pentyl a 2-pentyl. Pro alkylové zbytky, které jsou uváděny jako výhodné, přicházejí jako substituenty v úvahu zejména alkoxy skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a zejména methoxyskupina, jako l-methoxy-2-propyl.

Jako alkenylové nebo alkinylové zbytky se 2 až 8 atomy uhlíku lze uvést l-propen-3-yl, 3-butin-2-yl, 2-methyl-3-butm-2-yl a 3-ethyl-l-pentin-3-yl. Z nich jsou výhodné alkinylové zbytky se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je 3-butin-2-yl a 2-methyl-3-butin-2-yl.

Cykloalkylovými, cykloalkenylovými a- bicykloalkylovými zbytky jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, bicyklo[ -3.3.0Joktyl, 3-exonorbornanyl, 5-cyklooktenyl a dimethylcyklohexyl, přičemž jako alkylový substituent pro uvedené cyklické zbytky přichází v úvahu zejména methyl.

Odpovídajícím způsobem lze jako sloučeniny vzorce I podle vynálezu například uvést:

4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy j -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (3-methy lbutyl-2-amíno) propoxy]-l,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-ammopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-methylaminopr opoxy )-1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy )-1,2-benzísothiazol,

4- (2-hy droxy-3-isobutylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-sek.butylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2-methylbuty 1-2-amino) propoxy]-l,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hy droxy-3- (3-niettiy-pentyl-3-ammo) pr opoxy]-l,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2,3-dimcehy lbutyl-2-amíno) propoxy]-l,2-benzisothiazol, '

4- [ 2-hydr oxy-3- [ 3-ethylpenty 1-3-amino) pr opoxyi] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2,4-diπlethylpentyi-3-anlino) propoxy ] -1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-cyklopropylaminopropoxy) -1,2-benzlsothiazol,

4- (2-hydroxy-3-cyklopentylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-cyk tahe ) -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (bicyklo' [ 3.3.0] oktyl-l-amino Jpropoxý] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2-exo-norbornanylamino) propoxy] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2,4,4-trimethylpentyl-2-amino) propoxy ] t1,2-benzisothiazoi,

4- [ 2-^ydroxy-3- (1-thiometliy 1-2-mcthy lpropyl-2-amino) propoxy ] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxyt3t (2-me 61^1-3^11-2-1^^no ] propoxy]] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- ( 3-Ь1^1Ьп-2-у lamino) propoxy ] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (l-methoxypгopyl-2tammo) propoxy] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxyt3t (cyklooktenyl-S-amino) propoxy]-1,2tbenzisothiazoi,

4- [ 2-hydroxy-3- (2,8-dimcthylcyklohexχ^lt -amino) propoxy] -l,2tbenzisothiazol,

4- [ 2-1^^1-3- (3-0011X1-1^611101-3-11111111no) propoxy ] -1,2-benzÍsothiazol,

4- [ 2-hy droxy-3- (1-pr open-3-ylamino) propoxy ] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-111^x1-3- (penty^-amino) propoxy] -1,2-benzlsothiazol,

4- [ 2-111^x1-3- (1-су Ыоргору1е thyl-l -amino)propoxy ]-l,2-benzisothiazol,

4- [ 2-1111^x1-3- (2-hy droxyethy lamino) propox1]-1,2tbenzisothiazol,

4- [ 2-hydroxyt3t (l-llydrobutyt-2-amino) propoxy]-1,2tbenzisothiazoi,

4- [ 2-hydroxyt3- (3-cyklohexylaminopropyl-2-атто) propoxy ] t1,2-benzisothiazoi,

Dále lze jako příklady uvést:

4- [ 2-1111^x1-3- (2-cyklobutylethyl·2tamino) propoxy]-1,2tbenzisothiazol,

4-[2-hydroxy-3-( ltcyklopropylpropyl-l-amit no) propoxy ] -1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-cyklobutylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2-pr opin-l-ylamino) propoxy ] t1,2-benzisothiazoi.

Sloučeniny podle vynálezu . se mohou vyrábět tím, že se 1,2-benzisothiazol obecného vzorce II

v němž

A znamená zbytek vzorce

O..

-CH~ CH_Z nebo

OH —CH—CHž—B, kde B znamená nukleofugní odštěpnou skupinu, jako například atom chloru, bromu, jodu, zbytek p-toluensulfonové kyseliny, p-bromsulfonové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny, uvádí v reakci s aminem obecného vzorce

HžN—R, v němž

R má shora uvedený význam, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu při teplotách od 10 do 120 °C a získaná sloučenina s popřípadě převede na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Odštěpná skupina B je představována výhodně atomem halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu. Dále přicházejí v úvahu jako nukleofilní odštěpné skupiny například zbytky aromatické nebo alifatické sulfonové kyseliny, jako zbytek p-toluensulfonové kyseliny, p-bromsulfonové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny.

Reakce se provádějí při teplotách od 10 do 120 °C, tj, při teplotách místnosti nebo při zvýšených teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120^pc. Reakce se mohou provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku, popřípadě za zahřívání na shora uvedený rozsah teplot. Zejména u snadno těkavých aminů vzorce H2N—R je výhodné provádět reakci v uzavřeném systému, tj. v autoklávu.

