SU697052A3 - Способ получени аминопропаноловых производных 4-окси-1,2-бензизотиазола или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Description

производное 1, 2--гэеизизот азслт1а щей формулы

0-(Н,-:А .

,-( -ч., -;-

и -

где А -- остаток

О ОX X t -(Н .g «лы -- ;нГЯ.,В ;

фонат, п;-бромбензолсульфона  пч ;:.е- тансульфонат, подвергают взаимо-Действию с амином обшей аормупн

МИг-й,

где R имеет вышеуказанные Г: нцче -;и;-, при 10 -120 С и вьлдел юг целаБОл продукт в свободном Biine или Б оиде: кислотно-аддитивной солл.,

Взаимодействие прозол гг пэн 10-120 С, ирзимущосткенро ЛРЧ 50120°С„

Реакцию можно вести при атиосфе::-Ном или повьшекном даЕленк, при кс-пользовании легколетучи амииоз реакцию провод т в цакрк-тсй -ист ке, т.ва в автоклавеt

Реакцию можно прсродить без .чо-бавлеии  растворител  или раэбавнта-ПЯ; но лучше вести и : 1:1исут трп-г инертного разбавите и чла стзсрк-тел  например к.- зшего С ,--С ,.-:;i;:::;vj;:;.. Такого, как метанол, зтгно.л if;T-i проПанол , пред;лочтитель;;1С; нусзкроутачо,/ или этанол, ниэиего касытенногс ли-алкилового эфирн; д;-:/- лт( тиолевого Эфира или цнклическоло , такого как диэтиловый эфир, 1 . й-,лкметокси Этан, тeтpaгидpoфypaF или тгиот с:анбензола или алкилбенэола . ;:p-:,oi окак толуол или ксилол;- ил yj nc-водорода алифатмче1:; -С)/О , гако-rOj , кате гексаНг гептан или октан, низшего кетсна алиф Т -1геско - о ;.: да: Такого как ацетон, ,ieT:-;j.3T;-TrKr;;-(;ir-; или метилизобути.а:лет;; Ь f диа/гкилЛои-мамида как димзт л- H,r;ii днэтилформамид, димстрглсульфокс-ига , или же в присутствии еопы ri жп з смес х выигеприведенных р-пствооим елей

В качестве раэбази;г алп клк раст Ворителл пригоден также к ггример емь в избытке амин едп оч ТИТ ель ыыми р а от в ори т ел   ми дл  взаит юдейстБи  1 - 3. ., .х-бекзмротиазол 4-илокси ) -2 , 3-snoKc;inponaHa с амином НЦ„-В  вл ютс  низшие с::ирть;,. в частности этанол или изопропакол, причем реакцию ведут - гредпочти гел но при 50-.1.20С и атмосферном д; вл НИИ .

При э 1Ме аении остат а В в качестве растворителей пред1:очтитвль 1о используют низкий кетой алифатического р да, наг ример ацетон, мети тэтигт-кетон или метилиэобут -;л ::етон, цикн;-;еску и , в частности тетрагидрофуран или диоксан, или диалкилформаглил;: наг;-:)имер ди/летилформамид, при 90-120С.

В leKOTOpfaix случа х реакцию ве ):у т --ri присутствии -гаталитического коли ieiiTB а йод51стого натри  или кали 

В качесХве исхо.аного ироизводного . ; 2--:ierj; л зстиазола можно использовать смесь эпоксида с галогенгидриг;:СМ л

При замегцемии остатка В амином NH,--H реакцию веду г в присутствии гс;-гг;1 зник в качестве акцептора кислоты:

Предпочтительныь- и основани ми  л.и;-,1отс  гидроокиси щелочньзх металлов ., карбонаты ги.дрокарбонаты или апколоп ты щелочных металлов или же ;;.рет ;чнь-й органический амин., такой, как гглрипин-, триал и л амин , такой как трим5;тиламик или триэтиламин. Из соединений ителочных металлов предпочтнте .г|ъннми  вл ютс  соединени  натри  ;-, кали  5 Т1ри этом основание при мен ют в стекиометрическом количости или небольшом избытке. Избыто:: исходного амина может также слу;кить акиептором кислоты,.

