JP6087006B2 - ビシクロ[3.2.1]オクチルアミド誘導体およびその使用 - Google Patents

ビシクロ[3.2.1]オクチルアミド誘導体およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、ビシクロ[3.2.1]オクチルアミド誘導体、ならびにそれを用いた医薬
組成物および治療の方法を提供する。
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体5(mGlu5受容体またはmGluR5)のア
ロステリックモジュレーターとして働くビシクロ[3.2.1]オクチルアミド誘導体、
ならびにこれらの化合物を利用した医薬組成物および治療の方法に関する。
グルタミン酸(glutamate)は、哺乳動物の中枢神経系内の主要な興奮性神経伝達物質
である。グルタミン酸神経伝達を調節する1つの手段は、代謝型グルタミン酸受容体(m
GluR)によるものであり;もう1つの手段は、イオンチャネル型受容体である。現在
、8種のmGluRがクローン化され、配列相同性、好ましいシグナル伝達経路および薬
理作用論に基づいて3群に分類されている。mGluRのI群には、mGluR1および
mGluR5が含まれ、II群は、mGluR2およびmGluR3を含み、III群は
、mGlu4、6、7および8受容体を含む。
mGlu受容体は、正常な脳機能においても、神経障害、精神障害および神経筋障害に
おいても極めて重要な役割を有する。mGlu5受容体は、主としてシナプス後に位置し
、辺縁系脳領域で高度に発現される。mGlu5受容体はまた、視床、脊髄および迷走神
経系、ならびに神経終末およびC線維上の皮膚において末梢に発現される。
mGlu5受容体に対するリガンドは、末梢および中枢神経系障害に対して有望である
ことが示されている。例えば、G.Jaeschkeら、「mGlu5 receptor antagonists and their
therapeutic potential」、Expert Opin.Ther.Patents、2008年、18巻、2号:123〜142
頁を参照されたい。さらに、オルソステリック結合部位を標的とするグルタミン酸類似体
は、低い脳浸透および異なるmGluRサブタイプに関する不十分な選択性によって制限
され得ることを述べているものもある。合成アゴニストは、しばしば代謝的に安定するよ
うに設計されているため、受容体の連続的な刺激をもたらし得る。この連続的な刺激は、
潜在的な受容体脱感作の問題により、必ずしも望ましいものでない。また、受容体占有率
に関して、合成アンタゴニストは、受容体機能の長期の遮断を生じる可能性があり、これ
は、中枢神経系障害の病態の速度論に適合しない可能性がある。
しかし、mGlu5受容体に対するより選択的かつ制御された「微調整」作用は、アロ
ステリック調節により実行可能である。例えば、P.Bachら、「Metabotropic glutamate r
eceptor 5 modulators and their potential therapeutic applications」、Expert Opin
.Ther.Patents、2007年、17巻、4号:371〜381頁を参照されたい。アロステリック調節は
、オルソステリック一次基質またはリガンド結合部位と異なる受容体上のある部位に対し
てモジュレーターリガンドが結合することを意味する。このリガンド結合プロセスにより
、立体構造変化をもたらし、これは、タンパク質(例えば、mGluR5を含めたmGl
uRなどのGタンパク質共役受容体)の機能に大いに影響を与え得る。mGlu5受容体
をアロステリックに調節する新規なmGluR5リガンドは、伝統的な中枢神経系作用薬
の治療域および/または中枢神経系障害の治療を改善することができる。本発明は、これ
らのおよび他の重要な目的を対象にしている。
本発明は、式(I)の化合物
[式中、
Lは、−NHCO−または−CONH−であり、
1およびR2は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシ
クリル−R3、−NHR3、−N(アルキル)R3、−C(O)NHR3、−C(O)N(ア
ルキル)R3、−NHC(O)R3、−N(アルキル)C(O)R3、−OHまたは−OR3
で独立に一置換、二置換、または三置換されており(式中、
3は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン
、−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、C1
3アルキルヘテロシクリル、C1〜C3アルキルカルバメート(alkylcarbamate)、−C
(O)NH(C1〜C3アルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−NHC(O
)−C1〜C3アルキル、−N(C1〜C3アルキル)−C(O)−C1〜C3アルキル、OH
、または−O−C1〜C6アルキルで場合により置換されている)]、または薬学的に許容
されるその塩を提供する。
本発明はまた、少なくとも1種の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、お
よび少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本
発明の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳
動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。
本方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害の症状が治療される。
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、ビシクロ[3.2.1]オクチルアミド誘導体を提供する。本
発明は、式(I−A)または(I−B)の化合物
[式中、
1およびR2は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシ
クリル−R3、−NHR3、−N(アルキル)R3、−C(O)NHR3、−C(O)N(ア
ルキル)R3、−NHC(O)R3、−N(アルキル)C(O)R3、−OHまたは−OR3
で独立に一置換、二置換、または三置換されている(式中、
3は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、
−CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、C1〜C3
アルキルヘテロシクリル、C1〜C3アルキルカルバメート、−C(O)NH(C1〜C3
ルキル)、−C(O)N(C1〜C3アルキル)2、−NHC(O)−C1〜C3アルキル、
−N(C1〜C3アルキル)−C(O)−C1〜C3アルキル、OH、または−O−C1〜C6
アルキルで場合により置換されている)]、または薬学的に許容されるその塩を含む。
単独でまたは基の一部として使用される「アルキル」という用語は、別段の記載がない
限り、1から8個の炭素原子の直鎖または分枝飽和炭化水素として本明細書で定義される
。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、8、7、6、5、4、3、2または1個の
炭素原子を含む。「アルキル」という用語が、炭素原子の範囲がなく本明細書中に見られ
る場合、C1〜C8の範囲を意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、それだけには
限らないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどの化学基が含まれ
る。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アルコキシ」という用語は、別段の記載
がない限り、−O−アルキルとして本明細書で定義され、「アルキル」は、先に本明細書
で定義された通りである。アルコキシ部分の例には、それだけには限らないが、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、および相同体、
異性体などの化学基が含まれる。アルコキシはまた、−O−アルキル部分を意味し、アル
キル基は、それだけには限らないが、−OC1〜C4アルキル−OH、−OC1〜C4アルキ
ル−OCH3、−OC1〜C4アルキル−NHCH3、−OC1〜C4アルキル−N(CH32
、−OC1〜C4アルキル−CONHCH3、−OC1〜C4アルキル−CON(CH32
−OC1〜C4アルキル−NHCOCH3、および−OC1〜C4アルキル−N(CH3)CO
CH3を含めて、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどによって置換される。
本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用される「シクロアルキル」という
用語は、別段の記載がない限り、3から8個の環の炭素原子を有する環化したアルキル基
として本明細書で定義され、「アルキル」は、本明細書で定義される通りである。シクロ
アルキル部分の例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、およびシクロヘキシルなどの化学基が含まれる。
本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用される「ケトシクロアルキル」と
いう用語は、別段の記載がない限り、それに結合されるケト基を有するシクロアルキルと
して本明細書で定義され、「シクロアルキル」は、本明細書で定義される通りである。例
には、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンが含まれる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は
、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして本明細書で定
義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アリール」という用語は、別段の記載が
ない限り、14個までの炭素原子の芳香族炭化水素として本明細書で定義され、単環(単
環式)または一緒になって縮合されたまたは共有結合した複数の環(例えば、二環式、三
環式、多環式)となり得る。アリール部分の任意の適当な環の位置を、定義された化学構
造に共有結合させることができる。アリール部分の例には、それだけには限らないが、フ
ェニル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルなどの化学基が含まれる。アリール基は
、置換されなくても本明細書に記載した通り置換されてもよい。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヘテロアリール」という用語は、別段の
記載がない限り、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個または複数のヘテロ
原子を含む、単環式または多環式の(一緒になって縮合されたまたは共有結合した)芳香
族炭化水素環として、本明細書で定義される。ヘテロアリール基は、14個までの炭素原
子および1から6個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、それだけには限ら
ないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、(1,2,3,)−トリアゾリルおよび(1,2,4)−トリアゾリル、ピラジニル
、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、2−キノリニル、2−キナゾリニル、3−フェニル−2−キノリニルなどが
含まれる。ヘテロアリール基は、置換されなくても本明細書に記載した通り置換されても
よい。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別段の
記載がない限り、水素原子を複素環の任意の環原子から除去することにより形成される一
価の基として、本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アシル」という用語は、別段の記載がな
い限り、式−C(O)−アルキルの基(アルキルは先に本明細書に記載されたものである
);すなわち、ホルミル、アセチルなどのアルキルカルボニルであるとして本明細書で定
義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アミノアルキル」という用語は、別段の
記載がない限り、アルキル−アミノとして本明細書で定義され、「アルキル」という用語
は、先に本明細書で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−NH2、−NH
−、または−N<である。限定しない例には-CH3NH−およびCH3CH2NH−が含ま
れる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アルキルアミノ」という用語は、別段の
記載がない限り、アミノ−アルキルとして本明細書で定義され、「アルキル」という用語
は、先に本明細書で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−NH2、−NH
−、または−N<である。限定しない例には、−NHCH3および−NHCH2CH3が含
まれる。
本発明のいくつかの実施形態では、R1およびR2は両方ともアリールである。いくつか
の実施形態では、R1およびR2は、両方ともヘテロアリールである。いくつかの実施形態
では、R1は、アリールであり、R2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、
1またはR2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R1またはR2は、アリ
ールである。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つのアリールは、フェニルである。い
くつかの実施形態では、少なくとも1つのヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾ[
c]イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ[3,
4−b][1,4]ジオキシニル、フラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イン
ダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジ
ニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、また
はチオフェニルである。
いくつかの実施形態では、両方のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態で
は、両方のヘテロアリールは、少なくとも1種のヘテロアリールからなる群から選択され
、これは、ベンゾフラニル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ジヒドロチエノ[3,4−b][1,4]ジオキシニル、フラニル、イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリ
ニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピ
リダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、キノリニル
、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルであり、ピリジニルは、先に定
義した通り一置換、二置換、または三置換されている。かかるいくつかの実施形態では、
一置換、二置換、または三置換は、独立に、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシ
クリル−R3、−NHR3、−N(アルキル)R3である(式中、R3は、すでに定義した通
りである)。
本発明のいくつかの実施形態では、R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、R2
は、シクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施
形態では、R1またはR2は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくと
も1つのシクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシ
クロプロピルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、先に定義した三置換
を超えてさらに置換されている、すなわち、シクロアルキルは、前述の3回より多く置換
されている;例えば、シクロアルキルは、フッ素で四置換されている。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも1つのシクロアルキル、ケトシクロアル
キル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、前述の通り置換されている。
かかるいくつかの実施形態では、1、2、または3個の置換基は、メチル、メトキシ、ジ
メチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フ
ルオロ、フラニルおよびチオフェニルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、一置換、二置換、または三置換基は、アミノ、クロロ、シア
ノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フ
ルオロ、−C(O)NHCH3、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフル
オロメチルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の実験セクションで開示される化合
物である。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表1または表2の化合物である。
本発明の他の態様は、薬学的に有効な量の本発明による化合物、および薬学的に許容さ
れる担体または賦形剤を含む組成物である。
本発明の組成物は、(舌下を含めた)経口で、インプラントによって、(静脈内、腹腔
内、関節内および皮下注射を含めた)非経口的に(parentally)、直腸に、鼻腔内に、局
所的に、(点眼薬によって)眼に、経膣的に、および経皮的になど、投与の任意のモード
に適合され得る。
本発明の化合物は、遊離塩基としてまたは薬学的に許容される酸または塩基に由来する
塩の形態で使用することができる。塩には、それだけには限らないが、以下の、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸との塩、ならびに例えば、酢
酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン
酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモ酸、およびp−トルエンスルホン酸な
どの有機酸との塩が含まれる。他の塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム
およびマグネシウムなどの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または第四
級アンモニウム塩を含めた有機塩基との塩が含まれる。薬学的に許容される無機および有
機酸付加塩のさらなる限定しない例には、[S.M.Bergeら、J.Pharm.Sci.1977年、66、1:2
およびG.S.Paulekuhnら、J.Med.Chem.2007年、50巻、26号:6665〜6672頁]に挙げられた
ものが含まれる。
本発明の化合物はまた、一般にin vivoで活性部分に容易に変換される化合物の
官能性誘導体である、エステルの形態、カルバメートおよび他の従来のプロドラッグ形態
で用いることもできる。化合物を生体系に導入してから生成された活性種として定義され
た本発明の化合物の代謝産物もまた含められる。
本発明の化合物が前述した通り使用されるとき、1種または複数の薬学的に許容される
賦形剤または担体、例えば、溶媒、希釈剤などと合わせることができる。かかる医薬調製
物は、錠剤、(例えば、経時放出および徐放配合物を含めた)カプセル剤、丸剤、トロー
チ剤、エアゾール剤、分散性散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤(例えば、懸濁化剤を、例えば
、懸濁化剤の約0.05から約5%で含む)、(例えば、砂糖またはアスパルテームなど
の砂糖代替物を、例えば、約10から約50%砂糖または砂糖代替物で含む)シロップ剤
、エリキシル剤などのかかる形態で経口で、または例えば、等張媒体中の約0.05から
約5%の懸濁化剤を含む、無菌の注射剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態で非経口的に投与す
ることができる。かかる調製は、例えば、担体と併用して活性成分の約25から約90%
、より慣例的には約5重量%および約60重量%から含むことができる。使用される活性
成分(例えば、本発明の化合物または塩およびそのプロドラッグまたは代謝産物)の有効
な用量は、用いられる個々の化合物、塩、プロドラッグまたは代謝産物、投与のモード、
患者の年齢、体重、性別および医学的状態、ならびに治療対象となる疾患、障害、状態お
よび/または系の重症度に応じて変わり得る。個別の哺乳動物のための適当な投与および
剤形の選択は、当業者に明らかである。かかる決定は、当技術分野の医師、獣医師または
臨床家によって通常行われている(例えば、Harrison's Principles of Internal Medici
ne、Anthony Fauciら(編)14版 New York:McGraw Hill(1998年)を参照されたい)。
さらに、投薬レジメンは、最適な治療効果を提供するために調整することができる。例え
ば、いくつかの分けた用量が、1日に投与されてもよく、または用量は、治療状況の必要
性によって指示される通り比例して減らしてもよい。
例えば、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよび
カオリンなどの固形担体、例えば、滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非
イオン界面活性剤ならびにトウモロコシ油、ラッカセイ油およびゴマ油などの食用油など
の液体担体は、活性成分の性質および所望の投与の個々の形態に適するように使用するこ
とができる。医薬組成物の調製において慣例的に使用されるアジュバントは、有利には含
めることができる。アジュバントの限定しない例には、矯味剤、着色剤、保存剤、ならび
にビタミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHAなどの酸化防止剤が含まれる。
活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。遊離塩基、中性
化合物または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロ
キシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる
。分散液はまた、オイルの形態でグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその
混合物中で調製することができる。これらの調製は、貯蔵および使用の普通の条件下で微
生物の増殖を防止するための保存剤を含むことができる。
注射剤または注入による使用のために適した医薬品形態は、無菌の水溶液、懸濁液また
は分散液、および無菌の注射液もしくは注入液、懸濁液または分散液の用時調製のための
無菌の散剤が含まれる。すべての場合において、この形態は、無菌でなくてはならず、容
易に注射可能である(injectability)および注入し易い程度に流動性でなくてはならな
い。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、微生物の汚染作用か
ら保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、およびポリオール(例
えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、そ
れらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体とすることができる。
さらに、本発明の活性化合物は、当業者に公知の鼻腔内もしくは経皮送達に適したビヒ
クルを用いて鼻腔内にまたは経皮的に投与することができる。経皮投与には、ローション
剤、クリーム剤、発泡体、ペースト剤、パッチ、懸濁剤、液剤、および坐剤(直腸および
経膣)などの担体系を用いて、上皮組織および粘膜組織を含めた、身体の表面および身体
の管の内膜にわたるすべての投与が含まれる。クリーム剤および軟膏剤は、粘性の液体ま
たは水中油型もしくは油中水型タイプの半固形乳剤とすることができる。活性成分を含む
石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペースト剤もまた、適し得る。
担体と共にまたは担体なしで活性成分を含むリザーバーを覆う半透膜または活性成分を含
むマトリックスなどの様々な閉鎖性(occlusive)デバイスは、血流に活性成分を放出す
るために用いることができる。他の閉鎖性デバイスは、文献中で知られている。経皮送達
系を用いるとき、用量投与は、毎日1回または分けて投与するのではなく連続的に投与す
る。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態で投与することもでき、リポソーム脂質二
重層は、様々なリン脂質から形成される。本発明の化合物はまた、化合物が共役するモノ
クローナル抗体などの担体の使用によって送達することができる。本発明の化合物がまた
共役することができる他の担体は、活性成分の制御放出を達成するのに有用な可溶性ポリ
マーまたは生分解性ポリマーである。
本発明の化合物のいくつかが、1つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがっ
て、鏡像異性体およびジアステレオマーを生じ得るということは当業者によって理解され
る。本発明には、個別のジアステレオマーおよび分離した、鏡像異性的に純粋な立体異性
体を含めたすべての立体異性体、ならびにラセミ体、および立体異性体の他のすべての変
形形態、およびそれらの混合物および薬学的に許容される塩が含まれ、これらは指示され
た活性を有する。光学異性体は、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で得ること
ができ、それだけには限らないが、キラルクロマトグラフ分離、ジアステレオマー塩形成
、速度論的分割、および不斉合成が含まれる。本発明は、すべての有り得る位置異性体、
エンド−エキソ異性体、および指示された活性を有するそれらの混合物を包含することが
やはり理解される。かかる異性体は、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で得る
ことができ、それだけには限らないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフ
ィー、および高速液体クロマトグラフィーが含まれる。本発明の化合物のいくつかが束縛
回転によるキラルとなり得、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で分離し、得る
ことができるアトロプ異性体を生じ得ることが当業者によって理解される。本発明の化合
物のいくつかは、互変異性体を含めた構造異性体が含まれることが当業者によってさらに
理解される。
本発明の化合物のすべての多形および水和物もまた本発明に含まれる。
本発明の他の態様は、本発明の化合物の使用または本発明の化合物を用いるための方法
である。本発明は、本明細書に記載した方法に有用な任意の医薬組成物との本発明の化合
物の任意の組み合わせのすべての同時の、逐次のまたは別個の使用を包含するものとして
理解されるものとする。
いくつかの実施形態では、この使用または方法には、本明細書に記載した化合物、また
はその塩の2つ以上の組み合わせの有効量を投与するステップが含まれる。「本明細書に
記載した化合物、またはそれらの塩の2つ以上の組み合わせ」または「本明細書に記載し
た少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩」という語句または特定の化
合物を記載している類似の言語には、塩、中性もしくは遊離塩基の形態の任意の割合およ
び組み合わせのかかる化合物の投与が含まれる;すなわち、それぞれが塩基の形態での、
それぞれが中性の形態でのまたはそれぞれが塩の形態でのかかる化合物の投与、あるいは
、中性および/または塩基性の化合物および/または塩の任意の割合での、塩基の形態で
の1種もしくは複数および中性の形態での1種もしくは複数、または塩基の形態での1種
もしくは複数および塩の形態での1種もしくは複数、または中性の形態での1種もしくは
複数および塩の形態での1種または複数の投与が含まれることが具体的に意図されている
本明細書では、「有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、意図され
た生物学的効果を引き起こすのに十分な量を意味するものとする。「治療有効量」という
語句は、本発明の化合物に適用されるとき、障害もしくは病態の進行、または障害もしく
は疾患の症状を寛解させる、緩和する、安定させる、後退させる、減速させるまたは遅延
させるのに十分な化合物の量を意味するものとする。いくつかの実施形態では、本発明の
方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合には、「有効量」は、意
図された生物学的効果を引き起こすのに十分な組み合わせの量である。
本明細書では「治療」または「治療する」という用語は、疾患または障害の進行を治癒
させる、寛解させるまたは後退させる、あるいはかかる疾患または障害の1種または複数
の症状または副作用を寛解させるまたは後退させることを意味する。本明細書では、「治
療」または「治療する」はまた、疾患または障害の系、条件または状態の進行を遅らせる
、抑止する、抑制する、阻止するまたは妨げることなど、阻害するまたは遮断することを
意味する。本発明の目的のために、「治療」または「治療する」は、有益なまたは所望の
臨床上の結果を得るための手法をさらに意味し、「有益なまたは所望の臨床上の結果」に
は、それだけには限らないが、部分的また全体的、検出可能または検出不可能のいずれで
あるかにかかわらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減弱、疾患または障害の状態
を安定させる(すなわち、悪化させない)、疾患または障害状態を遅延させるまたは減速
させる、疾患または障害状態の寛解または緩和、および疾患または障害の寛解が含まれる
本明細書では、「防止する」または「防止している」という用語は、起こらないように
するまたは存在しないようにすることを意味する。本明細書では、「投与する」という用
語は、本発明の化合物を直接投与すること、または哺乳動物の範囲内で有効量の化合物を
形成するそのプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することを意味する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少
なくとも1種の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳
動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。
本発明はまた、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製における、薬学
的に許容されるその塩を含めた、式(I)の化合物の使用を提供する。本発明は、疾患ま
たは障害を治療するのに使用するための式(I)の化合物をさらに提供する。
式(I)の化合物は、mGlu5受容体をアロステリックに調節することができる。m
GluR5受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を強め、または増強し、お
よび/またはオルソステリックアゴニストの効果を強め、もしくは増強するアロステリッ
クモジュレーターは、アロステリック促進剤(または増強剤)またはポジティブアロステ
リックモジュレーター(PAM)である。例えば、May、L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxico
l.、2007年、47巻、1〜51頁を参照されたい。mGluR5受容体に対するオルソステリ
ックリガンドの親和性を低下させ、または減弱させ、および/またはオルソステリックア
ゴニストの効果を低下させ、または減弱させるアロステリックモジュレーターは、アロス
テリックアンタゴニスト(もしくは阻害薬)またはネガティブアロステリックモジュレー
ター(NAM)である。Id.