Výchozí látky se mohou uvádět v reakci přímo, tj. bez přídavku ředidla nebo· rozpouštědla. Účelně se však reakce provádějí v přítomnosti inertního ředidla nebo rozpouštědla nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, výhodně isopropanolu nebo ethanolu, nižšího nasyceného dialkyletheru, dialkylglykoletheru nebo cyklického etheru, jako diethyletheru, 1,2-dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, benzenu nebo alkylbenzenu, jako toluenu nebo xylenu, nebo alifatického uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo oktanu, nižšího alifatického ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, dialkylformamidu, jako dimethyl- nebo diethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo v přítomnosti vody nebo směsí uvedených rozpouštědel.

Také amin vzorce H2N—R používaný v nadbytečném množství je popřípadě vhodný jako ředidlo nebo rozpouštědlo.

Výhodnými rozpouštědly při reakci 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropanu s aminem vzorce R—NHz jsou nižší alkoholy, zejména ethanol nebo isopropylalkohol, přičemž se reakce výhodně provádí při teplotách od 50 °C do 120 °C a při atmosférickém tlaku.

Při nukleofilní substituci zbytku B jsou jako rozpouštědla výhodné: nižší alifatický keton, jako aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, cyklický ether, zejména tetrahydrofuran nebo dioxcn, nebo dialkylformamid, jako dimethylformamid, a teploty od 90 do 120 °C.

Popřípadě se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného nebo jodidu draselného.

Nutno se zmínit také o tom, že jako výchozí látku vzorce II lze popřípadě používat také směs epoxidu s halogenhydrinem, vzhledem k tomu, že při technické výrobě výchozích sloučenin vzorce II mohou podle okolností takovéto· směsi vznikat.

Při účelném způsobu provedení za účelem nukleofilní substituce zbytku B používaným aminem se reakce provádí v přítomnosti báze jako činidla vázajícího kyselinu. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů nebo terciární organický amin, jako pyridin, nebo trialkylamin, jako· trimethylamin nebo triethylamin. Ze sloučenin alkalických kovů přicházejí v úvahu zejména sloučeniny · sodíku a draslíku. Přitom se báze používá ve stechi-ometrickém množství nebo v nepatrném nadbytku. Popřípadě je účelné používat amin vzorce H2N—R, který se používá k reakci, v nadbytečném množství současně jako činidlo, které váže kyselinu.

Úplná konverze závisí na reakční teplotě a obecně je ukončena během 2 až 15 hodin. Reakční produkt se může získávat o sobě známým způsobem, například filtrací nebo oddestUováním ředidla nebo rozpouštědla z reakční směsi. Čištění získané sloučeniny se provádí obvyklým způsobem, například překrystalováním z rozpouštědla, převedením na adiční sůl sloučeniny s kyselinou nebo sloupcovou chromatografií.

Výchozí látky vzorce II se mohou získat alkylací 4-hydroxy-l,2-benzitothiazolu, který se může vyrábět ze známého 4-methoxy-l,2-benzisothlazolu reakcí spočívající ve štěpení etheru, s epihalogenhydrinem nebo α,ω-dihalogen-2-propanolem.

Jako epihalogenhydriny přicházejí v úvahu epichlorhydrin, epibromhydrin a epijodhydrin a jako a,wdihalogen-2-propanoly přicházejí v úvahu zejména l,3-dich!or-2-pr opanol a l,3-dibrom-2-propanol.

Reakce 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolu za účelem výroby výchozích látek vzorce II se provádí účelně při teplotách od 50 do 120 °C a za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšených tlaků. Tyto reakce se účelně provádějí v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v nižším alifatickém ketonu, jako acetonu, methylketonu nebo methylisobutylketonu, nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu, ethanolu, propanolu nebo butanolu, nižším alkylacetátu, jako methyl-, ethyl- nebo propylacetátu, dialkylformamidu, jako dimethylformamidu nebo diethylformamidu nebo dimethylsufoxidu nebo za použití nadbytku alkylačního činidla jako· ředidla nebo rozpouštědla.

Výhodně se reakce provádějí v přítomnosti báze jako činidla vázajícího kyselinu. Vhodnými bázemi jsou uhličitany, hydrogenuhličitany, hydroxidy nebo alkoxidy alkalických kovů, zejména sodíku a draslíku, bázické kysličníky, jako kysličník hlinitý nebo kysličník vápenatý, organické terciární báze, jako pyridin, piperidin nebo nižší trialkylaminy, jako trimethyl nebo triethylamin. Přitom se mohou báze používat v poměru k použitému alkylačnímu činidlu v katalytickém množství nebo ve stechiometrickém množství popřípadě v nepatrném nadbytku.

Výhodně se 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol uvádí v reakci s epibromhydrinem nebo 1,2-dibrom-2-propanolem v nižším alifatickém ketonu, zejména acetonu nebo methylisobutylketenu, v přítomnosti alespoň 1 molekvivalentu báze, zejména uhličitanu draselného, vztaženo na alkylační ' činidlo, při teplotách od 50 do 80 °C.

Analogicky podle postupu popsaného v Liebigs · · Annalen der Chemie 1976, str. 221 až 224, pro reakci fenolu s l,3-dichlor-2-propanolem, se může také 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol uvádět v reakci s ekvivalentním množstvím l,3-dichlor-2-propanolu ve vodném roztoku hydroxidu sodného při teplotách kolem 50 °C.

