MX2010013192A - Monoamidas heteroaromaticas como antagonistas de receptor orexinina. - Google Patents

Monoamidas heteroaromaticas como antagonistas de receptor orexinina.

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MX2010013192A
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Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Henner Knust
Matthias Nettekoven
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención está relacionada con sulfonamidas novedosas de la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ar, Ar1, Ar2, n, o y p son de acuerdo a lo descrito en la descripción y reivindicaciones. Los compuestos son antagonistas de receptor de orexina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos, en los cuales están involucradas las trayectorias de orexina.

Description

OAMIDAS HETEROAROMATICAS COMO ANTAGONISTAS DE RE OREXININA Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuesto la nde Ar1 es heteroarilo; Ar2 es fenilo y Ar es fenilo o heteroarilo; donde ii ) Ar1 es fenilo; ior sustituido por halógeno, alcoxi inferior ior sustituido por halógeno; R3 es, independientemente de o, hidrógeno, h ÍIO inferior, alquilo inferior sustituido por h ÍIO inferior sustituido por hidroxi, alquilo ituido por cicloalquilo, C (0) 0-alquilo inferior, ilo inferior, - (CH2) m-0-alquilo inferior, alcoxi i i inferior sustituido por halógeno, ciano, S02 rior, cicloalquilo, o si para (i) Ar es fenilo y o es 2 , que R ser dividido en R3 y R3' el cual puede formar j átomos de carbono correspondientes un anillo no a contiene los grupos -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(0)2 3) -C(0) -N(CH3) -, -(CH2)2-0-, -O- (CH2 ) 2-0- , -0-(CH2)2 -(CH2)2-, -0-(CH2)3-, -0-CH2-C(0) -N(CH3) -, -N{C 2-, o -0-C(CH3)2-0-; de ? un heteroátomo adicional, seleccionado d onsiste de N, S u 0; n es 1, 2 ó 3 ; o es 1, 2 ó 3; p es 1, 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; o a sales de adición ácida farmacéuticamente ace iómeros ópticamente puros, racematos o stereoméricas de los mismos.
Antecedentes de la invención Se ha descubierto que los compuestos de la Fórmu onistas del receptor de orexina y los co cionados pueden ser útiles en, el tratami tornos, en los cuales las trayectorias de orexi lucradas como trastornos de sueño incluyendo o, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de ngton y síndrome de Tourette, adicciones, adas con abuso de fármacos, trastornos conv psia, trastornos metabólicos tales como o tes, trastornos alimenticios que incluyen an ia, asma, migraña, dolor de cabeza, páticos, trastorno de sueño asociados con tr iátricos, neurológicos y neurodegenerativos, pático, sensibilidad potenciada o exagerada a s como una hiperalgesia, causalgia, y alodini , dolor quemante, dolor de espalda, síndrome nal complejo I y II, dolor artrítico, dolor pos ente cerebro vascular, dolor postoperatorio, ne asociado con infección, dolor poste ioterapia, síndrome del intestino irritable, piramídales inducidos por antisicóticos medades relacionadas la disfunción del sis Lecea et al, Proc Nati Acad Sci. USA, 95, 322-32 aí T. et .al, Cell, 92, 573-585, 1998) . Los ni nas muestran una variación diurna que es m te el ciclo activo. Se han identificado dos sub tores denominados receptor de orexinal (OX]R) y rexina-2 (OX2 ) . La caracterización de ambos re sayos de unión y funcionales mostraron que el 0X tor no selectivo para ambos OX-A y -B, mientra es selectivo para OX-A, por el contrario 0X- péptido no selectivo y se une con afinidades s XiR y OX2R, mientras que OX-B es selectivo y t idad más alta para OX2R (Sakurai T. et al, Cell, 1998) . Ambos receptores pertenecen a la familia eceptores acoplados de proteína G (GPCRs) que se Gq/n a la activación de fosfolipasa C conducie lisis de fosfoinositida (PI) y elevación de los n obtenidos utilizando una transferencia de nor ple tejido humano. Los estudios de distribución o la hibridación in si tu y la inmunohistoqui ado que neuronas de orexinason encontradas sola rea hipotalámica lateral con sus proyecciones leto (Peyron et al, J Neurosci, 18, 9996-1001 et al, Brain Res., 827, 243-60, 1999) . Adicion s receptores O i y OX2 están presentes en rales importantes para la regulación del sueño/c lerta .
Un sistema de orexina perturbado se ha sugerid ausa de la narcolepsia con base en las siguiente evidencia: (a) Ratones de control de prepro ían un fenotipo con características mare lares a narcolepsia (Chemelli et al, Cell, 98, ) , (b) una mutación (cañare -1) , la cual perturb cerebroventricular (icv) de dosis dependiente menta la capacidad de vigilia en ratas y reduce total en 84% (Piper et al., Eur. J? Neuroscie 30, 2000) . Tomadas juntas estas observació stentes con un papel crucial del sistema de or dulación del ciclo dormir/despertar.
La orexina juega un papel importante en el dad vía su interacción con el sistema del f ación de corticotropina (CRF) en el hipotálamo ( l., Regul Pept, 118, 183-91, 2004). La inyecció -A induce el acicalamiento (respuesta a estrés) loqueado en parte por un antagonista CRF (Ida em. Biophys. Res. Comm., 270, 318- 323, 2000). xpresado altamente en medula adrenal, mientras es alto en corteza adrenal. Ambos el OX-A uían la liberación de corticosterona en plasma (N-{ (1S) -1- (6, 7-dimetoxi-3,4-dihidr inolinil) carbonil} -2 , 2-dimetilpropil) -N- {4- inilmetil } amina (Chang et al . , Neurosci Res., ) . Un reporte preclínico reciente (Suzuki et al ren, 1044, 116-121, 2005) ha sugerido un génico de OX-A. La inyección de icv de OX-A pr rtamiento parecido a ansiedad en ratones. Los n similares a los del factor de libera icotropina (CRF) que fue evaluado al mismo tie ración. Un estudio reciente también ha demos ncia de receptores 0X1 y 0X2 en tejido adiposo papeles en el metabolismo de tejido ad génesis (Digby et al., J. Endocrinol, 191, ) · En resumen, considerando las muy diversas f as por el sistema de orexina en el de sión, depresión maniaca, trastornos com ivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neu dad, trastorno de humor, trastorno de ataque de ornos de estrés postraumático, disfunción zofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, Enfe Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso necias tales como enfermedad de Huntington y urette, adicciones, ansiedad por algo asociada c fármaco, trastornos por convulsiones, ep medades metabólicas tales como obesidad, d ornos de alimentación que incluye anorexia y , migraña, dolor de cabeza, dolor neuropático, tr eño asociados con psiquiatría, trastornos neurol degenerativos , incrementado o sensibilidad exag r tal como hiperalgesia, causalgia, y alodini , dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome entos : - Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631- - Current Opinión in Drug Discovery & Developmen , 551-559 - J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765 - Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258 Sumario de la invención Los compuestos de la fórmula I son novedosos.
Las siguientes definiciones de los términos g s en la presente descripción aplican independie si los términos en cuestión aparecen solo inación .
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término ior" significa un grupo alquilo de cadena ficada que contiene desde 1-4 átomos de carb lo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-bu cíclico saturado, que contiene de 3-6 átomos de El término "arilo" significa el grupo hidr tico cíclico monovalente que consiste de un os fusionados en los cuales por lo menos un a tico en naturaleza. Ejemplos de radicale yen, pero no se limita a fenilo, naftilo, hidro-naftalenilo, bifenilo, indanilo, antraquin ares. Un grupo arilo preferido es fenilo.
"Heteroarilo" significa un grupo carbocíclico q o más anillos, en donde por lo menos un a tico en naturaleza, que incorpora uno, dos oátomos dentro del anillo (seleccionado de ni no, o azufre) . Ejemplos de radicales het yen, pero no se limitan a, imidazolilo, ox zolilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pir inilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirid uerdo a lo definido anteriormente, en donde por tomo de hidrógeno es sustituido por halóge lo, CF3í CHF2, CH2F, CH2CF3/ CH2CH2CF3, CH2C ares. El alquilo inferior preferido susbtitu eno es alquilo inferior substituido por fluoro.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término ior substituido por hidroxi" significa un grupo uerdo a lo definido anteriormente, en donde por tomo de hidrógeno es sustituido por hidroxi, por OH o CH2CH2OH.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término ior substituido por cicloalquilo" signifdca IO de acuerdo a lo definido anteriormente, en de hidrógeno es reemplazado por un cicloalqu lo CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-ciclop iclohexilo . ables" comprende sales con ácidos orgán ánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico co, ácido maleico, ácido acético, ácido succínic rico, ácido metanosulfónico , ácido p-toluenosul ares .
Las siguientes estructuras de las fórmulas IA endidas por la fórmula I : nde Ar es fenilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, ior, alcoxi inferior, .alcoxi inferior sustitu eno, ciano, S02-alquilo inferior, cicloalquilo, o R3/R3' pueden formar junto con los átomos de spondientes un anillo no aromático que conti s -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(0)2-CH2-, -N(CH3)-C(0) ) 2-0- , -O- (CH2) 2-0- , -O- (CH2) 2-CH (OH) - , -0- (CH2) 3-, -0-CH2-C(0) -N(CH3) -, -N(CH3) -C(0) - (CH2)2-, )2-0-; R4/R5 son independientemente uno de otro hi XÍ , alquilo inferior, alcoxi inferior, CH2NH2, IO inferior, -NRR' o R4 y R5 son juntos =0; R/R' son independientemente uno de otro hidr H (NH2) - fenilo, oxetan-3-il opcionalmente sustit 2 , o son -S (0) 2-alquilo inferior, cicloalquilo, -(CH2) m-0-alquilo inferior, o pueden formar junto con oméricas de los mismos.
Un compuesto de la fórmula ( Vheteroarilo Ar^(R2)p nde Ar es fenilo o heteroarilo R1 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo ituido por halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior; R3 es, independientemente de o, hidrógeno, t ÍIO inferior, alquilo inferior sustituido por h ÍIO inferior sustituido por hidroxi, alquilo ituido por cicloalquilo, C (O) O-alquilo inferior, ÍIO inferior, - (CH2) m-0-alquilo inferior, alcoxi i ocicloalquilo, opcionalmente que contienen ad de N un heteroátomo adicional, seleccionado d onsiste de N, S ó 0; n es 1 , 2 ó 3 ; o es 1, 2 ó 3; p es 1, 2 ó 3; m es 0 , 1 o 2 ; o sales de adición acida farmacéuticamente ace tiómeros ópticamente puros, racematos o stereoméricas de los mismos.
Un compuesto de la fórmula en donde Ar es fenilo o heteroarilo; lo inferior, - (CH2) m-0-alquilo inferior, alcoxi i i inferior sustituido por halógeno, ciano, S02 ior o cicloalquilo; R4/R5 son independientemente uno de otro hi XÍ, alquilo inferior, alcoxi inferior, CH2NH2/ ÍIO inferior, -NRR' o R4 y R5 son juntos =0; R/R' son independientemente uno de otro hidr H (NH2) - fenilo, oxetan-3-ilo opcionalmente sustit 2/ o son -S (O) 2-alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2) m- -alquilo inferior, o pueden formar junt de N al cual están unidos un ani rocicloalquilo, opcionalmente que contiene ade o de N un heteroátomo adicional, seleccionado d consiste de N, S ó 0; n es 1 , 2 ó 3 o es 1, 2 ó 3; uorometilo, fluoro o cloro.
Otros compuestos preferidos son aquellos, en don geno, halógeno o alcoxi inferior, más preferible R es hidrógeno, fluoro o cloro.
En una modalidad preferida de la presente inven idrógeno, halógeno, ciano alquilo inferior, ior sustituido por fluoro, alquilo inferior su hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustit o, C (0) 0-alquilo inferior, C (0) H-alquilo inf alquilo. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno, h io inferior, alquilo inferior sustituido por i inferior, alcoxi inferior sustituido por f -alquilo inferior. Aun más preferiblemente, geno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, hidrox orometoxi o C(0)0CH3.
Todavía otros compuestos preferidos son aquel s sean =0.
Si Ar1 es heteroarilo, el heteroarilo es pir lilo, tienilo o isoxazolilo. Más preferibleme oarilo es piridina-2 - ilo , piridina-3 -ilo, tiazol zol-5-ilo .
Si Ar2 es heteroarilo, el heteroarilo preferible inilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pir OIÍIO, quinolinilo, benzooxazolilo o indoli riblemente, el heteroarilo es piridina-3 - ilo, t pirazol -3 - ilo, indazol-5-ilo, quinolin-3 - ilo o Si Ar es heteroarilo, el heteroarilo preferible inilo o benzoimidazolilo . En otra modalidad pr fenilo.
Más aun, n preferiblemente es 1. Adicional riblemente es 1. Adicionalmente , o preferibleme (S) -2- ( (S) -2-amino-2-fenil-acetilaraino) -N- (3,4-d 1) -2 -fenil-N- [2 (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -et mida (S) -2-amino- - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -2-fenil-tf- [2-luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -N- (3,4-dimetil-fenil) -2- (4 -fluoro- fenil ) -2-h - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil-acetamida (S) -2- (3-aminometil-oxetan-3-ilamino) -N- (3 , 4-dim 1) -2-fenil-N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -] acetamida (S) -2 -amino-2 -fenil-N- (5,6,7, 8-tetrahidro-naftal - [2- ( 6 -trifluoromet il-piridin-3 - il) -etil] -acetam (S) -2 -amino- - (3 , 4-dimetil-fenil) -2- (4 - fluoro- fe 6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -2-hidroxi-2-fenil- - (5,6,7, 8-tetrahidro-naft - [2- (6 -trifluorometil-piridin-3 - il ) -etil] -acetam ) -etil] -2-fenil-acetamida (S) -N- (3,4-dimetil-fenil) -2-fenil- - [2- (6- uorometil-piridin-3-il) -etil] -propionamida (S) -2-amino- - (3 , 4-dimetil-fenil) -2-fenil- - [2- ( uorometil -piridin-2 - il ) -etil] -acetamida (S) -N- (3 , 4-dimetil-fenil) - 2-hidroxi-2-fenil-iV- [2 luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R,S) -N- (3,4-dimetil-fenil) -2 -hidroxi-2-fenil-N- uorometil-piridin-3 -il) -etil] -propionamida (S) -N- (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-hidr 1-N- [2- ( 6 -trifluorometil -piridin-3 - il ) -etil] -acet (S) -2-hidroxi- - (3 -metoxi-fenil) -2-fenil-N- [2- (6 luorometil -piridin- 3 -il) -etil] -acetamida (S) -N- (3 , 4-dimetil-fenil) -2- (oxetan- 3 - ilamino) -2 - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -2-hidroxi-N- ( 3 -metoxi - fenil ) -2-fenil-N- [2- (6 -trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) - { (3 , 4-dimetil-fenil) - [2- ( 5 - trifluorometil -pi til] -carbamoil } -fenil-me il éster del ácido acét (S) -N- [2- (5-cloro-piridin-2-il) -etil] -N~ (3, 4-dim ) -2-hidroxi-2 -fenil-acetamida (S) -2-amino-tf- (3 , 4-dimetil-fenil) -N- [2- (4-metil-) -etil] - -fenil-acetamida (S) -N- ( , 4-dimetil-fenil) -N- [2- ( 5 - fluoro-piridin ] -2 -hidroxi-2-fenil-acetamida (S) -N- (3, 4-dimetil-fenil) -2-hidroxi-AT- [2- (3-meti zol-5-il) -etil] -2-fenil-acetamida (R,S) -2- (4-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-AT-indan-5-il-luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R, S) -N- (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il) -2- (4-fluor 1) -2-hidroxi- - [2- (5-trifluorometil-piridin-2 - il) amida ifluoroi^til-piridin-2-il) -etil] -acetamida (S) -N- (4-fluoro-3-metil- enil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidrax ifluoi nietil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (S) -2- (4-fluoro-fenil) [2- (5-uorcmetil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (S) -N- (2,3-dihidro-benzofuran-5-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2--trifluorcmetil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R,S) -N- (4-fluoro-3-metaxi-fenil) -2- (4-fl orO-fenil) -2-hi -trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R, S) -N- (4-fluoro-3-hidraximetil-fen l) -2- (4-fluoro-fenil) xl-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (S) -N- (4-fluoro-3-metcÍ-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidr ifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R,S) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-AT- (4-metox -3-meti1-fe ifluorOmetil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R,S) ~N- (3-difluorometaxi-4-metil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil (S) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi- - ( (R o S) -4-hidrOxi-cro (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-iV- ( (S o R) -4- droxi-cro (6-trifluorcnietil-piridin-3-il) -etil] -acetamida o (R, S) -N- (4-cloro-3-ciclcpropaÍ-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -?±-?- [2- (5-trifluorcnietil-piridin-2-il) -etil] -acetamida.
