EA026362B1 - Производные бицикло[3.2.1]октиламида и их применение - Google Patents

Производные бицикло[3.2.1]октиламида и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA026362B1
EA026362B1 EA201390908A EA201390908A EA026362B1 EA 026362 B1 EA026362 B1 EA 026362B1 EA 201390908 A EA201390908 A EA 201390908A EA 201390908 A EA201390908 A EA 201390908A EA 026362 B1 EA026362 B1 EA 026362B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bicyclo
carboxamide
octan
methyl
oct
Prior art date
Application number
EA201390908A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390908A1 (ru
Inventor
Гуйин Ли
Хао Чжоу
Джесс Вайсс
Дарио Доллер
Джеймс Форд
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201390908A1 publication Critical patent/EA201390908A1/ru
Publication of EA026362B1 publication Critical patent/EA026362B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение представляет производные бицикло[3.2.1]октиламида формулы (I)где L, Rи Rявляются такими, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль; фармацевтические композиции и способы их применения.

Description

Изобретение относится к производным бицикло[3.2.1]октиламида, которые действуют как аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5 (рецепторы т01и5 или тО1иК5), а также к фармацевтическим композициям и способам лечения с применением этих соединений.
Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Одним из средств модулирования глутаматной нейротрансмиссии является воздействие на метаботропные глутаматные рецепторы (тО1иК); другим объектом этого являются ионотропные рецепторы. В настоящее время клонированы восемь рецепторов, которые классификационно подразделяют на три группы на основании гомологии их последовательностей, предпочтительных путей передачи сигнала и фармакологии. Первая группа рецепторов тО1иК включает в себя рецепторы тО1иК1 и тО1иК5, ко второй группе относятся рецепторы тО1иК2 и тО1иК3, в третью группу входят рецепторы т01и4, 6, 7 и 8.
Рецепторы т01и играют существенную роль в нормальных функциях мозга, а также при неврологических, психиатрических и нейромышечных расстройствах. Рецепторы т01и5 локализованы, главным образом, постсинаптически, с высокой экспрессией в лимбических участках мозга. Кроме того, рецепторы т01и5 экспрессированы в таламусе, спинном мозге и системах блуждающего нерва, а также периферийно в коже на нервных окончаниях и С-волокнах.
Как было показано, лиганды рецепторов т01и5 являются перспективными средствами для лечения расстройств периферической и центральной нервной системы. См., например, О. 1ае§сйке е( а1., т01и5 гееер(ог аи1адош8(8 и (йен (йегареийс ро(еийа1, Ехрей Θρίη. Тйег. Ра(еи(8, 2008, 18, 2: 123-142. Однако некоторые полагают, что низкое проникновение в мозг и недостаточная селективность в отношении разных подтипов рецепторов тО1иК может ограничивать возможность направленного воздействия аналогами глутамата на ортостерический центр связывания. Синтетические агонисты могут приводить к непрерывной стимуляции рецептора, поскольку они часто созданы метаболически стабильными. Непрерывная стимуляция никогда не является желательной вследствие возможной десенситизации рецептора. Кроме того, в отношении степени занятости рецепторов, синтетические антагонисты могут приводить к продолжительной блокаде функции рецептора, что может быть несовместимым с кинетикой патологии расстройства центральной нервной системы.
Однако более селективное и контролируемое тонкой настройкой воздействие на рецептор тО1и5 осуществимо посредством аллостерического модулирования. См., например, Р. Васй е( а1., Ме(аЪо(горю д1и(ата(е гесер(ог 5 тоби1а(ог8 аиб (йен ро(еийа1 (йегареийс аррйсайоиз, Ехрей Орш. Тйег. Ра(еи(8, 2007, 17, 4: 371-381. Аллостерическое модулирование означает связывание модуляторного лиганда с некоторым участком на рецепторе, отличном от ортостерического первичного субстрата или центра связывания лигандов. Результатом этого процесса связывания лиганда являются конформационные изменения, которые могут фундаментально влиять на функцию белка (например, рецепторов, сопряженных с О-белком, таких как рецепторы тО1иК, включая тО1иК5). Новые лиганды тО1иК5, аллостерически модулирующие рецептор тО1и5, могут улучшить терапевтическое окно традиционных средств воздействия на центральную нервную систему и/или сделать более эффективным лечение расстройств центральной нервной системы. Настоящее изобретение направлено на осуществление этих и других важных целей.
Сущность изобретения
Изобретение предоставляет соединение формулы (I)
где Ь представляет собой -ΝΗΟΟ- или -ΟΟΝΗ-; и каждый К1 и К2 независимо представляет собой арил или моноциклический гетероарил, которые, необязательно, независимо однократно или двукратно замещены метилом, метоксигруппой, фтором, хлором, цианогруппой или трифторметилом, или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также предоставляет применение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или расстройства, причем указанное применение включает в себя введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом, в котором указанное заболевание или расстройство представ- 1 026362 ляет собой заболевание или расстройство центральной нервной системы.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет производные бицикло[3.2.1]октиламида. Настоящее изобретение включает в себя соединение формулы (Ι-А) или (Ι-Β)
где каждый К1 и К2 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, кетоциклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, которые, необязательно, независимо однократно, двукратно или трехкратно замещены алкилом, алкоксигруппой, галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, трифторалкилом, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, ацилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, группой гетероциклил-К, -ΝΗΚ, группой -Ы(алкил)К, -Ο(Θ)ΝΗΚ, группой -С(О)Ы(алкил)К, -ΝΗί'.’(ϋ)Κ3. группой -Жалкил)С(О)К3. -ОН или -ОК3, где
К3 представляет собой С1-С6-алкил или С1-С6-циклоалкил, который, необязательно, замещен галогеном, -ΟΝ, -ΝΗ2, группой -МЩС^С^алкил), группой -^(С^Сз-алкил)^ С1-С3-алкилгетероциклилом, С1С3-алкилкарбаматом, группой ^(О^ЩС^С^алкил), группой -С(О)К(С1-С3-алкил)2, -ΝΗ^Ο)-^-^алкилом, -^С1-С3-алкил)-С(О)-С1-С3-алкилом, -ОН или -С1-С6-алкилом, или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин алкил, используемый индивидуально или как часть некоторой группы, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью из 1-8 углеродных атомов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алкильный фрагмент содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 углеродных атомов. Там, где в настоящем документе термин алкил появляется без указания диапазона числа углеродных атомов, имеется в виду диапазон С1-С8. Примеры насыщенных углеводородных алкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, такие химические группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
Термин алкоксигруппа, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как -О-алкил, где термин алкил является таким, как определено выше в настоящем документе. Примеры алкокси-фрагментов, включают, но не ограничиваются ими, такие химические группы, как метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа и гомологи, изомеры и т.п. Термин алкоксигруппа относится и к -О-алкильным фрагментам, где алкильная группа замещена гидроксилом, цианогруппой, алкоксигруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, алкиламидом, диалкиламидом и т.п., включая, без ограничения, -ОС1-С4-алкил-ОН, -ОС1-С4-алкил-ОСН3, -ΟС1-С4-алкил-NΗСΗ3, -ОСг^-алкил^С^)^ -ΟС1-С4-алкил-СОΗNСΗ3, -ОС^С^алкил-СО^СИД^ -ОС^С^алкил-МИСОС^ и -ОС1-С4-алкил^СН3)СОСН3.