Dále budiž uvedeno, že výchozí látky vzorce II se mohou vzájemně přeměnit jednoduchou reakcí kyselina-báze. Tak se dá 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy) -2,3-epoxypropan převést s odpovídající halogenovodíkovou kyselinou na l-ll,2-benzisothiazol-4-yloxy )-3-halogenisopropan-2-ol, přičemž se jako ředidla nebo jako rozpouštědla vedle o sobě obvyklých rozpouštědel výhodně používá alifatických nebo cyklických etherů, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo nižšího alkoholu, jako methanolu, ethanolu, · nebo propanolu. Na druhé straně se mohou deriváty l-ll^-benzisothiazoM-yloxy)-^-halogenisopropan-2-olu, zejména 1-(1,2-benzisothiazoM-yloxy) -3-chlori^s^opi^c^f^a^r^-^2-ol a l-ll^-benzísothiazoM-yloxy^to-brom isopropan-2-ol, přeměnit působením báze, jako hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu, alkoxidu nebo hydridu alkalického kovu, organického aminu, jako pyridinu, piperidinu nebo terč.alifatického aminu, jako trimethylaminu nebo triethylaminu, na ' l-íl^-benzisothiazoM-yloxyJ^^-epoxypropan. Tyto reakce se mohou provádět při teplotě místnosti nebo se mohou urychlit či dokončit za přívodu tepla, například zahříváním na 60 až 120 °C. Reakce se může provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku popřípadě při současném zahřívání. Výchozí látky pro tuto přeměnu se mohou před tím izolovat nebo se mohou vyrobit v reakční směsi a bez další izolace a čištění se bezprostředně dále zpracovávají.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají na atomu uhlíku 2 alifatického postranního řetězce centrum chirality a získávají se jako racemáty, které se mohou známými metodami, například tvorbou diastereomerních solí s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako je kyselina dibenzoylvinná, kyselina kafr-10-sulfonová, kyselina ditoluylvinná nebo kyselina 3-bromkafr-8-sulfonová, dělit na opticky aktivní antipody.

Získané sloučeniny podle vynálezu se popřípadě převádějí na adiční sůl s fyziologicky použitelnou kyselinou. Jako obvyklé fyziologicky použitelné organické nebo anorganické kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, . kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, a jako organické kyseliny například kyselina štavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, · kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina adipová nebo kyselina benzoová nebo kyseliny ' uvedené v publikaci „Forrschritt^e der Arzneimittelforschung“, sv. 10, str. , 224 až 225, Birkhauser Verlag, Basilej a Stuttgart, 1966.

Adiční soli s kyselinami se získávají zpravidla o sobě známým způsobem smísením volné báze nebo jejího roztoku s odpovídající kyselinou nebo s jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu, nebo v nižším ketonu, jako je aceton, methylketon. nebo methylisobutylketon, nebo v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan. K lepšímu vyloučení ' krystalů se mohou používat také směsi uvedených rozpouštědel. Kromě toho se mohou vyrábět také farmaceuticky zastupitelné vodné roztoky adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, odvozené od derivátů aminopropanolu obecného vzorce I a to rozpuštěním volných bází obecného vzorce I ve vodném roztoku kyseliny.

Sloučeniny podle . vynálezu a , jejich fyziologicky · použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se tudíž používá k léčbě a profylaxi srdečních a oběhových onemocnění.

Na základě /-symptatholytického účinku se tyto sloučeniny zvláště hodí k léčení koronárních chorob, poruch srdečního rytmu a hypertonie.

Jak vyplývá z následující tabulky, ' byl testován (--ssmpptacOytický účinek ve srovnání se známým (-symppthcOytikem, tj. propranolem, na krysách.

K tomu bylo použito následujících metod:

1. (-iSsmppthcOytický účinek:

Isoproterenol (0,1 ^g/kg i. v.) způsobuje na despinalizovaných krysách (kmen: Sprague-Dawley, Mus rattus; hmotnost 230 až 280 g) zvýšení srdeční frekvence průměrně o 45 %. /SSsmptatlC)lytika potlačují tyto tachykardie. Isoproterenol se aplikuje před a 5 minut po intravenózní aplikaci testovaných látek. Mezi logaritmy aplikovaných dávek (mg/kg) testovaných látek a potlačením tachykardie vyvolané isoproterenolem (%) existují lineární vztahy. Z těchto vztahů se jako ED 50 °/o zjistí ty dávky, které potlačují tachykardii vyvolanou isoproterenolem o 50 °/o.

2. (S-žympptholytický účinek:

Na krysách v urethanové narkóze (1,78 g/kg intraperitoneálně) o hmotnosti od 230 do 280 g, se testuje potlačení poklesu krevního tlaku, který byl vyvolán isoproterenolem, v důsledku podání e-sympatholytika. Isoproterenolem (0,215 <ggkg i. v.) snižuje střední tlak v A. carotis průměrně o 30 %. β-Sym patholytika potlačují tento účinek. Mezi logaritmy použitých dávek a potlačení poklesu krevního tlaku, vyvolaného isoproterenolem, existují lineární vztahy, z nichž byly jako ED 50 % zjištěny ty dávky, které potlačují pokles krevního tlaku, který byl vyvolán isoproterenolem, o 50 %.