Г1с;лнота протекачи  реакции зависит от температ ры, обычно реакци  эака:-1чир1аетс  через 2 - 15 ч „Продукт взаи юде;йстви  выдел ют, например, ф тнз-рациек отгонкой разбавител  или {магггворитеЛТ из реакционной смеси,OlHFuaflr ,)1учеНгЮе соединение, папр -;мер;. персгкрисгаллизадией из растпори :;-:л ;, переводом в кислотнозх .ли::ив Гу о соль или хроматографией на колонке,.

Исхолкые производные 1,2-бензиоотз-;;:;3ола могут быть получены алкилирот;анисм 4-СЖси- 1 , 2-бензизотиазола f которы: можио получить из 4-метокси-1 ,, 2--бенэизотиазола реакцией раснепле к ; эфира, с применением эгшгалог-енгидри ;а или ct , ш -дигалоген-2-пропанола„

В качестве эпигалогенгидрина можно привести ;1пихлоргидрин, зпибромгидрин и зпийодгидрин, а в качестве ci Cj - дигалоген-2 пропанола-1, 3-дих -ор 2-Пропанол или 3 , З-дибром-2-пропанСИ .

и.е.певые соединени  получают в виде ра11:емато}. которые, например, путе;-: образопа;5и  диастереомерных с.олей с оптически активными кислотами . та;с(1ми, как .цибензоилвргнна , камф;;ро- U: -сульфон эва , дитолуилвинна  и.пи 3--бромкамфаро-8-сульфОнова  можнс:; разделить на оптически активньге ;:1Чтипоцы,.