В настоящем документе термин циклоалкил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен, если не указано иначе, как циклизованная алкильная группа, имеющая от 3 до 8 углеродных атомов в кольце, где термин алкил является таким, как определено выше в настоящем документе. Примеры циклоалкильных фрагментов включают в себя, но не ограничиваются ими, такие химические группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В настоящем документе термин кетоциклоалкил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен, если не указано иначе, как циклоалкил, имеющий присоединенный кето-радикал, где термин циклоалкил является таким, как определено выше в настоящем документе. Примеры включают циклопентанон или циклогексанон.
Термины галоид или галоген, используемые индивидуально или в комбинации с другими терминами, определены в настоящем документе, если не указано иначе, как фтор, хлор, бром или йод.
Термин арил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как ароматический углеводород, содержащий до 14 углеродных атомов, который может иметь одно кольцо (моноциклический) или множество колец (например, бициклический, трициклический, полициклический), конденсированных одно с другим или связанных ковалентно. Любое подходящее положение арильного фрагмента может быть ковалентно связанным с определенной химической структурой. Примеры арильных фрагментов включают в себя, но не ограничиваются ими, такие химические группы, как фенил, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, как описано в настоящем документе.
Термин гетероарил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как моноциклический или полициклический (с взаимно конденсированными или ковалентно связанными кольцами) ароматический кольцевой углеводород, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
- 2 026362
Гетероарильная группа содержит до 14 углеродных атомов и от 1 до 6 гетероатомов. Примеры гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, 2-хинолинил, 2-хиназолинил, 3-фенил-2-хинолинил и т.п. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной, как описано в настоящем документе.
Термин гетероциклил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как одновалентная группа, образованная посредством удаления водородного атома от кольцевого атома гетероцикла.
Термин ацил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как группы формулы -С(О)-алкил, где термин алкил является таким, как определено выше в настоящем документе, т.е. алкилкарбонил, такой как формил, ацетил и т.п.
Термин аминоалкил, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как алкиламиногруппа, где термин алкил является таким, как определено выше в настоящем документе, а термин аминогруппа означает -ΝΗ2, -ΝΗ- или -Ν<. Неограничивающие примеры включают в себя -ΟΗ3ΝΗ- и ΟΗ3ΟΗ2ΝΗ-.
Термин алкиламиногруппа, используемый индивидуально или в комбинации с другими терминами, определен в настоящем документе, если не указано иначе, как аминоалкил, где термин алкил является таким, как определено выше в настоящем документе, а термин амино означает -ΝΗ2, -ΝΗ- или -Ν<. Неограничивающие примеры включают в себя -ΝΗΟΗ3 и -ΝΗΟΗ2ΟΗ3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 и К2 одновременно представляют собой арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 и К2 одновременно представляют собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой арил, а К2 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения либо К1, либо К2 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения либо К1, либо К2 представляет собой арил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один арил представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один гетероарил представляет собой бензофуранил, бензо[с]изоксазолил, бензооксазолил. бензотиазолил, дигидротиено[3,4-Ь][1,4]диоксинил, фуранил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирроло[3,2-с]пиридин, хинолинил, хиноксалинил, тиазолил или тиофенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оба арила представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оба гетероарила являются выбранными из группы, в которую входит по меньшей мере один гетероарил, который представляет собой бензофуранил, бензо[с]изоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, дигидротиено[3,4-Ь][1,4]диоксинил, фуранил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирроло[3,2с]пиридинил, хинолинил, хиноксалинил, тиазолил или тиофенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарил представляет собой пиридинил, причем указанный пиридинил является однократно, двукратно или трехкратно замещенным, как определено выше. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения в указанных однократном, двукратном или трехкратном замещениях заместители независимо представляют собой гетероарил, гетероциклил, гетероциклил-К3, -ΝΗΒ3. -Ы(алкил)К3, где К3 является таким, как определено выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой арил или гетероарил, а К2 представляет собой циклоалкил, кетоциклоалкил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения либо К1, либо К2 представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один циклоалкил представляет собой циклобутил, циклогексил, циклопентил или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения циклоалкил является дополнительно замещенным (за пределами трехкратного замещения, определенного выше), т.е. указанный циклоалкил является замещенным более трех раз, определенных выше; например, указанный циклоалкил четверократно замещен фтором.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один циклоалкил, кетоциклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является замещенным, как описано выше. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанные 1, 2 или 3 заместителя являются независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы, диметиламиноэтоксигруппы, аминогруппы, метиламиногруппы, диметиламиногруппы, цианогруппы, хлора, фтора, фуранила и тиофенила.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные однократные, двукратные или трехкратные заместители являются независимо выбранными из группы, состоящей из аминогруппы, хлора, цианогруппы, диметиламиногруппы, диметиламиноэтоксигруппы, метила, метиламино- 3 026362 группы, метоксигруппы, фтора, -ί.’(Ο)ΝΗί.’Η3. фуранила, пирролидинила, тиофенила и трифторметила.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, раскрытое ниже в экспериментальной части. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное соединение является соединением из табл. 1 или 2, представленных ниже.
Другим аспектом настоящего изобретения является композиция, которая содержит фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть приспособлена к любому способу введения, такому как пероральное (включая сублингвальное), имплантационное, парентеральное (включая внутривенные, внутрибрюшинные, внутрисуставные и подкожные инъекции), ректальное, интраназальное, местное, окулярное (в виде глазных капель), вагинальное и чрескожное введение.
Соединение согласно настоящему изобретению можно применять либо в виде свободного основания, либо в форме соли, произведенной из фармацевтически приемлемых кислот или оснований. К указанным солям относятся, без ограничения, следующие: соли с неорганическими кислотами, например, с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой, и с органическими кислотами, например, с уксусной кислотой, щавелевой кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, памовой кислотой и паратолуолсульфоновой кислотой. Другие соли включают в себя соли со щелочными металлами или со щелочно-земельными металлами, например, с натрием, калием, кальцием и магнием, или с органическими основаниями, включая соли четвертичного аммония. Дальнейшие неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислотноаддитивных солей включают в себя соли, перечисленные в 8.М. Вегде е! а1., 1. РЬагт. δει., 1977, 66, 1: 2 и С.8. Раи1екиЬп, е! а1., 1. Мей. СЬет. 2007, 50, 26: 6665-6672.
Соединение согласно настоящему изобретению можно также применять в форме сложного эфира, карбамата и другой традиционной формы пролекарства, которое, как правило, будет функциональным производным указанного соединения, которое ίη νίνο легко преобразуется в активный фрагмент. Включены также метаболиты соединения согласно настоящему изобретению, определенные как активные формы, продуцируемые после введения указанного соединения в биологическую систему.