3. Akutní toxicita;

Akutní toxicita byla testována na skupinách vždy 10 nebo 20 samic myší o hmotnosti 20' až 26 g, při interperltoneální aplikaci. Jako LD 50 byla vypočtena ta dávka, ' po které uhynulo 50 % zvířat během 24 hodin.

Tabulka 1 ukazuje, že farmakoterapeuticky důležitá βι-sympatholytická aktivita sloučenin podle vynálezu je 2,5 (příklad 26] až 8 krát (příklad 11) silnější než usrovnávací látky propranololu.

Kromě toho mají tyto látky ve srovnání s propranololem vyšší kardioselektivitu, tj. farmakoterapeutický ' žádoucího účinku na kardinální /S-receptory se dosahuje v menších dávkách než je tomu při ovlivnění krevních cév /fe-receptory. U propranololu je pro ' oba inhiblční efekty zapotřebí přibližně stejně velkých dávek. Testované látky blokují srdeční /?i-receptory ve dvojnásobně (příklad

1] až jedenáctinásobně (příklad 32) nižších dávkách než /Jž-receptory.

Terapeutická šíře jakožto kvocient z letální dávky (LD 50) a dávky blokující /Ji-receptor (ED 50 %) je trojnásobně (příklad 32) až ' jedenáctinásobně (příklad 2) vyšší než u propanololu.

Tabulka 1 :

^-sympatholytický účinek a akutní toxicita příklad č. /:S-symppthc0ytický J-sympptllolytický účinek 1) účinek 4)

ED 50 % 2) R. W. 3) ED 50 % 5) R. W. 3) akutní toxicita

LD 50

Q 6)

7) terapeutická šíře

8) absolutní relativní 9)

1	0,00190	6,47	0,00420	2,71	2,21	62,1	32700	3,72
2	0,00163	7,55	0,00402	2,84	2,47	154	94500	10,76
11	0,00153	8,04	0,0106	1,08	6,93	96,4	63000	7,18
12	0,00184	6,68	0,00824	1,38	4,48	144	78300	8,92
13	0,00328	3,75	0,0121	0,94	3,69	128	39000	4,44
24	0,00230	5,35	0,00575	1,98	2,50	184	80000	9,11
26	0,00495	2,48	0,0440	0,26	8,90	135	27300	3,11
32	0,00252	4,88	0,0270	0,42	10,70	60,3	23900	2,72
propranolol	0,0123	1,00	0,0114	1,00	0,93	108	8780	1,00

pokračování tabulky 1:

vysvětlivky k tabulce:

1) potlačení tachykardie vyvolané isoproter enolem (IT); despinalizované krysy, aplikace i. v.

2) dávka (mg/kg), která potlačuje IT o 50 %

3) relativní účinnost. Propranolol = 1,00

4) potlačení poklesu krevního tlaku vyvolá ného isoproterenolem (IBP). Krysa pod uret- hanovou narkózou. Aplikace i. v.

5) dávka (mg/kg), která snižuje IBP o 50 % _ ED 50 % βζ sympatholytický účinek ED 50 ' % /Ji sympa^^cký účinek

7) Myš. Aplikace i. p.

8)

LD 50 ’ ED 50 % IT

9) ' Propranolol — 1,00

Předmětem vynálezu jsou tudíž také terapeutické prostředky nebo přípravky, které vedle obvyklých nosných látek a ředidel obsahují sloučeninu vzorce I jako účinnou látku, jakož i použití nových sloučenin k terapeutickým účelům.

Tyto prostředky, popřípadě přípravky, se vyrábějí s obvyklými nosnými látkami nebo ředidly a obvykle používanými farmaceutickými technickými pomocnými látkami odpovídajícími požadovanému způsobu aplikace ve vhodné dávce známým způsobem.

Výhodné přípravky sestávají z aplikovatelné formy, která je vhodná pro orální podání. Takovýmito aplikovatelnými formami jsou například tablety, tablety s povlakem filmu, dražé, kapsle, pilulky, prášky, roztoky nebo suspnze nebo formy s depotním účinkem. Přitom je výhodná orální aplikace.

V úvahu přicházejí samozřejmě také přípravky pro paranterální aplikaci, jako jsou injekční roztoky. Dále lze jako přípravky jmenovat například také čípky.

Příslušné tablety se mohou získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je dextróza, cukr, so-rbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktóza, dále látkami, které umožňují rozpad tablet, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojidly, jako je škrob nebo želatina, lubrikátory, jako je horečnatá sůl stearové kyseliny nebo mastek, nebo/a prostředky k dosažení depotního účinku, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, estery celulózy s kyselinou octovou a kyselinou ftalovou nebo polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z více vrstvev.

Odpovídajícím způsobem se mohou vyrábět dražé povlékáním jader, která byla vyrobena analogicky jako tablety, pomocí prostředků obvykle používaných při přípravě dražé, například kollidonu nebo šelaku, arabské gumy, mastku, kysličníku titaničitého . nebo cukru. Přitom může také povlak dražé sestávat z více vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky zmíněné shora u tablet.

Roztoky nebo suspenze s účinnými látkami podle vynálezu mohou navíc obsahovat prostředky zlepšující chuť, jako sacharin, cyklamát nebo cukr, jakož i látky aromatické, jako je vanilin nebo extrakt z pomerančů. Kromě toho mohou obsahovat pomocné suspendační látky, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, nebo látky konzervační, jako p-hydroxybenzoáty.