いくつかの実施形態では、本発明の方法の哺乳動物は、ヒトである。
本発明の方法または使用のいくつかの実施形態では、中枢神経系疾患または障害は、認
知性のまたは神経変性の疾患または障害である。いくつかのかかる実施形態では、認知性
のまたは神経変性の疾患または障害は、気分障害、不安、(統合失調感情障害を含めた)
統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘導性神経変性、AIDS誘導
性脳症、他の感染症関連脳症(すなわち、非AIDS誘導性脳症)、脆弱X症候群、自閉
症圏障害、およびその組み合わせからなる群から選択される。
本明細書では、「気分障害」という語句は、それだけには限らないが、双極性障害、う
つ病性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、一般的な医学的状態による気分障害、不
特定の気分障害および物質誘導性気分障害などの情動状態の異常を特徴とする;およびDi
agnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障害の診断と統計マニュ
アル)、第4版(DSM-IV)(American Psychiatric Association:Arlington、VA、1994年
)によって特徴付けられたいくつかの心理的障害のうちのいずれかを意味する。
本明細書では、「自閉症圏障害」(ASD)という語句は、思考、感情、言語および他
人と関係する能力における重度および広汎性の障害を引き起こす障害を意味し、これは、
しばしば最初に幼児期に診断され、不特定の広汎性発育障害(PDD−NOS)による自
閉症性障害(「古典的」自閉症)と呼ばれる重度の形態から、アスペルガー症候群といっ
た、より軽度の形態までに及ぶ。本明細書では、この語句には、レット症候群および小児
期崩壊性障害も含まれ、本明細書では、「広汎性発達障害」(PDD)という語句と同義
である。
いくつかのかかる実施形態では、気分障害は、うつ病(すなわち、うつ病性障害)であ
る。いくつかのかかる実施形態では、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性う
つ病、大うつ病、内因性うつ病(すなわち、原因が明らかでない急性うつ病)、退行期う
つ病(すなわち、中年または高齢者に起こるうつ病)、反応性うつ病(すなわち、明らか
な外傷性の生活エピソードにより引き起こされたうつ病)、産後うつ病、原発性うつ病(
すなわち、医学的な病気もしくは障害などの明らかな身体的または心理的原因を有さない
うつ病)、精神病性うつ病、および二次性うつ病(すなわち、かかる他の医学的な病気ま
たは障害などの他のいくつかの基礎をなす状態によって引き起こされると考えられるうつ
病)からなる群から選択される。
いくつかのかかる実施形態では、不安疾患または障害は、全般性不安障害、パニック不
安、強迫性障害、社会恐怖症、行動不安(performance anxiety)、外傷後ストレス障害
、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定の恐怖、一
般的な医学的状態による不安障害、物質誘導性不安障害、アルコール離脱誘導性不安、お
よびその組み合わせを含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患また
は障害は、発作性疾患もしくは障害である。いくつかの実施形態では、発作性疾患または
障害は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態、およびその組み合わせからなる群から選択
される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患また
は障害は、炎症性疼痛、神経因性疼痛および片頭痛からなる群から選択される疼痛疾患ま
たは障害である。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛または片頭痛疾患もしくは障害
は、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーに関連する神経因性疼痛、
片頭痛に関連する神経因性疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患また
は障害は、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害である。いくつかの実施形態では
、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害は、医薬品離脱における神経細胞の過度の
興奮状態、中毒における神経細胞の過度の興奮状態、またはその組み合わせである。
本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性
の、精神のまたは神経の疾患または障害の少なくとも1種の症状が治療される。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害
は、うつ病である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病の少なくとも1種の症状は、
抑うつ感、抑うつ気分、一部のもしくはすべての活動における興味もしくは喜びの喪失、
食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、エネルギーの欠如、疲労、自己評価が低
い、思考、集中、もしくは決断力についての能力の低下、絶望感もしくは無気力感、精神
運動性激越もしくは精神運動制止、自責、不適切な罪悪感、頻繁な死もしくは自殺念慮、
自殺する計画もしくは試み、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害
は、不安である。いくつかのかかる実施形態では、不安の少なくとも1種の症状は、憂慮
、恐怖、震え、筋痛、不眠症、腹部の不調、めまい、易怒性、持続性、反復思考、強迫行
為、心臓の動悸、胸痛、胸部不快感、発汗、ピリピリ感、窒息感、制御を失う恐怖、フラ
ッシュバック、悪夢、侵入思考、侵入想起、回避行動、情動の麻痺、不眠、不安感、過敏
性の驚愕反応、過覚醒、怒りの爆発、失神型めまい、発赤、大量の発汗、またはその組み
合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害
は、統合失調症である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の少なくとも1種の
症状は、幻覚、妄想、妄想性障害、およびその組み合わせからなる群から選択される陽性
症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、引きこもり、感情の
平板化、快感消失、意欲の低下、およびその組み合わせからなる群から選択される陰性症
状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、注意の重度の欠落、物
の呼称能力の重度の欠落、作業記憶の重度の欠落、長期記憶の蓄積の重度の欠落、実行機
能の重度の欠落、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、長期うつ病、およびその組み合わせ
からなる群から選択される認知症状である。
本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性
の、精神のまたは神経の疾患または障害は、パーキンソン病である。いくつかのかかる実
施形態では、パーキンソン病の少なくとも1種の症状は、レボドパ誘導性ジスキネジア、
バランスの不足、パーキンソン歩行、動作緩慢、固縮、振戦、発語の変化、表情の喪失、
小字症、つかえ感、流涎、疼痛、認知症、錯乱、睡眠障害、便秘症、皮膚の問題、うつ病
、恐怖、不安、記憶の障害、緩慢な思考、性機能低下、泌尿器の問題、疲労、痛み、エネ
ルギーの喪失、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害
は、アルツハイマー病である。いくつかのかかる実施形態では、アルツハイマー病の少な
くとも1種の症状は、記憶における機能障害、注意における機能障害、判断における機能
障害、意志決定における機能障害、物理的な環境への見当識における機能障害、言語機能
障害、速度依存活動における機能障害、抽象的な推論における機能障害、視空間の能力に
おける機能障害、実行機能における機能障害、行動の妨害における機能障害、無関心およ
び無抵抗、感情鈍麻、不適切な更衣動作、セルフケア不良、激越、激烈な爆発、攻撃性、
うつ病、不安、幻覚、妄想、人格の変化、気分の変化、認知症、またはその組み合わせで
ある。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害
は、多発性硬化症である。いくつかのかかる実施形態では、多発性硬化症の少なくとも1
種の症状は、視神経炎霧視、眼痛、色覚の喪失、失明、二重視複視、眼振痙攣様眼運動、
眼球運動失調、定常性アンダーシューティングもしくはオーバーシューティング眼球運動
、核間性眼筋麻痺、眼振、二重視、運動および音による閃光感覚、二重視、求心性瞳孔障
害、運動不全麻痺、不全単麻痺、不全対麻痺、不全片麻痺、四肢不全麻痺麻痺、対麻痺、
片麻痺、四肢麻痺(tetraplegia)、四肢麻痺(quadraplegia)、痙縮、構音障害、筋萎
縮症、攣縮、筋痙攣、筋緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、下肢静止
不能症候群、下垂足機能障害性の反射(MRS、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャ
ドック反射)、感覚異常、麻酔、神経痛、神経因性疼痛、神経原性疼痛、レルミット徴候
(l'hermitte's)、自己受容性機能障害、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、測定障害、
前庭性運動失調症、回転性めまい、発話失調、ジストニア、拮抗運動反復障害、頻尿(fr
equent micturation)、膀胱痙縮、弛緩性膀胱、排尿筋−括約筋協調障害、勃起不全、無
オルガスム症、逆行性射精症、冷感症、便秘症、便意切迫(fecal urgency)、うつ病、
認知機能障害、認知症、気分動揺、情緒不安定、多幸症、双極性症候群、不安、失語症、
不全失語症、疲労、ウートフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、またはその組み合わせである
本発明は、胃食道逆流を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少な
くとも1種の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とす
る哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、胃食道逆流の治療のための医薬品の調
製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、胃食道逆流を治療するの
に使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
本発明は、アルコール依存を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の
少なくとも1種の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要
とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、アルコール依存の治療のための医
薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、アルコール依存
を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系疾患または障害の治療のため
の医薬品の調製に使用される。いくつかの実施形態では、中枢神経疾患または障害は、先
に本明細書に開示された通りである。
本発明の他の態様は、本発明の化合物を生成するための方法である。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、それだけには限らないが、以下に概説する一般的な方法の1つに従
って、調製することができる。例えば、この後のスキーム1〜9は、本発明のいくつかの
実施形態の例証として意図されており、そのために本発明を制限することを意味するもの
ではない。
以下は、特定の事例において別段の指定がない場合に本明細書において使用される頭字
語を定義する。
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、CAS
番号98327−87−8;BOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−
(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、CAS番号56602
−33−6;DCM=ジクロロメタンまたは塩化メチレン;DIEA=DIPEA=N,
N−ジイソプロピルエチルアミン、CAS番号7087−68−5;DMA=N,N−ジ
メチルアセトアミド、CAS番号127−19−5;DMC=ジメチルイミダゾリニウム
クロリド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、CAS番号68−12−2;DPP
A=ジフェニルホスホリルアジド、CAS番号26386−88−9;EDCI=N−エ
チル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、CAS番号931
28−40−6;HATU=2−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3
,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、CAS番号873798−09
−5;HBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、CAS番号94790−37−1;N
MP=N−メチル−ピロリドン、CAS番号872−50−4;PyBOP=ベンゾトリ
アゾル−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、C
AS番号128625−52−5;RTまたはrt=室温;TEA=トリエタノールアミ
ン、CAS番号102−71−6;THF=テトラヒドロフラン、CAS番号109−9
9−9;およびTMSOK=ポタシウムトリメチルシラノラート、CAS番号10519
−96−7
式(I−A)(R1=R2)の対称のアミドは、中間体A(R1は、R2に等しく、R1
よびR2は、本明細書においてすでに定義した通りである)から通例のアミド化手順を用
いたスキーム1において概説された方法によって調製することができる。
式(I−A)(R1≠R2)の非対称のアミドは、スキーム2において概説された方法に
よって調製することができる。通例のアミド化手順を用いたR1COClおよびR2COC
lの混合物、またはR1CO2HおよびR2CO2Hの混合物による中間体Aのアミド化によ
って、式(I−A)の非対称のアミド(R1およびR2は、本明細書においてすでに定義し
た通りである)を得る。
式(I−A)の化合物は、スキーム3において概説された方法によって作製することも
できる。通例のアミド化手順を用いたR2COClまたはR2CO2Hによる中間体Bのア
ミド化によって、式(I−A)の非対称のアミドを得る。
式(I−B)の化合物は、それぞれ中間体CまたはDからの通例のアミド化手順を用い
た、スキーム4または5において概説された方法によって作製することができる。
中間体Aは、スキーム6において概説された方法によって作製することができる。クロ
ロトリメチルシランの存在下のメタノール中などの条件下の市販のシクロヘキサン−1,
3−ジカルボン酸1のエステル化によって、エステル2を得る。塩基の存在下の1−ブロ
モ−2−クロロエタンによる化合物2のアルキル化によって、二環式化合物3を生成する
。標準条件下の3のけん化によって、カルボン酸4を得、これを、標準的なクルチウス転
位によって、その後、水性(aq.)HClで処理して、ジアミン中間体Aに変換する。
中間体Bは、スキーム7において概説された方法によって作製することができる。メタ
ノール中の0.5eq Ba(OH)2などの塩基で処理することによってジ−エステル
2をモノ−加水分解(mono-hydrolysis)することによって、カルボン酸5を得、これを
、標準的なクルチウス転位によって、その後、ベンジルアルコールで処理して、カルバミ
ン酸ベンジル6に変換した。標準条件下の化合物6のけん化によって、カルボン酸7を生
成し、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、tert−ブチルアルコール
で処理して、化合物8に変換した。水素添加などの標準条件下でベンジル基を除去するこ
とによって、アミン9を得る。アミン9のR1CO2Hによる通例のアミド化によって、そ
の後、標準条件下のBOC(ブトキシカルボニル)保護基を除去して、中間体Bを生成す
る。
中間体BおよびCは、スキーム8において概説された方法によって作製することができ
る。水素添加などの標準条件下で化合物6のベンジル保護基を除去することによって、ア
ミン10を得る。R1CO2HまたはR1COClによる10の通例のアミド化によって、
アミド11を生成する。標準条件下の化合物11のけん化によって、中間体Cを生成し、
これを、クルチウス転位後、aq.HClで処理して、中間体Bを得る。
中間体Dは、スキーム9において概説された方法によって作製することができる。通例
の条件を用いた化合物5およびR2NH2のアミド化によって、化合物12を得る。標準条
件下のエステル12のけん化によって、カルボン酸13を生成し、標準的なクルチウス転
位後、aq.HClを処理して、中間体Dを生成する。
実験セクション
1. 一般的な方法
別段の記載が特にない限り、実験手順を、以下の条件下で行った。すべての操作を窒素
雰囲気中で室温で(約18℃から約25℃)行った。溶媒の蒸発を、減圧下でロータリー
エバポレーターを用いてまたは高性能溶媒蒸発システムHT−4X(Genevac I
nc.、Gardiner、NY、USA)において行った。反応の経過は、薄層クロマ
トグラフィー(TLC)または液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)で追跡
され、反応時間は、例証のためのみに与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーを、事
前充填されたシリカゲルカートリッジを有するCombiFlash(登録商標)系(T
eledyne Isco、Inc.、Lincoln、NE、USA)で行うまたはM
erckシリカゲル60(230〜400メッシュ)で実施した。すべての最終生成物の
構造および純度を、以下の分析方法:核磁気共鳴(NMR)およびLC−MSの少なくと
も1つで確認した。NMRスペクトルを、指示された溶媒を用いて、Bruker Av
ance(商標)300分光計(Bruker BioSpin Corp.、Bill
erica、MA、USA)またはVarian UNITY INOVA(登録商標)
400(Varian、Inc.、Palo Alto、CA、USA)またはBruk
er AVANCE III 500MHz UltraShield−PlusTM
Digital NMR分光計上で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準としてテト
ラメチルシラン(TMS)に対して百万分率(ppm)で得られる。結合定数(J)は、
ヘルツ(Hz)で表され、シグナル形状について用いた従来の略語は、s=一重線;d=
二重線;t=三重線;m=多重線;br=広幅などである。別段の記載がない限り、質量
スペクトルを、Micromass(登録商標)Platform IIシステムまたは