Los compuestos preferidos de la fórmula IB son los siguien (R,S) -2-amino-2- (4-cloro-fenil) -N- (2,4-dimetil-tiazol-5-il -etil) -acetamida (R, S) -2-aiTLÍno-J\7- (6-metoxi-piridin-3-i1) -2-fenil- - [2- (4- orometil-fenil) -etil] -acetamida (R, S) -2-amino-2- (4-cloro-fenil) -N- (2, 5-dimetil-2H-pirazol--trifluorometil-fenilo) -etil] -acetamida o (R,S) -N- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-il) -2-hidroxi-2-fenil-W*-uorometil-fenil) -etil] -acetamida.
Los compuestos preferidos de la fórmula IC son los siguien -trifluoroTnetil-piridin-3-il) -etil] -acetamida.
Descripción detallada de La invención Los presentes compuestos de la fórmula IA, IB y IC y céuticamente aceptables pueden ser preparados con métodos arte previo, por ejemplo, mediante los procesos descritos proceso comprende ionar un compuesto de la fórmula IIA, IIB ó IIC n compuesto de la fórmula III presencia de un reactivo de acoplamiento (por e nde I^-R5, n, o y p m son como se describió arrib i se desea, convertir un compuesto de la fórmula una sal farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes esquemas de reacción describen c ile el proceso para la preparación de compuest ía IA, IB y IC.
Preparación de compuestos de la formula IA De conformidad con el esquema de reacción ríales de partida de las fórmulas IV- IX son co cidos o pueden ser preparados de conformidad con cidos en el arte previo) , un compuesto de la fór e ser preparado como sigue: Esquema de reacción 1 i) EDC, HOBT, EtNiPr 2 (R )—heteroa El ácido carboxíl ico IV y la anil ina V se agit nte apropiado, por ejemplo diclorometano, xibenzotriazol (HOBT) e Clorhidrato de 1- (3-dimetilamino arbodiimida (EDC) en la presencia de una base aprop ío, ?,?-diisopropiletilamina, a temperatura ambiente o e a de reacción después es concentrada y calentada con el o-tetrahidrofurano en un solvente apropiado, por hidrofurano, a temperatura elevada para proporció nat ivamente , la anil ina I IA puede ser obtenida a itri lo VI y la ani lina V en un solvente apropi lo metanol , con acetato de amonio en carbón ac ratura ambiente o elevada . Alternat ivamen tamiento de la ani l ina V con el compuesto de vi la presencia de hidróxido de cesio en un iado , por ej emplo N-metilpirrol idina , proporc De conformidad con el esquema de reacción esto de la fórmula IA puede ser preparado como s ina HA y el ácido carboxílico III son agitad nte apropiado, por ejemplo diclorometano, ibenzotriazol (HOBT) e Clorhidrato de tilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (EDC) en la p na base apropiada, por ejemplo N, -diisopropilet peratura ambiente o elevada.
Esquema de reacción 3 De conformidad con el esquema de reacción esto de la fórmula IA puede ser preparado como s na IIA y el ácido carboxílico III son agitado nte apropiado, por ejemplo diclorometano, ibenzotriazol (HOBT) e Clorhidrato de ilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC) en la p na base apropiada, por ejemplo N, N-diisopropilet mperatura ambiente o elevada. El compuesto IA ido mediante el tratamiento con un ácido apropi lo ácido influoroacético (TFA) , en un iado, por ejemplo diclorometano .
Esquema de reacción 4 ibenzotriazol (HOBT) e Clorhidrato de ilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC) en la p na base apropiada, por ejemplo N, -diisopropilet mperatura ambiente o elevada. El compuesto ido mediante el tratamiento con hidróxido de mezcla de solvente apropiada, por ahidrofurano y agua, a temperatura baja o ambient Esquema de reacción 5 ilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) en la p a base apropiada, por ejemplo , N-diisopropilet peratura ambiente o elevada para producir ceto-a compuesto IA es obtenido mediante ya sea el tra A-l con bromuro de sodio en un solvente apropi lo metanol, a temperatura baja o ambiental o med miento de con un reactivo de Grignar magnesiobromuro en un solvente apropiado, por iléter, a temperatura baja o ambiental.
Esquema de reacción 6 nte apropiado, por ejemplo dietiléter, en la p una base apropiada, por ejemplo trietila ratura ambiente o elevada para proporcionar el c l compuesto final IA es obtenido mediante el tra l con 2-metilbenzimidazol en la presencia de iada, por ejemplo carbonato de potasio, en un iado, por ejemplo acetonitrilo, a temperatura el Esquema de reacción 7 IA: (R4 = H, R5 = NH2) to de amonio y paladio en carbón activado a tet nte .
Esquema de reacción 8 n — heteroarilo IA: (R4 = H, R5 = NH2) De conformidad con el esquema de reacción esto de la fórmula IA puede ser preparado como s IA es agitada en un solvente apropiado, por rometano, con cloruro de metanosulfonilo a tem nte, para obtener el compuesto final IA-3.
Esquema de reacción 9 heteroaril lato correspondiente como un intermedia io tratado con amina XIII en la presencia de y abut ilamonio en un solvente apropiad plo N , N- dime t i 1 formamida , a temperatura ele orciona IA-4.
Preparación de compuestos de la fórmula De conformidad con el esquema de reacción riales de partida de las fórmulas XIV-XVII son co cidos o pueden ser preparados de conformidad con cidos en el arte previo) , un compuesto de la fór e ser preparado como sigue: Esquema de reacción 10 XV XIV ada . La mezcla de reacción después es conc lentada con complejo de borano-tetrahidrofuran nte apropiado, por ejemplo tetrahidrofur ratura elevada para proporcionar IIB. Altérnat IB puede ser obtenido al calentar la amina ? oaril-halogenuro XVII en la presencia de una b lo carbonato de potasio, en un solvente apropi lo dimetilsulfóxido .
Esquema de reacción 11 De conformidad con el Esquema de reacción esto de la fórmula IB puede ser preparado como s Esquema de reacción 12 116 III (R4,R5= 0) IB De conformidad con el Esquema de reacción esto de la fórmula IB puede ser preparado como s IIB y el ácido carboxílico III son agitado nte apropiado, por ejemplo diclorometano, ibenzotriazol (HOBT) Clorhidrato de tilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC) en la p lo, ácido trifluoroacético, en un solvente ap jemplo etanol; a temperatura ambiente.
Esquema de reacción 13 roa XV III (R4,R5 = 0) ) De conformidad con el Esquema de reacción esto de la fórmula IB puede ser preparado como s a XV y el ácido carboxílico III son agitado er la ceto-amida IB-1. El compuesto IB es nte el tratamiento de IB-1 con borohidruro de olvente apropiado, por ejemplo metanol, a tem o temperatura ambiente.
Esquema de reacción 14 (R )— heteroarilo XV III (R4 = H, R5 = NHBOC) XX (R4 = H , IB De conformidad con el Esquema de reacción esto de la fórmula IB puede ser preparado como s iado, por ejemplo N, -dimetilformamida, a tem nte o elevada seguido por una desprotección med miento con un ácido apropiado, por ejempl uoroacético, en un solvente apropiado por to de etilo, a temperatura ambiente por proporc esto IB.
Preparación de compuestos de la fórmula IC De conformidad con el esquema de reacción íales de partida de las fórmulas VI y XV son co idos o, pueden ser preparados de conformidad con idos en el arte previo) , un compuesto de la fór ser preparado como sigue: Esquema de reacción 15 accion 15) .
Esquema de reacción 16 IIC lll (R4,R5=0) IC-1 IC miento de IC-1 con borohidruro de sodio en un iado, por ejemplo metanol, a temperatura dese ntal .
Los compuestos fueron investigados de conformida a dada adelante. o de movilización Ca2+ intracelular Las líneas de células mutantes de Ovario de Hámst -) que expresan receptores de orexina-1 humana na-2 humana (hOX2) fueron mantenidas en el Medio M Águila de Dulbecco (IX) con GlutaMax™ 1, 4500 mg sa y Piruvato de Sodio (No. de catálogo 3 rogen, Carlsbad, CA) , 5% de suero fetal de zado (No. de catálogo 26400-044) , 100 ug/ml de pen g/ml de estreptomicina. Las células fueron semb células/pozo en la poli-D-lisina tratada, 96 po s con fondo negro/claro (No. de catálogo BD35 ión amortiguadora de FLIPR para extraer el e ante y la movilización intracelular de calcio [C a usando un Lector Fluorométrico de placa de prod nes (FLIPR-96, Dispositivos Moleculares, Menlo Par do a lo descrito previamente (Malherbe et a acol., 64, 823-832, 2003). La orexina A (No. de Toris Cookson Ltd, Bristol, Reino Unido) fue agonista. La orexina A (50 mM de solución original diluida en solución amortiguadora de FLIPR + BSA alores de EC50 y EC8o de orexina-A fueron medidos di rtir de curvas estándares de concentración-resp sta en líneas celulares CHO (dHFr- ) -OX1R y -0X2R. iestos fueron disueltos en DMSO al 100%. Las c ición fueron determinadas por la adición ntraciones (0.0001-10 µ?) de compuestos inhibi o el valor de EC80 de orexina-A como agoni itacional Excel-fit 4 (Microsoft) . Los valores de lados de conformidad con la siguiente ecuaci (1+[A]/EC50) en donde A es la concentración del ado el cual es muy cercano al valor EC80 del agonis es IC50 y EC50 fueron derivados de la inhibición anta s de agonistas de orexina-A o B, respectivamente .
Los compuestos preferidos muestran un valor de ¾ os sobre el receptor de orexina de acuerdo a lo mo bla siguiente.
Kb (µ?) OX2R Kb (µ?) emplo Ej emplo OX2R Ejemplo (humano) (humano) (I-A) 0.0241 63 (I-A) 0.0243 98 (I-A) (I-A) 0.0362 65 (I-A) 0.0475 99 (I-A) (I-A) 0.0109 66 (I-A) 0.0057 101 (I-A) « (I-A) 0.0916 67 (I-A) 0.073 102 (I-A) (I-A) 0.0047 68 (I-A) 0.0232 103 (I-A) (I-A) 0.0839 70 (I-A) 0.0863 106 (I-C) (I-A) 0.0008 73 (I-A) 0.0313 107 (I-C) (I-A) 0.0038 75 (I-A) 0.013 (I-A) 0.068 76 (I-A) 0.026 (I-B) 0.0943 77 (I-A) 0.0075 (I-B) 0.061 78 (I-A) 0.0481 nsiones . La administración, sin embargo, tambi efectuada de manera rectal, por ejemplo en la itorios, o de forma parenteral, por ejemplo en luciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I se pueden proc dores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u o la producción de preparaciones farmacéuti sa, almidón de maíz o derivados de los mismos s esteáricos o sus sales y similares se pueden u ejemplo, como los portadores para las tabletas, tidas, grageas y cápsulas de gelatina du dores apropiados para las cápsulas de gelati por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sólidos y líquidos y similares. Dependiendo aleza de la sustancia activa ninguno de los po embargo son requeridos generalmente en el antes, saborizantes, sales para variar la ica, soluciones amortiguadoras, agentes para en ioxidantes . También pueden contener aun otras su éuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto la I o una sal farmacéuticamente aceptable del ortador terapéuticamente inerte también son un o resente invención, puesto que es un proceso ceion, el cual comprende producir uno o más co la fórmula I y/o sales de adición d céuticamente aceptables y, si se desea, un ncias terapéuticamente valiosas diferentes en u administración galénica junto con o más po éuticamente inertes. Otro objeto de la invenci de compuestos de acuerdo a lo definido anteriorme reparación de medicamentos para los tratamiento sis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno d io, trastorno de ataque de pánico, trastornos d raumático, disfunción sexual, esquizofrenia, ornos cognitivos, enfermedades de Alzheimer y Pa cia, retraso mental, discinesias tales como en untington y síndrome de Tourette, adicciones, algo asociada con el abuso de fármacos, trast lsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas ta dad, diabetes, trastornos alimenticios que xia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neur ornos de sueño asociados con trastornos psiqui lógicos y neurodegenerativos, dolor neur bilidad al dolor incrementada o exagerada t algia, causalgia, y alodinia, dolor agudo nte, dolor de espalda, síndrome de dolor lejo I y II, dolor artrítico, dolor post-a por supuesto, tendrán que ser ajustados rimientos individuales en cada caso particular de la administración oral la dosificación para variar desde aproximadamente . 0.01 mg imadamente 1000 mg por día de un compuesto de la al I o de la cantidad correspondiente de céuticamente aceptable del mismo. La dosificació ser administrada como una sola dosis o e idas y, adicionalmente , el límite superior tambi xcedido cuando se ha encontrado que debe ser ind Formulación de tabletas (Granulación húmeda) mento Ingredientes mg/tableta 5 mg 25mg lOO Compuesto de fórmula I 5 25 100 Lactosa Anhídrido DTG 125 105 30 Sta-Rx 1500 6 6 6 iado.
. Agregar el elemento 5 y mezclar por tres imir en una prensa apropiada.
Formulación de cápsula tento Ingredientes mg/cápsul 5mg 25 mg 10 Compuesto de fórmula I 5 25 10 Lactosa Hidratada 159 123 14 Almidón de Maíz 25 35 4 Talco 10 15 - 1 Estearato de Magnesio 1 2 Total 200 200 30 dimiento de preparación 1. Mezclar los elementos 1, 2, y 3 en un m iado por 30 minutos. 2. Agregar el elemento 4 y 5 y mezclar por tres so 1 : rifluorometil-piridin-3 - il -acetonitrilo) A una solución de (6-trifluorometil-piridin-3-il g, 27.8 mmol) en THF (50 mi) se le agregaron /W-di amina (5.7 mi, 33 mmol) y 4-dimetilaminopriridina (17 . Después de enfriar a 0°C se agregó cloruro de tio 6 mmol) por goteo durante un periodo de 10 minutos d r por 30 minutos a 0°C, el baño de hielo fue sustitui de agua y agitado por 2 horas a temperatura arnb a de reacción marrón resultante fue concentrada da con TB E (50 mi) y enfriada a 0°C antes de que o (1M, 100 mi) fuera agregado.. La mezcla fue agita icas fueron lavadas dos veces con agua (50 mi) y sali secadas con sulfato de sodio y concentradas. La pur romatografía (Si02, heptano:acetato de etilo = 95:5 jo el compuesto del título (3.59 g, 59%) como un acei . MS m/e: 185.3 [M-H] + . so 2 : (6-trifluorometil-piridin-3-il) -acético A una solución de (6-trifluorometil-piridin-3-il) -ace mg, 1.17 mmol) en dioxano (0.5 mi) se le agre ídrico acuoso (6 M, 971 µ?, 5.83 mmol). La mezcla de rradiada en el microondas por 30 minutos a 130°C. La tante fue concentrada produciendo el compuesto del tí acético (257 mg, 1.25 mmol), 3 , 4 -dimet ilanili 1.38 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol en diclo i) se le agregó bajo una atmósfera de n hidrato de 1 -( 3 -dimetilaminopr carbodiimida {264 mg, 1.37 mmol) y ?,?-dii amina (322 µ?, 1.88 mmol) . Después de agita S a temperatura ambiente, la mezcla de reacc entrada y una solución de complejo de ahidrofurano ( 1 M en THF, 5 mi , 5 mmol fue ag ezcla de reacción fue agitada por 18 horas porción adicional del complejo de ahidrof rano (1 en THF, 5 mi , 5 mmol) fue . mezcla de reacción fue agitada por 4 horas solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M, 2 gada cuidadosamente y la agitación continuó tos a reflujo. Después del enfriamiento fue uorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida A una solución de (3 , 4-dimetil-feni uorometil-piridin-3-il) -etil] -amina (100 mg, 0. C12 (3 mi) se agregaron bajo una atmósfera de n C t-BOC-L-fenilglicina (105 mg, 0.70 mmol) , EDC mmol) . Después de agitar por 3 horas, la me da con TFA (10 eq., 3.4mmol) y la agitación cont as a temperatura ambiente. Después de lavarse co so (saturado, 15 mi) y agua (15 mi) , las capas inadas fueron extraídas con CH2C12 (15 mi) y l icas combinadas se secaron con sulfato de s ficación y concentración por cromatografía 2:MeOH = 100:0 a 90:10) produjo el compuesto de mg, 48%) como un aceite amarillo claro. MS m/ ] + .
Ejemplo 2 2C12 (3 mi) se le agregó bajo una atmósfera de n C de ácido benzoilfórmico (61 mg, 0.41 mmol) , 0.68 mmol). Después de agitar por 1 hora, la me ntrada y vuelta a disolver en MeOH (3 mi) y tra (206 mg, 5.44 mmol) y la agitación continuó por mperatura ambiente. Fue diluida con TBME (15 mi) o (2 M, 15 mi) , fue agitada adicionalmente os, las capas separadas y la capa orgánica se agua (15 mi) . Las capas acuosas combinadas ídas con TBME (15 mi) y las capas orgánicas co secaron con sulfato de sodio. La purific ntración por cromatografía (Si02, heptanoiace = 95:5 a 60:40) produjo el compuesto racémico como un aceite amarillo pálido. MS m/e: 429.2 [ después fue separado por HPLC quiral para prop ompuesto del título como un sólido blanco mate La mezcla racémica del ejemplo 2 fue separada l para proporcionar el compuesto del título o blanco mate MS m/e: 429.2 [M+H]+.