Kapsle s obsahem . účinných látek, se mohou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s inertní nosnou látkou, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a směs se plní do želatinových kapslí.

Vhodné čípky se dají vyrábět například smísením nosných materiálů určených pro tyto účely, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jejich deriváty.

Jako jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu přicházejí u lidí v úvahu 1 až 100 mg, výhodně 3 až 50 mg.

Co do účinnosti nutno zdůraznit zejména následující sloučeniny:

4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1,2-benzísothiazol,

4- (2-hydroxy-3-terc_ýbutylammopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (3-ιηθ№γ^ηΐγ1-3-3ΐηίηο) pr opoxy ] -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hydroxy-3- (2-methylbutyl-2-ammo) propoxY]-1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hγdroxy-3i (2-methyl-3-butin-2-γ lamino ) propoxy] -1,2-benzisothiazol,

4- (2-hydroxy-3-sek.butylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazol,

4- [ 2-hγdroxγ-3i (l-metho.xypropyl-2-amino) propoxy]-1,2-benzisothiazol a

4- [ 2-hydr oxy-3- (pentyl-2-amino) propoxy ] -1,2-benzisothiazol.

Vynález blíže objasňují následující příklady provedení:

Příprava výchozích látek:

příklad I g 4-methoxy-l,2-benzisothiazolu se suspenduje v 700 ml kyseliny octové, která obsahuje 10 hmotnostních % bromovodíku a 5 g červeného fosforu, a reakční směs se zahřívá v tantalovém autoklávu 30 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení . se obsah autoklávu zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 N roztok hydroxidu sodného. Vodná fáze se zfiltruje za účelem oddělení nerozpustných podílů, promyje se methylenchloridem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a potom se znovu několikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se po vysušení síranem hořečnaýtm zahustí ve vakuu. Získá se 32 g (65 % teorie) 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolu o teplotě tání 133 až 134 °C.

Pro C7H5ONS (151) «

vypočteno: 55,6 % C, 3,3 .% H, 10,6 % O,

9,3 % N, 21,2 % S;

Η^Θη^Ι: 56,1 % C, 3,4 % H, 10,5 % O,

9,1 % N, 20,8 . % S.

Z methylenchloridových fází promytých 2 N roztokem hydroxidu sodného se může obvyklým zpracováním získat zpět ještě 20 až 25 °/o použitého 4-methoxy-l,2-benzisothia202007 zolu, který se může používat pro další štěpení etheru.

Příklad II l-(l,24jenzisothiazol-4-yloxyj^2,3-epoxypropan g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolu, 36 g epibromhydrinu a 93 g vysušeného uhličitanu draselného se zahřívá v 300 ml acetonu 11 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se veškerá reakční hmota vylije do 1 litru vody, provede se čtyřikrát extrakce vždy 150 ml diethyletheru, veškeré extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla zbude 30 g (75 % teorie) l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy) -2,3-epoxypropanu o teplotě tání 85 až 87 '°C, který se může bez čištění dále zpracovávat. Analyticky čistý 1- (l,2-benzisothiazol-4-yloxy) -2,3-epoxypropan o teplotě tání 90 až 91 °C se získá sublimací při' 27 Pa a teplotě 110 až 130 °C.

Pro C10H9O2NS (207) vypočteno: 58,0 °/o C, 4,4 % H, 15,4 % O,

6,8 % N, 15,5 % S;

nalezeno: 57,7 θ/o C, 4,6 % H, 15,4 % O,

6,8 % N, 15,1 % S.

Příklad III

1- (l,2-benzitothiazol-4-yloxy) -3-chlorpropan-2-ol

a) 2,0 g l-(l,2-benzl·SOthiazol-4-yloxy)l2,3l -epoxypropanu se suspenduje ve směsi 30 ml ethanolu s 30 ml diethyletheru a k suspenzi se za míchání přikape 100 ml etherického roztoku chlorovodíku. Po třídenním stání se vzniklá sraženina odfiltruje a promyje se etherem až do neutrální reakce.

Výtěžek: 2,2 g (91 % teorie) o teplotě tání 90 až 92 °C.

l-l l^-Be n:čs^ot^lia^2^ol-^4-y:^oxy )-3-chlorpropan-2-ol, který je podle NMR-spektra čistou látkou, má teplotu tání 104 až 106 °C a získá se překrystalováním z methanolu.

¹l·---N]MR-2pekkгum: (dee-lii^^m^tl^^^lsi^ulfoxid, tetramethylsilan — vnitřní standard) τ = 0,82 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 5 4,5 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1H), 2,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H),

3,62 (s, OH), 5,73 (m, 3H), 6,11 (m, 2H).

b) 15,0 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolu a 100 mg 224x6^0^11^41171131130^411111 se zahřívá spolu s 30 ml epichlorhydrinu 6 hodin na teplotu 100 až . 110 °C. Potom se směs ve vakuu zbaví nadbytku epichlorhydrinu a zbytek se třikrát digeruje vždy se 100 ml me thanolu. Spojené methanolové extrakty se v( vakuu odpaří k suchu. Zbude 10,4 g polo' krystalického zbytku, jehož 1H-NMR-spektrum souhlasí se spektrem l-ll,—eenzisothiazol-4-yloxy) -3-chlorpropan-2-olu získaného podle odst. a).

c) 30,0 g 4-hyciroxy-l,2-benzisothϊazolu. se suspenduje ve 26,0 g l,3-dichl^oip^io^j3a^n^-2-olu a při teplotě 60 až 80 °C se během 4 hodin přidá roztok 8,5 g hydroxidu sodného v 60 ml vody. Po čtyřhodinovém dalším reakčním intervalu při stejné teplotě se organická fáze vyjme methylenchloridem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbylý zbytek (35 g) se překrystaluje . z methanolu. Takto získaný l-llA-bcnzisothiazol-l-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol je shodný se vzorkem vyrobeným podle odst. a).