Quattro micro(商標)システム(どちらもWaters Corp.、M
ilford、MA、USA製)または1200RRLC/6140 SQシステム(A
gilent Technologies、Santa Clara、CA、USA)に
よってエレクトロスプレーイオン化法(ESMS)を用いて得、(M+H)+を報告する
本発明の中間体の調製
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Sigma−Aldrich
(St.Louis、MO、USA)およびその系列会社などの民間の供給業者から入手
し、さらに精製せずに用いた。
中間体1:ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジアミン二塩酸塩
中間体1を、上記スキーム6の方法によって、以下のように調製した。
ステップ1:シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチルエステル
1,3−シクロヘキサンジカルボン酸(45.0g、261.4mmol)を、メタノ
ール(250mL)に溶解した。クロロトリメチルシラン(10.00mL、78.79
mmol)を加え、反応を、室温で4日間撹拌した。反応を、LC−MSによって確認し
、生成物質量[M+H]+201を示した。混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留
物を、ジクロロメタン(200mL)で希釈した。次いで、有機層を、飽和NaHCO3
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、わずかに粘性の、無色
透明な油を得た。この油を、無水THFに再溶解し、濃縮して、シクロヘキサン−1,3
−ジカルボン酸ジメチルエステル49.5g(95%)を生成し、これをさらに精製せず
に次のステップに用いた。
ステップ2:ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸ジメチルエステル
N,N−ジイソプロピルアミン(4.5mL、32mmol)のテトラヒドロフラン(
25mL)溶液を、−78℃で冷却し、ヘキサン(19mL)中のn−ブチルリチウム1
.6Mで処理した。反応を、0℃まで加温し、5分間撹拌し、次いで、−78℃まで再び
冷却した。1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノ
ン(15mL、120mmol)を、20分にわたって滴下添加し、次いで、シクロヘキ
サン−1,3−ジカルボン酸ジメチルエステル(5.0g、25mmol)のテトラヒド
ロフラン(10mL)溶液を滴下添加し、混合物を、1時間同じ温度で撹拌した。次いで
、1−ブロモ−2−クロロエタン(2.9mL、35mmol)のテトラヒドロフラン(
8mL)溶液を滴下添加した。反応を放置してゆっくりと室温に戻し、終夜撹拌した。反
応混合物を、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。反応混合物を減圧
下で濃縮し、得られた残留物を、少量の水で希釈し、ジクロロメタン(4×50mL)で
抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、中間体1−(2−クロロ−エチル)
−シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチルエステル(1.22g)を得た。N,
N−ジイソプロピルアミン(0.91mL、6.50mmol)のテトラヒドロフラン(
10mL)溶液を、−78℃で冷却し、ヘキサン(4.06mL)中のn−ブチルリチウ
ム1.6Mで処理した。反応を、0℃まで加温し、5分間撹拌し、次いで、−78℃まで
再び冷却した。1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミ
ジノン(2.24mL、18.6mmol)を、20分にわたって滴下添加し、次いで、
1−(2−クロロ−エチル)−シクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジメチルエステル
(1.22g、4.64mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下添加し
、混合物を、1時間同じ温度で撹拌した。反応を、放置してゆっくりと室温で戻し、終夜
撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、減圧下で濃縮した。得られた残
留物を、少量の水で希釈し、ジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、DMPUを含む粗生成物(3.
05g)を得た。この生成物を、さらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ3:ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸
ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(ステップ
2から未精製3.01g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を、水(75mL)
中の水酸化リチウム1Mで処理し、70℃で6時間加温した。反応を減圧下で濃縮し、得
られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分けた。水層を、収集し、再び酢酸エチルで洗浄
した。水層を、1N HClでpH2まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有
機層を、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、白色固形物725
mgを得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ4:ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジアミン二塩酸塩
トルエン(60mL)中のビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸(
725mg、3.66mmol)の混合物を、トリエチルアミン(1.53mL、11.
0mmol)、その後、ジフェニルホスホン酸アジド(1.97mL、9.14mmol
)で処理した。反応を、90℃で3時間加熱し、次いで、rtまで冷却し、減圧下で濃縮
した。得られた残留物を、氷浴中で冷却し、水(60mL)中の塩化水素6Mで処理した
。氷浴を除去し、反応を終夜撹拌した。水の大部分を、真空中で除去し、得られた残留物
を、無色の沈殿物が堆積するまで、氷浴中でアセトニトリルと共に撹拌した。沈殿物を、
ろ過によって収集し、真空下で乾燥して、無色固形物(250mg、32%)として生成
物を得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
中間体2:6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−アミノ−ビシクロ[3.2.1
]オクタ−1−イル)−アミドHCl塩
中間体2を、上記スキーム7および8の方法によって、以下のように調製した。
ステップ1:ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸ジエチルエステル
中間体1(ステップ2)の合成に記載した類似の実験手順を用いて、ビシクロ[3.2
.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸ジエチルエステルを、0.18mol反応スケー
ルでシクロヘキサン−1,3−ジカルボン酸ジエチルエステルから調製した。ESI−M
S m/z:277(M+H)+
ステップ2:ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸モノエチルエステ
環化ジエチルエステル4(1.3g)の部分加水分解を、エタノール(13mL)およ
び水(3mL)中で常温で18時間水酸化バリウム(0.5当量)を用いることによって
行った。反応を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分けた。水層
を、収集し、再び酢酸エチルで洗浄した。水層を、1N HClでpH2まで酸性化し、
次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成
物500mg(47%)を得た。ESI−MS m/z:227(M+H)+
ステップ3:5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−
1−カルボン酸エチルエステル
中間体1(ステップ4)の合成に記載した類似の実験手順を用いて、5−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチ(ethy)エ
ステルを、トルエン中のDPPAおよびTEAを用いたクルチウス転位によってビシクロ
[3.2.1]オクタン−1,5−ジカルボン酸モノエチルエステルから作製し、1.1
〜10.3mmol反応スケールでBnOHで急冷した。ESI−MS m/z:332
(M+H)+
ステップ4:5−アミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエス
テル
5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボ
ン酸エチルエステル(2.0g、6.05mmol)を、エタノール(50.0mL)に
溶解した。Pd/C(10%)(0.32g、0.30mmol)を加えた。混合物を、
2 50psi下でrtで6時間水素添加した。触媒を、Celite(登録商標)層
でろ過することによって除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の生成物1.0g(8
4%)を得た。ESI−MS m/z:198(M+H)+
ステップ5:5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル
5−アミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(0.
5g、2.53mmol)を、塩化メチレン(10.0mL、156mmol)に溶解し
た。塩化メチレン(10.0mL、156mmol)中の6−メチルピラジン−2−カル
ボン酸(0.35g、2.53mmol)、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(1.12g、2.53mm
ol)およびトリエチルアミン(0.71mL、5.07mmol)を加えた。混合物を
、rtで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、CombiF
lash(登録商標)システム(8分でヘキサン/酢酸エチル:100/0から30/7
0、次いで、ヘキサン/酢酸エチル:30/70)で精製して、所望の生成物0.60g
(75%)を得た。ESI−MS m/z:318(M+H)+
ステップ6:5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−カルボン酸
5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1
]オクタン−1−カルボン酸エチルエステル(0.60g、1.89mmol)をテトラ
ヒドロフラン(10.0mL、123mmol)に溶解した。水(6.0mL、333m
mol)中の水酸化リチウム一水和物(0.40g、9.45mmol)を加えた。混合
物をrtで終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル(
20mL)および水(20mL)中に加えた(participated)。水層を、収集し、1N
HClでpH2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した(60mL)。有機層を食塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固形物として所望の生成物340mg(62
%)を得た。これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ESI−MS m/z:
290(M+H)+
ステップ7:6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−アミノ−ビシクロ[3.2.
1]オクタ−1−イル)−アミドHCl塩
5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1
]オクタン−1−カルボン酸(0.340g、1.18mmol)を、トルエン(10.
0mL、93.9mmol)に懸濁した。トリエチルアミン(0.20mL、1.41m
mol)を加え、その後、ジフェニルホスホン酸アジド(0.25mL、1.18mmo
l)を加えた。混合物をrtで2時間撹拌した。次いで、混合物を、90℃で1時間加熱
した。混合物を冷却して、氷冷6M HCl水溶液中に注ぎ、終夜撹拌した。水層を、収
集し、0℃で冷却し、固体のK2CO3でpH11まで塩基性にし、CH2Cl2(4×25
mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られ
た残留物を、CH2Cl2、4M HCl/ジオキサン(1.0mL)に溶解した。混合物
を減圧下で濃縮して、白色固形物として6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−ア
ミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−アミドHCl塩345mg(99%
)を得た。これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ESI−MS m/z:2
61(M+H)+
中間体3:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−3−フルオ
ロベンズアミド
ステップ1:ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジカルボキシラート
1,3−シクロヘキサンジカルボン酸(25g、0.145mol)のメタノール(2
50mL)溶液に、濃縮したH2SO4(10mL)を加え、反応溶液を終夜還流した。室
温まで冷却してから、メタノールを、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル(500
mL)で希釈し、Sat.Na2CO3(2×300mL)および食塩水(100mL)で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油としてジメチルシクロヘキ
サン−1,3−ジカルボキシラート27.4g(94%)を得た。ESI−MS m/z
:201(M+H)+
ステップ2:ジメチル1−(3−クロロプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジカルボキ
シラート
事前に冷却された(−78oC)、リチウムジイソプロピルアミド(36mL、78m
mol)のTHF(250mL)溶液に、DMPU(30.5g、238mmol)を(
−65oCを超える温度にせず)滴下添加し、その後、−78℃で20分にわたってジメ
チルシクロヘキサン−1,3−ジカルボキシラート(11.9g、59.5mmol)の
THF(50mL)溶液を加えた。−78℃で1時間撹拌してから、1−ブロモ−2−ク
ロロエタン(11.1g、77.4mmol)を加え、反応混合物を、終夜室温までゆっ
くりと加温した。Sat.NH4Cl(100mL)で急冷した後、混合物を、減圧下で
濃縮した。得られた残留物を、水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(4×100
mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)および食塩水(100mL)で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:20/1)により精製して、黄色の
油としてジメチル1−(3−クロロプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジカルボキシラ
ート11.7g(75%)を得た。ESI−MS m/z:263(M+H)+
ステップ3:ジメチルビシクロ[3.3.1]ノナン−1,5−ジカルボキシラート
事前に冷却された(−78oC)、リチウムジイソプロピルアミド(27mL、54m
mol)のTHF(80mL)溶液に、DMPU(30.2g、236mol)を滴下添
加し、その後、20分以内にTHF(50mL)中のジメチル1−(3−クロロプロピル
)シクロヘキサン−1,3−ジカルボキシラート(11.7g、44.7mmol)を加
えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、1.5hにわたって室温まで温
めた。飽和塩化アンモニウム(100mL)で急冷した後、混合物を、減圧下で濃縮した
。残留物を、水(300mL)で希釈し、ジクロロメタン(4×100mL)で抽出した
。合わせた有機層を、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石
油エーテル/酢酸エチル:20/1)により精製して、淡黄色の油としてジメチルビシク
ロ[3.3.1]ノナン−1,5−ジカルボキシラート8.32g(82%)を得た。E
SI−MS m/z: 227(M+H)+
ステップ4:5−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−1−カルボン
ジメチルビシクロ[3.3.1]ノナン−1,5−ジカルボキシラート(8.32g、
36.8mmol)およびBa(OH)2・8H2O(5.80g、18.4mmol)の
エタノール(40mL)およびH2O(10mL)溶液を終夜還流した。室温まで冷却し
た後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を加え、水(100mL)で希釈し、
ジエチルエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水(100m
L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、レデュ−サー圧力下で(under reducer pressu
re)濃縮して、橙色の油として出発物質を回収した。水相を2N aq.HClでpH1
〜2に調整し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩
水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物と
して5−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナン−1−カルボン酸1.8
g(67%)を得た。ESI−MS m/z:213(M+H)+
ステップ5:メチル5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オ
クタン−1−カルボキシラート
トルエン(150mL)中の5−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.3.1]ノナ
ン−1−カルボン酸(5.23g、24.7mmol)、ジフェニルホスホン酸アジド(
8.0mL、36.9mmol)およびトリエチルアミン(10mL、136mmol)
の混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、3時間還流した。ベンジルアルコール(4.