Полу ггэн-Нзте соединени  можно привеет к в Кислст11о-аддитивную соль „ В качестве неорганичаской кислоты примед ;: .:т, например, сол ную,, бромистоводородную , фосфорную ИЛИ сс;рнуго, а в качестве органической кислота, на пример, шавелевую, малеиновую, фума ровую, молочную,  блочную, винную, лимонную, салициловую, адипиновую ил бензойную. Кислотно-аддитивные СОЛР г;олучают путем смешени  свободного основани  или его растворов с соответствующей кислотой или ее раствором в органическом растворителе, например низшем сТпирте, таком, как метанол, этанол или пропанол, или низшем катоне, таком , как ацетон, метилэтилкетон. Пример 1. 50 г 4 метокси-1 , 2-бенэизотиазола взвецшЕчл.гг в 700 мл уксусной кислоты, содержащей 10 вес.% бромистого водороха и 5 г красного фосфора, и 30 i на ревают в автоклаве до . Охлал дают, выгружают из автоклава, концентрируют в вакууме, остаток-распралеллют в смеси метиленхлорид - 2 к. одкий .натр. Отфильтровывают осадок, водную Ijjaay промывают метиленхлоридом,подкисл ют сол ной кислотой и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты после сушки над сульфатом магни  концентрируют в вакууме. Полу чают 32 г (65%) 4-ОКОИ-1 , 2-еЗензизотиазола , т.пл, 133-134 С. Вычислено, %: С 55,6; Н 3,3; O10,6;N9,3;S21,2. С-- Hg NO3 (151) . Найдено, %; С5б,1 НЗ;4гО10|,5 N 9,1; S 20,8. Из промытых 2 н. едким натром метиленхлоридных фаз можно регенери ровать 20-25% исходного 4-метокси-1 ,2-бензизотиазола, который можно оп ть использовать. Пример 2. 29 г 4-окси-1,2 -бензизотиазола, 36 г эпибромггдрина и 93 г сухого карбоната II наг ревают в 300 мл ацетона до теМперату ры дефлегмации. Охлаждают,выливают на 1 л лед ной воды, экстрагируют 4x150 мл диэтилового эфира,экстракты промывают водой и сушат над сульф том натри . После отгонки растворител  получают 30 г (75%) 1-{1,, 2-бензизотиазол-4-илокси )-2,3-эпоксипропа на т.пл,85-87 С,который можно испол зовать дальше без дополнительной очи стки . Аналитически чистый 1-(1,2-бензизотиазол-4-илокси )-2,3-зпоксипропан т.пл. 90-91°С, получают сублимацией при 110-130°С/0,2 мм. Вычислено,%: С 58,0; Н 4,4;О 15, N 6,8; S 15,5, (207) . Найдено,%: С 57,7; И 4,6; О 15,4 N6,8;S15,1. Пример 3. 2,0 г 1-(1,2-бензизотиазол-4-илокси )-2,3-эпоксипропана взвешивают в смеси 30 мл этанола и 30 мл диэтилового эфира,при пеpeM - ujHBaHinj д обанл ют 100 ivui эфирного рас-.Бора хлористого водорода. Выдержав 3 ЛИЯ, осадок отсасызают и эфиром nporv-,;j3-OT до нейтральной реакции, Вкхол 2,2 г (91%), т,пл. 90-92°С. .ЧгР-спектроскопически чистый 1- ( л , 2 --с п;--: т- отиазоЛ 4-илокси) -3- х.п о р п р с;: н - 2 - о л , т , п л . 104-106 С , -(СГ.-ТЗКУ,- перекристаллизацией из метанола i-o:-,. f 2-бензизотиазола , 2,6,6-тетраметилпипериди с 30 глл эпихлоргидрппа 6 до 100-1 , в вакууме у.цз.лчгэт избыток эпихлоргидр:- на, ос та;;ок д;;гер1груют 3x100 мл метанола, Метаколъные экстракты выпаривают в лдосуха и получают 10,4 г полукристалличеокого остатка, ЯН-ЯМР-спектр i;oToporo совпадает с таксвым 1-(1.2-оензизотиазол-4-илокси ) 3-хд1ОрГ1сопан-2-ола, полученного BbTijie 4 30,0 у 4--ОКСИ-1, 2-бензизотиазола еззешизают в 26,0 г 1,3-дихлорпро 1анола-2г затем в течение 4 ч при 60-80 с добапллют раствор 8,5 г едкого натра D 60 мл воды. После 4 ч реакции пр;-; той же тег.пературе органическую фазу раствор ют в метиленхлорид:; , осалок (35tO перекристаллизовызают из метанола. Полученный 1- (1, 2-бенз1130тказол-4-илокси) -3 хлорпропзн--2-ол идентичен продукту, ПОЛучеН;{О.;:, -Рсйле, п. р и м с р 4, 50 г 1-(1,2-бензизотиазол ч-илокси )-2,3 эпоксипропана и 25 мп нзопропиламина в 50 мл этанола 2 нагревают до температуры цефлегмацик, Отгон ют растворитель , , irir.iTCK амина, остато -. раствор ют в . :.:л этанола и добавл ют по капл м эфирный раствор хлористого водорода. Гидрохлорнд 4-(2-окси-3 изопропил аминопропокси) -1,. 2-бензизотиазола отсасывают, промываьзт сухим эфиром и cvmaT. ВЫ.ХОД 6,0 г (83%) , т.пл. 158- 160°С, Вычислено, %: С 51,6 Н 6,3; О 10,6; N 9,3; S 10,6; СЛ 11,7. CCNyO S (303) , Найдено, 51,4; Н 6,5;О 11,4; N 9,4; S 10,2; се 11,5. Пример Б, Из 50 г 1-(1|,2-бензизотиазол-4-илокси )-2,3-эпоксипропана и 25 мл трет-бутиламина аналогично примеру 4 получают 6,3 г (80%) гидрохлорида 4-(2-окси-З-трет-бутиламинопропокси )-1,2-бензизотиазола , т,пл. 190-192°С, Вычислено, %: С 53,1; Н 6,7; О 10,1; N 8,8; S 10,1; СЕ 11,2, C.Hj CENgOgS (317). Найдено,%: С 52,7; Н 6,5;О 10,5; N 8,- 7 ; S 10,0: С С 11,3, П р и I-.1 ер 6 , 50 г 1-(1,2-бензизотиазол--4-илокси ) -2 , 3-эпокси пропана подвергают взаимодействию аналогично примеру 4 с тpeт-бyтилa 1иНом , добавл ют эфирный раствор малеивовой кислоты и выдел ют гидромалеинат 4-{2-окси-З-трет-бутиламинопропокси )-1,2-бвнэизотиаэола.