Výroba sloučenin podle ·vynálezu:

Příklad 1 g l-ll,2-benztsothiazo--4-yloxyl-2,3-epoxypropanu a 25 ml isopropylaminu se zahřívá v 50 ml ethanolu 2 hodiny k varu pod zpětným ' chladičem. Po oddestilování rozpouštědla a nadbytečného aminu zbude zbytek, který se rozpustí v 5 ml ethanolu a k tomuto roztoku se přikape etherický chlorovodík. Vyloučený 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropo-xy) -1,2-benzisothíazol-hydrochlorid se odfiltruje, promyje se absolutním etherem a vysuší se.

Výtěžek: 6,0 g (83 % teorie) o teplotě tání 158 až 160 °C.

Pro C13H19O2N2SCI . (303) vypočteno: 51,6 '% C, 6,3 % H, 10,6 % O,

9.3 % N, 10,6 % S, 11,7 % Cl;

nalezeno: 51,4 % C, 6,5 % H, 11,4 % O,

9.4 % N, 10,2 '% S, 11,5 % Cl.

Příklad 2

Z 50 g l-(l22-benztsothiazol-4-yloxy )-2,3-epo^ypropanu a 25 ml terc.butylaminu se podle příkladu 1 získá 6,3 g (80 % teorie) 4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopr opoxy )-1,2-benzisothiazollhydrΌchloriciu o teplotě tání 190 až 192 °C.

Pro C14H21O2N2SCI (317) vypočteno: 53,1 % C, 6,7 % H, 10,1 % O,

8,8 % N, 10,1 % S, 11,2 % Cl;

nalezeno: 52,7 % C, 6,5 % H, 10,5 % O,

8,7 °/o N, 10,0 % S, 11,3 % Cl.

Příklad 3 g l-ll,2-eenztsothiazo--4-yloxyl-2,3-epo1S *

xypropanu se způsobem popsaným v příkladu 1 nechá reagovat s terc.butylaminem a potom se přidáním- etherického roztoku kyseliny maleinové převede získaný produkt na 4- (2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy ] -1,2-benzisothiazol-hydrogenmaleinát.

Výtěžek; 5,4 g (55 % teorie) o teplotě ' tání 158 až 161 °C.

Pro C18H24O6N2S (396) vypočeenoi: 54,5 % C, 6,1 % H, 24,2 % O,

7,1 % N, 8,1 θ/o S;

nalezeno: 51,5 % C, 6,0 % H, 25,9 0/0 O,

6,7 % N, 7,9 % S.

Příklad 4

Stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1, se vysrážením pomocí etherického roztoku kyseliny šťavelové získá 5,1 g (55 % teorie) 4-(2-hydrnxy-3-terc.butylaminnprnpnxy)-1,2-benzisothiazol-hydrogenoxalátu o teplotě tání 158 až 160 °C.

Pro C16H22O6N2S (370) vypočteno: 51,9 % C, 6,0 % H, 25,9 % O,

7,6 % N, 8,7 % S;

nalezeno: 54,0 %' C, 6,8 % H, 10,6 % O,

7,4 % N, 8,3 % S.

Příklad 5

V autoklávu se zahřívá 2,4 g l-(l,2-benzisnthiaznl-4-ylnxy) -3-chlorpr opan-2-olu, ml (1,2-dimethylpmpyl) aminu v 50 ml dioxanu 10 hodin na 100 °C. Po oddestilová ní těkavých podílů ve vakuu se vysoce viskózní surový produkt rozdělí ve směsi etheru a 4 N roztoku kyseliany sírové, vodná fáze se opatrně zalkalizuje 4 N roztokem hydroxidu sodného a potom se provede extrakce etherem. Po vysušení organické fáze síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a zbytek se tak jako je popsáno v příkladu 1 převede na 4-[2-hydroxy-3-(3-methylbutyl-2-amino) propoxy ] -1,2-benzisothiazot-hydrnchlorid.

Výtěžek: 1,8 g (54 % teorie), teplota tání 161 až 164 °C.

Pro C15H20N2O2SCI (331) vypočteno: 54,5 % C, 7,0 % H, 9,7 % O,

8,5 % N, 9,7 % S, 10,7 % Cl;

nalezeno: 54,0 % C, 6,8 % H, 10,6 % O,

8,2 % N, 9,4 % S, 10,7 % Cl.

Příklad 6

Za použití isopropylaminu a l-fl^-benzist’thiaznl-4-ylnxy)-3-chlnrprnpan-2-nlu jako výchozích látek se způsobem popsaným v příkladu 6 získá 4-(2-hydrnxy-3-isnpropylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazot-hydrnchlorid. Tato sloučenina je shodná se sloučeninou získanou podle příkladu 1.

Stejným způsobem se reakcí s terc.butylamino získá 4-(2-hydrnxy-3-ttrc.butylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazzt-hydrochlnrid, který je shodný se sloučeninou získanou podle příkladu 2.