0mL、38.7mmol)を加え、混合物を、終夜還流し続けた。室温まで冷却した後
、反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、Sat.NaHCO3および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:20/1)により精製して
、褐色の油として(BnOHを含む)メチル5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビ
シクロ−[3.2.1]オクタン−1−カルボキシラート10gを得た。ESI−MS
m/z:318(M+H)+。これを、精製せずに次のステップに用いた。
ステップ6:5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン
−1−カルボン酸
メチル5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ−[3.2.1]オクタン−
1−カルボキシラート(25g、粗生成物)のメタノール(200mL)溶液に、NaO
H(5N、50mL)を加え、反応混合物を、2時間還流した。室温まで冷却した後、混
合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(
3×100mL)で抽出して、有機不純物を除去した。水相を、2N aq.HClでp
H1〜2に調整し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油として5−(ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸8.
5g(49%、ステップ5および6)を得た。ESI−MS m/z:304(M+H)
+
ステップ7:ベンジル5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバメー
トルエン(150mL)中の5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.
2.1]オクタン−1−カルボン酸(8.5g、28.0mmol)、ジフェニルホスホ
ン酸アジド(9.3g、33.8mmol)およびトリエチルアミン(5mL、68mm
ol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、3時間還流した。0℃まで冷却した後
、TMSOK(10.7g、83.6mmol)のTHF(85mL)溶液を加えた。反
応混合物を、室温まで加温し、1h撹拌し、次いで、5%クエン酸(20mL)で急冷し
、減圧下で濃縮した。残留物を、0℃でaq.HCl(2N、200mL)で処理した。
得られた混合物を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。水相をNa2CO3でpH
9〜10に調整し、ジクロロメタン/メタノール(10/1、3×150mL)で抽出し
た。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮して、黄色固形物としてベンジル5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イ
ルカルバメート5.13g(42%)を得た。ESI−MS m/z:275(M++1
)。
ステップ8:ベンジル(5−(3−フルオロベンズアミド)ビシクロ[3.2.1]オク
タン−1−イル)カルバメート
ベンジル5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバメート(402
mg、1.47mmol)および3−フルオロ安息香酸(309mg、2.21mmol
)のDMF(20mL)溶液に、HATU(1.12g、2.95mmol)およびDI
PEA(1mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水(100mL)を加え、混合物
を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:2/1)により精製して、白色固形物として、ベ
ンジル(5−(3−フルオロベンズアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル
)カルバメート513mg(88%)を得た。ESI−MS m/z:397(M+H)
+
ステップ9:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−3−フル
オロベンズアミド
N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−3−フルオロベンズ
アミド(513mg、1.30mmol)のメタノール(50mL)溶液に、Pd/C(
10%、100mg)を加え、反応混合物を室温で終夜水素添加した(1atm)。次い
で、反応混合物をCeliteパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固形物と
してN−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−3−フルオロベン
ズアミド(329mg、97%)を得た。ESI−MS m/z:263(M+H)+
中間体4:6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−アミノ−ビシクロ[3.2.1
]オクタ−1−イル)−アミド
中間体4(6.2g)を、中間体3と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD):
δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.89-1.88 (m, 1
H), 1.71-1.40 (m, 8H).ESI−MS m/z:261(M+H)+
中間体5:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−3−クロロベ
ンズアミド
中間体5(2.3g)を、中間体3と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.34
(m ,1H), 6.13 (s, 1H), 2.21-1.98 (m, 4H), 1.79-1.52 (m, 10H).ESI−MS m/
z:279(M+H)+
中間体6:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−3−メチルベ
ンズアミド
中間体6(2.2g)を、中間体3と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.1
2-1.96 (m, 4H), 1.69-1.41 (m, 10H).ESI−MS m/z:259(M+H)+
中間体7:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−5−フルオロ
ピリジン−2−カルボキサミド
中間体7(50mg)を、中間体3と同じように調製した。ESI−MS m/z:2
64(M+H)+
中間体8:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−5−メチルピ
ラジン−2−カルボキサミド
中間体8(500mg)を、中間体3と同じように調製した。ESI−MS m/z:
261(M+H)+
中間体9:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)ピラジン−2−
カルボキサミド
中間体9(800mg)を、中間体3と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 9.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1
H), 7.88 (s, 1H), 2.27-1.97 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.60-1.54 (m, 4H).ESI
−MS m/z:247(M+H)+
中間体10:N−(5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)ピリジン−2
−カルボキサミド
中間体10(2.8g)を、中間体3と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 8.53-8.52 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H)
, 2.28-1.97 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 10H).ESI−MS m/z:246(M+H)+
中間体11:6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(5−アミノ−ビシクロ[3.2.
1]オクタ−1−イル)−アミド
中間体11(3.2g)を、中間体3と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.5Hz, 1H), 7.26 (d, J
= 9.5Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28-1.96 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 10H);ESI−MS
m/z:260(M+H)+
中間体12および13:{(1S,5R)−5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボ
ニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert
−ブチルエステルおよび{(1R,5S)−5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボ
ニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert
−ブチルエステル
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−アミノ−ビシクロ[3.2.1]オクタ
−1−イル)−アミド(中間体4、1.15g、4.42mmol)のDCM(20.0
mL)溶液に、トリエチルアミン(1.23mL、8.83mmol)を加え、その後、
ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.01g、4.64mmol)を加えた。rt
で終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、CombiFlash
(登録商標)システム(ヘキサン/酢酸エチル:8分で100/0から40/60、次い
で、ヘキサン/酢酸エチル:40/60)で精製して、{5−[(6−メチル−ピラジン
−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル1.0g(63%)(ESI−MS m/z:361(M
+H)+)を得、次いで、これを、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)分取(prepa
rative separation)システム(カラム:30×150mm OJ−H(Chiral
Technologies Inc)。溶媒:イソプロピルアルコール/CO2:5/9
5。検出器:250nmのUV。流速:100mL/分)で分離した。フロントピークを
、{(1S,5R)−5−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体12、0
.32g、ESI−MS m/z:361(M+H)+)として任意で割り当て、バック
ピークを、{(1R、5S)−5−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシク
ロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体
13、0.33g、ESI−MS m/z:361(M+H)+)として任意で割り当て
た。
中間体14および15:{(1S,5R)−5−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミ
ノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエス
テルおよび{(1R,5S)−5−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシク
ロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体12および13に類似の方式で、中間体14(ESI−MS m/z:347(
M+H)+)および15(ESI−MS m/z:347(M+H)+)を、中間体9 0
.95gから作製した。14および15の絶対立体化学を、任意で割り当てた。
中間体16および17:{(1S,5R)−5−[(6−メチル−ピリジン−2−カルボ
ニル)−アミノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−
ブチルエステルおよび{(1R,5S)−5−[(6−メチル−ピリジン−2−カルボニ
ル)−アミノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル
中間体12および13に類似の方式で、中間体16(2.2g、ESI−MS m/z
:360(M+H)+)および17(2.2g、ESI−MS m/z:360(M+H
+)を、中間体11 5.2gから作製した。16および17の絶対立体化学を、任意
で割り当てた。
中間体18および19:{(1S,5R)−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミ
ノ]ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ルおよび{(1R,5S)−5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]ビシクロ[
3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体12および13に類似の方式で、中間体18(1.2g、ESI−MS m/z
:346(M+H)+)および19(1.25g、ESI−MS m/z:346(M+
H)+)を、中間体10 2.0gから作製した。16および17の絶対立体化学を、任
意で割り当てた。
中間体20:ピラジン−2−カルボン酸((1S,5R)−5−アミノ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−1−イル)−アミドHCl塩
{(1R,5S)−5−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体15、0
.9g、2.6mmol)の塩化メチレン(5.0mL)溶液に、1,4−ジオキサン(
6.5mL)中の塩化水素4Mを加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下
で濃縮して、ピラジン−2−カルボン酸((1S,5R)−5−アミノ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−1−イル)−アミドHCl塩0.7gを得、これをさらに精製せずに次
のステップに用いた。ESI−MS m/z:247(M+H)+
中間体21:6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸((1S,5R)−5−アミノ−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−アミド
中間体20に類似の方式で、中間体21(2.0g、ESI−MS m/z:260(
M+H)+)を、中間体17(2.5g)から調製した。
中間体22:6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸((1R,5S)−5−アミノ−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−アミド
中間体20に類似の方式で、中間体22(1.36g、ESI−MS m/z:260
(M+H)+)を中間体16(2.2g)から調製した。
中間体23:ピリジン−2−カルボン酸((1S,5R)−5−アミノ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−1−イル)−アミド
中間体20に類似の方式で、中間体23(1.1g、ESI−MS m/z:246(
M+H)+)を中間体19(1.25g)から調製した。
中間体24:ピリジン−2−カルボン酸((1R,5S)−5−アミノ−ビシクロ[3.
2.1]オクタ−1−イル)−アミド
中間体20に類似の方式で、中間体24(1.05g、ESI−MS m/z:246
(M+H)+)を中間体18(1.2g)から調製した。
中間体25:6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸((1S,5R)−5−アミノ−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−アミドHCl塩
中間体20に類似の方式で、中間体25(1.2g、ESI−MS m/z:261(
M+H)+)を中間体13(1.5g)から調製した。
中間体26:5−(6−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−カルボン酸
中間体26を、上記スキーム8の方法によって、以下のように調製した。
ステップ1:メチル5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシラート
メチル5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ−[3.2.1]オクタン−
1−カルボキシラート(10g)のメタノール(150mL)溶液に、10%Pd/C(
1g)を加え、反応混合物をH2(1atm)下で終夜室温で撹拌した。反応混合物をC
eliteパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、0℃で水性HCl(2N、20
0mL)で処理し、次いで、酢酸エチル(3×100mL)で抽出して、有機不純物を除
去した。水相をSat.Na2CO3でpH9〜10に調整し、ジクロロメタン/メタノー
ル(10/1、3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)およ
び食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の
油としてメチル5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシラート2.
98gを得た。ESI−MS m/z:184(M+H)+
ステップ2:メチル5−(6−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2
.1]オクタン−1−カルボキシラート
メチル5−アミノビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシラート(0.98
g、5.36mmol)および6−メチルピラジン−2−カルボン酸(0.89g、6.
45mmol)のDCM(30mL)およびTEA(2mL)溶液に、PyBOP(3.