Когда соединение согласно настоящему изобретению применяют так, как описано выше, его можно комбинировать с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей, например растворителей, разбавителей и т.п. Такие фармацевтические препараты можно вводить перорально в таких формах, как таблетки, капсулы (включая, например, препараты с высвобождением по времени или с постоянным высвобождением), пилюли, леденцы для рассасывания, аэрозоли, диспергируемые порошки, гранулы, растворы, суспензии (содержащие, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% суспендирующего средства), сиропы (содержащие, например от приблизительно 10 до приблизительно 50% сахара или заменителя сахара, такого как аспартам), эликсиры и т.п., или парентерально в форме стерильных инъецируемых растворов, суспензий или эмульсий, содержащих, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% суспендирующего средства в изотонической среде. Такие препараты могут содержать, например от приблизительно 25 до приблизительно 90% активного ингредиента в комбинации с носителем (более обычно, от приблизительно 5 до приблизительно 60% по массе). Применяемая эффективная доза активного ингредиента (например, соединения или соли согласно настоящему изобретению и его пролекарства или метаболита) может варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения, соли, пролекарства или метаболита, способа введения, возраста, массы тела, пола и медицинского состояния пациента и тяжести заболевания, расстройства, состояния и/или системы, лечение которых осуществляют. Выбор подходящей формы введения и дозы для индивидуального млекопитающего будет очевидным квалифицированному специалисту в данной области. Такие определения являются обычными для врача, ветеринара или клинициста с обычной квалификацией в данной области (см., например, Наткоп'к Рттс1р1е8 о£ 1п1егпа1 Мейюте, АпЬопу Раис1 е! а1. (ей§.) 14* ей., Νον Уогк: МсОтате НШ (1998)). Кроме того, для обеспечения оптимальной терапевтической реакции можно регулировать режим дозирования. Например, можно в течение дня вводить несколько разделенных доз или можно дозу уменьшать пропорционально конкретным потребностям терапевтической ситуации.
Твердые носители, например крахмал, лактоза, дикальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза и каолин, жидкие носители, например, стерильная вода, полиэтиленгликоли, глицерин, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, можно применять, если они совместимы с природой активного ингредиента и с желаемой конкретной формой введения. Можно полезным образом включать и вспомогательные средства, обычно применяемые при изготовлении фармацевтических композиций. Неограничивающие примеры вспомогательных средств включают в себя ароматизаторы, окрашивающие средства, консерванты и антиоксиданты, такие как витамин Е, аскорбиновая кислота, ВНТ и ВНА.
- 4 026362
Активное соединение можно также вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии активного компонента в виде свободного основания, нейтрального соединения или фармакологически приемлемой соли можно готовить в воде, подходящим образом смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Чтобы в обычных условиях хранения и применения предотвратить рост микроорганизмов, эти препараты могут содержать консервант.
К фармацевтическим формам, подходящим для инъекционного или инфузионного применения, относятся стерильные водные растворы, суспензии или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных или инфузионных растворов, суспензий или дисперсий. Во все случаях указанная форма должна быть стерильной и достаточно жидкой, чтобы ее можно было легко вводить в виде инъекции или инфузии. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищенной от вредного действия микроорганизмов. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол и многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительное масло.
Кроме того, активные соединения согласно настоящему изобретению можно вводить интраназально или чрескожно, применяя носители, подходящие для интраназальной или чрескожной доставки, известные специалисту с обычной квалификацией в данной области. К чрескожному введению относятся все способы введения через поверхность тела и внутренних выстилок в протоках, путях и проходах организма, включая ткани эпителия и слизистых оболочек, с применением систем носителей, таких как лосьоны, кремы, пены, пасты, пластыри, суспензии, растворы и суппозитории (ректальные и вагинальные). Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Могут быть подходящими и пасты, содержащие впитывающие порошки, диспергированные в вазелине или в гидрофильном вазелине, содержащем активный ингредиент. Для высвобождения активного ингредиента в кровоток можно применять разнообразные окклюзионные устройства, такие как полупроницаемые мембраны, покрывающие резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрицу, содержащую активный ингредиент. В литературе известны и другие окклюзионные устройства. При применении систем чрескожной доставки, введение дозы будет непрерывным, а не в виде единичной или разделенной суточной дозы.
Соединение согласно настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомной системы доставки, где двойной липидный слой липосом образуют из различных фосфолипидов. Соединение согласно настоящему изобретению можно также доставлять с применением такого носителя, как моноклональные антитела, с которыми связывают указанное соединение. Другими носителями, с которыми также можно связывать соединение согласно настоящему изобретению, являются растворимые полимеры или биодеградируемые полимеры, которые можно применять для осуществления контролируемого высвобождения активного ингредиента.
Опытные специалисты в данной области понимают, что некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров, что является причиной появления энантиомеров и диастереомеров. Настоящее изобретение включает в себя все стереоизомеры, в том числе индивидуальные диастереомеры и разделенные энантиомерно чистые стереоизомеры, а также рацематы и все другие варианты стереоизомеров и смесей, а также их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают указанной активностью. Оптические изомеры могут быть получены в чистой форме с помощью обычных процедур, известных квалифицированным специалистам в данной области; к ним относятся, не ограничиваясь ими, хиральные хроматографические разделения, образование диастереомерных солей, кинетическое разделение и асимметрический синтез. Следует также понимать, что настоящее изобретение охватывает все возможные региоизомеры, эндо-экзо-изомеры и их смеси, которые обладают указанной активностью. Такие изомеры могут быть получены в чистой форме с помощью обычных процедур, известных квалифицированным специалистам в данной области; к ним относятся, не ограничиваясь ими, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография. Опытные специалисты в данной области понимают, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут быть хиральными вследствие заторможенного вращения, что является причиной появления атропоизомеров, которые можно разделять и получать в чистой форме с помощью обычных процедур, известных квалифицированным специалистам в данной области. Кроме того, опытные специалисты в данной области понимают, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению включают в себя структурные изомеры, в том числе таутомеры.
В настоящее изобретение включены также полиморфы и гидраты соединений согласно настоящему изобретению.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединений согласно настоящему изобретению или способ их применения. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все одновременные, последовательные или раздельные применения любой комбинации соединений согласно настоящему изобретению с любой фармацевтической композицией, применяемой в способах, описанных в настоящем документе.
- 5 026362
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные применение или способ включают в себя введение эффективного количества комбинации двух или более соединений, описанных в настоящем документе, или их солей. Конкретно подразумевается, что выражения комбинация двух или более соединений, описанных в настоящем документе, или их солей или по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, или аналогичное выражение, описывающее конкретные соединения, включает в себя введение таких соединений в любой пропорции и комбинации солевых форм, нейтральных форм или форм свободных оснований, т.е. включает в себя введение таких соединений, когда каждое из них находится в форме основания или каждое из них находится в нейтральной форме, или каждое из них находится в солевой форме, или когда одно или более из них находится в форме основания, а одно или более из них находится в нейтральной форме, или когда одно или более из них находится в форме основания, а одно или более из них находится в солевой форме, или когда одно или более из них находится в нейтральной форме, а одно или более из них находится в солевой форме, в любой пропорции нейтральных и/или основных соединений и/или солей.
В настоящем документе выражение эффективное количество, когда оно относится к соединению согласно настоящему изобретению, должно означать количество, достаточное для того, чтобы вызывать желаемый биологический эффект. Выражение терапевтически эффективное количество, когда оно относится к соединению согласно настоящему изобретению, должно означать количество указанного соединения, достаточное для того, чтобы улучшать, облегчать, стабилизировать, придавать обратное направление, замедлять или задерживать течение расстройства или болезненного состояния или некоторого симптома расстройства или заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ согласно настоящему изобретению предусматривает введение комбинаций соединений. В таких случаях эффективное количество представляет собой количество указанной комбинации, достаточное для того, чтобы вызывать желаемый биологический эффект.