Sloučeniny' uvedené v následující tabulce se získají z l-ll^-benzisothiazoM-yloxy )-2,3-epoxypropanu a příslušných aminů, tak jak je popsáno v příkladu 1:

Tabulka

g X £ Рч	х 2 £ ’О о	X О _ *ё ° ° м
о	>> сл	> р
л £	N	Д ’Р
С^Рч	см Р	1 см чИ
	' ф	O
1 О Ф Р	Л Ф 1	4“

>> x о Рч о

Рч о Р

S р >>

□ X) о сл

( >> X о Рч о t-ч Рч . о

Р

S Р >>

Р rQ

О сл

	о	ю		со
о	О)	со		ф
О)	гЧ	гЧ	СП	г-Ч
>N	>tM	>м	>к	>Ν
Р	Р	Р	Р	Р
ю	со	со	ф	со
о	00	со	СТ)	ф
	гЧ	гЧ		гН

ОС О О ω ω о о Я

X к о о о о О—о

CHž—СНз НС1 182 až 184 4-[2-hydroxy-3-(2-methylbutyl-2-amino)ргороху ]-1,2-benzisothiazol

со

Ή ω

od

S >O i

S tí s cd

СО i

4-< fi

N 5 2 2 Ό В — Л ^N I Ф CO JD >* CM

i—l 1	o T
	ím X
>>	Ή. >·
X
O .	43 o
Q.	CM
O	i_L o
ti	1 H
&	a

1 o	o Г*4
t-l	R
Λ	e
O	cO
Й	có
в cp	4-J
có	tí Ф
	cx
4-J
Й	£ °
Ф	Zi N
Лг-Ч	Ф CO
Ž* N	В 2 •f< 4—*

I >: x o a o Ui л o tí S я >4 P< o f-( Pj o

S _ >» o ϋ N o>« >>2 « O O СЛ Ό *8 s? ⁸ T 42 EL cM 4 +

I

X o Λ o Рч & O a

S й >> π tí φ СФ o r-H 40 _ > O O · N cO .2 X>£3 O ^o

O ω Ό g T 4= EL cM 4 T >* X o & o J-< a o Д s

>L

4-* cx Φ Λ o — >> O O N ώ2 x o o ω S·⁴ *tí £8

El cm 4>

CM	CD
OO	tH
iH	CM
>tM	>N	ID
co	od	CM i—|
o
oo	i—1
rH	CM

00	O	O	CM
t>	CD	Οχ	CD
i—l	rH	i—1	rH
>N	>N	>N	>N
«3	od	od	od
ID	CD	oo	o
	CO	CD	CD
r-l	Ή	t—1	rH

HC1 201 až- 203 4-[2-hydroxy-3-(bicyklo;[3.3.0]oktyl-l-amino· J propoxy ]-1,2-benzisothiazol

\Z

'Tf*	ld	co	bs	CO	O)	O
rH	H	rH	rH	iH	tH	CM

с 'cd cd

4—¹

O

cd s d O <-4

т<ч	τ s	ί Λ 1 CD
00 TH	°? a	oo до
>>-		>>см
x >>	X о	X г
Ώ X	o ρ	о 7
d o	d 'Р	Дч Г—,
Λ	Ή S
>> o	¢0	>> х
£í d		£1 О
ώ £	' СМ |(	см &
T o	т >>	т
Ml P	Ml Cd	Ml řd

t o Pd o Hi Cd i CM~

s cd

I CM >>

Cd-? O ° d Й a .2 £3 4-» O

СЛ

N

P CD

ДО , CM CO rd >> X o t4 _O Ή Ph £5 ^o CM ^a x ^J o £3

CD ε

I i

>> X O Д. o

T o Ml P

со	CO	CO	co	rd	CO	rd
о	co	in	in	oo	in	CD
см	rd	r-l	rd	rd	rd	. Td
>N	>N	>N	>N	>N	>N	>N
cd	CJ	cd	cd	Cd	cd	cd
CM	r-l	M<	rd	OO	CM	CD
о	CD	ID	in	Lx	XD	ID
CM	rd	rd	rd	rd	rd	' id

π	X	E	E	E	E
o	o	o	O	O	O
o	o	o	o	O	O	u
o	—u	o-	-o	o-	-o	: K

E

O

O ω

E ЕЕ

OO O

OO O

U—o—o

Ό cd

S XJ

CM

CM co

CM CM

Ml ID

CM CM

CO CM rx CM

I о Uf а

л о	тН
N
со .2	со
>>5	1 >>
X о
о ел	о
Р_! -г-н	U
Ό N	Ό
>» S	>>
Г-ι Ф í	д 1
ЦсМ	СМ
4	1

00		О)		CD	’ф	OO
00	сл	l>>	ιη	LO	CD	00
гЧ	т—1	тЧ	00	гЧ	гЧ	r-4
>Ν	>Ν	>N	>N	>N	>N	>N
cd	cd	cd	cd	ca	cd	ca
со	00	ь**	oo		CM	r4
	CD		00	10)	CD	00
г-1	гЧ	гЧ		гЧ	гЧ	гЧ

НООС—СООН 136 až 138 4-[2-hydroxy-3-[l-hydroxybutyl-2’amino)ргороху ] -1,2-benzísothiazol

příklad —R forma soli teplota tání (°C)

PS

CD CO

Sloučeniny uvedené ve shora uvedené tabulce se získají stejným způsobem, jestliže se 1- (l,2-benzisothiazol-4-yloxy) -3-chlorpropan-2-ol nechá reagovat s příslušnými aminy podle příkladu 5.