35g、6.44mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、水(30mL)を加え、
混合物を、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Sat.NaHCO
3(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:1
/1)により精製して、オフ−ホワイト色固形物としてメチル5−(6−メチルピラジン
−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキシラート1.2
8g(79%)を得た。ESI−MS m/z:304(M+H)+
ステップ3:5−(6−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]
オクタン−1−カルボン酸
メチル5−(6−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オク
タン−1−カルボキシラート(1.28g、4.21mmol)およびLiOH(0.1
5g、6.25mmol)のメタノール(30mL)およびH2O(3mL)溶液を、2
時間還流した。室温まで冷却してから、メタノールを減圧下で除去した。残留物を、水(
50mL)とジエチルエーテル(50mL)との間に分けて、有機不純物を除去した。水
相を、2N aq.HClでpH1〜2に調整し、次いで、ジクロロメタン(3×50m
L)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し
、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として5−(6−メチルピラジン
−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボン酸1.11g(
91%)を得た。ESI−MS m/z:290(M+H)+
中間体27:5−アミノ−N−(2−メチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[3.2.
1]オクタン−1−カルボキサミド
中間体27を、上記スキーム9の方法によって、以下のように調製した。
ステップ1:5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン
−1−カルボン酸
5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ−[3.2.1]オクタン−1−カ
ルボキシラート(10g、31.5mmol)のMeOH(150mL)溶液に、NaO
H(2N、50mL)を加え、反応液を終夜室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し
、残りの水溶液を、酢酸エチル(20mL)で抽出して、有機不純物を除去し、次いで、
2N aq.HClでpH3に調整した。酸性水溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で
抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、無色の油
として5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−
カルボン酸9g(95%)を得、これを室温で終夜放置した後、固化させた。ESI−M
S m/z:304(M+H)+
ステップ2:ベンジル5−カルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカル
バメート
5−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カル
ボン酸(1.0g、3.3mmol)のDCM(30mL)溶液に、塩化オキサリル(5
mL)を滴下添加し、その後、DMFを2、3滴加えた。室温で1時間撹拌した後、反応
混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、THF(30mL)に溶解し、この溶
液をNH3(ガス)で通気した。白色固形物を砕き、反応混合物を、30分間撹拌し続け
た。食塩水(20mL)で急冷した後、混合物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し
た。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色
の油としてベンジル5−カルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバ
メート1g(100%)を得、これを精製せずに次のステップに用いた。ESI−MS
m/z:303(M+H)+
ステップ3:ベンジル5−(2−メチルピリミジン−4−イルカルバモイル)ビシクロ[
3.2.1]オクタン−1−イルカルバメート
トルエン(60mL)中のベンジル5−カルバモイルビシクロ[3.2.1]オクタン
−1−イルカルバメート(1g、3.3mmol)およびCs2CO3(1.6g、4.9
mmol)およびBINAP(200mg、0.3mmol)の混合物に、4−クロロ−
2−メチルピリミジン(430mg、3.3mmol)を加え、その後、Pd2(dba
3(300mg、0.32mmol)を加えた。混合物を、N2下で100oCで終夜撹
拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:4/1)により精製し
て、淡黄色の油としてベンジル5−(2−メチルピリミジン−4−イルカルバモイル)ビ
シクロ[3.2.1]オクタン−1−イルカルバメート1g(77%)を得た。ESI−
MS m/z:395(M+H)+
ステップ4:5−アミノ−N−(2−メチルピリミジン−4−イル)ビシクロ[3.2.
1]オクタン−1−カルボキサミド
ベンジル5−(2−メチルピリミジン−4−イルカルバモイル)ビシクロ[3.2.1
]オクタン−1−イルカルバメート(1g、2.5mmol)のHBr/HOAc(33
%溶液、8mL)溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留
物を、aq.HCl(6N、10mL)に溶解し、酢酸エチル(10mL)で抽出して有
機不純物を除去した。水相を、aq.NaOH(6N、4mL)で塩基性にし、次いで、
DCM(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4
乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として5−アミノ−N−(2−メチルピリミジン
−4−イル)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−カルボキサミド350mg(66%
)を得た。ESI−MS m/z:261(M+H)+
中間体28:5−アミノ−N−(6−メチルピラジン−2−イル)ビシクロ[3.2.1
]オクタン−1−カルボキサミド
中間体27に類似の方式で、中間体28 520mgを作製した。ESI−MS m/
z:261(M+H)+
中間体29:5−アミノ−N−ピリジン−3−イルビシクロ[3.2.1]オクタン−1
−カルボキサミド
中間体27に類似の方式で、中間体29 175mgを作製した。ESI−MS m/
z:246(M+H)+
中間体30:5−アミノ−N−ピラジン−2−イルビシクロ[3.2.1]オクタン−1
−カルボキサミド
中間体27に類似の方式で、中間体30 110mgを作製した。ESI−MS m/
z:247(M+H)+
中間体31:5−アミノ−N−(6−メチルピリジン−2−イル)ビシクロ[3.2.1
]オクタン−1−カルボキサミド
中間体27に類似の方式で、中間体31 530mgを作製した。ESI−MS m/
z:260(M+H)+
3.本発明の化合物の調製
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Sigma−Aldrich
Corp.(St.Louis、MO、USA)およびその系列会社などの民間の供給
業者から入手し、さらに精製せずに用いた。
実施例1
N,N’−(ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジイル)ジピコリンアミド
表1の実施例1を、上記スキーム1の方法によって、中間体1から以下のように調製し
た。
塩化メチレン(6mL)中のビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5−ジアミン二塩
酸塩(20mg、0.094mmol)およびピコリン酸(34.6mg、0.28mm
ol)の混合物を、トリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol)で処理した。
混合物を、rtで数分間撹拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル
カルボジイミド塩酸塩(72.0mg、0.38mmol)および4−ジメチルアミノピ
リジン(2.3mg、0.02mmol)を加えた。反応を、終夜rtで撹拌した。反応
を、少量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製
して、所望の生成物5.4mg(16%)を得た。分析データを、表3に示した。
実施例2および3
N−(5−(3−クロロベンズアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)−
6−メチルピコリンアミドおよびN,N’−(ビシクロ[3.2.1]オクタン−1,5
−ジイル)ビス(6−メチルピコリンアミド)
表1の実施例2および3を、上記スキーム2の方法によって、中間体1から以下のよう
に調製した。
塩化メチレン(10mL、200mmol)中のビシクロ[3.2.1]オクタン−1
,5−ジアミン二塩酸塩(100mg、0.469mmol)、6−メチルピコリン酸(
64.3mg、0.47mmol)および3−クロロ−安息香酸(73.4mg、0.4
7mmol)の混合物を、トリエチルアミン(0.66mL、4.69mmol)で処理
した。混合物を、数分間撹拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル
カルボジイミド塩酸塩(360mg、1.88mmol)および4−ジメチルアミノピリ
ジン(11.5mg、0.0938mmol)を加えた。反応混合物を、終夜rtで撹拌
した。反応を少量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、逆相液体クロマトグラフィー/質
量分析(RP−HPLC/MS)精製システム(勾配:水中のアセトニトリル、サイクル
時間5分に対して3.6分で25〜95%。アセトニトリル30〜58%の緩やかな勾配
を、0.75〜3.6分の間で用いて、近接溶離する不純物を分離した。流速:100m
L/分。移動相添加物:ギ酸アンモニウムの48mM。カラム:Inertsil(登録
商標)C18、30×50mm、5um粒径)で精製して、6−メチル−ピリジン−2−
カルボン酸[5−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ビシクロ[3.2.1]オクタ−
1−イル]−アミド(実施例2)3.0mg(2%)およびN,N’−(ビシクロ[3.
2.1]オクタン−1,5−ジイル)ビス(6−メチルピコリンアミド)(実施例3)7
.0mg(4%)を得た。分析データを、表3に示した。
実施例4
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ
]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−アミド
表1の実施例4を上記スキーム3の方法によって、中間体2から以下のように調製した
塩化メチレン(2.0mL)中の6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸(5−アミノ
−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル)−アミド・ClH(15mg、0.05m
mol)、ピコリン酸(6.2mg、0.05mmol)、ベンゾトリアゾル−1−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(22.4m
g、0.05mmol)およびトリエチルアミン(0.02mL、0.15mmol)の
混合物を、rtで2時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相
液体クロマトグラフィー/質量分析(RP−HPLC/MS)精製システム(勾配:水中
のアセトニトリル、サイクル時間5分に対して3.5分で19〜95%。アセトニトリル
25〜48%の間の緩やかな勾配を、0.65〜3.2分の間で用いて近接溶離する不純
物を分離した。流速:100mL/分。移動相添加物:ギ酸アンモニウム48mM。カラ
ム:Inertsil(登録商標)C18、30×50mm、5um粒径(GL Sci
ences))で精製して、所望の生成物8mg(40%)を得た。分析データを、表3
に示した。
実施例4に類似の方式で、表1の実施例5〜8を、0.05〜2mmol反応スケール
で、市販の6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸、3−フルオロ−安息香酸、4−フル
オロ−安息香酸および2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸から作製した。分析デー
タを表3に示した。
実施例98
N−(5−(3−メチルベンズアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イル)ピ
ラジン−2−カルボキサミド
表1の実施例98を、上記スキーム3の方法によって、中間体9から以下のように調製
した。
中間体9(25mg、0.11mmol)および3−メチル安息香酸(23mg、0.