Термины лечение или лечащий, используемые в настоящем документе, означают лечение, облегчение заболевания или расстройства или придание обратного направления их развитию, или облегчение одного или более симптомов или побочных эффектов такого заболевания или расстройства или придание обратного направления их течению. Термины лечение или лечащий, используемые в настоящем документе, также означают ингибирование, блокирование, торможение, приостановление, ограничение, препятствование или создание помех прогредиентному развитию системы, условий или состояния заболевания или расстройства. Для целей настоящего изобретения термины лечение или лечащий, кроме того, означают подход, имеющий целью получение благоприятных или желательных клинических результатов, где понятия благоприятные или желательные клинические результаты включают в себя, без ограничения, облегчение симптома, уменьшение степени расстройства или заболевания, стабилизованное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания или расстройства, задержку или замедление течения заболевания или расстройства, улучшение или облегчение состояния заболевания или расстройства и ремиссию заболевания или расстройства (безразлично - частичные или полные, обнаруживаемые или не обнаруживаемые).
Термины предупреждать или предупреждающий, используемые в настоящем документе, означают сдерживать появление или предотвращать существование. Термин введение, используемый в настоящем документе, относится либо к прямому введению соединения согласно настоящему изобретению, либо к введению его пролекарства, производного или аналога, которые образуют эффективное количество соединения в организме млекопитающего.
Настоящее изобретение также представляет способ лечения заболевания или расстройства, причем указанный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом, где указанные заболевание или расстройство представляют собой заболевания или расстройства центральной нервной системы.
Настоящее изобретение также представляет применение соединения формулы (I), включая его фармацевтически приемлемую соль, при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы. Настоящее изобретение также представляет соединение формулы (I) для применения при лечении заболевания или расстройства.
Соединение формулы (I) может аллостерически модулировать рецептор тС1и5. Аллостерический модулятор, который повышает или усиливает сродство ортостерического лиганда к рецептору тС1иК5 и/или повышает или усиливает эффективность ортостерического агониста, является аллостерическим усилителем (или потенциатором) или положительным аллостерическим модулятором (РАМ). См., например, Мау, Ь.Т, Аппи. Кеу. РЬагтаео1. Τοχίεο1., 2007, 47, 1-51. Аллостерический модулятор, который уменьшает или снижает сродство ортостерического лиганда к рецептору тС1иК5 и/или уменьшает или снижает эффективность ортостерического агониста, является аллостерическим антагонистом (или ингибитором) или отрицательным аллостерическим модулятором (ΝΑΜ). (См. там же).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения млекопитающее, указанное в связи со способом согласно настоящему изобретению, является человеком.
- 6 026362
В некоторых вариантах осуществления способа или применения настоящего изобретения указанное заболевание или расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное или нейродегенеративное заболевание или расстройство. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанное когнитивное или нейродегенеративное заболевание или расстройство является выбранным из группы, состоящей из расстройства настроения, тревожности, шизофрении (включая шизоаффективные расстройства), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, болезни Крейтцфельда-Якоба, нейродегенерации, индуцированной травмой, энцефалопатии, индуцированной СПИДом, других энцефалопатии, связанных с инфекцией (т.е. энцефалопатии, индуцированных не СПИДом), синдрома ломкой Xхромосомы, расстройства аутического спектра, и их комбинаций.
В настоящем документе выражение расстройство настроения относится к любому из нескольких психологических расстройств, характеризующихся аномалиями эмоционального состояния, такими как, без ограничения, биполярные расстройства, депрессивные расстройства, циклотимические расстройства, дистимические расстройства, расстройства настроения, обусловленные общим состоянием здоровья, неуточненные расстройства настроения и расстройства настроения, обусловленные психоактивными веществами, как они охарактеризованы в И1адио811с аиб §1аЙ8Йса1 Мапиа1 оГ Мсп1а1 ΌίδΟΓάβΓδ, РоигШ Εάίίίοη (ΌδΜ-ΐν) (Лтспсап РзусЫаШс А88ос1айоп: АгПпДоп, УА, 1994).
В настоящем документе выражение расстройство аутического спектра (А8И) относится к расстройству, которым вызывается тяжелое и первазивное нарушение мышления, ощущений, речи и способности к взаимоотношениям с другими лицами, которое часто впервые диагностируют в раннем детстве и степень которого может быть различной - от тяжелой формы, называемой аутистическим расстройством (классический аутизм), через неуточненное глубокое нарушение развития (ΡΌΌ-ΝΘδ) к значительно более мягкой форме (синдром Аспергера). Указанное выражение, используемое в настоящем документе, также включает в себя синдром Ретта и дезинтегративное расстройство детского возраста и при использовании в настоящем документе является синонимичным выражению первазивные расстройства развития (ΡΌΌ).
В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения расстройство настроения представляет собой депрессию (т.е. депрессивное расстройство). В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанная депрессия является выбранной из группы, состоящей из атипичной депрессии, биполярной депрессии, униполярной депрессии, большого депрессивного расстройства, эндогенной депрессии (т.е. острой депрессии без очевидной причины), инволюционной депрессии (т.е. депрессии, проявляющейся у лиц среднего или пожилого возраста), реактивной депрессии (т.е. депрессии, обусловленной очевидным травматическим жизненным эпизодом), послеродовой депрессии, первичной депрессии (т.е. депрессии, которая не имеет очевидной физической или психологической причины, такой как соматическое заболевание или расстройство), психотической депрессии и вторичной депрессии (т.е. депрессии, которая предполагается вызвана какой-то другой причиной, такой как другое заболевание или расстройство).