Ejemplo 4 ( (S) -2-Amino-2 -fenil-acetilamino) -N- (3 , 4 -dimetox 1) -2-fenil-N- [2 (6-trifluorometil-piridin-3-il) -et mida aso 1 : -Dimetoxi-fenil) - [2- ( 6 -trifluorometil-piridin- 3 - i ] -amina ntración y purificación por cromatografía (Si02, hepta ilo = 95:5 a 60:40) produjo el conpuesto del título (147 UN aceite amarillo claro. MS m/e: 327.4 [M+H] +. so 2 : - ( (S) -2-Amino-2-fenil-acetilamino) -N- (3 ,4-dimetoxi-fenil -N- [2 (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etill-acetamida A una solución de (3 ,4-dimetoxi-fenil) - [2- (6-trifl in-3-il) -etil] -amina (147 mg, 0.45 mmol) en CH2C12 ( aron bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C t-BOC-L-fe mg, 0.90 mmol) y EDC (172 mg, 0.901 mmol) . Después de oras, la mezcla fue tratada con TFA (10 eq. , 4.50 m ción continuó por 8 horas a temperatura ambiente. D se con Na2HC03 acuoso (saturado, 15 mi) y agua (15 mi) , as combinadas fueron extraídas con CH2C12 (3 x 15 mi) y icas combinadas secadas con sulfato de sodio. La conce icación por cromatografía (Si02, CH2C12: MeOH = 100:0 A una solución de ( 3 , 4 - dimet oxi - feni 1 luoromet il -piridin- 3 - il ) -etil] -amina (27 3 mmol, preparada como en el ejemplo 4, CH2C12 (2 mi) se agregó bajo atmósf ógeno a 0°C t - BOC - L- f eni logl i c ina (28 m ) y EDC (80 mg , 0.42 mmol) . Después de agi horas, la mezcla fue tratada con TFA ( mmol) y la agitación continuó por 8 eratura ambiente . Después de lavarse SO (saturado, 15 mi) y agua (15 mi) , la sas combinadas fueron extraídas con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas fueron sulfato de sodio. La concentración y purif cromatografía (Si02, CH2C12 : MeOH = 100:0 a ujo el compuesto del título (27 mg , 71%) te amarillo claro. MS m/e: 460.1 [M+H] + . aso 1 : Dime t i 1-5- [ 2 - (6-trif luorome t i l-piridin-3-il amino] -1,3 - dihidrobenzoimidazol - 2 - ona Una solución de (6-trifluorometil-piridi nitrilo (223 mg, 1.21 mmol, preparado de acuerd lo 1, paso 1) y 1 , 3-dimetil-5-nitro-l , 3- imidazol-2-ona (240 mg, 2.41 mmol, dis rcialmente) en MeOH (10 mi) fue tratada con NH4OA ) y Pd/C al 10% (200 mg) y agitada a 60°C por 1 iltración, concentración y purificación por croma robenzoimidazol-2-ona (80 mg, 0.228 mmol) fue un -feniloglicina (80 mg, 0.32 mmol) para prod esto del título (58 mg, 53%) como un aceite . S m/e: 484.2 [M+H]+.
Ejemplo 7 - (3,4-Dimetil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidrox ifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida o 1 : 4 -Dimetil -fenil) - 2- (4 - fluoro- fenil ) -2-oxo-iV- [2 - ( uorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida nible en el comercio) y EDC (342 mg, 1.78 mmol) . itar por 12 horas a temperatura ambiente, la me a con Na2HC03 acuoso (saturado, 15 mL) y agua apas acuosas combinadas fueron extraídas con CH2 i) y las capas orgánicas combinadas se seca to de sodio. La concentración y purificac tografía (Si02, heptano: acetato de etilo ) produjo el compuesto del título (527 mg, al 7 eite amarillo claro, so 2 : - (3 , 4-Dimetil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidrox ifluorometil-piridin-3-il) -etill-acetamida Una solución de N- (3 , 4-dimetil-fenil) -2- (4 1) -2-oxo-N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -eti mida (515 mg, 1.16 mmol) fue disuelta en MeOH iada a 0°C y tratada con NaBH4 (88 mg, 2.33 . La separación por cromatografía en una column rcionó el compuesto del título como un aceite /e del aceite: 447.2 [M+H] + el cual se cristalizó so .
Ejemplo 8 2- (3-Aminometil-oxetan-3-ilamino) -N- (3 , 4-dimetil-6 -trifluorometil-piridin-3 - il ) -etil] -acetamida Una solución de (S) -2 -amino-N- (3 , 4-dimetil-f 1-N- [2- ( 6 -trifiuorometil -piridin- 3 - il ) -etil] -acet mg, 0.11 mmol , preparada como en el ejemplo inadas secadas con sulfato de sodio. La concent ficación por cromatografía (Si02, CH2Cl2:MeOH = 0) produjo el compuesto del título (26 mg, 46%) e amarillo claro. MS m/e: 513.5 [M+H]+.
Ejemplo 9 2 -Amino-2-fenil- - (5,6,7, 8 -tetrahidro-naftalen-2 -6 -trifluorometil -piridin-3 - il ) -etil] -acetamida SO 1 : , 7 , 8-Tetrahidro-naftalen- 2 -il) - [2- (6 -trifluoromet din-3-il) -etil] -amina ío 1, paso 1) en MeOH (10 mi) fue tratada co 1 g, 36.5 mmol) y Pd/C al 10% (250 mg) y agitad 1.5 horas. La filtración, concentración y puri cromatografía (Si02, heptano: acetato de etilo 0) produjo el compuesto del título (1.333 g, 68%) o blanco mate. MS m/e: 321.1 [M+H]+. so 2 : 2 -Amina-2 - feni1-.-V- (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 -6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (5,6,7, 8-Tetrahidro-naftalen-2 -il) - [2- (6-trifiuo in-3 -il) -etil] -amina (150 mg, 0.468 mmol) y lglicina (141 mg, 0.561 mmol) fueron unidas jun el ejemplo 5 para producir el compuesto del tí 38%) como un aceite amarillo pálido el cual se cr te reposo MS m/e: 454.3 [M+H] + .
Ejemplo 10 rada de acuerdo con el ejemplo 1, paso 3) y áci icarbonilamino- (4 - fluoro-fenil ) -acético (343 m disponible en el comercio) fueron unidos j ltos por cromatografía en una columna quir cir el compuesto del título (48 mg, 13%) como u llo pálido el cual se cristalizó durante re ho m/e: 446.2 [M+H] + .
Ejemplo 11 -Amino-N- (3 , 4-dimetil-fenil) -2- (4 -fluoro-fenil) - uorometil-piridin-3 -il ) -etil] -acetamida La amina racémica del ejemplo 10 fue resue tografía en una columa quiral para producir el c so 1 : -2-fenil-N- (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2 - il ) -N- uorometil-piridin-3il) -etill-acetamida : En analogía al ejemplo 7, paso 1, ( 5 , 6 , 7 , 8-tet len-2-il) - [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -eti mg, 0.78 mmol, preparados como se describi lo 9, paso 1) y ácido benzoilfórmico (141 m ) fueron unidos para proporcionar el compuesto de mg, 100%) como un aceite amarillo que fue utili ficación adicional en el paso siguiente. aso 2 : ifluorometil-piridin-3il) -etill-acetamida (355 fue reducida en analogía al ejemplo 7, paso 2 mpuesto del título como un aceite amarillo clar alizó en reposo (63 mg, 18%) S m/e : 455.2 [M+H] + Ejemplo 13 - (3 , 4-Dimetil-fenil) -2-hidroxi-2-piridin-3-il-N- uorometil -piridin-3 -il ) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 7, (3 , 4 -dimetil-fenil luorometil -piridin- 3 - il ) -etil] -amina (250 mg, 0. ido de oxo-piridin-3 - il -acético (343 mg, 1.27 mr -37-2) fueron unidos juntos para producir el c título (48 mg, 27%) como un sólido incoloro. aso 1: lil- [2- ( 6 - tri f luoromet i 1 -piridin- 3 - i 1 ) -etil] - En analogía al ejemplo 9, paso 1, 4-meti mg, 2.78 mmol) fue unido con (6-trifluo din- 3 - il ) -acetonitrilo (750 mg , 4.03 mmo orcionar el compuesto del título como un illo claro (392 mg, 35%) MS m/e : 281.1 [M+H] + aso 2-Hidroxi-2-fenil-N-p-tolil-N- [2- (6-trif luor din-3-il) -etil] -acetamida El alcohol racémico del ejemplo 14, paso 2 fue cromatografía en una columna quiral para dar el c título como un aceite incoloro que se crist so (95 mg, 31.5%) MS m/e: 415.1 [M+H] + .
Ejemplo 16 2-Hidroxi-2-piridin-3-il-N-p-tolil-N- [2- (6-luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida 416.1 [M+H]+.
Ejemplo 17 4 -Dimetil-fenil) -2-fenil-N- [2- (6 -trifluorometil -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 1, paso 4 (sin adición -dimetil -fenil ) - [2- ( 6 -trifluorometil -piridin-3 - il (preparada en el ejemplo 1, paso 3) fue unida lacético para proporcionar el compuesto del tít eite amarillo claro. MS m/e: 413.2 [M+H] + .
Ejemplo 18 - (3 , 4-Dimetil-fenil) -2 -metanosulfonilamino-2 - fen loruro de metanosulfonilo (10 mg, 0.087 mmol) ba mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 és fue apagada con Na2C03 acuoso (2 , 1 mi) , conc és se volvió a disolver en EtOAc (15 mi) y la 3 acuoso (2M, 3 x 15 mi) . Las capas acuosas co n extraídas con EtOAc (15 mi) y las capas o nadas secadas con sulfato de sodio. La concent icación por cromatografía (Si02, heptano:ace = 95:5 a 60:40) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS m/e: 506.1 [M+ Ejemplo 19 -Hidroxi-N- (3 -metoxi-4-metil-fenil) -2-fenil-N- [2 uorometil-piridin-3 - il ) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 6, paso 1, 2-metoxi-l- -benceno (988 mg, 5.91mmol) se unió a (6-trifluo in-3-il) -acetonitrilo (1.0 g, 5.37 mmol, prepara lo 1, paso 1) para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado MS m/e: 311.1 [M+H]+. so 2 : -Metoxi-4-metil-fenil) - [2- (6 -trifluorometil etil] -carbamoil } -fenil-metil-éster del ácido acét A una solución a 0°C de 100 mg (0.33 mmol) (3,4- 1) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -e«til] -amina so 3 : -Hidroxi-N- (3-metoxi-4-metil-fenil) -2-fenil-N- [2 uorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida A una solución de (S) - { (3 -metoxi-4 -metil-fenil uorometil-piridin-3 - il) -etil] -carbamoil } -fenil-m del ácido acético (155 mg, 0.32 mm hidrofurano (2.0 mi) se agregaron 1.0 mi de agu hidróxido de litio monohidratado (0.84 mmol) . L gitada a temperatura ambiente por 2 horas. La da con agua y extraída 3 veces con acetato de et orgánicas combinadas fueron secadas con adas y concentradas en vacío. El aceite e icado con cromatografía de columna de destello e ndo con un gradiente formado del heptano y ac para proporcionar 13 mg (9%) del compuesto de un aceite incoloro. MS (m/e) : 445.1 [M+H] + . ifluorometil- iridin-3- il) -acetonitrilo A una solución de (6-trifluorometil-piridi ol (4.93 g, 27.8 mmol) en THF (50 mi) se agregar propil etil amina (5.7 mi, 33 mmol) ilaminopiridina (17 mg, 0.14 mmol). Después de e C se agregó cloruro de tionilo (4.8 mi, 56 mmol) durante 10 minutos. Después de agitar por 30 m el baño de hielo fue substituido por un baño d do por 2 horas a temperatura ambiente . La m ión marrón resultante fue concentrada en vacío, TBME (50 mi) y enfriada a 0°C antes se agreg O (1M, 100 mi) . La mezcla fue agitada por 30 mi) . Las capas orgánicas fueron lavadas dos v (50 mi) y salmuera (30 mi) , secadas con sulfato ncentradas . La purificación por cromatografí no: acetato de etilo = 95:5 a 50:50) pro esto del título (3.59 g, 59%) como un aceit . MS m/e: 185.3 [MH] ". so 2 : (6-Trifluorometil-piridin-3-il) -acético A una solución de (ß-trifluorometil-piridi nitrilo (217 mg, 1.17 mmol) en dioxano (0.5 ó ácido clorhídrico acuoso (6 M, 971 µ?, 5.83 m a de reacción fue irradiada en el microondas os a 130°C. La solución resultante fue con A una suspensión de ácido (6-trifluo din- 3 - i 1 - acét ico (257 mg , 1.25 mmol), tilanilina (167 mg, 1.38 mmol) oxibenzotriazol en dic lorometano (2 mi) se una atmósfera de nitrógeno Clorhidrato d t i laminopropi 1 ) -3 - et i lcarbodi imida (264 mg ) y N, -diisopropil etil amina (322 µ?, 1.88 ues de agitar por 3 horas a temperatura concentrada y se agregó una solución del orano- tetrahidrofurano (1 M en THF, 5 mi , 5 ezcla de reacción fue agitada por 18 horas agregó una solución adicional del compl no- tetrahidrofurano (1 M en THF, 5 mi , 5 mmo 1a de reacción fue agitada por 4 horas a 80 ción acuosa de ácido clorhídrico (1 M, 2 gó cuidadosamente y la agitación continuó 4-Dimetil-fenil) -2-oxo-2-fenil-N- [2- (6-trifluorometil in-3-il) -etil] -acetamida A una solución de (3 , 4-dimetil-fenil) - [2- (6-triflu in-3-il) -etil] -amina (172 mg, 0.58 mmol) en DMF ( ó bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C ácido benzoilfó 0.70 mmol), tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriaz , 3-tetrametiluronio (280 mg, 0.88 mmol) y N,N-di amina (299 µ?, 1.75 mmol). La solución resultante fu 8 horas a temperatura ambiente. Fue diluida con TB ada con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 15 mi) , agua acuoso (saturado, 15 mi) y salmuera (15 mi) . as combinadas fueron extraídas con TBME (15 mi) y icas combinadas secadas con sulfato de so ntración y purificación por cromatografía no:acetato de etilo = 95:5 a 60:40) produjo el comp o (132 mg, 53%) como un aceite marrón claro. MS m so 1 , 4-Dimetil-fenil) -2- (5-metil-piridin-2-il) -acetam A una solución de 0°C de 400 mg (2.12 m idrato de ácido (5-metil-piridin-2-il) -acétic 3-05-0) en 7.5 mi de diclorometano se a ivamente 250 mg (2.02 mmol) de 3 , 4-dimetila mg (2.12 mmol) de Clorhidrato de ilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida . La mezcla fue por 45 minutos. La solución fue lavada con sol 3 sat . , NaOH 2N y con agua, secado con Na2S04, fi ntrada en vacío. El sólido crudo fue purifi tografía de columna de destello en sílice eluy radiente formado del heptano y acetato de et a temperatura ambiente, se agregaron gota a got mmol) de una solución de borano-tetrahidrofurano ión fue reflujada por 5 horas, enfriada a 0°C y 7 mi de una solución de NH4C1 al 20%. La solu ificada con HCl 5N y agitada a temperatura ambi horas. El residuo fue basificado con solución d ado, y concentrado. El residuo fue disuelto en tilo, la fase acuosa fue extraída 2 veces con ac . Los extractos combinados fueron secados con rados y concentrados en vacío. El aceite e ficado con cromatografía de columna de destello e ndo con un gradiente formado del heptano - y ac para proporcionar 0.038 g (10%) del compu io como un aceite amarillo. MS (m/e) : 241.3 [ +H] aso 3 : util áster del ácido ( (S) - { (3 , 4-Dimetil-fenil rómetaño bajo argón, se agregaron 31.4 mg (0.16 ro de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiim a fue agitada a 0°C por 3 horas después a tem nte durante la noche. La solución fue lavada una ión de NaHC03 sat . (3 mi) y una vez con agua (3 ctos combinados fueron secados con Na2S04, fil ntrados en vacío. El aceite crudo fue purifi tografía de columna de destello en sílice eluy radiente formado del heptano y acetato de et rcionar 0.052 g (75%) del compuesto del título e. MS (m/e) : 474.3 [M+H] + . so 4 : rhidrato de (S) -2-Amino-N- (3 , 4 -dimetil-fenil) - -piridin-2 - il ) -etill-2 - fenil -acetamida A una solución de 50 mg (0.11 mmol) de ter-but ácido ( (S) -{ (3,4-dimetil-fenil) - [2- (5-metil-pÍ Ejemplo 22 idrato de (S) -2-Amino-N- (3 , 4-dimetil-fenil) - 2- ridin-2-il-etil) -acetamida : so 1 -Dimetil - fenil ) - (2-piridin-2-il-etil) -amina Un matraz seco fue cargado con 21 mg (0.11 mmol 4 g de carbonato de cesio (4.3 mmol) bajo g (2.6 mmol) de 2 -pir idin- 2 - i 1 -et i lamin tografía de columna de destello en sílice eluy radiente formado del heptano y acetato de et rcionar 0.15 g (31%) del compuesto del título te amarillo. MS (m/e) : 227.2 [M+H]+. aso 2 : util áster del ácido { (S) - [ (3 , 4-Dimetil-fe din-2 - il -etil ) -carbamoil] -fenil-metil } -carbámico En analogía al procedimiento descrito esis del ejemplo 21, paso 3, el compue lo fue preparado de ( 3 , 4 - dime t i 1 - f eni 1 ) - (2- -etil ) -amina y boc-L-alfa- fenilglicina . MS (m/e Ejemplo 23 idrato de (S) -2-amino-N- (3 , 4-dimetil-fenil) -2 - iridin-3-il-etil) -acetamida aso 1) : -Dimetil-fenil) - (2 -piridin-3 - il-etil ) -amina En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 22, paso 1, el compuesto del título fue p rtir de 4-yodo-o-xileno y 2 piridin-3 - il -etilami jemplo 21, paso 3, el compuesto del título fue p (3 , 4 -dimetil- fenil ) - (2-piridin-3~il-etil) -amina -fenilglicina . MS (m/e) : 460.3 [M+H] . so 3 : idrato de (S) -2-amino-N- (3 , 4 -dimetil-fenil) -2-iridin-3 -il-etil) -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 21, paso 4, el compuesto del título fue p er-butil éster del ácido { (S) - [ ( 3 , 4 -dimetil - fe in-3 -il-etil) -carbamoil] -fenil-metil } -carbámico . ) : 360.4 [ +H] + .