15mmol)のDMF(5mL)溶液に、DIPEA(78mg、0.66mmol)
およびHATU(54mg、0.15mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、水
(20mL)を加え、溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層
を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相
液体クロマトグラフィー/質量分析(RP−HPLC/MS)精製システム(移動相:A
)水中の10mM NH4HCO3;B)アセトニトリル。勾配:Bが17分で32〜37
%、Bが0.2分で37〜95%、次いで、Bが95%を4分間保持し、Bが0.2分で
10%まで戻り、24分で停止。流速:30mL/分。カラム:Shimadzu pr
c−ods 20×250mm、15μm、直列に2連結させた)で精製して、白色固形
物としてN−(5−(3−メチルベンズアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−1−
イル)ピラジン−2−カルボキサミド10mg(27%)を得た。分析データを、表3に
示した。
実施例98に類似の方式で、表1の実施例9〜19、20〜34、35〜48、49〜
51、52〜64、65〜79、80〜93、94〜103および104〜115を、市
販のカルボン酸ならびにアミン中間体5、3、4、6、7、8、4、11、9および10
から0.1〜2mmol反応スケールで作製し、収率はそれぞれ20〜80%であった。
分析データを表3に示した。
実施例4に類似の方式で、表1の実施例116〜121、122〜131、141〜1
50および151〜155を、市販のカルボン酸ならびにキラルアミン中間体22、21
、23および25から0.1〜1mmolで作製し、収率がそれぞれ40〜70%であっ
た。これらの化合物の絶対立体化学を、任意で割り当てた。分析データを表3に示した。
実施例133
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{(1S,5R)−5−[(4−メチル−チアゾ
ール−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−アミ
{(1R,5S)−5−[(6−メチル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビ
シクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中
間体13、0.050g、0.14mmol)の塩化メチレン1mL溶液に、1,4−ジ
オキサン(0.5mL)中の塩化水素4Mを加えた。rtで終夜撹拌した後、反応混合物
を、減圧下で濃縮して乾燥した。得られた残留物を、塩化メチレン(1.0mL)に溶解
し、4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸(19.8mg、0.14mmo
l)、トリエチルアミン(7.73μL、0.56mmol)およびベンゾトリアゾル−
1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(6
1.4mg、0.14mmol)を加えた。rtで1時間撹拌した後、反応混合物を、減
圧下で濃縮した。得られた残留物を、CombiFlash(登録商標)システム(ヘキ
サン/酢酸エチル:10分で100/0から10/90、次いで、ヘキサン/酢酸エチル
:10/90)で精製して、6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{(1S,5R)−
5−[(4−メチル−チアゾール−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1
]オクタ−1−イル}−アミド31mg(58%)を得た。分析データを表3に示した。
実施例133に類似の方式で、表1の実施例132、134および135を、約0.1
5mmol反応スケールで中間体13および市販のカルボン酸から作製し、収率は約60
%であり;表1の実施例136〜140を、約0.15mmol反応スケールで中間体1
2および市販のカルボン酸から作製し、収率は約60%であった。分析データを表3に示
した。
実施例158および159
6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{(1R,5S)−5−[(ピリジン−2−カル
ボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−アミドおよび6−メ
チル−ピラジン−2−カルボン酸{(1S,5R)−5−[(ピリジン−2−カルボニル
)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−アミド
実施例8(0.37g、1.0mmol)をキラルHPLCシステム(カラム:30×
150mm OJ(Chiral Technologies Inc)。溶媒:EtO
H/ヘキサン:10/90。検出器:290nmのUV。流速:14mL/分)で分離し
た。フロントピークを、6−メチル−ピラジン−2−カルボン酸{(1R,5S)−5−
[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル
}−アミド(実施例158、56mg)として任意で割り当て、バックピークを、6−メ
チル−ピラジン−2−カルボン酸{(1S,5R)−5−[(ピリジン−2−カルボニル
)−アミノ]−ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}−アミド(実施例159、8
1mg)として任意で割り当てた。
同様に、それぞれ、表1の実施例156(31mg)および157(33mg)を、実
施例8を分離することによって得、表1の実施例160(90mg)および161(90
mg)を、実施例6を分離することによって得、表1の実施例162(50mg)および
163(66mg)を、実施例99を分離することによって得た。分析データを表3に示
した。
実施例164
6−メチル−N−{5−[(ピリジン−2−イルアミノ)カルボニル]ビシクロ[3.2
.1]オクタ−1−イル}ピラジン−2−カルボキサミド
表2の実施例164を、上記スキーム4の方法によって、中間体26から以下のように
調製した。
5−(6−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン−
1−カルボン酸(中間体26、100mg、0.35mmol)およびピリジン−2−ア
ミン(39mg、0.41mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(158mg
、0.41mmol)およびDIPEA(0.5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した
後、水(20mL)を加え、溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた
有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を
、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル:2/1)により
精製して、白色固形物として6−メチル−N−{5−[(ピリジン−2−イルアミノ)カ
ルボニル]ビシクロ[3.2.1]オクタ−1−イル}ピラジン−2−カルボキサミド3
5mg(27%)を生成した。分析データを表3に示した。
実施例164に類似の方式で、表2の165〜168を、約0.3〜0.6mmol反
応スケールで中間体26および市販のヘテロアリールアミンから作製した。分析データを
表3に示した。
実施例98の調製に記載した手順を用いて、表2の実施例169〜177、178〜1
82、183〜185、186および187を、市販のカルボン酸およびアミン中間体3
1、27、28、29および30からそれぞれ合成した。分析データを表3に示した。
4. 本発明の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物を、in vitroおよびin vivoで試験しており、後述の通
りアッセイでin vitroおよびin vivoで試験することができる。
in vitroアッセイ
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイを、メチル−5−(2−ピリジニルエチニル)ピリジン(MPEP)結合
部位に結合する放射性リガンドを[3H]−MPEPの代わりに用いることを含めて、[J
.A.O’Brienら、Mol Pharmacol.、2003年、64巻、731〜740頁]に記載されている通り、
わずかに修正して実施した。簡単にいうと、解凍後、膜ホモジネートを、pH7.4の5
0mMトリス−HClおよび0.9%NaCl結合緩衝液中で放射性リガンドろ過結合の
ための20μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度まで再懸濁した。インキュベーシ
ョンには、5nM放射性リガンド、膜および緩衝液または様々な濃度の化合物が含まれる
。サンプルを、振とうしながら室温で60分間インキュベートした。放射性リガンドを用
いたとき、非特異的な結合を10μM冷MPEPで定義した。インキュベーション後、サ
ンプルを(0.25%ポリエチレンイミン(PEI))に予浸した)GF/Cフィルター
でろ過し、次いで、氷冷50mMトリス−HCl 0.5mL(pH7.4)と共にTo
mtec(登録商標)Harvester96(登録商標)Mach III cell
harvester(Tomtec、Hamden、CT)を用いて4回洗浄した。I
50値を、阻害曲線から導き、Ki値を、[Y.Cheng and W.H.Prusoff Biochem.Pharmacol
.1973年、22巻、3099〜3108頁]に記載されているChengおよびPrusoffの式
i=IC50/(1+[L]/Kd)(式中、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、K
dは、その飽和等温式から導いた、受容体におけるその解離定数である)にしたがって算
出した。本発明の化合物のKi値は、<10μMであった。代表的な化合物のKi値を、
表4に示した。
ネガティブまたはポジティブアロステリック活性について試験するためのカルシウム動
員アッセイ
ラット代謝型グルタミン酸受容体5(rmGluR5)についてのcDNAおよびヒト
代謝型グルタミン酸受容体5(hmGluR5)のcDNAは、S.Nakanishi
(京都大学、京都、日本)から寛大にも寄贈された。rmGluR5またはhmGluR
5は、HEK293細胞系において安定して発現し、37℃、CO25%で補充(10%
ウシ仔牛血清、4mMグルタミン、100単位/mLペニシリン、100μg/mLスト
レプトマイシンおよび0.75mM G1418)したダルベッコ変法イーグル培地(D
MEM)(Invitrogen、Carlsbad、CA)中で増殖させた。アッセイ
より24時間前に、細胞を、ポリ−D−リシンでコーティングされた384ウェル黒壁マ
イクロタイタープレートに播種した。アッセイ直前に、培地を吸引し、細胞は、アッセイ
緩衝液(ハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)):150mM NaCl、5mM KC
l、1mM CaCl2、1mM MgCl2、加えて20mM N−2−ヒドロキシエチ
ルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、pH7.4、0.1%ウシ
血清アルブミン(BSA)および2.5mMプロベニシド(probenicid))に3μM F
luo−4/0.01%プルロニックアシッドを用いて1時間CO25%で37℃で色素
添加した(25μL/ウェル)。過剰な色素を捨てた後、細胞を、アッセイ緩衝液中で洗
浄し、30μL/ウェルに等しい最終体積で積層した。基底の蛍光を、488nmの励起
波長および500から560nmの発光範囲を有する蛍光測定画像解析用プレートリーダ
ー(FLIPR)(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)
でモニターする。レーザ励起エネルギーを、基底の蛍光読み取り値がおよそ10,000
相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験しようとする化合物の存在下でグルタ
ミン酸のEC20濃度またはEC80濃度で刺激し、どちらもアッセイ緩衝液で希釈し、相対
蛍光単位を、定義された間隔(曝露=0.6秒)で室温で3分間にわたって測定した。陰
性対照から導いた基底の読み取り値を、すべてのサンプルから減算した。蛍光の最大変化
を、各ウェルについて算出した。蛍光の最大変化から導いた濃度反応曲線を、非線形回帰
(ヒル式)によって分析した。ネガティブモジュレーターは、化合物がEC80グルタミン
酸反応の濃度依存的阻害をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができ
る。代表的な実施例を、hmGluR5を用いた上記アッセイで試験し、FLIPR最大
阻害は、約70%から約100%の範囲であり、FLIPR IC50は、約0.32nM
から約1μMの範囲であった。代表的な化合物のIC50値を、表4に示した。
ポジティブモジュレーター(PAM)は、化合物がEC20グルタミン酸反応の濃度依存
性増加をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。
サイレントアロステリックモジュレーター(SAM)は、放射性リガンドアッセイおよ
びカルシウム動員アッセイから得られた結果に基づいて同定することができる。化合物が
、放射性リガンドアッセイに基づいた受容体のアロステリック部位に活発に結合するが、
カルシウム動員アッセイにおいて測定可能な内在性の効果を有さない場合、化合物はSA
Mである。
in vivoアッセイ
式(I)の化合物は、[K.Njung'e、K.and S.L.Handley、Pharmacology、Biochemistry
and Behavior、1991年、38巻、63〜67頁]に記載されているものに類似のマウスのガラ
ス玉埋め(mouse marble burying(mMB))アッセイにおいてin vivo抗不安効
果について試験することができる。
in vivoにおける抗不安効果は、[N.A.Mooreら、Behavioural Pharmacology.19
94年、5巻、196〜202頁]に記載されている改変されたGeller−Seifterコ
ンフリクト試験によって試験することもできる。
抗不安薬が罰を与える飲水を増加させるため、Vogelら[Psychopharmacologia、1971年
、21巻、1〜7頁]によって記載される「フォーゲルコンフリクト試験(Vogel Conflict T
est)」を用いて式(I)の化合物の抗不安活性を検出することもできる。
本発明の化合物はまた、[Walker and Davis.Biol.Psychiatry、1997年、42巻、461〜4
71頁]に記載されている光増強驚愕反応(LES:light-enhanced startle)反射方法を
用いて、抗不安効果についてin vivoで評価することもできる。
抗不安様の特性はまた、これらの追加の試験を用いて評価することができる。すなわち
、(1)[S.E.File and P.Seth European Journal of Pharmacology、2003年.463巻、3
5〜53頁]に記載されている社会的相互作用(social interaction)、および(2)[S.M
.Korte and S.F.De Boer European Journal of Pharmacology、2003年、463巻、163〜175
頁]に記載されている高架十字迷路である。
式(I)の化合物は、抗うつの効果についてin vivoで評価することができる。
うつ病様作用の評価を[J.F.Cryanら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005
年、29巻、547〜569頁。]に記載されているものに類似の強制水泳試験を用いて測定する
ことができる。
抗うつ効果は、FSTにおけるFlinders Sensitive Line(F
SL)ラットおよび[D.H.Overstreet and G.Griebel Pharmacol Biochem Behav.、2005
年、82巻、1号:223〜227頁]に記載されている社会的相互作用試験を用いて評価するこ
ともできる。
抗不安および抗うつ効果は、HPA軸フィードバック(Davidら、2007年、S
an DiegoでのSFN meeting)を減少させるためのパラダイムを用いて
評価することもできる。飲水中のコルチコステロンの慢性送達に基づくこのモデルは、マ
ウスにおける不安−およびうつ−様行動を引き起こす。
パーキンソン病(PD)は、[E.H.Leeら、Chin.J.Physiol.、1992年、35巻、4号:317
〜36頁]に記載されている通りラットにおいてMPTPの神経毒性を測定することによっ
て評価することができる。また、動物における実験により誘導された線条体のDA欠乏は
、[W.Schultz Prog.Neurobiol.、1982年、18巻、2〜3号:121〜66頁]に記載されている
通り、パーキンソニズムの妥当なモデルである。ある種の物質のカテコールアミン作動性
ニューロンを損傷する能力は、[L.E.Annettら、Exp.Neurol.、1994年、125巻、2号:228
〜46頁]に記載されている通り、動物におけるDA欠乏症をもたらすために広範に用いら
れている。PDは、[N.Breysseら、J.Neurosci.、2002年、22巻、13号:5669〜5678頁;
D.Rylanderら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2009年、330巻、1号:227〜235頁;およびL.Ch
enら、「Chronic, systemic treatment with a metabotropic glutamate receptor 5 ant
agonist in 6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing of
dopaminergic neurons」、Brain Res.、2009年、1286巻、192〜200頁]に記載されてい
る通り、6−ヒドロキシドパミン(6−OHDA)により誘導される神経毒性を測定する
ことにより評価することもできる。
脆弱X症候群は、[Q.J.Yanら、Neuropharmacol.、2005年、49巻、1053〜1066頁]に記
載されているfmr1tm1Cgrマウスモデルならびに[G.Dolenら、Neuron、2007年、56巻
、955〜962頁]に記載されているmGluR5発現を選択的に低減したFmr1ノックア
ウトマウスを用いて評価することができる。
前臨床的に、動物はまた、統合失調症に伴う症状の遮断/減弱について評価することが
できる。統合失調症の動物モデルにおける陽性症状は、[R.Depoortereら、Neuropsychop
harmacology、2003年、28巻、11号:1889〜902頁]に記載されている歩行運動活性の同時
の平行な変化を伴うドーパミン(DA)活性の全レベルの変化、[W.J.Freedら、Neuroph
armacology、1984年、23、2A:175〜81頁;F.Sams-Dodd Neuropsychopharmacology、1998
年 19巻、1号:18〜25頁]に記載されている精神病または歩行運動機能亢進モデルの誘
導によるD−アンフェタミン(AMPH)およびフェンシクリジン(PCP)を測定する
ことにより評価することができる。例えば、Depoortereら、2003年は、典型的および非定
型的な抗精神病効果を有する化合物を特徴付けることによる、陽性の総体的症状および副
作用プロフィールに関する、歩行運動活性、カタレプシー、よじ登りおよび常同症を評価
するための試験を記載している。アポモルフィン誘導よじ登り、常同症およびカタレプシ
ー(AIC)の減弱は、[Y.K.Fungら、Pharmacol.Biochem.Behav.、1986年、24巻、1号
:139〜41頁およびY.K.Fungら、Steroids、1987年、49巻、4〜5:287〜94頁]に記載され
ている通り評価することができる。さらに、統合失調症の陰性症状は、前述のF.Sams-Dod
d、1998年に記載されている通り、PCPなどのNMDAアンタゴニストの影響下で社会
的相互作用を測定することにより評価することができる。
アルツハイマー病のものを含めた記憶の認知症状は、[T.J.Gouldら、Behav.Pharmacol
.、2002年、13巻、4号:287〜94頁およびA.O.Hammら、Brain、2003年、126巻、Pt2:267
〜75頁]に記載されている恐怖条件づけパラダイムおよび[J.P.Aggletonら、Behav.Brai
n Res.、1996年、19巻、2号:133〜46頁]に記載されているラジアルアーム試験としての
かかるモデルによって評価することができ、空間的基準の記憶および学習は、[Morris.L
earn.Motiv.、1981年、12巻、239〜260頁;B.Bontempiら、Eur.J.Neurosci.1996年、8巻
、11号:2348〜60頁]に記載されているモーリス水迷路試験において評価することができ
る。
さらに、認知に関して、記憶および海馬の機能低下は、[M.Day and M.Good Neurobiol