В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения тревожное заболевание или расстройство является выбранным из группы, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, тревожного расстройства с паническими приступами, обсессивно-компульсивного расстройства, социальной фобии, тревожности из-за возможной неудачи, посттравматического стрессового расстройства, острой реакции на стресс, расстройства адаптации, ипохондрического расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, агорафобии, специфической фобии, тревожного расстройства, обусловленного общим состоянием здоровья, тревожного расстройства, обусловленного психоактивными веществами, тревожного расстройства, вызванного отказом от алкоголя, и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство центральной нервной системы, указанные для способа или применения соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой судорожное заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное судорожное заболевание или расстройство являются выбранными из группы, состоящей из судорог, эпилепсии, эпилептического статуса и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство центральной нервной системы, указанные для способа или применения соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой заболевание или расстройство, сопровождающиеся болью, которые являются выбранными из группы, состоящей из воспалительной боли, нейропатической боли и мигренозной боли. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство с нейропатической болью или мигренозной болью является выбранным из группы, состоящей из аллодинии, гипералгезической боли, фантомной боли, нейропатической боли, связанной с диабетической нейропатией, нейропатической боли, связанной с мигренью, и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство центральной нервной системы, указанные в связи со способом или применением соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой заболевание или расстройство, обусловленное состоянием чрезмерного возбуждения нейронов. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения
- 7 026362 указанные заболевание или расстройство, обусловленное состоянием чрезмерного возбуждения нейронов, представляет собой состояние чрезмерного возбуждения нейронов при отмене лекарственного средства, состояние чрезмерного возбуждения нейронов при интоксикации или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения соединения согласно настоящему изобретению проводят лечение по меньшей мере одного симптома когнитивного, нейродегенеративного, психиатрического или неврологического заболевания или расстройства.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные когнитивное, нейродегенеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство представляют собой депрессию. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный по меньшей мере один симптом депрессии, представляет собой депрессивные чувства, депрессивное настроение, утрату интереса к некоторым или всем формам активности или утрату удовольствия от них, изменение аппетита, изменение массы тела, изменения в характере сна, упадок сил, усталость, низкую самооценку, пониженную способность к мышлению, концентрации и решительности, чувства безнадежности или несостоятельности, психомоторное возбуждение или заторможенность, самообвинения, неадекватное чувство вины, частые мысли о смерти или самоубийстве, планы или попытки совершения самоубийства или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные когнитивное, нейродегенеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство представляют собой тревожность. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный по меньшей мере один симптом тревожности представляет собой боязливость, страх, трепет, мышечные боли, бессонницу, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, раздражительность, настойчиво навязчивые мысли, компульсивные побуждения, сердцебиение, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, потливость, ощущения покалывания, чувство удушья, боязнь утраты самоконтроля, галлюцинаторные вспышки прошлого, кошмарные сновидения, назойливые мысли, навязчивые воспоминания, избегающее поведение, эмоциональное оцепенение, отсутствие способности ко сну, чувства беспокойства, сверхактивную реакцию испуга, сверхнастороженность, вспышки гнева, обморок, покраснение кожных покровов, профузный пот или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные когнитивное, нейродегенеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство представляют собой шизофрению. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный по меньшей мере один симптом шизофрении представляет собой позитивный симптом, выбранный из группы, состоящей из галлюцинации, бреда, паранойи и их комбинации. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный симптом шизофрении представляет собой негативный симптом, выбранный из группы, состоящей из социальной самоизоляции, уплощенного аффекта, ангедонии, пониженной мотивации и их комбинации. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный симптом шизофрении представляет собой когнитивный симптом, выбранный из группы, состоящей из тяжелого дефицита внимания, тяжелого нарушения называния объектов, тяжелой недостаточности рабочей (кратковременной) памяти, тяжелой недостаточности хранения долгосрочной памяти, тяжелого дефицита исполнительного функционирования, замедления нервной деятельности, длительной депрессии и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления способа или применения соединения согласно настоящему изобретению указанные когнитивное, нейродегенеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство представляют собой болезнь Паркинсона. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный по меньшей мере один симптом болезни Паркинсона представляет собой дискинезию, вызванную препаратом леводопа, неудовлетворительное поддержание равновесия тела, паркинсоническую походку, брадикинезию, ригидность, тремор, измененную речь, ухудшение мимики, микрографию, затруднения при глотании, слюнотечение, боли, деменцию, спутанность сознания, нарушения сна, запоры, проблемную кожу, депрессию, страх, тревожность, проблемы с памятью, замедленное мышление, половую дисфункцию, дизурию, болезненность, утрату энергии или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные когнитивное, нейродегенеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство представляют собой болезнь Альцгеймера. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный по меньшей мере один симптом болезни Альцгеймера представляет собой ухудшение памяти, ухудшение внимания, помутнение сознания, ухудшение способности к принятию решений, ухудшение ориентации в физическом окружении, ухудшение речи, ухудшение способности к быстрым действиям, ухудшение абстрактного мышления, ухудшение зрительно-пространственных способностей, ухудшение исполнительного функционирования, утяжеление поведенческих нарушений, отсутствие интересов и пассивность, апатию, неподходящую одежду, неудовлетворительное самообслуживание, возбуждение, вспышки ярости, агрессию, депрессию, тревожность, галлюцинации, бред, изменения личности, изменение настроения, деменцию или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные когнитивное, нейроде- 8 026362 генеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство представляют собой рассеянный склероз. В некоторых таких вариантах осуществления настоящего изобретения указанный по меньшей мере один симптом рассеянного склероза представляет собой нечеткое зрение, обусловленное невритом зрительного нерва, болезненность глаз, утрату цветового зрения, слепоту, диплопию (двоение в глазах), нистагм (отсутствие плавности в движении глаз), зрительную дисметрию, постоянно недостаточные или излишние движения глаз (по типу недолет-перелет), межъядерную офтальмоплегию, двигательные и звуковые фосфены, афферентный дефект зрачка, двигательный парез, монопарез, парапарез, гемипарез, квадрапарез, плегию, параплегию, гемиплегию, тетраплегию, квадриплегию, спастичность, дизартрию, мышечную атрофию, спазмы, судороги, гипотонию, клонус, миоклонус, миокимию, синдром беспокойных ног, дисфункциональные рефлексы стопы (МК§8, Бабинского, Гофмана, Чаддока), парестезию, анестезию, невралгию, нейропатическую боль, нейрогенную боль, симптом Лермитта, проприоцептивную дисфункцию, невралгию тройничного нерва, атаксию, интенционный тремор, дисметрию, вестибулярную атаксию, головокружение, речевую атаксию, дистонию, дисдиадохокинезию, учащенное мочеиспускание, спастичность мочевого пузыря, пониженный тонус мочевого пузыря, детрузорносфинктерную диссинергию, эректильную дисфункцию, аноргазмию, ретроградную эякуляцию, фригидность, запоры, императивный позыв на дефекацию, депрессию, когнитивную дисфункцию, деменцию, перепады настроения, эмоциональную лабильность, эйфорию, биполярный синдром, тревожность, афазию, дисфазию, усталость, симптом Утхоффа, желудочно-пищеводный рефлюкс, расстройство сна или их комбинацию.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ лечения желудочно-пищеводного рефлюкса, причем указанный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение соединения согласно настоящему изобретению при изготовлении лекарственного средства для лечения желудочнопищеводного рефлюкса. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет соединение согласно настоящему изобретению для применения при лечении желудочно-пищеводного рефлюкса.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ лечения алкогольной зависимости, причем указанный способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение соединения согласно настоящему изобретению при изготовлении лекарственного средства для лечения алкогольной зависимости. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет соединение согласно настоящему изобретению для применения при лечении алкогольной зависимости.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению применяют для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанные заболевание или расстройство центральной нервной системы являются такими, как раскрыто выше в настоящем документе.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ производства соединений согласно настоящему изобретению.
Получение соединений согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, без ограничения, в соответствии с одним из общих способов, описанных ниже. Например, нижеследующие схемы 1-9 предназначены для иллюстрирования некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, при этом они не накладывают никаких ограничений на настоящее изобретение.
В следующем списке определены аббревиатуры, используемые в настоящем документе, если в каком-либо конкретном случае это не определено иначе.