Ejemplo 24 - (3 , -Dimetil-fenil) -2-fenil-N- [2- ( 6 -trifluorome in-3-il) -etil] -propionamida Ejemplo 25 idrato de (S) -2-Amino-N- (3 , 4-dimetil-fenil) -2- -trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida so 1 : -Dimetil -fenil) - [2- (5-trifluorometil -piridin-2 -il radiente formado de heptano y acetato de et rcionar 0.17 g (63%) del compuesto del título e amarillo claro. MS (m/e) : 295.2 [M+H]+. so 2 : util áster del ácido ( (S) - { (3 , 4-Dimetil-fenil luorometil-piridin-2 - il ) -etill-carbamoil } -fenil-m ámico En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 21, paso 3, el compuesto del tít arado de ( 3 , 4 -dimet i 1 - f enil ) luorometil -piridin-2 -il ) -etil] -amina y boc Ejemplo 26 - (3 , -Dimetil-fenil) -2-hidroxi-2 -fenil-N uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida O 1 : { (3 , 4-dimetil-fenil) - [2- ( 5-trifluorometil-piridin ] -carbamoil } - fenil-metil éster del ácido acético dos fueron extraídos una vez con diclorometa s orgánicas combinadas fueron secadas con radas y concentradas en vacío. El aceite cr ficado con cromatografía de columna de dest ee eluyendo con un gradiente formado del ne ato de etilo para proporcionar 0.12 g (8 uesto del título como un aceite incoloro. MS 2 [M+H]+. aso 2 : N- (3 , 4-Dimetil-fenil) - 2 -hidroxi -2-fenil-N- [2-luoromet i 1 -p iridin- 2 - i 1 ) -etil] -acetamida A una solución de 116 mg (0.25 mmol) de (S) t il - feni 1 ) - [2 - ( 5 -trif luoromet il -piridin-2-il) ] -carbamoil }- fenil -metil éster del ácido acé mi de tetrahidrofurano se agregaron 0.6 mi 1 mmol) y 11.4 mg de hidróxido de 2 [M+H]+.
Ejemplo 27 ) -N- (3 , 4 -Dime il -fenil) - 2 -hidroxi - 2 - feni 1 -N- [ luorometil -piridin- 3 - il ) -etil] -propionamida A una solución de N- (3 , 4 -dimetil- fenil ) -2-oxo-2-6-trifluorometil -piridin-3 - il ) -etil] -acetamida 110 mg, 0.26 mmol) en dietileter (2 mi) se agreg a 0°C bromuro de metilmagnesio (3M en dietile 0.39 mmol) . El baño de hielo fue retirado y la a inuó por 1.5 horas a temperatura ambiente. De ir con TBME (15 mi) se agregó cloruro de amoni len-2-il) - [2- (ß-trifluorometil-piridin-3-il) -eti mida so 1 : !-{ (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) - [2- (6- luorometil -piridin-3 - il ) -etil] -carbamoil } -met il é (R, S) -metanosulfónico ntrada en vacío. El aceite crudo fue purific tografía de columna de destello en sílice eluy radiente formado de heptano y acetato de eti rcionar 0.43 g (87%) del compuesto del título e incoloro. MS (m/e) : 533.2 [M+H] \ so 2 : ) -2 -Ciclopropilamino-2-fenil-N- (5,6,7, 8-tetrahidr len-2-il) -N- [2- ( 6 -trifluorometil-piridin-3 - il ) -e mida A una solución de 50 mg (0.09 mmol) de fenil-{( hidro-naftalen-2 - il) - [2- (6 -trifluorometil -piridi ] -carbamoil } -metil éster del ácido (R, S) -metanos mi de DMF se agregaron 7.1 mg (0.019 mmol) de y butilamonio y finalmente 0.055 mi (0.94 m propilamina . La mezcla fue agitada a 100 °C tos bajo irradiación del microondas . La mez len-2-il) -N- [2- (ß-trifluorometil -piridin-3 -il) -e mida En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 28, paso 2, el compuesto del título fue p fenil- { (5,6,7, 8 -tetrahidro-naftalen- 2 - il luorometil-piridin-3-il) -etil] -carbamoil } -metil é (R, S) -metanosulfonico y ciclobutilamina . M 3 [M+H]+.
Ejemplo 30 , 4 -Dimetil-fenil) -2- (2-metil-benzoimidazol-l-il) - ) -etil] -acetamida Una solución de ( 3 , 4 -dimetil - fenil luorometil-piridin-3 -il) -etil] -amina (220 mg, 0. ietileter (2 mi) fue enfriada a 0°C y trietilam 0.82 mmol) y se agregó cloruro de bromoacetilo mmol) . Después de agitar por 15 minutos ratura el baño de hielo fue retirado y la suspen da por 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó romoacetilo adicional (16 µ?_, 0.2 mmol) y la su itante fue agitada por 1 hora a esta temperat ida con TBME (10 mi) y lavada con agua (15 mi) y mi). Las capas acuosas combinadas fueron extra uorometil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida (134 m ), 2 -metilbenzimidazol (85 mg, 0.65 mmol) y carb io (67 mg, 0.48 mmol) en acetonitrilo (1 iada en el microondas por 20 minutos a 140°C. L eacción fue diluida con TB E (15 mi) y lavada mi) y salmuera (15 mi) . Las capas acuosas ídas con ter-butilmetileter (15 mi) y la icas combinadas secadas con sulfato de so entración y purificación por cromatografía ano: acetato de etilo: metanol = 50:50: 0 a jo el compuesto del título (86 mg, 57%) como u ón claro. MS m/e: 467.0 [M+H]+.
Ejemplo 31 idrato de (R, S) -2 -amino-2 - (4 -cloro-fenil ) -N- ( ol-2-il) -N- (2 -p-tolil-etil) -acetamida A una suspensión de ácido p-tolilacético (1.00 y 2-amino-5-metiltiazol (0.760 g, 6.66 mr rómetaño (10 mi) se agregegaron a 0°C bajo una a nitrógeno Clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopr arbodiimida (1.40 g, 7.32 mmol) , 1-hidroxibenz mg, 0.67 mmol) y N, -diisopropil etil amina (1. ) . El baño del hielo fue retirado y la tante fue agitada por 3 horas a temperatura ambi 1a de reacción fue diluida con diclorometano (2 a con carbonato de sodio acuoso (medio concent y agua (20 mi) . Las capas acuosas fueron extra rometano (20 mi) y las capas orgánicas combinada as con sulfato de sodio. El filtrado fue conce esiduo fue suspendido en TBME (20 mi) y filt o con TBME (10 mi) produjo el compuesto del títu 0%) como un sólido blanco. MS m/e: 247.2 [M+H]+. bajo una atmósfera de nitrógeno un complejo de hidrofurano (1 M en THF, 11 mi, 11 mmol) . La m ión fue agitada por 18 horas a 80°C. A la soluci ó muy cuidadosamente ácido clorhídrico acuoso fue agitada por 30 minutos a 80°C. Después de e diluida con TBME (25 mi), agua (20 mi) y basifi ición de Na2C03. La capa acuosa fue extraída con y las capas orgánicas fueron lavadas con salm Las capas orgánicas combinadas fueron seca to de sodio. La concentración y purificac atografía (Si02, heptano : acetato de etilo.me 0: 0 a 40:50:10) produjo el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/e: 233.0 [M+H]+. aso 3 : util éster del ácido (R, S) - { (4-Cloro-fenil) - [ ( ol-2-il) - (2 -p-tolil-etil) -carbamoil] -metil } -carbái hexafluorofosfato y benzotr itris (dimet ilamino) fosfonio (845 mg, 1.91 mm ción fue agitada por 4 horas a temperatura a diluida con TBME (20 mi) y lavada con carb O acuoso (medio concentrada, 20 mi) , agua (2 uera (20 mi) . Las capas acuosas fueron extra (20 mi) y las capas orgánicas combinadas das con sulfato de sodio. La concentr ficación por cromatografía (Si02/ heptano.ac o = 100:0 a 30:70) produjo el compuesto del mg, 93%) como un líquido marrón claro. S m/ aso 4 : hidrato de (Rf S) - 2 -Amino- 2 - ( 4 - cloro- feni l - 1iazol - 2 - il ) -N- (2 -p- tolil-etil ) -acetamida A una solución de ter-butil éster del ácid Ejemplo 32 -amino-2- (4 -cloro- fenil ) -N- (2 , 4-dimetil-tiazol tolil-etil) -acetamida so 1 : Dimetil-tiazol-5-il) - (2-p-tolil-etil) -amina A una solución de 5-bromo-2, 4-dimetil-l, 3-tiaz 21 mmol) en D SO (5 mi) se agregó 2 - (p-tolil ) e lido marrón claro. MS m/e: 247.0 [ +H] + . so 2 : util éster del ácido (Rf S) - { (4-Cloro-fenil il-tiazol-5-il) - (2-p-tolil-etil) -carbamoil] -meti mico A una solución de N-BOC- (4 ' -clorofenil ) glicina mmol) en THF (3 mi) se agregó 1, 1' -carbonil-di mg, 0.84 mmol) y fue agitada por 2 horas a tem nte. Después de la adición de una solución til-tiazol-5- il) - (2 -p-tolil-etil) -amina (165 m ) en THF (1 mi) la mezcla de reacción fue agitad so 3 : ) -2 -Amino-2 - (4 -cloro- fenil ) -N- (2 , 4-dimetil-tiazol -p-tolil-etil) -acetamida A una solución de ter-butil éster del ácido (R -fenil) - [ (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) - (2 -p-tolil -et moil] -metil } -carbámico (150 mg, 0.29 mmol) en T e agregó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 875 ) y fue agitada por 4 horas a 50 °C. Después de e mperatura ambiente fue diluida con acetato de e lavada con carbonato de sodio acuoso (saturado, apa acuosa fue extraída con acetato de etilo ( capas orgánicas combinadas fueron secadas con su . La concentración y purificación por croma , heptano : acetato de etilo = 80:20 a 0:100) pr ompuesto del título (68 mg, 56%) como un aceit . S m/e: 414.4 [M+H] + . so 1 : toxi-piridin-3 -il) - [2- (4-trifluorometil- fenil) -e a suspensión de ácido (4 -trifluorometil - fenil ) mg, disponibles en el comercio) , se agreg xi-piridin-3 - ilamina (1.1 eq. , disponible rcio) y 1 -hidroxibenzotriazol (1.1 eq orometano (2 mi) se agregó bajo atmósfera de n hidrato de 1- ( 3 -dimet ilaminopropil) -3 -etilcarb eq) y N, N-diisopropil etil amina (1.2 eq.) . ués de enfriarse fue diluida con acetato de e y lavada con Na2C03 acuoso (saturado, 15 mi) . sa fue extraída con EtOAc (15 mi) y la nicas combinadas secadas con sulfato de so entración y purificación por cromatografía ano:acetato de etilo = 95:5 a 60:40) pro esto del título. S m/e: 297.0 [M+H] + . aso 2 : ) - 2 -Amino- 2 - ( 2 -metoxi- fenil ) -N- ( 6 -metoxi -piridi N- [- (4 - trifluorometil- fenil ) -etil] -acetamida Una solución de { 6 -metoxi -piridin- 3 - il luorometil - fenil ) -etil ] -amina (50 mg, 0.17 (hexafluorofosfato de 2- ( 7 -aza- lH-benzotriazo 3 , 3 -tetrametiluronio) (1.05 eq.) en DMF seco tratado con ácido ter-butoxicarbonilamino- ( 2 l) -acético (1.05 eq., disponible en el comerc Ejemplo 34 -Metoxi -fenil) -N- (6-metoxi-piridin-3-il) -N- [2- (4-luorometil-fenil) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 33, paso 2, sin la ad (6-metoxi-piridin-3 -il) - [2- (4 -trifluorometil ] -amina, preparada en el ejemplo 33, paso 1) fue ? (2-metoxi-fenil) -acético (disponible en el c dar el compuesto del título. MS m/e: 445.3 [ +H] Ejemplo 35 tiazol-6-il- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amina: En analogía al ejemplo 33, paso 1, ácido (4-triflu ) -acético (disponible en el comercio) fue unido con ben mina (disponible en el comercio) para dar el comp o. so 2: zotiazol-6-il-2- (2-metoxi-fenil) -N- [2- (4-trifluorometil- -acetamida En analogía al ejemplo 33, paso 2, sin la adición tiazol-6-il- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amina fue (2-metoxi-fenil) -acético (disponible en el comerc rcionar el compuesto del título. MS m/e: 471.0 [M+H]+. uorometil-feni1 ) -etil] -amina (52 mg, 0.18 m do con el ejemplo 33, paso 1) y áci icarbonilamino-fenil-acético (1 eq. , disponibl cio) en EtOAc (1 mi) a 0°C fue tratado con 2 -el oxi- 1 , 3 , 5-triazina (1.1 eq.,), y N-metilmorfol ) . Después de agitar por 15 minutos a tem nte, se agregó una solución de TFA (15 mmol) en y la mezcla fue agitada por 4 horas. Despué ación y concentración, el residuo fue diluido c i) después lavado con NaHC03 ac . saturado, (3 x (2 x 15 mi) y secado con Na2S04 , filtrado, conce icado para proporcionar el compuesto del ico. MS m/e: 430.3 [M+H]+.
Ejemplo 37 ) -2-Amino-2 -fenil-N- [2- (4 -trifluorometil - fenil ) -e rifluorometil-piridin- 3 -il) -acetamida -amina En analogía al ejemplo 33, paso 1, ác luorometil-fenil) -acético (disponible en el comer con 6 -trifluorometil -piridin-3 - ilamina (dispo omercio) para dar el compuesto del título MS m/ ] + . so 2 : -2-fenil-N- [2- (4 -trifluorometil- fenil ) -etill-N- ( luorometil -piridin-3 - il ) -acetamida és de agitar por 12 horas a temperatura ambi 1a fue lavada con Na2C03 acuoso (saturado, 2.5 mi mi) , las capas acuosas combinadas fueron extra 2 (3 x 2.5 mi) y las capas orgánicas combinadas sulfato de sodio. La concentración y purifica tografía (Si02, heptano : acetato de etilo = 95:5 jeron el compuesto del título (46 mg, 66%) o amarillo claro. MS m/e: 467.2 [M+H]+. aso 3 : roxiimino- 2 -fenil -N- [2- (4 -trifluorometil-fenil ) - rifluorometil-piridin-3 - il ) -acetamida tografía (Si02/ heptano : acetato de etilo = 95:5 producir el compuesto del título (22 mg, 46%) o blanco. MS m/e: 480.3 [M+H]+. so 4 : ) -2-Amino-2-fenil-N- [2- (4 -trifluorometil-fenil ) -e rifluorometil -piridin- 3 - il ) -acetamida Una solución de 2 -hidroxiimino- 2 - fenil-luorometil-fenil) -etil] -N- ( 6-tri luorometil -pirid acetamida (22 mg, 0.046 mmol) en EtOH (2 mi) fue Pd/C al 10% (5 mg) y TFA (10 mg) y la mezcla fue 12 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Intercamb geno por argón, la mezcla fue filtrada y diluida con EtO és lavada con NaHC03 ac. saturado, (3 x 10 mi), H20 (2 a con Na2S04/ filtrada, concentrada, después purifi atografía (Si02, heptano : acetato de etilo = 95:5 producir el compuesto del título (10 mg, 47%) so 1 : toxi-piridin-3-il) - [2- (4-trifluorometil - fenil) -e En analogía al ejemplo 33, paso 1, ác luorometil - fenil ) -acético (disponible en el comer con 2-metoxi-piridin-3-ilamina (disponibles rcio) para dar el compuesto del título. aso 2 : ) -2 -Amino-N- ( 2 -metoxi -piridin- 3 - il ) -2-fenil-N- [2- luorometil -fenil ) -etil] acetamida diluido con EtOAc (15 mi) después lavado co o saturado (3 x 10 mi) , H20 (2 x 15 mi) y se 4/ filtrado, concentrado y purificado por croma , CH2C12 :MeOH = 100:0 a 90:10) para producir el c título (33 mg, 77%) como un aceite viscoso amar 430.3 [ +H]+.