Dále jsou uvedeny příklady ilustrující složení a přípravu přípravků:

1. Taaiety:

a) účinná látka vzorce I	5 mg
laktóza	200 mg
methylcelulóza	15 mg
kukuřičný škrob	50 mg
mastek	11 mg
horečnatá sůl kyseliny stearové	4 mg

	285 mg
bj účinná látka vzorce I	22) mg
laktóza	118 mg
avi-cel	80 mg
horečnatá sůl kyseliny stearové	2 mg
polyvosk 6000	220 mg

	300	mg
c] sloučenina vzorce I	50	mg
polyvinylpyrrolidon [střední mole	-
kulová hmotnost 25 000]	117	mg
polyethylenglykol (střední mole-
kulová hmotnost 4 000 ]	14	mg
hydroxypropylmethylcelulóza	40	mg
mastek	4	mg
horečnatá sůl stearové kyseliny	2	mg

280 mg

Účinná látka se spolu s polyvinylpyrrolidonem zvlhčí v 10% vodném roztoku, směs se protlačí sítem o velikosti otvorů 1,0 mm a vysuší se při teplotě 50 °C. Tento granulát se smísí s polyethylenglykolem -(o střední molekulové hmotnosti 4 000]·, hydroxypropylmethylcelulózou, mastek a horečnatou solí stearové kyseliny a směs se slisúje do tablet o hmotnosti po 280 mg. >

2. Příklad pro dražé:

sloučenina vzorce I ;3 mg laktóza 90mg kukuřičný škrob 60mg polyvinylpyrrolidon 6mg horečnatá sůl stearové kyseliny 1mg

160 mg

Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným škrobem s 8% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu se granuluje sítem - o velikosti otvorů 1,5 mm, granulát se vysuší při 50 °C a znovu se protluče sítem o velikosti otvorů 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s horečnatou solí stearové kyseliny a směs se slisuje do jader dražé. Takto získaná . jádra dražé se obvyklým - způsobem opatří povlakem, který v podstatě sestává z cukru a mastku.

3. Složení kapslí:

sloučenina vzorce I 5,0 mg horečnatá sůl stearové kyseliny . 2,0 mg laktóza 19,3 mg

4. Injekční roztok:

sloučenina vzorce I · 10 mg chlorid sodný 9 mg destilovaná voda, doplnit na 1,0 ml

Claims (7)

1. Způsob výroby aminodeeivátů 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolu obecného vzorce I

NW-R

3 až 8 atomy uhlíku v kruhu nebo bicykloalkylový zbytek s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž cykloalkylové kruhy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány nižším alkylovým zbytkem s 1 až 3 atomy uhlíku, ajejich fyziologicky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačujícími se tím, že se na 1,2-benzisothiazol ' obecného vzorce II v němž

R znamená atom vodíku, alkylovou . skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou vždy s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové skupině, cykloalkylaminoskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, cyklickým aminem s 5 až 7 členy v kruhu nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v kruhu, dále znamená alkenylový nebo alkinylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, - cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek se v němž

A znamená zbytek vzorce

-CH-CH?

nebo

ОН

I —СН—СН2—в, přičemž

В znamená nukleofugní odštěpnou skupinu, jako například atom chloru, bromu, jodu, zbytek p-toluensulfonové kyseliny, p-bromsulfonové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny, působí aminem obecného vzorce

H?N—R, v němž

R má shora uvedený význam, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu při teplotách od 10 do 120 °C, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky upotřebitelnou kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená alkylový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku v poloze « к atomu dusíku rozvětven a který je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo znamená 2-methyl-3-butin-2-ylový zbytek, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá aminu vzorce H2NR, v němž R má význam uvedený v tomto bodě shora.

3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4-(2-hyd roxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisothiazolu nebo jeho fyziologicky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan nebo l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol působí isopropylaminem, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na sůl.

4. Způsob podle bodu 1, к výrobě 4-(2-hydroxy-3-terc.butylaminopropoxy) -1,2-benzisothiazolu nebo jeho fyziologicky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy) -2,3-epoxypropan nebo 1- (1,2-benzisothiazol-4-y lóxy ) -3-chlorpropan-2-ol působí terc.butylaminem, načež se získaná sloučenina popřípadě převede na sůl.

5. Způsob podle bodu 1, к výrobě 4-(2-hydroxy-3-sek.butylaminopropoxy)-l,2-benzisothiazolu, vyznačující se tím, že se na 1-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy )-2,3-epoxypropan působí sek.butylaminem.

6. Způsob podle bodu 1, к výrobě 4-[2-hydroxy-3- (2-methylbutyl-2-amino) propoxy]-l,2-benzisothiazolu, vyznačující se tím, že se na l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan působí 2-methylbutyl-2-aml· nem.

7. Způsob podle bodu 1, к výrobě 4-[2-hydroxy-3- (2-methy l-3-butin-2-y lamino) propoxy]-l,2-benzisothiazolu, vyznačující se tím, že se na l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy )-2,3-epoxypropan působí 2-methyl-3-butin-2-ylaminem.