ВШАР=2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, СА8 № 98327-87-8;
ВОР=гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония, СА8 № 56602-33-6;
ОСМ=дихлорметан, или метиленхлорид;
О1ЕА=О1РЕА=К^дии’!опропилэтиламин. СА8 № 7087-68-5;
ОМА=К^диметилацетамид. СА8 № 127-19-5;
ОМС=хлорид диметилимидазолиния;
ОМР=^^диметилформамид, СА8 № 68-12-2;
ОРРА=дифенилфосфорилазид, СА8 № 26386-88-9;
ЕОС1=гидрохлорид ^этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, СА8 № 93128-40-6;
НАТи=тетрафторборат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, СА8 № 873798-09-5;
НВТи=гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, СА8 № 94790-37-1;
NМР=N-метилпирролидон, СА8 № 872-50-4;
РуВОР=гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония. СА8 № 128625-52-5;
КТ или й= комнатная температура;
ТЕА=триэтаноламин, СА8 № 102-71-6;
- 9 026362
ТНЕ=тетрагидрофуран, СЛ§ № 109-99-9; и
ТМ§ОК=триметилсиланолат калия, СЛ§ № 10519-96-7.
Симметричные амиды формулы (Ι-Α) (К1=К2) можно получать по способу, представленному на схеме 1, применяя обычные процедуры амидирования, исходя из промежуточного соединения А, где К1 и К2 являются одинаковыми, при этом К1 и К2 являются такими, как определено выше в настоящем документе.
Схема 1
a) К СО;11 РуВОР (или ВОР или ΕΌΟ), ΌΙΕΑ или Εΐ3Ν, ША (или ΤΗΡ или ΌΜΡ);
b) НОС! ΌΙΕΑ или Εΐ3Ν, ОТ^.
Несимметричные амиды формулы (Ι-А) (Р'+К2) можно получать по способу, представленному на схеме 2. Амидирование промежуточного соединения А смесью К1СОС1 и К2СОС1 или смесью ^СОА и ^СОА с применением обычных процедур амидирования дает несимметричные амиды формулы (Ι-Α), где К1 и К2 являются такими, как определено выше в настоящем документе.
Схема 2
a) 1,0 экв. К СО;11 1,0 экв. ^СОД ΌΙΕΑ, РуВОР (или ВОР, Ό С, ΕΌΟ), ОТ^;
b) 1,0 экв. К1ОС1, 1,0 экв. К2СОС1, ΌΙΕΑ, ϋΗ2α2.
Соединения формулы (Ι-Α) можно также получать по способу, представленному на схеме 3. Амидирование промежуточного соединения В реагентами К2СОС1 или ^СОА с применением обычных процедур амидирования дает несимметричные амиды формулы (Ι-Α).
Схема 3
Соединения формулы (Ι-Β) можно производить по способу, представленному на схемах 4 или 5, с применением обычных процедур амидирования, из промежуточных соединений С или Ό соответственно.
Схема 4
Схема 5
Амидирование
К’СОгНилвЯ'СОС!
,υ ,Ν—Η1
Η.Ν
Промежуточное соединение ϋ
Н1
-γ:
<!-β>
Промежуточное соединение А можно производить по способу, представленному на схеме 6. Этерификация коммерчески доступной циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты 1 в таких условиях, как в метаноле в присутствии хлортриметилсилана, дает сложный эфир 2. Алкилирование соединения 2 1бром-2-хлорэтаном в присутствии основания производит бициклическое соединение 3. Омыление 3 в стандартных условиях дает карбоновую кислоту 4, которую преобразуют в диаминное промежуточное
- 10 026362 соединение А посредством стандартной перегруппировки Курциуса, с последующей обработкой водной (водн.) НС1.
Схема 6
Промежуточное соединение В можно производить по способу, представленному на схеме 7. Моногидролиз двойного сложного эфира 2 посредством обработки основанием (таким как 0,5 экв. Ва(ОН)2) в метаноле дает карбоновую кислоту 5, которую преобразуют в бензилкарбамат 6 посредством стандартной перегруппировки Курциуса с последующей обработкой бензиловым спиртом. Омыление соединения 6 в стандартных условиях производит карбоновую кислоту 7, которую преобразуют в соединение 8 посредством стандартной перегруппировки Курциуса с последующей обработкой трет-бутиловым спиртом. Удаление бензильной группы в стандартных условиях, такое как гидрогенизация, дает амин 9. Обычное амидирование амина 9 реагентом К?/СО2Н с последующим удалением защитной группы ВОС (бутоксикарбонил) в стандартных условиях дает промежуточное соединение В.
Промежуточные соединения В и С можно производить по способу, представленному на схеме 8. Удаление бензильной защитной группы соединения 6 в стандартных условиях, такое как гидрогенизация, дает амин 10. Обычное амидирование 10 реагентами К?/СО2Н или Р'/СОС1 дает амид 11. Омыление соединения 11 в стандартных условиях производит промежуточное соединение С, которое после перегруппировки Курциуса с последующей обработкой водной НС1, дает промежуточное соединение В.
- 11 026362
Промежуточное соединение Ό можно производить по способу, представленному на схеме 9. Амидирование соединения 5 и Κ2ΝΗ2 с использованием обычных условий дает соединение 12. Омыление сложного эфира 12 в стандартных условиях дает карбоновую кислоту 13, которая после перегруппировки Курциуса с последующей обработкой водной НС1 дает промежуточное соединение Ό.
Схема 9
Экспериментальная часть
1. Общие методики.
Если конкретно не указано иначе, экспериментальные процедуры проводили в следующих условиях. Все операции выполняли при комнатной температуре (от приблизительно 18 до приблизительно 25°С) в атмосфере азота. Выпаривание растворителя проводили в роторном испарителе при пониженном давлении или в высокоэффективной системе выпаривания растворителя НТ-4Х (Оепеуас 1пс., Оатйтет, ΝΥ, и8А). Течение реакции прослеживали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ) или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС), время реакции приведено только для иллюстрации. Хроматографию на силикагеле проводили в системе СотЫВакк® (Те1ейупе Нсо, 1пс., Ьшсо1п, ΝΕ, И8А) с силикагелем, предварительно упакованным в патрон, или на силикагеле-60 фирмы Мегск (230400 меш). Структуру и чистоту всех конечных продуктов определяли по меньшей мере одним из таких аналитических методов, как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и ЖХ-МС. Спектры ЯМР записывали на спектрометре Вгикег Ауапсе™ 300 (Вгикег Вю8рш Согр., ВШегтса, МА, И8А) или Уапап υΝΙΤΥ ΙΝϋνΛ® 400 (Уапап, 1пс., Ра1о А11о, СА, И8А), или на цифровом ЯМР-спектрометре Вгикег АVΛNСΕ III 500 МГц и11га8Ые1й-Р1и8ТМ, используя указанный растворитель. Химический сдвиг (δ) дается в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМ8), использованного в качестве внутреннего стандарта. Константы спин-спинового взаимодействия выражены в герцах (Гц), аббревиатуры, обычно используемые для указания формы сигнала, являются следующими: с=синглет; д=дублет; т=триплет; м=мультиплет; шир.=широкий и т.д. Если не указано иначе, масс-спектры получали с использованием электрораспылительной ионизации (Е8М8) в системе Мютотакк® Р1а1Гогт II или в системе ОпаКго тюто™ (обе от \Уа(ег5 Согр., МИГотй, МА, и8А), или в системе 1200РКЬС/6140 80 (Адйей Тескпо1од1ек, 8айа С1ага, СА, и8А) с указанием (М+Н)+.
2. Получение промежуточных соединений согласно настоящему изобретению.