Ejemplo 39 ) -2 -Amino-2 - (4 -cloro- fenil) -N- (2 , 5 -dimetil -2H-pir - [2- (4 -trifluorometil-fenil) -etil] -acetamida éster del ácido (R, S) - [ (4 -Cloro-feni ilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (569 mg, 2.97 mn xibenzotriazol (36 mg, 0.27 mmol) y ?,?-diisopropil e µ?, 4.05 mmol). La mezcla de reacción resultante fue a ras a esta temperatura. La solución fue diluida con a (20 mi) y lavada con carbonato de sodio acuoso (medio ) , agua (20 mi) y salmuera (20 mi) . Las capas acuosas n extraídas con acetato de etilo (20 mi) y las capas nadas fueron secadas con sulfato de sodio. La concen icación por cromatografía (Si(¾/ heptano:acetato de etil 00) produjeron el compuesto del título (656 mg, 64%) e incoloro. MS m/e: 379.3 [M+H] +. so 2: -2-Amino-2- (4-cloro-fenil) -N- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-il ifluorometil-fenil) -etil] -acetamida A una suspensión de ter-butil éster del ácido (R7S)- ) - (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbamoil) -metil] -carbámic áelo, 20 mi) y dos veces con salmuera (20 mi) . Las capa nadas fueron extraídas con acetato de etilo (20 mi) y icas combinadas fueron secadas con sulfato de sodio. El ntrado fue tratado con TFA (1 mi, 13 mmol) y agitada por ratura ambiente. La concentración y purificación por cron , heptano: acetato de etilo: metanol = 90:10: 0 a 50:45: mpuesto del título (43 mg, 6%) como un aceite marrón 451.0 [M+H]+.
Ejemplo 40 -Amino-2- (4-cloro-fenil) -N- (2/4-dimetil-tiazol-5-il) -N- (2 -acetamida so 1 : +) fueron preparados a partir de 5 -bromo-2 , 4 - iazol y 2 - (p-tolil) etilamina . so 2 : util áster del ácido (R, S) - { (4-Cloro-fenil il-tiazol-5-il) - (2-p-tolil-etil) -carbamoil] -meti mico En analogía al procedimiento descrito por la ejemplo 32 (paso 2) , el compuesto del título t del ácido (R, S) - { (4-Cloro-fenil) - [ (2 , 4-dimetil ) - (2-p-tolil-etil) -carbamoil] -metil } -carbámico ( 0 [M+H]+) fue preparado de (2 , 4-dimetil-tiazol-5 En analogía al procedimiento descrito por la ejemplo 32 (paso 3) , el compuesto del título -2- (4-cloro-fenil) -N- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -N -etil) -acetamida (MS m/e: 414.4 [M+H]+) fue prep util éster del ácido (R, S) - { (4 -cloro- fenil il-tiazol-5-il) - (2-p-tolil-etil) -carbamoil] -meti mico. so 4 : ' -Amino-2- (4-cloro-fenil) -N- (2 , 4-dimetil-tiazol-5 -tolil-etil ) -acetamida (R,S) -2-Amino-2- (4-cloro-fenil) -N- (2 , 4 -dimetil-t - (2-p-tolil-etil) -acetamida fue separada por quiral (columna AD Chiralpak) para proporci esto del título (S) -2-Amino-2- (4-cloro-fenil) il-tiazol-5-il) -N- (2-p-tolil-etil) -acetamida ( 2 [M+H]+) como aceite un marrón claro. , 5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -2-oxo-2-fenil-acetami A una solución de 5-amino- 1 , 3 -dimetilpirazol mmol) en THF (20 mi) se agregó a temperatura iisopropil etil amina (4.62 mi, 27.0 mmol) y du do de 5 minutos cloruro de ácido benzoilfórmico (que rado de acuerdo con Synlett (11) 1763-1765, 1999, 3.6 y la mezcla de reacción fue agitada por 18 hora ratura. Fue diluida con TEME (50 mi) y lavada dos veces i) y salmuera (50 mi) . Las capas acuosas combinad idas con TBME (50 mi) y las capas orgánicas combinad as con sulfato de sodio. La concentración y purific tografía (Si02, heptano:acetato de etilo = 50:50 da por 1 hora a temperatura ambiente. Después de la a bromo-etil) -4-trifluorometil-benceno (que pudo ser pre do con WO2005123748, 250 mg, 0.99 mmol) la mezcla de agitada por 18 horas a temperatura ambiente. Despu on de carbonato de cesio (1.40 g, 4.11 mmol) y 1- (2-bro fluorometil-benceno adicional (996 mg, 3.95 mmol) fu 0 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante f BME (15 mi) y lavada dos veces con agua (10 mi) y saí Las capas acuosas combinadas fueron extraídas con TBME apas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato concentración y purificación por cromatografí no¡acetato de etilo = 95:5 a 60:40) produjo el comp o (113 mg, 33%) como un aceite marrón claro. MS m Ejemplo 42 -N- (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il) -2-hidroxi-2-fenil-N- [2 85 mg, 0.21 mmol) en metanol (1 mi) se agregó bor odio (12 mg, 0.31 mmol) y fue agitada por 3 ratura ambiente. La solución fue concentrada en icada por cromatografía (Si02/ heptano : acetato :20 a 0:100) produciendo el compuesto del título como un aceite marrón claro. S m/e: 418.3 [M+H] Ejemplo 43 ) -2-Hidroxi-N- ( 5 -metil -piridin- 2 - il ) -2-fenil-N- [2 luorometil-fenil) -etil] -acetamida so 1 : -Cloro-piridin-3-il) -2-oxo-2- fenil-acetamida I Metil-piridin-2-il) -2 -oxo-2 -fenil -N- [2- (4- uorometil-fenil ) -etil] -acetamida A una suspensión de N-, (6 -cloro-piridin-3 - il) - -acetamida (0.39 g, 1.64 mmol) y carbonato de ee .2 mmol) en THF (5 mi) se agregó bajo atmó geno durante 3 horas 1- (2-bromo-etil) -4-trifluo no (que pudo ser preparado de acuerdo con WO200 g, 4.9 mmol) . La mezcla de reacción fue agitad a temperatura ambiente. La concentración y puri cromatografía (Si02/ heptano : acetato de etilo = ) produjo el compuesto del título (120 mg, 18%) ) -etil] -acetamida.
Ejemplo 44 ) -2-Hidroxi-N- (6 -metil-piridin-3 - il) -2-fenil-N- [2 uorometil - fenil) -etil] -acetamida so 1 : Metil-piridin-3 - il ) -2 -oxo-2 -fenil-acetamida En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 41 (paso 1), el compuesto del título N- (6-Metil- -oxo-2-fenil-acetamida (MS m/e: 241.2 [M+H]+) fue pr En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 43 (paso 2), el compuesto del título N- ( in-3-il) -2 -???-2-fenil-N- [2- (4-trifluorometil-fe -acetamida (MS m/e : 413.2 [M+H]+) fue preparado -piridin-3 -il) -2-oxo-2-fenil-acetamida y 1- { ) -4 - trifluoromet il -benceno . so 3 : ) -2-Hidroxi-N- ( 6 -metil -piridin-3 - il) -2-fenil-N- [2 luorometil-fenil) -etilo] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 42, el compuesto del título (R, S) -2 -Hidro -piridin-3-il) -2-fenil-N- [2- (4 -trifluorometil -fe ] -acetamida (MS m/e: 415.2 [M+H]+) fue prepara til-piridin-3 - il ) -2-oxo-2-fenil-N- [2- (4-trifluor 1) -etil] -acetamida.
Ejemplo 45 En analogía al procedimiento descrito p esis del ejemplo 41 (paso 1) , el compue io N-(6-Cloro-piridin-3-il)-2 -oxo- 2 amida (MS m/e: 261.0 [ +H]+) fue prepa ir de 6 - c loro-pi ridin- 3 - i lamina y cloru o benzoilf órmico. aso 2 : -Cloro-piridin-3-il) -2-oxo-2 -fenil -N- [2- (4- luoromet i 1 - feni 1 ) -etil] -acetamida ) -N- (6-Cloro-piridin-3-il) - 2 -hidroxi - 2- feni rif luorometil - fenil ) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 42, el compuesto del título (R,S)-N-( in-3-il) -2-hidroxi-2 -fenil-N- [2- (4 -trifluorometi 1) -etil] -acetamida (MS m/e: 435.2 [M+H]+) arados de N- (6-cloro-piridin-3-il) -2-oxo-2-fenil-luorometil-fenil) -etil] -acetamida.
Ejemplo 46 ) -2-Hidroxi-N- (2-metil-piridin-4-il) -2-fenil-N- [2 luorometil-fenil) -etil] -acetamida o benzoi 1 fórmico . aso 2 : -Metil-piridin-4-il) - 2 -oxo-2 -fenil-N- [2- (4- luoromet i 1 - feni 1 ) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito esis del ejemplo 43 (paso 2) , el compue lo N- (2-Metil-piridin-4-il) - 2 - oxo - 2 - f eni 1 - luorometil-fenil) -etil] -acetamida (MS m/e: fue preparado de N- ( 2 -met i 1 -pi ridin- 4 2 - feni 1 - acetamida y l-(2-bromo-e luoromet i 1 - benceno . amida .
Ejemplo 47 - (l-Etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -2-hidroxi-2 -fe -trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida ifluorometil-piridin-3 -il) -acetonitrilo de que NaHO¾ acuoso (1M, 100 mi) sea agregado. L agitada por 30 minutos, las capas acuosas ídas con TBME (50 mi) y las capas orgánicas co n lavadas con NaHC03 acuoso (1M, 50 mi) y salm El secado con sulfato de sodio fue seguido ntración. El aceite resultante (6.44 g) fue dis (15 mi) y se agregó cianuro de sodio (1.36 ) . La mezcla de reacción oscura resultante fue agita a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitró da con TBME (50 mi) y tratada con hielo (30 g) y agua (5 acuosa fue separada y extraída con TBME (50 mi) . icas fueron lavadas dos veces con agua (50 mi) y salmuer as con sulfato de sodio y concentradas. La purifi tografía (Si<¾, heptano: acetato de etilo = 95:5 a 50:50 mpuesto del título (3.59 g, 59%) como un aceite marrón 185.3 [M-H] " .
Una solución de l-etil-3 -metil-lH-pirazol-4 5 g, 10.75 mmol, disponible en el comercio) uorometil-piridin-3 -il) -acetonitrilo (destilado b, 1.0 g, 5.4 mmol) en MeOH (10 mi) fue tra H4 (1.694 g, 26.86 mmol) y Pd/C al 10% (200 mg) y 0°C por 1.5 horas. La filtración, concentr icación por HPLC produjo el compuesto del titul %) como un aceite marrón claro. S m/e : 299.3 [M so 3 : -Etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -2 -oxo-2 -fenil-N- [2 uorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida ntración produjo el compuesto del título (16 ) como un aceite amarillo claro que fue utili ficación adicional para el paso siguiente. MS m/ ]+· so 4 : - (l-Etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) -2-hidroxi-2-fe 6 -trifluorometil -piridin-3 - il ) -etil] -acetamida Una solución de N- (l-etil-3-metil-lH-pirazol-2-fenil-N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil mida (145 mg, 0.34 mmol) fue disuelta en MeOH iada a 0°C y tratada con NaBH4 (38 mg, 1 mmol) y 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de apagada con K2C03 acuoso (2 M, 1 mi) , concentrada, olvió a disolver en EtOAc (15 mi) y lavada c SO (2M, 3 x 15 mi) . Las capas acuosas combinada aídas con EtOAc (3 x 15 mi) y las capas o II o A una solución de 3 metil-5-nitro-lH-indazol mmol, disponible en el comercio) en DMF seco argón se agregó NaH poco a poco (0.43 g, 17.79 Después de 30 minutos, se agregó yoduro de eti 03 mi, 12.7 mmol) y la mezcla fue agitada a tem nte por 1 hora después apagada por la adición d il-3 -metil-lH-indazol-5-il) - [2- (6 -trifluorometil in-3-il) -etil] -amina Una solución de (6-trifluorometil-piridi nitrilo (849' mg, 4.14 mmol, preparada de acuerd lo 47, paso 1) y l-etil-3-metil-5-nitro-lH-inda 3.76 mmol) en MeOH (10 mi) fue tratada con fo ÍO (5 eq.) y Pd/C al 10% (140 mg) y agitada a 80 S . La filtración, concentración y purificac atografía (Si02, heptano : acetato de etilo = 95:5 jo el compuesto del título (794 mg, 61%) como u illo claro. MS m/e: 349.1 [M+H]+. aso 3 : En analogía al ejemplo 47, paso 3, ( 1-etil -3 -m ol-5-il) - [2- ( 6 -trifluorometil-piridin-3 - il ) -etil] mg; 0.287 mmol) fue unida a ácido (S) - (+) -O-a lico (59 mg, 0.304 mmol) para dar el compu io (179 mg, > 100%) que fue llevado al paso sigui ficación adicional, so 4 : - (l-Etil-3-metil-lH-indazol-5-il) - 2 -hidroxi -2 - fe 6-trifluorometil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida A una solución de (S) - { ( l-etil-3 -metil-lH-indazo 6 -trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -carbamoil } -f 1 éster del ácido acético (150 mg, 0.286 ahidrofurano (2.0 mi) se agregó 1.0 mi de agua y idróxido de litio monohidratado (0.84 mmol) . L agitada a temperatura ambiente por 2 horas. La me ida con agua y extraída 3 veces con acetato de et En analogía al ejemplo 47 (paso 2) y ejemplo 48 , Quinolin-3 - ilamina , (6 -Trifluorometil-piridi nitrilo y ácido (S) - (+) -O-acetil-L-mandélico s sucesivamente e hidrolizados para dar el c tivo. MS (m/e) : 452.1 [M+H]+.
Ejemplo 50 2-Hidroxi-N- (6-metil-piridin-3-il) -2-fenil-N- [2 luorometil -piridin-3 - il ) -etil] -acetamida Ejemplo 51 -Hidroxi-N- (2-metil-benzooxazol-5-il) -2-fenil-N- uorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 4 , 2-metil-benzoo ina, (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -acetonitrilo (+) - O-acetil-L-mandélico fueron unidos sucesiv lizados para dar el compuesto objetivo. MS (m/e) : 456.1 [ Ejemplo 52 2-Hidroxi-N- (2-metil-benzooxazol-6-il) -2-fenil-N- luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida Ejemplo 53 - (4 -Fluoro-fenil ) -2-hidroxi-N- (6 -metil -piridin-3 -trifluoronietil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 47, pasos 2, 3 y 4, in-3-ilamina, (6-trifluorometil-piridi nitrilo y ácido (4-Fluoro-fenil) -oxo ivamente fueron unidos y reducidos para dar de separación por cromatografía en una columna ción +va) el compuesto objetivo. MS (m/e) : 434.1 Ejemplo 54 ) -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- ( 1-metil- 1H- indo -amina A 2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etilamina ( mmol) se agregaron 6-bromo-l-metil-lH-indol ( mmol), yoduro cuproso (10 mg, 0.05 mmol) y carb (685 mg, 2.1 mmol) bajo atmósfera de argón. Oe aron DMF (400 µ?) y' 2 -acetilciclohexanona (28 ) y la mezcla de ¾ reacción fue agitada por 4 . Después de enfriarse a temperatura ambiente l eacción fue separada entre ter-butilmetileter (2 a (15 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron salmuera (15 mi) y secadas con sulfato de s ido (R, S) -acetoxi- (4-fluoro-fenil) -acético (77 n ) en diclorometano (2.1 mi) se agregó Clorhidra metilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (69 mg, 0. C. Después de agitar por 1.5 horas a 0°C, la m ión fue lavada con carbonato de sodio acuoso (s i) y agua (20 mi) . Las capas acuosas combinada idas con diclorometano (2x30 mi) . Las capas o ? combinadas, secadas con sulfato de s ntradas. El residuo resultante fue tratado con h itio monohidratado (15 mg, 0.36 mmol) , THF (1. (780 µ?) y agitado por 18 horas a temperatura a iluido con agua (20 mi), y extraído con acetato 20 mi) . La concentración y purificación por croma / heptano : acetato de etilo = 90:10 a 25:75) pr ompuesto del título (124 mg, 80%) como una illa clara. MS m/e: 472.2 [M+H]+. so 1 : Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) - [2- (6 -trifluorome in-3-il) -etil] -amina Una solución de 5 mmoles de (6-trifiuorometil- i cetonitrilo (preparado de acuerdo con el eje 1) y 1.1 eq. de 2 , 3 -Dihidro-benzo [1 , 4 ] dioxin- 6 eOH (20 mi) fue tratado con formato de amonio ( al 10% (200 mg) y agitado a 80°C por 2 h ración, concentración y purificación por croma 2, heptano: acetato de etiol = 95:5 a 60:40) pr esto del título (24%) como un aceite amarillo claro A una solución a 0°C de 100 mg de ( (2,3- [1 , 4] dioxin-6 - il ) - [2- ( 6 -trif iuorometil-piridin-3 ] -amina y 63 mg de ácido (S) - (+) -O-acetil-L-mand de diclorometano se agregaron 62 mg de Clorhidrato ilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. La mezcla fue agitada nutos. La solución fue lavada una vez con una solució FaHC03 y una vez con agua. Los lavados fueron e vez con diclorometano. Las capas orgánicas co on secadas con Na2S04, filtradas y concentradas en e crudo (139 mg) fue utilizado directamente para ente. aso 3 : - (2 , 3 -Dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2 -hidroxi -2 - (6-trif luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida A una solución de 139 mg de (S) -{ (2,3-o [1 , 4] dioxin-6-il) - [2- (6-trif luorometil-piridin-3 rcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 459.1 Ejemplo 56 -Hidroxi-N- ( 3 -metoxi - fenil ) -2-fenil-N- [2- (6- uorometil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 55, 3 -metoxi -fenilami luorometil-piridin-3 -il) -acetonitrilo y ácido (S il-L-mandélico fueron juntados sucesivamente lizados para dar el compuesto objetivo. MS (m/e ] + .