Выход 5,4 г (55%), т.пл. 158161°С .

,: с 54,5;

Н 6,1;

Вычислено, 1 24,2; N 7,1 S 8,1. (396) .

Найдено; %: С 54,0 Н 6,2; О 24,6 N 6,7 S 7,9.

П р и м е р 7. Аналогично примеру 4 при использовании эфирного раствора щавелевой кислотой получают 5,1 г (55%) гидрооксалата 4 -{2-окси -3-трет-бутиламинопропокси ) 1,2-бенЗизотиазола , т.пл, 158-ХбО С.

Вычислвно,%г С 51,9 Н 6,0;0 25,,9 N 7,6 S 8,7,

(370).

C,H,,S

51,5; Н 6,0; О 25,9

Найдено,%: С N 7,4, S 8,3.

Пример 8sB автоклаве 2,4 г ,1- (1, 2-бензизотиазол-.4-илокси) -3-хлорпропан-2-ола и 10 мл (1,2 диМетилпропил )-амина в 50 мл диоксана нагревают 10 ч до 100°С. После отгонКи летучих компонентов в вакууме :зыСоков зкий остаток распредел ют в смеси эфир-4 Н. серна  кислота, водную фазу осторожно подщелачивают 4 Н, едким натром и затем экстрагируют эфиром. Органическую фазу вы- сушивают над сульфатом натри , удал гот растворитель и из остатка аналогично примеру 4 получают гидрохлорид 4- 2-окси-З-(З-метилбутил-2-амино )-пропокси)-1,2-бензизотиазола . Выход 1,8 г (54%), т.пл, 161164 С.

Вычислено,: С 54,5; Н 7,0; О 9,7; N 8,5; S 9,7; ceiO,7,

C pHsoC N OgS (331).

Найдено,%: С 54,0; Н 6,8; О 10,5 N 8,2; 39,4; Се 10,7.

Пример 9. Исход  из изопропиламина и 1-(1,2-бeнзизoтиaзoл-4-илoкcи ) -3 хлорпропан-2-ола, аналогично примеру 5 получают гидрохлорид 4-(2-окси-З-изопропиламинопропокси )-1,2-беНзизотиазола, идентичный соединению, полученному в примере 4 ,

Аналогичным образом, использу  трет-бутиламин, получают гидрохлорид 4-(2-окси-З-трет-бутиламинопропокси) -1,2-бензизотиазола, идентичный соединению , синтезированному в примере

Приведенные в таблице соединени  получают аналогично примеру 4 из 1- (1,2-бензизотиазол-4-илокси)-2,3-эпоксипропана и соответствующих аминов или аналогично примеру 8 из 1- (1,2-бензизотиазол-4-илокси)-3-, -хлорпропан-2-ола и соответствующих аминов а

Таблица

нее

182-184 -С-СН; 180-182

Сн

3 .

йн.

t -с-йнС 214-216 . I ЙН. -С(С2Н5),, 125 175-178

пропокси)-1,2-бензизотиазол

4(2-Окси-З-(2-метилбутил-2-амино )-пропокси -1,2-бензизотиазол 4- 2-Окси-З-(2-метилпентил-З-амино )-пропокси -1,2-бен- зизотиазол 4- 2-ОКСИ-З-(2,3-Диметилбутил-2-амиио )-пропокси -1,2-бензизотиазол 4- 2-Окси-З-(3-этилпентил-З-амино )-пропокси -1,2-бензизотиазол 4- 2 Окси-3-(2,4-диметилпентил-3-амино )-пропокси -1 ,2-бензизотиазол