Если не указано иначе, все исходные материалы и реагенты получали от коммерческих поставщиков, таких как 81дта-А1йтюЬ (81. Ьошк, МО, и8А) и их филиалов, и использовали без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 1: дигидрохлорид бицикло[3.2.1]октан-1,5-диамина .2 НС1
Промежуточное соединение 1 получали по способу схемы 6 (см. выше) следующим образом.
Стадия 1: диметиловый сложный эфир циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты
1,3-Циклогександикарбоновую кислоту (45,0 г, 261,4 ммоль) растворяли в метаноле (250 мл). Добавляли хлортриметилсилан (10,00 мл, 78,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакцию контролировали посредством ЖХ-МС, наблюдая за продуктом с массой [М+Н]+, равной 201. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, разбавляли дихлорметаном (200 мл). Затем органический слой промывали насыщенным NаΗСΟз, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая слегка вязкое, прозрачное и бесцветное масло. Это масло повторно растворяли в безводном ТНР и концентрировали, получая 49,5 г (95%) диметилового сложного эфира циклогексан-1,3-дикарбоновой
- 12 026362 кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: диметиловый сложный эфир бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты
Раствор Ν.Ν-диизопропиламина (4,5 мл, 32 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждали при -78°С и обрабатывали 1,6 М н-бутиллития в гексане (19 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали обратно до -78°С. В течение 20 мин по каплям добавляли 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон (15 мл, 120 ммоль), затем по каплям добавляли раствор диметилового сложного эфира циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты (5,0 г, 25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Затем по каплям добавляли раствор 1-бром-2-хлорэтана (2,9 мл, 35 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Реакционной смеси давали возможность медленно вернуться к комнатной температуре и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, разбавляли небольшим количеством воды и экстрагировали дихлорметаном (4x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством хроматографии, получая промежуточное соединение, представлявшее собой диметиловый сложный эфир 1-(2хлорэтил)циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1,22 г). Раствор Ν,Ν-диизопропиламина (0,91 мл, 6,50 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали при -78°С и обрабатывали 1,6 М н-бутиллития в гексане (4,06 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 5 мин и затем охлаждали обратно до -78°С. В течение 20 мин по каплям добавляли 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (2,24 мл, 18,6 ммоль), затем по каплям добавляли раствор диметилового сложного эфира 1(2-хлорэтил)циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1,22 г, 4,64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционной смеси давали возможность медленно вернуться к комнатной температуре и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, разбавляли небольшим количеством воды и экстрагировали дихлорметаном (4x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая неочищенный продукт (3,05 г), содержавший ΌΜΡυ. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3: бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновая кислота
Раствор диметилового сложного эфира бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты (3,01 г неочищенного продукта со стадии 2) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали 1 М гидроксидом лития в воде (75 мл) и в течение 6 ч нагревали при 70°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой собирали и опять промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли 1н. НС1 до рН 2 и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая 725 мг белого твердого вещества, которое без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
Стадия 4: дигидрохлорид бицикло[3.2.1]октан-1,5-диамина
.2 НС1
Смесь бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты (725 мг, 3,66 ммоль) в толуоле (60 мл) обрабатывали триэтиламином (1,53 мл, 11,0 ммоль), после чего добавляли азид дифенилфосфоновой кислоты (1,97 мл, 9,14 ммоль). Реакционную смесь в течение 3 ч нагревали при 90°С, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, охлаждали в ледяной бане и обрабатывали 6 М хлоридом водорода в воде (60 мл).
Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Большую часть воды удаляли в вакууме и остаток, полученный в результате этого, перемешивали с ацетонитрилом в ледяной бане до тех пор, пока не осаждался бесцветный осадок. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая продукт в виде бесцветного твердого вещества (250 мг, 32%), которое без дальнейшей
- 13 026362 очистки использовали на следующей стадии.
Промежуточное соединение 2: соль НС1 и (5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида 6-метилпиразин2-карбоновой кислоты
Промежуточное соединение 2 получали по способам схем 7 и 8 (см. выше) следующим образом. Стадия 1: диэтиловый сложный эфир бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты
Применяя экспериментальную процедуру, сходную с той, которая была описана для синтеза промежуточного соединения 1 (стадия 2), получали диэтиловый сложный эфир бицикло[3.2.1]октан-1,5дикарбоновой кислоты, исходя из 0,18 моль диэтилового сложного эфира циклогексан-1,3-дикарбоновой кислоты.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 277 (М+Н)+.
Стадия 2: моноэтиловый сложный эфир бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты
Частичный гидролиз циклического диэтилового сложного эфира 4 (1,3 г) проводили с гидроксидом бария (0,5 экв.) в этаноле (13 мл) и воде (3 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой собирали и опять промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли 1н. НС1 до рН 2 и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии, получая 500 мг (47%) желаемого продукта.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 227 (М+Н)+.
Стадия 3: этиловый сложный эфир 5-бензилоксикарбониламинобицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты
Применяя экспериментальную процедуру, сходную с той, которая была описана для синтеза промежуточного соединения 1 (стадия 4), получали этиловый сложный эфир 5бензилоксикарбониламинобицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты, исходя из 1,1-10,3 ммоль моноэтилового сложного эфира бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты, используя перегруппировку Курциуса с ΌΡΡΆ и ΤΕΑ в толуоле и останавливая реакцию добавлением ВпОН.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 332 (М+Н)+.
Стадия 4: этиловый сложный эфир 5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты
ΆΑ —Этиловый сложный эфир 5-бензилоксикарбониламинобицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,05 ммоль) растворяли в этаноле (50,0 мл). Добавляли Ρά/С (10%) (0,32 г, 0,30 ммоль). Смесь в течение 6 ч подвергали гидрогенизации под давлением 50 ρδί (3,4 атм) при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через слой Целита®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 1,0 г (84%) желаемого продукта.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 198 (М+Н)+.
Стадия 5: этиловый сложный эфир 5-[(6-метилпиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]октан-1карбоновой кислоты
Этиловый сложный эфир 5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,53 ммоль)
- 14 026362 растворяли в метиленхлориде (10,0 мл, 156 ммоль). Добавляли 6-метилпиразин-2-карбоновую кислоту (0,35 г, 2,53 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (1,12 г, 2,53 ммоль) и триэтиламин (0,71 мл. 5,07 ммоль) в метиленхлориде (10,0 мл, 156 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали на системе СотЫПакк® (гексан/этилацетат: от 100/0 до 30/70 за 8 мин, затем гексан/этилацетат: 30/70), получая 0,60 г (75%) желаемого продукта.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 318 (М+Н)+.
Стадия 6: 5-[(6-Метилпиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
Этиловый сложный эфир 5-[(6-метилпиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (0,60 г, 1,89 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл, 123 ммоль). Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,40 г, 9,45 ммоль) в воде (6,0 мл, 333 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, распределяли в этилацетате (20 мл) и воде (20 мл). Водный слой собирали, подкисляли 1н. НС1 до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали раствором соли, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали, получая 340 мг (62%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 290 (М+Н)+.