Ejemplo 57 mida (del ejemplo 1) en 1.5 mi de CHC12 seco ba tubo sellado se agregaron 1.1 eq. de oxetan-3 a de reacción fue agitada a RT por 20 minutos, la adición de 3.0 eq. , triacetoxiborohidruro de eacción fue agitada por 16 horas a temperatura a zcla de reacción fue diluida con 10 mi de CH2C12 a2C03 ac. 2M, secada y concentrada después purifi tografía en gel de sílice (EtO Ac/Heptano, grad ión) para dar el compuesto deseado. MS (m/e) ] + .
Ejemplo 58 -Hidroxi-N- (3 -metoxi- enil) -2-fenil-N- [2- (6-luoronietil -piridin-3 -il ) -etil] -acetamida Ejemplo 59 (2 , 2-Dimetil-benzo [1,3] dioxol-5-il) -2-hidroxi- - (6-trif luorometil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 55, 2 , 2 -dimetil-benzo [1 , 3 mina, (6-trif luorome til -p ir idin-3-il) -acetonitrilo y á -acetil-L-mandélico fueron juntados sucesivamente lizados para dar el compuesto objetivo. MS (m/e) : 473.1 Ejemplo 60 - (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf tal (6-trif luorometil-piridin- -il) -etil] -acetamida esto objetivo. MS (m/e) : 473.1 [M+H]+.
Ej emplo 61 - (4-Fluoro-fenil) -2 -hidroxi-N- (3 -raetoxi-4-metil- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 47 (pasos 3 y 4), 3-m 1-fenilamina, ( 6 -trifluorometil-piridi nitrilo y ácido (4 -fluoro-fenil ) -oxo sivamente fueron juntados, después reducidos és de la cromatografía quiral (rotación esto objetivo. MS' (m/e): 463.1 [M+H] + .
Ejemplo 62 dos sucesivamente después hidrolizados para esto objetivo MS (m/e) : 457.1 [M+H] + .
Ejemplo 63 -Hidroxi-N- ( (S) -4 -hidroxi -croman- 6 - il ) -2-fenil-N luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 55, -Amino-croman-4 063794) , (6-trifluorometil-piridin-3 - il ) -acetoni (S) - (+) -O-acetil-L-mandélico sucesivamente ados sucesivamente después hidrolizados para da a cromatografía de gel de sílice el compuesto En analogía al ejemplo 55, 6-Amino-croman-4 063794) , (6-trifluorometil -piridin- 3 - il ) -acetoni (S) - (+) -O-acetil -L-mandélico sucesivamente dos sucesivamente después hidrolizados para dar a cromatografía de gel de sílice el compuesto o /e) : 473.1 [M+H] + .
Ejemplo 65 { (3 , 4-dimetil-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin ] -carbamoil } -fenil-metil éster del ácido acético En analogía al ejemplo 25 paso 1 y 26 paso 1-2 oro-piridin-2 -il) -etil] - (3 , 4-dimetil-fenil) -amin ida al reaccionar 5-cloro-2-vinil-piridina (CAS: 5) con 3 , 4 -dimetilanilina fue juntada con ácido til-L-mandélico después hidrolizada para proporc esto del título. MS (m/e) : 395.1 [M+H] + .
Ejemplo 67 idrato de (S) -2-Amino-N- (3 , 4-dimetil-fenil) -l-tiazol-2 - il) -etil] -2 -fenil-acetamida roxi -2 -fenil -ace amida En analogía al ejemplo 25 paso 1 y 26 pasos 1- il-fenil) - [2- ( 5 - fluoro-piridin-2 - il ) -etil] -amina ida al reaccionar 5 -Fluoro-2 -vinil-piridina 8-71-4) con 3 , 4 -dimetilanilina fue juntado c (+) -O-acetilo-L-mandélico después hidrolizad rcionar el compuesto del título. S (m/e) : 379.3 Ejemplo 69 - (3 , 4-Dimetil-fenil) -2 -hidroxi -2 - fenil-N- (2-tiof ) -acetamida Ejemplo 70 - (3,4-Dimetil-fenil) -2 -hiclroxi-N- [2- (3-metil- til] -2-f enil-acetamida En analogía al ejemplo 21 pasos 1-2 y 26 pasos 1-2, el ítul loo ffuuee p prreeppaarraaddoo aa p paarrttiirr ddee 33,,44--ddiimmeettiillaanniilliinnaa y y -5-isoxazol acético (comercial). MS (m/e) : 365.2 [M+H]+.
Ejemplo 71 ) -N- (2 , 3-Dihidro-benzofuran-6-il) -2- (4-f luoro-f en xi-N- [2- (6-trif luorometil-piridin-3 - il ) -etil] -ac A 2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etilamina ( mmol) se agregó 6 -bromo-2 , 3 -dihidro-benzofurano mmol) , yoduro cuproso (48 mg, 0.25 mmol) y carb (3.27 g, 10.0 mmol) bajo atmósfera de Ar. De aron DMF (2.0 mi) y 2 -acetilciclohexanona (133 J ) y la mezcla de reacción fue agitada por 2 . Fue enfriada a temperatura ambiente y separa (40 mi) y agua (15 mi) . La capa orgánica fue era (15 mi) y secada con sulfato de so ntración y purificación por cromatografía no: acetato de et <ilo = 100:0 a 67:33) pro esto del título (803 mg, 52%) como un aceite a /e : 309.3 [M+H] +. aso 2 : , 3-Dihidro-benzofuran-6-il) -2- (4 -fluor-fenil ) -2-o rifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida ro-benzofuran-6-il) - [2- (6-trifluorometil-piridin-3 - il ) - en lugar de ( 3 , 4 -dimetil-fenil ) - [2 - ( 6 -trifluo in-3-il) -etil] -amina. so 3 : ) -N- (2 , 3 -Dihidro-benzofuran- - il ) -2- (4-fluoro-fen xi-N- [2- ( -trifluorometil -piridin-3 - il ) -etil] -ac En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 7 (paso 2), el compuesto del título (R,S) ro-benzofuran-6-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi ifluorometil-piridin-3 - il ) -etil] -acetamida (M 3 [M+H]+) fue preparado de N- (2 , 3 -dihidro-benzo 2- (4-fluor-fenil) -2-oxo-N- [2- (6 -trifluorometil-pi til] -acetamida, dejando fuera el paso de separa tografía en una columna quiral .
Ejemplo 72 idrato (R,S) -3-Amino-N- (2 , 3 -dihidro-benzofuran- -etil) -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 7 (paso 1) , el compuesto del título t r del ácido (R, S) - (2- { (23-dihidro-benzofuran-6-il luorometil-piridin-3 -il) -etil] -carbamoil } -2 - f enil mico (MS m/e: 456.2 [M+H-BOC] +) fue preparado de (2, furan-6-il) - [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -amin de (3,4-dimetil-fenil) - [2- (6-trifluorometil-piridin-3- y ácido (R,S) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-f enil-propi r de ácido (4-f luoro-f enil) -oxo-acético . aso 2 : un semisólido marrón claro. MS m/e: 456.2 [M+H-H Ejemplo 73 -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N-indan-5-il-N- [2- uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida so 1 : - 5 - il - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -a En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 25 (paso 1) , el compuesto del título ind -trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina (MS m/ ]+) fue preparada a partir de 5-amino- indan en En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 7 (paso 1) , el compuesto del título (4 ) - { indan-5-il- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) moil } -metil éster del ácido (R, S) -acético (MS m/ ]+) fue preparado del indan-5-il- [2- (5-trifluo in-2-il) -etil] -amina en lugar de (3,4-dimetil-fen uorometil-piridin-3-il) -etil] -amina y ácido (R, S)-a o-fenil) -acético en lugar de ácido (4-fluoro-fenil) -oxo-a so 3 : ) -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N-indan-5-il-N- [2-luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (4-fluoro-fenil) - { indan-5-il- [2- (5-trifluorometi in-2 - il ) -etil] -carbamoil } -metil éster del ácid ico (150 mg, 0.30 mmol) se disolvió en THF (1. (0.8 mi) . Se agregó hidróxido de litio monohidra 0.33 mmol) y la mezcla de reacción fue ag -trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida so 1 : sopropil-fenil ) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2- il) r del ácido (R, S) -acético En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 7 (paso 1) , el compuesto del título (4 ) - (4 - isopropil-fenil ) - [2- ( 5 -trifluorometil -pirid til] -carbamoil } -metil éster del ácido (R,S)-acé 503.2 [M+H]+) fue preparado de (4 -isopropil-fe ifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina en lugar il-fenil) - [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -eti ido (R, S) -acetoxi- (4 - fluoro-fenil ) -acético en (4-fluoro-fenil) -oxo-acético . ] - carbaraoi 1 } -me t i 1 éster del ácido (R,S) - lugar de (4-fluoro feni lo ) - { indan- 5 - i uorometil-piridin-2 - il ) -etil] -carbamoil } -metil é (R, S) -acético .
Ejemplo 75 ) -N- (2 , 3 -Dihidro-benzofuran-5-il) -2- (4 - fluoro-fen xi-N- [2- ( 5 -trifluorometil^piridin-.2 - i^l)^-etil]--ac so 1 : -Dihidro-benzofuran-5-il) - [2- (5-trifluorometil til] -amina dro -benzofurano y 2 - ( 5 - t ri f luoromet i 1 -pi'r etilamina en lugar de 2 - ( 6 - 1 r i f luor din-3-il) - etil amina . aso 2 : 3-Dihidro-benzofuran-5-il) - [2- (5 - tri flúorom din-2-il) -etil] -carbamoil }- (4-f luoro-f enil) r del ácido (R, S) -acético En analogía al procedimiento descrito esis del ejemplo 7 (paso 1) , el compue lo {(2,3 - dihidro -benzofuran- 5 - i 1 ) luoromet i 1 -pi r idin - 2 - i 1 ) -etil] -carbamoil}- ( xi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -ac En analogía al procedimiento descrito para la sín ío 73 (paso 3) , el compuesto del título (R, S) -N- (2, 3 furan-5-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- [2- (5-triflu in-2-il) -etil] -acetamida (MS m/e: 461.3 [M+H]+) fue pre -dihidro-benzofuran-5-il) - [2- (5-trifluorometil-piridin- -carbamoil}- (4-fluoro-fenil) -metil-éster del ácido (R,S lugar de (4- luoro-fenil) -{indan-5-il- [2- (5-triflu in-2-il) -etil] -carbamoil} -metil éster del ácido (R,S)-a Ejemplo 76 -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (3-metoxi-fenil) -N- [2- ( uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 71 (paso 1) , el compuesto del título (3 ) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina 297.2 [M+H]+) fue preparado a partir de 3 -brom lugar de 6 -bromo-2 , 3 -dihidro-benzofurano y uorometil-piridin-2-il) -etilamina en lugar d uorometil-piridin-3 - il) -etilamina . so 2 : uoro-fenil) - { (3 -metoxi-fenil) - [2- (5-trifluoromet in- 2 - il ) -etil] -carbamoil } -metil áster del ácid ico -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (3-metoxi-fenil) -N- [2- (5- oix¾netil-piridin-2-il) -etil] -acetamida En analogía al prOcedimiento descrito para la síntesis d aso 3), el conpuesto del título (R7S) -2- (4-Fluoro-fenil) -2- toxi-fenil) -N- [2- (5-trifluorOn^til-piric n-2-il) -etil] -aceta 449.2 [M+H]+) fue preparada de (4-fluoro-fenil) -{ (3-metoxi- ifluorometil-piridin-2-il) -etil] -carbamoilj-metil éster -acético en lugar de (4-fluoro-fenil) -{indan-5 uorometil-piridin-2-il) -etil] -carbamoilj-metil éster del ác eo.
Ejemplo 77 -N- (4-Fluoro-3-metil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2- droxi-N- [ uoranetil-piridin-2-il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 71 (paso 1) , el compuesto del título (4-F -fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etill m/e: 299.3 [M+H] +) fue preparado a partir de 5- otolueno en lugar de 6 -bromo-2 , 3 -dihidro-benzo trifluorometil-piridin-2-il) -etilamina en lugar uorometil-piridin-3 - il) -etilamina . so 2 : ) -N- (4-Fluoro-3-metil-fenil) -2- (4 -fluoro-fenil) -2 XÍ-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -ac A una solución de (4 -fluoro-3 -metil - fenil luoromet il-piridin-2 - il ) -etil] -amina (193 mg, 0. ido (R, S) -acetoxi- (4 -fluoro-fenil) -acético (151 ) en diclorometano (4 mi) se agregó Clorhidrato ilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (136 mg, 0.71 Después de agitar por 3.5 horas a 0°C, la m to de sodio. La concentración y purificac tografía (Si02/ heptano: acetato de etilo = ) produjo el compuesto del título (268 mg, 92%) e incoloro. MS m/e : 451.2 [M+H]+.
Ejemplo 78 ) -N- (3-Fluoro-4-metil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2 xi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 - il ) -etil] -ac so 1 : luoro-4-metil-fenil) - [2- (5-trifluorometil -piridin ] -amina gar de 2- (6-trifluorcmetil-piridin-3-il) -etilamina. so 2 : -N- (3-Fluoro-4-metil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la sín ío 77 (paso 2), el connpuesto del título (R, S) -N- (3-Fluor ) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- [2- (5-trifluorometil-pi til] -acetamida (MS m/e: 451.2 [M+H]+) fue preparado de il-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina (4-fluoro-3-metil-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2- ..
Ejemplo 79 -N- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi- uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 71 (paso 1) , el compuesto del título (4- i-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil m/e: 331.1 [ +H]+) fue preparado a partir de 5- -anisol en lugar de 6 -bromo-2 , 3 -dihidro-benzofur rifluorometil-piridin-2 -il) -etilamina en lugar luorometil -piridin- 3 - il ) -etilamina . aso 2 : ) -N- (4-Cloro-3-metoxi-fenil) -2- ( - fluoro-fenil) -2 oxi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) -etil] -ac En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 77 (paso 2), el compuesto del título (R, -3-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-N-luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida ( S m/ ]+) fue preparado de (4 -cloro-3 -metoxi- fenil luorometil-piridin- - il ) -etil] -amina en lugar (R,S) -N- (3-Fluoro-4-metil-fenil) -2- (4 -fluoro- fen xi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -ac eparada en HPLC de fase quiral (columna AD de Ch proporcionar el compuesto del título (S)-N-(3-F -fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-N- [2- (5- uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (MS m/e ]+) como un aceite incoloro .
Ejemplo 81 - (4-Fluoro-3-metil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-h - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R,S) -N- (4-Fluoro-3-metil-fenil) -2- (4 -fluoro-fen so 1 : il-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -eti En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 71 (paso 1) , el compuesto del título ) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina 295.2 [M+H]+) fue preparado de l-bromo- -etil-be uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (MS m/e +) fue preparado de (4 -etil -fenil) - [2 - { 5-trifluo in-2-il) -etil] -amina en lugar de (4-fluoro- ) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) -etil] -amina Ejemplo 83 ) -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (4-metil-3 -oxo-3 ro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -N- [2- ( 5 -trifluorome in-2-il) -etil] -acetamida so 1 : il-6- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 - il) -etilamin [1 , 4] oxazin-3 -ona r de 6-bromo-4-metil-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona 6-bromo-2 , 3 -dihidro-benzofurano y 2- (5-trifluo in-2-il) -etilamina en lugar de 2- (6-trifluo in-3-il) -etilamina. so 2 : ) -2- (4-Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (4-metil-3-oxo-3 ro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -N- [2- ( 5 - trifluorome in-2-il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 77 (paso 2) , el compuesto del título (R, o-fenil) -2-hidroxi-N- (4 -metil -3 -oxo-3 , 4-dihidro- [1 , 4] oxazin-6-il) -N- [2- (5 -trifluoromet il-piridin ] -acetamida (MS m/e: 504.1 [M+H]+) fue preparado 4-metil-6- [2- (5-trifluorometil -piridin-2 - il ) -eti nzo [1 , 4] oxazin-3 -ona en lugar de (4-fluoro-1) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina so 1 : til-6- [2- (5-trifluorometil -piridin-2 - il ) -etilamin ro-lH-quinolin-2-ona En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 71 (paso 1) , el compuesto del título 1- 5-trifluorometil-piridin-2 -il) -etilamino] -3,4-dih olin-2-ona (MS m/e : 350.3 [M+H]+) fue preparado -bromo-l-metil-3 , 4 -dihidro- lH-quinolin-2 -ona en omo-2 , 3 -dihidro-benzofurano y 2 - (5-trifluo din-2-il) -etilamina en lugar de 2- (6-trifluo din-3-il) -etilamina. -trifluorometil-piridin-2-il) -etilamino] -3,4-dih lin-2-ona en -lugar de (4 -fluoro-3 -metil-fenil luorometil-piridin-2-il) -etil] -amina.