. Learn.Mem.、2005年、83巻、1号:13〜21頁]に記載されている卵巣切除した(OVX
)雌ラットにおけるシナプス可塑性の回復を測定することにより評価することができる。
さらに、統合失調症による注意機能の変化は、[J.L.Muirら、Psychopharmacology(Berl)
、1995年、118巻、1号:82〜92頁およびRobbinsら、Ann.N.Y.Acad.Sci.、1998年、846巻
、222〜37頁]に記載されているFive(5) Choice Serial Rea
ction Time Test(5CSRT:5選択連続反応時間試験)によって試験
することができる。
ヒトの患者は、当技術分野の範囲内の試験のいずれかによって認知性の疾患または障害
について評価することができる。
鎮痛活性は、[Kim and Chung、Pain、1992年、50巻、355〜363頁]に記載されている
神経因性疼痛モデル(「チャン(Chung)モデル」)によって評価することができる
。鎮痛/抗炎症活性は、[Wheeler-Acetoら、Psychopharmacology、1991年、104巻、35〜
44頁)によって記載されるマウスにおけるホルマリン足試験(Formalin Paw Test)を用
いてin vivoで評価することができる。
多発性硬化症は、[H.Y.Liuら、J.Neurosci.Res.、2002年、70巻、2号:238〜48頁]に
記載されている実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルによって評価することができ
る。
当業者は、様々な変形形態および/または修正形態が、本発明の態様もしくは実施形態
に対して作製できることおよびかかる変形形態および/または修正形態が、本発明の精神
から逸脱することなく作製できることを認識するであろう。したがって、添付した特許請
求の範囲は、本発明の精神および範囲内に属する通り、すべてのかかる同等の変形形態を
包含するものとする。
参考文献、書物、特許および特許出願を含めた、本出願において引用した各参考資料参
照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
式(I)を有する化合物


[式中、
Lは、−NHCO−または−CONH−であり、および
1 およびR 2 は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、
ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシ
クリル−R 3 、−NHR 3 、−N(アルキル)R 3 、−C(O)NHR 3 、−C(O)N(ア
ルキル)R 3 、−NHC(O)R 3 、−N(アルキル)C(O)R 3 、−OHまたは−OR 3
で独立に一置換、二置換、または三置換されている(式中、
3 は、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、
−CN、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 3 アルキル)、−N(C 1 〜C 3 アルキル) 2 、C 1 〜C 3
アルキルヘテロシクリル、C 1 〜C 3 アルキルカルバメート、−C(O)NH(C 1 〜C 3
ルキル)、−C(O)N(C 1 〜C 3 アルキル) 2 、−NHC(O)−C 1 〜C 3 アルキル、
−N(C 1 〜C 3 アルキル)−C(O)−C 1 〜C 3 アルキル、OH、または−O−C 1 〜C 6
アルキルで場合により置換されている)]、または薬学的に許容されるその塩。
[2]
1 およびR 2 が、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合
により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、−OHまたは−OR 3 で独立に一置
換、二置換、または三置換されている(式中、R 3 はC 1 〜C 6 アルキルである)、請求項
1のいずれか一項に記載の化合物。
[3]
ヘテロアリールが、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3,)
−および(1,2,4)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フ
リル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、2−キノリニル、2−
キナゾリニルおよび3−フェニル−2−キノリニルからなる群から選択される、請求項1
または2に記載の化合物。
[4]
Lが、−NHCO−である、請求項1に記載の化合物。
[5]
Lが、−CONH−である、請求項1に記載の化合物。
[6]
1 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているアリールである、請求項
1から5のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
1 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニ
ルまたはトリアジニルからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載
の化合物。
[8]
2 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているアリールである、請求項
1から7のいずれか一項に記載の化合物。
[9]
2 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニ
ルまたはトリアジニルからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載
の化合物。
[10]
表1に記載されている1〜50の実施例のうちの1つから選択される、請求項1に記載
の化合物。
[11]
表1に記載されている51〜100の実施例のうちの1つから選択される、請求項1に
記載の化合物。
[12]
表1に記載されている101〜150の実施例のうちの1つから選択される、請求項1
に記載の化合物。
[13]
表1に記載されている151〜186の実施例のうちの1つから選択される、請求項1
に記載の化合物。
[14]
請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[15]
方法が、治療有効量の少なくとも1種の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるその塩を投与するステップを含み、疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害で
ある、疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の化合物
の使用。
[16]
中枢神経系疾患または障害が、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または
障害である、請求項15に記載の使用。

Claims (17)

  1. 式(I)を有する化合物

    [式中、
    Lは、−NHCO−または−CONH−であり、および
    1およびR2は、両方ともヘテロアリールであり、 1 およびR 2 の両方ともが、アルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で独立に置換されている]、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 1およびR2が、メチルおよびフルオロから選択される少なくとも1つの置換基で独立に置換されている、請求項1に記載の化合物。
  3. 1 およびR 2 が、ピリジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルらなる群から各々独立して選択される、請求項に記載の化合物。
  4. 1 およびR 2 が、両方ともピリジニルである、請求項3に記載の化合物
  5. Lが、−NHCO−である、請求項1に記載の化合物。
  6. 以下の群から選択される、請求項1に記載の化合物:
    3: N,N-ビシクロ[3.2,1]オクタン-1,5-ジイル)ビス(6-メチルピコリンアミド);
    5: N,N-(ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジイル)ビス(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド);

    8: 2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸{5-[(6-メチル-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;49: N-(5-(5-フルオロピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
    50: 5-フルオロ-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    51: N-(5-(5-フルオロピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
    52: 5-メチル-N-(5-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    59: 4-メチル-N-(5-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド:
    60: 2-メチル-N-(5-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    61: 5-メチル-N-(5-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)カルボニル]アミノ}ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    62: N-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
    63: 5-メチル-N-(5-(5-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    64: 5-メチル-N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    65: N-(5-(3-フルオロ-6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
    70: 4-メチル-N-(5-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
    74: 4-メチル-N-(5-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    75: 6-メチル-N-(5-(5-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
    76: 6-メチル-N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    77: 6-メチル-N-(5-(5-メチルニコチンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
    80: 6-メチル-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    81: 6-メチル-N-(5-(5-メチルニコチンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    88: 5-メチル-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
    89: 4-メチル-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
    90: 2-メチル-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    91: 2-メチル-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド;
    92: 6-メチル-N-(5-(5-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    93: 6-メチル-N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    120: 2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    123: 3-フルオロ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    124: 2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    128: 5-フルオロ-N-((1R,5S)-5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    130: 6-メチル-N-((1R,5S)-5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    133: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(4-メチル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド
    135: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    137: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    138: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(4-メチル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    140: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    152: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(6-フルオロ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    154: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(5-フルオロ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    155: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    156: 2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(6-メチル-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    157: 2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;および
    これらのラセミ体および光学異性体;並びに
    薬学的に許容されるこれらの化合物の塩。
  7. 以下の群から選択される、請求項6に記載の化合物;
    3: N,N-ビシクロ[3.2,1]オクタン-1,5-ジイル)ビス(6-メチルピコリンアミド);
    50: 5-フルオロ-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    92: 6-メチル-N-(5-(5-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    93: 6-メチル-N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    123: 3-フルオロ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    128: 5-フルオロ-N-((1R,5S)-5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    130: 6-メチル-N-((1R,5S)-5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;および
    これらのラセミ体および光学異性体;並びに
    薬学的に許容されるこれらの化合物の塩。
  8. 以下の群から選択される、請求項6に記載の化合物;
    3: N,N-ビシクロ[3.2,1]オクタン-1,5-ジイル)ビス(6-メチルピコリンアミド);
    50: 5-フルオロ-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    92: 6-メチル-N-(5-(5-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    93: 6-メチル-N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    123: 3-フルオロ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    128: 5-フルオロ-N-((1R,5S)-5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    130: 6-メチル-N-((1R,5S)-5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド; および
    薬学的に許容されるこれらの化合物の塩。
  9. 50: 5-フルオロ-N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  10. 93: 6-メチル-N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  11. 128: 5-フルオロ-N-((1R,5S)-5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  12. 130: 6-メチル-N-((1R,5S)-5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物
  13. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  14. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む、中枢神経系疾患または障害の治療用医薬組成物。
  15. 中枢神経系疾患または障害が、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または
    障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 中枢神経系疾患または障害が、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、行動不安(performance anxiety)、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定の恐怖、一般的な医学的状態による不安障害、物質誘導性不安障害、アルコール離脱誘導性不安、およびその組み合わせを含む群から選択される不安疾患または障害であるか;または
    中枢神経系疾患または障害が、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病(すなわち、原因が明らかでない急性うつ病)、退行期うつ病(すなわち、中年または高齢者に起こるうつ病)、反応性うつ病(すなわち、明らかな外傷性の生活エピソードにより引き起こされたうつ病)、産後うつ病、原発性うつ病(すなわち、医学的な病気もしくは障害などの明らかな身体的または心理的原因を有さないうつ病)、精神病性うつ病、および二次性うつ病(すなわち、かかる他の医学的な病気または障害などの他のいくつかの基礎をなす状態によって引き起こされると考えられるうつ病)からなる群から選択されるうつ病性障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
  17. 中枢神経系疾患または障害が、炎症性疼痛、神経因性疼痛および片頭痛からなる群から選択される疼痛疾患または障害であり、神経因性疼痛または片頭痛疾患もしくは障害が、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーに関連する神経因性疼痛、片頭痛に関連する神経因性疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される神経因性疼痛または片頭痛疾患もしくは障害を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
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