Ejemplo 85 - (4 -Fluoro- fenil ) -2 -hidroxi-N- (3-metoxi-fenil) -N luorometil-piridin-2 - il ) -etil] -acetamida (R, S) -2- (4 -Fluoro- fenil) -2 -hidroxi-N- (3-metoxi-f 5 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -etil] -acetamida rada en HPLC fase quiral (columna AD Chiralp rcionar el compuesto del título (S) -2- (4-Fluoro roxi-N- (3-metoxi-fenil) -N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 (R,S) -2- (4-Fluoro-fenil) -2- droxi-N-indan-5-il-N- [2- (5- oraOetil-piridin-2-il) -etil] -acetamida fue separada en HPL l (columna AD Chiralpak) para proporcionar el compuesto del t Fluoro-fenil) -2- drcm-N-i_ndan-5-il-N- [2- (5-1rifluorcmeti1-p til] -acetamida (MS m/e: 459.2 [M+H]+) como un aceite incoloro.
Ejemplo 87 - (2,3-Dihidro-benzofuran-5-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2- droxi-N uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (R,S) -N- (2, 3-Dihidro-benzofuran-5-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2- -trifluoronetil-piridin-2-il) -etil] -acetamida fue separada quiral (columna AD Chiralpak) para proporcionar el compuesto - (2/3-diMdro-benzofuran-5-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2-Mdroxi-N so 1 : uoro-3-metoxi-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridi -amina En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 71 (paso 1), el compuesto del título (4-f i-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] m/e: 315.1 [M+H]+) fue preparado a partir de 5- o-anisol en lugar de 6 -bromo-2 , 3 -dihidro-benzo -trifluorometil-piridin-2-il) -etilamina en lugar uorometil-piridin-3 - il) -etilamina . so 2 : -amina .
Ejemplo 89 ) -N- (4-Ciclopropil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hi -trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida so 1 : iclopropil-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-] -amina NH so 2 : ) -N- (4-Ciclopropil-fenil) -2- (4 -fluoro- fenil) -2-hi -trifluorometil-piridin-2 - il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 77 (paso 2), el compuesto del título (R, propil-fenil) -2- (4 -fluoro-fenil ) -2 -hidroxi -N- [2-luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (MS m/e ]+) fue preparado de (4 -ciclopropil - fenil luorometil-piridin-2-il) -etil] -amina en lugar ro-3-metil-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2 -] -amina .
Ejemplo 90 ) -N- (4 -Fluoro-3-hidroximetil-fenil) -2- (4-fluoro-f oxi-N- [2- (5-trifluorometil -piridin-2 - il ) -etil] -ac En analogía al procedimiento descrito p esis del ejemplo 71 (paso 1) , el co título {2-Fluoro-5- [2- (5-trif luor din-2-il) -etilamino] -fenil} -metanol (M 1 [M+H]+) fue preparado de (5-bromo-2-l ) -metanol en lugar de 6 - brorno - 2 , 3 - d ofurano y 2 - ( 5 - tri f luorometi 1 -piridin-amina en lugar de 2 - ( 6 - t r i f 1 uo din-3-il) - etilamina. aso 2 : ) -N- (4-Fluoro-3-hidroximetil-fenil) -2 - ( ro-fenil) - 2 -hidroxi -N- [2- (5-trifluorome din-2-il) -etil] - acetamida En analogía al procedimiento descrito esis del ejemplo 77 (paso 2) , el co título ( R , S ) -N - (4-Fluoro-3-hidrox oxi-N- [ 2 - (5-trif luorometil-piridin-2-il ] - ac e t ami da so 1 : omo-f enil) - [2- (5 - trif luoromet il-piridin-2 - il ) -et romo-fenil) - [2- (5 -trifluorometil-piridin-2 - il ) -e moil) - (4-fluoro-fenil) -metil áster del ácido ico En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 7 (paso 1) , el compuesto del título { ( 1) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -carbai luoro-fenil) -metil áster del ácido (R, S) -acético 1 [M+H] +) fue preparado de (4 -bromo-fenil luorometil-piridin-2-il) -etil] -amina en lugar til-fenil) - [2- (6-trifluorometil-piridin-3 - il ) -eti (38 mg, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción fue 30 minutos a 150°C. Se agregó cianuro de c ional (88 mg, 0.989 mmol) y la agitación continú S a 150°C. La mezcla resultante fue enf ratura ambiente, tratada con agua (1 mi) e hidr monohidratado (30 mg, 0.70 mmol) y agitada por mperatura ambiente. La mezcla marrón oscura re diluida con TB E (15 mi) y lavada con agua (15 m onato de sodio acuoso (saturado, 15 mi) . La sas fueron extraídas con TBME (15 mi) y sec ato de sodio. La concentración y purificac atografía (Si02, heptano: acetato de etilo = 0) produjeron el compuesto del título (33 mg, 2 ceite marrón claro. MS m/e: 444.2 [M+H] + .
Ejemplo 92 - (4-Fluoro-3-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2 - separada en HPLC de fase guiral (columna AD Ch proporcionar el compuesto del título (S)-N-(4-F i-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-N- [2- (5- uorometil -piridin- 2 - il ) -etil] -acetamida (MS m/e +) como un aceite viscoso incoloro.
Ejemplo 93 ) -2- (4-Fluoro-fenil) -2 -hidroxi -N- (4-metoxi-3-meti ) -N- [2 (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acet so 1 : toxi-3 -metil- fenil ) - [2- (5-trifluorometil-piridin ] -amina -anisol en lugar de 6-bromo-2 , 3-dihidro-benzofur ifluorometil-piridin-2-il) -etilamina en lugar uorometil-piridin-3 - il ) -etilamina . so 2 : ) ,2- (4 -Fluoro-fenil) -2-hidroxi-N- (4 -metoxi-3 -meti 1) -N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -ace En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 77 (paso 2) , el compuesto del título ( , ro-fenil) -2-hidroxi-N- (4-metoxi-3-metil-fenil) -N-luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (MS m/e ]+) fue preparado de (4-metoxi-3-metil-fenil luorometil-piridin-2-il) -etil] -amina en lugar ro-3-metil-fenil) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-] -amina .
Ejemplo 94 ) -N- (2 , 2-Dioxo-2 , 3-dihidro-lH-21ambda (6 ) -benzo [c] -trifluorometil-piridiri-2-il) -etil] -amina En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 25 (paso 1), el compuesto del título (2, ihidro-lH-2lambda- (6) -benzo [c] tiofen-5-il) - [2- (5 luorometil-piridin-2 - il ) -etil] -amina (MS m/e: ]+) fue preparado a partir de 5 -amino- , 3 -din da (6 ) -benzo [c] tiofeno-2 , 2 -diona en lugar d ilanilina y 5-trifluorometil-2 -vinil -piridina . so 2 : ) -N- (2, 2-DÍOXO-2, 3-dihidro-lH-21ambda (6) -benzo [c] ) -2- (4-fluoro-fenil) -2 -hidroxi -N- [2- ( 5 -trifluorom Ejemplo 95 -N- ( 3 -D fluorometoxi -4 -metil - fenil) -2 (4-fluoro-f xi-N- [2- (5-trifluorometil -piridin-2 - il ) -etil] -ac so 1 : fluorometoxi-4-metil-fenil) - [2- ( 5-trifluorometil in-2-il) -etil] -amina ) -?- (3-Difluorometoxi-4-metil-fenil) -2- (4-fluoro- roxi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] - mida En analogía al procedimiento descrito para la ejemplo 77 (paso 2), el compuesto del título (R, orometoxi-4-metil-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hi 5-trifluorometil-piridin-2 - il ) -etil] -acetamida (I 2 [M+H]+) fue preparado de ( 3 -difluorometoxi -1) - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -amina r de (4-fluoro-3-metil-fenil) - [2- (5-trifluo in-2-il) -etil] -amina.
Ejemplo 96 ) -N- (3 , 4 -Bis-difluorometoxi -fenil) -2- (4 - fluoro-fe xi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 - il ) -etil] -ac En analogía al procedimiento descrito esis del ejemplo 71 (paso 1), el compue lo ( 3 , 4 - B i s - di f luorometoxi - eni 1 luoromet i 1 - i ridin- 2 - i 1 ) -etil] -amina (MS 1 [ +H]+) fue preparado de 1 , 2 -bi s - di f luoro do-benceno en lugar de 6 bromo-2 , 3-d ofurano y 2 - ( 5 - trif luoromet il -piridin amina en lugar de 2 - ( 6 - t ri f luoromet i 1 - pi r et i lamina . aso 2 : ) - - (3, 4 -Bis -di flúororne t oxi- fenil) -2- (4-f lu l) - 2 -hidroxi -N- [2- ( 5 - t ri f luoromet i 1 - pi ridin etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito esis del ejemplo 77 (paso 2), el compue lo ( ,S) -N- ( 3 , 4 - B i s - di f luorometoxi - feni 1 oxi -N- [ 2 - (5 - tri flúororne t il -piridin-2-il) -et ami da aso 1 : loro- 3 - et i 1 - feni 1 ) - [2- ( 5 - trif luorometil -pir ) - e t i 1 ] - amina En analogía al procedimiento descrito p (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 77 (paso 2), él compuesto del título (R, -3-etil-fenil) -2- ( 4 - fluoro- fenil ) -2-hidroxi-N- [2 uorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (MS m/e +) fue preparado de (4-cloro-3 -etil-fenil uorometil-piridin-2 - il) -etil] -amina en lugar o-3 -metil-fenil ) - [2- (5-trifluorometil -piridin-2 - ] -amina .
Ejemplo 98 ) -N- (4-Cloro-3-hidroximetil-fenil) -2- (4 - fluoro-fe XÍ-N- [2- (5-trifluoromet il-piridin-2 - il) -etil] -ac y la mezcla de reacción fue agitada por 18 hor de hielo derretido. Fue diluida con agua (2 ída con EtOAc (20 mi) . La capa acuosa fue extr to de etilo (20 mi) y las capas orgánicas fueron agua (20 mi) y salmuera (20 mi) y fueron sec to de sodio. La concentración y purificac tografía (Si02, heptano: acetato de etilo = ) produjo el compuesto del título (4.35 g, 96%) do incoloro. MS m/e: 279.0 [M-tBu]+. so 2 : er-butil-dimetil-silaniloximetil) -4 -cloro- fenil] uorometil-piridin-2-il) -etil] -amina so 3 : loro-3 -hidroximetil-fenil) - [2- (5-trifluorometil-) -etil] -carbamoil } - (4-fluoro-fenil) -metil éster d ) -acético Después de enfriar una solución de [3- (te til-silaniloximetil) 4-cloro-fenil] - [2- (5-trifiuor in-2-il) -etil] -amina (400 mg, 0.894 mm rometano (4 mi) a 0°C se agregaron ácido (R,S)-luoro-fenil) -acético (209 mg, 0.984 mmol) e Cío - (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (189 m ) y reaccionados por 1 hora a 0°C y 2 horas a tem ólido blanco. MS m/e: 525.3 [M+H] + so 4 : ) -N- (4-Cloro-3-hidroximetil-fenil) -2- (4-fluoro-fe xi-N- [2- (5--trifluorometil-piridin-2 -il) -etil] -a A una solución de { (4 -cloro-3 -hidroximetil- fenil iuorometil -piridin-2 - il ) -etil] -carbamoil } - (4-fluo l)-metil éster del ácido (R, S) -acético (137 m ) en THF (1 mi) y agua (0.5 mi) se agregó hidr monohidratado (12 mg, 0.29 mmol) y la me ión fue agitada por 24 horas a temperatura ambi ión marrón clara fue diluida con TBME (10 mi) salmuera (10 mi) . La capa orgánica fue secada con odio. La concentración y purificación por croma 2/ heptano : acetato de etilo = 70:30 a 40:60) pr esto del título (72 mg, 57%) como un aceit o. MS m/e: 483.1 [M+H] + so 1 : áster del ácido 2 -Cloro- 5 - [2- (5-trifluorometil-) -etilamino] -benzoico En un matraz que fue protegido con papel alu ó { (4-cloro-3-hidroximetil-fenil) - [2- (5-trifiuo in-2-il) -etil] -carbamoil } - (4 -fluoro-fenil ) -metil ácido (R, S) -acético (337 mg, 0.642 mmol) , hipocl io (459 mg, 3.21 mmol), ácido acético (367 ) , metanol (859 µ?, 21.2 mmol) y tamices mol ente pulverizados (mg 900) . La mezcla de reac ada por 3 días a temperatura ambiente. Despué (611 mg, 7.03 mmol) fue agitada por 18 eratura ambiente. Fue filtrada sobre Hyflo® y la ol. El filtrado fue concentrado. La purifica atografía (Si02, heptano : acetato de etilo = O) produjo el compuesto del título (61 mg, 27%) te marrón claro. MS m/e : 359.0 [M+H] + aso 2 : 1 áster del ácido (R, S) - 2 - cloro- 5 - { [2 - ( 4 - fluoro- f oxi-acetil] - [2- (5-trifluorometil -piridin-2 -il) -et 0} -benzoico Después de enfriar una solución de metil éster d oro-5- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etilamin oico (61 mg, 0.170 mmol) en diclorometano (1 mi) garon metil éster del ácido (R, S) -acetoxi - (4 1) -acético (40 mg, 0.19 mmol) e Clorhidrato tilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (36 mg, 0.19 ) produjo el compuesto del título (34 mg, 39%) o blanco. MS m/e: 511.2 [M+H] + Ejemplo 100 ro-5-{ [2- (4-fluoro-fenil) - 2 -oxo-acetil] - [2- (5 uorometil-piridin-2-il) -etil] -amino} -N-metil - Después de enfriar una solución de metil éster d ro-5- [2- ( 5-trifluorometil-piridin-2 - il ) -etilamin ico (61 mg, 0.170 mmol) en diclorometano (1 mi) aron ácido (R,S) -acetoxi- (4-fluoro-fenil) -acét .19 mmol) e Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopr arbodiimida (36 mg, 0.19 mmol) y fue reacciona esto del título (18 mg, 21%) como un aceite "IV . MS m/e: 508.0 [M+H] + Ejemplo 101 - (4-Fluoro-fenil) - 2 -hidroxi -N- ( (R o S) -4-hidroxi ) -N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acet En analogía al ejemplo 7 (pasos 1 y 2) , 6-Amino (WO 2003063794) , ( 6 -trifluorometil-piridi nitrilo y ácido (4-fluoro-fenil) -oxo ivamente fueron juntados después reducidos p és de cromatografía quiral y gel de sílice el c jetivo. MS (m/e): 491.1 [M+H] + .
En analogía al ejemplo 7 (pasos 1 y 2) , 6-amino (WO 2003063794), (6-trifluorometil-piridi nitrilo y ácido (4 -fluoro-fenil) -oxo sivamente fueron juntados después reducidos p és de cromatografía quiral y gel de sílice el c jetivo. MS (m/e) : 491.1 [M+H]+.
Ejemplo 103 ) -N- (4-Cloro-3-ciclopropoxi-fenil) -2- (4 - fluoro- fe oxi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) -etil] -ac aso 1 : omo- l-cloro-2 -ciclopropoxi -benceno lecida a pH=2 con HC1 acuoso (1N, 9.5 mi) . Est extraída con TBME {dos veces 50 mi) . Las capas o ? lavadas con salmuera, combinadas y secadas con odio (40 mi) , y. La concentración y purificació tografía (Si02, heptano: acetato de etili ) produjo el compuesto del título (570 mg, 87%) e amarillo claro. S m/e: 248.0 [M+H] + so 2 : loro-3 -ciclopropoxi-fenil) - [2- ( 5 -trifluorometil -p ) -etil] -amina En analogía al procedimiento descrito para ) -2-hidroxi-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) mida En analogía al procedimiento descrito para la jemplo 77 (paso 2), el compuesto del título (R, -3-ciclopropoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidr -trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (I [M+H]+) fue preparado de (4 -cloro-3 -ciclo ) - [2- (5-trifluorometil -piridin-2 -il) -etil] -amina de (4-fluoro-3-metil-fenil) - [2- (5-trifluo in-2-il) -etilo] -amina.
Ejemplo 104 -Hidroxi-2-fenil-N-quinolin-3-il-N- [2- (4-trifluo ) -etil] -acetamida Una solución de 10.4 mmol fluorometil ) fenilacetonitrilo . (disponible en el c eq. de aminoquinolina en MeOH (10 mi) fue tra to de amonio (5 eq.) y Pd/C al 10% (100 mg) y a por 2 horas. La filtración, concentración y puri cromatografía (Si02/ CH2Cl2MeOH) produjo el compu ío (73%) como un aceite amarillo. MS m/e : 317.1 [ aso 2 : quinolin-3-il- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amoil} -metil áster del ácido acético cío. El aceite crudo (155 mg) fue utilizado dire el siguiente paso, so 3 : -Hidroxi-2 -fenil-N-quinolin-3 -il-N- [2- (4-trifluo ) -etil] -acetamida A una solución de 155 mg de (S) -fenil- {quinolin- ifiuorometil-fenil) -etil] -carbamoil } -metil ést acético en tetrahidrofurano (6.0 mi) se agreg e agua y 20 mg de hidróxido de litio monohidra a fue agitada a temperatura ambiente por 2 h a fue diluida con agua y extraída 3 veces con ac . Las capas orgánicas combinadas fueron seca 4/ filtradas y concentradas en vacío. El aceite c ficado con cromatografía de columna de destello e ndo con un gradiente formado del heptano y acetato de e rcionar el compuesto del título. MS (m/e) : 451.1 [M+H] +.
En analogía al ejemplo .104 quinolin-6-ilam luorometil ) fenilacetonitrilo y ácido (+) -O-a lico sucesivamente fue juntado después hidroliz espués de la cromatografía de gel de sílice el c ivo. MS (m/e) : 451.1 [ +H] + .
Ejemplo 106 - (4 -Fluoro- fenil ) -2 -hidroxi-N- (3 -metil- 1H- indazo ( 6 -trifluorometil -piridin- 3 - il ) -etil] -acetamida so 1 -Fluoro-fenil) -N- (3-metil-lH-indazol-5-il) -2-oxo- luorometi1 -piridin-3 -il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 47 (pasos 1-3), 3-IV ZOI-5 - ilamina, ( 6 -Trifluorometil-piridi nitrilo y ácido (4 - fluoro- fenil ) -oxo sivamente fue juntado para dar después atografía de gel de sílice el compuesto obje A una solución de 0.32 mmol 2- (4-Fluoro-fenil) -N- (3-i ol-5-il) -2-oxo-N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -et mida (paso 1) en 5 mi de DMF seco se agregó 1.1 eq. zcla de reacción fue agitada a temperatura ambient os. Se agregaron 5 eq. de Mel y la agitación conti . La adición de 5 mi 'de H20, concentración, distribuc y H20, dio después de la separación de las ntración el compuesto del título (157 mg) MS(m/e) : 485 ue utilizado directamente para el paso siguiente, so 3 : - (l,3-Dimetil-lH-indazol-5-il) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hi -trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida En analogía al ejemplo 47 (paso 4), N- (1, 3-dimetil-lH -2- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-N- [2- (6-trifluorometil-pirid til] -acetamida fue reducida para dar después tografía quiral y de gel de sílice el compuesto obj

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula terizado porque Ar1 es heteroarilo; Ar2 es fenilo y Ar es fenilo o heteroarilo; donde ii) Ar1 es fenilo; ior sustituido por halógeno, alcoxi inferior ior sustituido por halógeno; R3 es, independientemente de o, hidrógeno, h ÍIO inferior, alquilo inferior sustituido por h ÍIO inferior sustituido por hidroxi, alquilo ituido por cicloalquilo, C (0) O-alquilo inferior, ÍIO inferior, - (CH2 ) m-0-alquilo inferior, alcoxi i i inferior sustituido por halógeno, ciano, S02 rior, cicloalquilo, o si para (i) Ar2 es fenilo y o es 2 , que R3 ser dividido en R3 y R3' el cual puede formar j átomos de carbono correspondientes un anillo no a contiene los grupos -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH2-S(0)2 3) -C(0) -N(CH3) -, -(CH2)2-0-, -0- (CH2)2-0-, -0-(CH2)2 -(CH2)2-, -0-(CH2)3-, -0-CH2-C(0) -N(CH3) -N(C 2-, o -0-C(CH3)2-0-; de ? un heteroátomo adicional, seleccionado d onsiste de N, S u 0; n es 1, 2 ó 3; o es 1 , 2 ó 3 ; p es 1 , 2 ó 3 ; m es 0, 1 ó 2 ; o a sales de adición ácida farmacéuticamente apr iómeros ópticamente puros, racematos o stereoméricas de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula IA de conformida indicación 1 IA tuido por halógeno, alquilo inferior sustitu xi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo lo inferior, C (O) H-alquilo inferior, -(CH2)m-0 ior, alcoxi inférior, alcoxi inferior sustit eno, ciano, S02-alquilo inferior, cicloalquilo, o R3/R3' pueden formar junto con los átomos de spondientes un anillo no aromático que conti s -(CHa)4-, - (CH2)3-, · -CH2-S(0)2-CH2-, -N(CH3)-C(0) 2)2-O-, -O- (CH2)2-O-, -O- (CH2)2-CH(OH) -, -o- (CH2) 3-, -0-CH2-C(0) -N(CH3) -, -N(CH3) -C(0) - (CH2)2-, )2-0-; R4/R5 son independientemente uno de otro hi xi, alquilo inferior, alcoxi inferior, CH2NH2, Ílo inferior, -NRR' o R4 y R5 son juntos =0; R/R' son independientemente uno de otro hidr H (NH2) -fenilo, oxetan-3-il opcionalmente sustit m es 0, 1 ó 2; o sales de adición ácida farmacéuticamente apr iómeros ópticamente puros, racematos, o oméricas de los mismos. 3. Un compuesto de la fórmula IB de conformida indicación 1 terizado porque Ar es fenilo o heteroarilo; R1 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo ituido por halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior; R3 es, independientemente de o, hidrógeno, io inferior, alquilo inferior sustituido por 2, o son -S (0) 2-alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2) m-0-alquilo inferior, o pueden formar junt de N al cual están unidos un ani ocicloalquilo, opcionalmente que contienen ade de N un heteroátomo adicional, seleccionado d onsiste de N, S ó 0; n es 1, 2 ó 3; o es 1 , 2 ó 3 ; p es 1, 2 ó 3; m es 0 , 1 ó 2 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente apr iómeros ópticamente puros, racematos o tereoméricas de los mismos . 4. Un compuesto de la fórmula IC de conformida ndicación 1 R3 es, independientemente de o, hidrógeno, h IO inferior, alquilo inferior sustituido por h lo inferior sustituido por hidroxi, alquilo tuido por cicloalquilo, C (0) 0-alquilo inferior, io inferior, - (CH2) m-0-alquilo inferior, alcoxi i i inferior sustituido por halógeno, ciano, S02 ior o cicloalquilo; R4/R5 son independientemente uno de otro hi xi, alquilo inferior, alcoxi inferior, CH2NH2, ÍIO inferior, -NRR' o R4 y R5 son juntos =0; R/R' son independientemente uno de otro hidr H (NH2) -fenilo, oxetan-3-ilo opcionalmente sustit 2, o son -S (0) 2-alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2) m-0-alquilo inferior, o pueden formar junt o de N al cual están unidos un ani rocicloalquilo, opcionalmente que contiene ade 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es hi eno, alquilo inferior o alquilo inferior sustit ro . 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es luorometilo, fluoro o cloro. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es hi eno o alcoxi inferior. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es hi ro o cloro. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 es hi geno# ciano alquilo inferior, alquilo inferior S ndicaciones 1 a 10, caracterizado porque geno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, hidrox orometoxi o C(0)OCH3. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 es h uilo inferior. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 es h ilo. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 13, caracterizado porque geno, NH2/ hidroxi, alquilo inferior, NHC(0) o, NH(oxetan-3-il) , NH(3- (CH2NH2) -oxetan-3 - il ) 2 , ÍIO inferior, NH-cicloalquilo, OC (0) -alquilo in 2. 15. Un compuesto de conformidad con cualquier xazolilo . 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 17, caracterizado porque si roarilo, el heteroarilo es piridina-2 - ilo, pir tiazol-2-ilo o isoxazol-5-ilo. 19. Un compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1 a 18, caracterizado porque si roarilo, el heteroarilo preferiblemente es pir olilo, benzotiazolilo, pirazolilo, in olinilo, benzooxazolilo o indolilo. 20. Un compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1 a 19, caracterizado porque si roarilo, el heteroarilo es piridina-3-ilo, tiazo zol-3-ilo, indazol-5-ilo, quinolin-3 - ilo o indol- 21. Un compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1 a 20, caracterizado porque s ó 2. 26. Un compuesto de la fórmula 1A de conf la reivindicación 2, caracterizado porque e (S) -2-amino-N- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-fenil-N- [2- ( luorometil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida (S) -N- (3, 4-dimetil-fenil) -2-hidroxi-2-fenil- - [2 luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (R) -N- (3,4-dimetil-fenil) - 2 -hidroxi -2 - fenil -N- [2 luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -2- ( (S) -2-amino-2-fenil -acetilamino) -N- (3 , 4 -d 1) -2-fenil- - [2 (6-trifluorometil-piridin-3 - il ) -et mida (S) -2-amino- - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -2-fenil-tf- [2-luorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -N- (3, 4-dimetil-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil ) -2-h - { 6 -trifluorometil-piridin-3 - il) -etil-acetamida (S) -2-hidroxi-2-fenil-tf-p-tolil-N- [2- (6-trifluor in-3 -il) -etil] -acetamida N- (3,4-dimetil-fenil) -2-fenil- - [2- ( 6 - trifluorom in-3-il) -etil] -acetamida (S) -2 -hidroxi- - ( 3 -metoxi -4 -metil - fenil ) -2-fenil ifluorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida N- (3,4-dimetil-fenil) -2 -oxo-2 -fenil-tf- [2- (6- uorometil-piridin-3 - il ) -etil] -acetamida (S) -2-amino-AT- (3 , 4-dimetil-fenil) -N- [2- (5-metil-) -etil] -2-fenil -acetamida (S) -N- (3,4-dimetil-fenil) -2-fenil-AT- [2- (6-luorometil-piridin-3 - il ) -etil] -propionamida (S) -2-amino-iV- (3 , 4-dimetil-fenil) - 2-fenil- - [2 - ( luorometil-piridin-2-il) -etil] -acetamida (Sl-N- (3,4-dimetil-fenil) -2-hidroxi-2-fenil-N- [2 luorometil-piridin-2 -il) -etil] -acetamida uorometil-piridin-3-il) -etil] -acetamida (S) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi- - (5,6, 7, 8 -tetr len-2-il) -N- [2- ( 6 -trifluorometil-piridin-3 - il ) -e mida (S) -2- (4 -fluoro-fenil) - 2 -hidroxi -N- ( 3 -metoxi-4 -m ) -N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3-il) -etil] -ace (S) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi- - (3 -metoxi-4 -m ) -N- [2- (6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -etil] -ace (S) -2 -hidroxi-N- { (S) -4 -hidroxi-croman- 6 - il) -2 - fe -trifluorometil-piridin-3 -il) -etil] -acetamida (S) - { (3 , 4 -dimetil-fenil ) - [2- (5 -trifluorometil -pi til] -carbamoil } -fenil-metil éster del ácido acét (S) -N- [2- (5-cloro-piridin-2-il) -etil] -N- (3,4-dim 1) -2 -hidroxi-2 -fenil -acetamida (S) -2-amino- - (3 , 4 -dimetil-fenil) -N- [2- (4-metil-) -etil] -2 -fenil-acetamida (R, S) -2- (4-fluoro-fenil) -2 -hidroxi-iV- (3-metoxi-f - rifluorometil-piridin-2 -il) -etil] -acetamida (R,S) -N- (4-fluoro-3-metil-fenil) -2- (4 -fluoro- fen xi- - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -ac (R, S) -?G- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2- (4 - fluoro- fen xi-JN"- [2- (5 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -etil] -ac (R,S) -N- (4-cloro-3-metoxi-fenil) -2- (4-fluoro-fen xi-W- [2- (5-trifluorometil -piridin-2 -il) -etil] -ac (S) -N- (3-fluoro-4-metil-fenil) -2- (4 - fluoro- fenil xi- - [2- (5-trifluorometil -piridin- 2 -il) -etil] -ac (S) -N- (4-fluoro-3-metil-fenil) -2- (4 -fluoro- fenil xi- - [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -etil] -ac (S) -2- (4-fluoro-fenil) -2-hidroxi-iT-indan-5-il- -luorometil-piridin-2 -il) -etil] -acetamida (S) -N- (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il) -2- (4-fluoro-droxi- - [2- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) -etil] - ) -N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 - il) -etil] -ace (R, S) -N- (3-difluorometoxi -4 -metil-feni1) -2- (4-fl 1) -2 -hidroxi- - [2- (5 -trifluorometil-piridin-2 - il ) mida (R, S ) -N- (3 , 4-bis-difluorometoxi -fenil) -2- (4 -flúo 1) -2 -hidroxi-iV- [2- (5-trifluorometil-piridin-2 - il) amida (R,S) -N- (4-cloro-3-etil-fenil) -2- (4-fluoro- dro i-N- [2- (5-trifluorometil-piridin-2-il)- mida (R, S) -N- (4-cloro-3-hidroximetil-fenil) -2- (4-fluo 1) -2 -hidroxi-N- [2- ( 5 -trifluorometil-piridin-2 - il ) amida metil éster del ácido (R, S) -2 -cloro-5- { [2 - (4 1) -2 -hidroxi-acetil] - [2- (5-trifluorometil -piridin ] -amino} -benzoico 27. Un compuesto de la fórmula IB de conformida ndicación 3, caracterizado porque es (R, S) -2-amino-2- (4 -cloro- fenil) -N- (2 , 4 -dimetil-t - (2-p-tolil-etil) -acetamida {R, S) - 2 -amino- "- (6 -metoxi -piridin-3 - il) -2-fenil-i luorometil-fenil) -etil] -acetamida (R,S) -2-amino-2- (4 -cloro-fenil ) -N- ( , 5-dimetil-2 Zol-3-il) -N- [2- (4 -trifluorometil-fenilo) -etil] -ac (R,S) -N- (2,5-dimetil-2Jf-pirazol-3-il) -2-hidroxi-- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -acetamida. 28. Un compuesto de la fórmula 1C de conf la reivindicación 4, caracterizado porque es (S) -N- (l-etil-3-metil-lH-indazol-5-il) -2-hidroxi 1-N- [2- (6-trifluorometil-piridin-3 -il ) -etil] -acet ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-AT-quinolin-3-il-N- [2- (6- 'fórmula I de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 28, caracterizado porque compren ionar un compuesto de la fórmula IIA, IIB ó IIC n compuesto de la fórmula III a presencia de un reactivo de acoplamiento (por e hidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodi proporcionar un compuesto de la fórmula IA, IB ó 30. Un compuesto de la fórmula I de conformida ndicación 1, caracterizado porque es preparado so de conformidad con la reivindicación 29 o o equivalente . 31. Un medicamento caracterizado porque contie compuestos de la fórmula I de conformidad con cu las reivindicaciones 1 a 28 y exc céuticamente aceptables. 32. Un medicamento de conformidad con la reivin caracterizado porque es para el tratamiento de tr ueño que incluyen apnea de sueño, narcolepsia, i somnia, síndrome de desfase horario, trastorno iaco, síndrome de piernas inquietas, tr iátricos, neurológicos y neurodegenerativos que edad, depresión, depresión maniaca, tr lsivos obsesivos, neurosis afectiva, neur es neuropáticos, trastorno de sueño asociados con t átricos, neurológicos y neurodegenerativos, pático, sensibilidad potenciada o exagerada a dolo una hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agu nte, dolor de espalda, síndrome doloroso regional c , dolor artrítico, dolor posterior a accident lar, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asoc ción de VIH, dolor posterior a quimioterapia, piramídales inducidos por antisicóticos o sínd tino irritable. 33. Un medicamento de conformidad con la reivindic terizado porque es para el tratamiento de trast , caracterizado porque los trastornos de sueño son , narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de io y trastornos de sueño asociados con enf lógicas . , delirio, trastornos de ataques de pánico, aumático, disfunción sexual, esquizofrenia, orno cognitivo, enfermedades de Alzheimer y P cia, retraso mental, discinesias tales como enfe ngton y síndrome de Tourette, adicciones, ansias abuso de fármacos, trastornos convulsivos, e ornos metabólicos tales como obesidad, diabetes, t nticios que incluyen anorexi y bulimia, asma, de cabeza, dolores neuropáticos, trastornos ados con trastornos siquiátricos, neurológ degenerativos, dolor neuropático, sensibilidad pot rada a dolores tales como una hiperalgesia, caus nia, dolor agudo, dolor quemante, dolor de espalda, oso regional complejo I y II, dolor artrític rior a accidente cerebro vascular, dolor postop lgia, dolor asociado con infección de VIH, dolor po
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