Стадия 7: Соль НС1 и (5-аминобицикло[3.2.1.]окт-1-ил)амида 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты
5-[(6-Метилпиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновую кислоту (0,340 г, 1,18 ммоль) суспендировали в толуоле (10,0 мл, 93,9 ммоль). Добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,41 ммоль), а затем азид дифенилфосфоновой кислоты (0,25 мл, 1,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь в течение 1 ч нагревали при 90°С. Смесь охлаждали, выливали в ледяную 6 М водную НС1 и перемешивали в течение ночи. Водный слой собирали, охлаждали до 0°С, подщелачивали твердым К2СО3 до рН 11 и экстрагировали СН2С12 (4x25 мл). Объединенный органический слой сушили над Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, растворяли в СН2С12, 4 М НС1/диоксан (1,0 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 345 мг (99%) соли НС1 и 5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида 6-метилпиразин-2карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 261 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3: ^(5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-ил)-3-фторбензамид
Стадия 1: диметилциклогексан-1,3-дикарбоксилат
К раствору 1,3-циклогександикарбоновой кислоты (25 г, 0,145 моль) в метаноле (250 мл) добавляли концентрированную Н^О4 (10 мл) и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры удаляли метанол при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали насыщенным Ν;·ι2ίΌ3 (2x300 мл) и раствором соли (100 мл), сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 27,4 г (94%) диметилциклогексан-1,3-дикарбоксилата в виде светло-желтого масла.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 201 (М+Н)+.
Стадия 2: диметил-1-(3-хлорпропил)циклогексан-1,3-дикарбоксилат
- 15 026362
К предварительно охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламида лития (36 мл, 78 ммоль) в ТНР (250 мл) по каплям добавляли ОМРИ (30,5 г, 238 ммоль) (не позволяя температуре подняться выше -65°С), после чего в течение 20 мин при -78°С добавляли раствор диметилциклогексан-1,3дикарбоксилата (11,9 г, 59,5 ммоль) в ТНР (50 мл). После одного часа перемешивания при -78°С добавляли 1-бром-2-хлорэтан (11,1 г, 77,4 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Погасив реакцию насыщенным ИН4С1 (100 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (4x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл) и раствором соли (100 мл), сушили над М§ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 20/1), получая 11,7 г (75%) диметил-1-(3-хлорпропил)циклогексан-1,3-дикарбоксилата в виде желтого масла.
ЕЗ1-МЗ т/ζ: 263 (М+Н)+.
Стадия 3: диметилбицикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарбоксилат
К предварительно охлажденному (-78°С) раствору диизопропиламида лития (27 мл, 54 ммоль) в ТНР (80 мл) по каплям добавляли ОМРИ (30,2 г, 236 моль), после чего в течение 20 мин добавляли диметил-1-(3-хлорпропил)циклогексан-1,3-дикарбоксилат (11,7 г, 44,7 ммоль) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и затем давали возможность нагреваться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Погасив реакцию насыщенным хлоридом аммония (100 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (4x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл) и раствором соли (100 мл), сушили над МдЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат: 20/1), получая 8,32 г (82%) диметилбицикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарбоксилата в виде светло-желтого масла.
ЕЗ1-МЗ т/ζ: 227 (М+Н)+.
Стадия 4: 5-(метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нонан-1-карбоновая кислота
Раствор диметилбицикло[3.3.1]нонан-1,5-дикарбоксилата (8,32 г, 36,8 ммоль) и Ва(ОН)2-8Н2О (5,80 г, 18,4 ммоль) в этаноле (40 мл) и Н2О (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для извлечения исходного материала в виде масла оранжевого цвета. Водную фазу доводили до рН 1-2, добавляя 2н. водную НС1, и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,8 г (67%) 5(метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нонан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
ЕЗ1-МЗ т/ζ: 213 (М+Н)+.
Стадия 5: метил-5 -(бензилоксикарбониламино)бицикло [3.2.1] октан-1 -карбоксилат
Смесь 5-(метоксикарбонил)бицикло[3.3.1]нонан-1-карбоновой кислоты (5,23 г, 24,7 ммоль), азида дифенилфосфоновой кислоты (8,0 мл, 36,9 ммоль) и триэтиламина (10 мл, 136 ммоль) в толуоле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли бензиловый спирт (4,0 мл, 38,7 ммоль) и смесь продолжали кипятить с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным NаНСΟз и раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 20/1), получая 10 г метил-5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксилата (содержа- 16 026362 щего ВпОН) в виде коричневого масла.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 318 (М+Н)Т Его без очистки использовали на следующей стадии. Стадия 6: 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
К раствору метил-5-(бензилоксикарбониламино)бицикло-[3.2.1]октан-1-карбоксилата (25 г, неочищенный продукт) в метаноле (200 мл) добавляли ΝαΟΗ (5н., 50 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл) для удаления органических загрязнений. Водную фазу доводили до рН 1~2, добавляя 2н. водную НС1, и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 8,5 г (49%, стадии 5 и 6) 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 304 (М+Н)+.
Стадия 7: бензил-5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамат
Смесь 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (8,5 г, 28,0 ммоль), азида дифенилфосфоновой кислоты (9,3 г, 33,8 ммоль) и триэтиламина (5 мл, 68 ммоль) в толуоле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли раствор ΤΜδΟΚ (10,7 г, 83,6 ммоль) в ТНР (85 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем гасили 5%-ной лимонной кислотой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водной НС1 (2н., 200 мл) при 0°С. Смесь, полученную в результате этого, экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Водную фазу доводили до рН 9~10, добавляя №-ьСО3, и экстрагировали смесью дихлорметана с метанолом (10/1, 3x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой и раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 5,13 г (42%) бензил-5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамата в виде желтого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 275 (М++1).
Стадия 8: бензил-(5 -(3 -фторбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)карбамат
К раствору бензил-5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамата (402 мг, 1,47 ммоль) и 3фторбензойной кислоты (309 мг, 2,21 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли НАТИ (1,12 г, 2,95 ммоль) и ΌΙРЕА (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 2/1), получая 513 мг (88%) бензил-(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 397 (М+Н)+.
Стадия 9: ^(5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-ил)-3-фторбензамид
К раствору ^(5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-ил)-3-фторбензамида (513 мг, 1,30 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли Рб/С (10%, 100 мг) и реакционную смесь подвергали гидрогенизации (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая ^(5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-ил)-3фторбензамид (329 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 263 (М+Н)+.
- 17 026362
Промежуточное соединение 4: (5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты
Промежуточное соединение 4 (6,2 г) получали аналогично промежуточному соединению 3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8,87 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,11-2,01 (м, 3Н), 1,89-1,88 (м,
1Н), 1,71-1,40 (м, 8Н).
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 261 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5: Ы-(5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)-3-хлорбензамид
Промежуточное соединение 5 (2,3 г) получали аналогично промежуточному соединению 3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,71 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,34 (м,
1Н), 6,13 (с, 1Н), 2,21-1,98 (м, 4Н), 1,79-1,52 (м, 10Н).
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 279 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6: Ы-(5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)-3-метилбензамид
Промежуточное соединение 6 (2,2 г) получали аналогично промежуточному соединению соединение 3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,54-7,50 (м, 2Н), 7,22 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,121,96 (м, 4Н), 1,69-1,41 (м, 10Н).
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 259 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7: Ы-(5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)-5-фторпиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 7 (50 мг) получали аналогично промежуточному соединению 3. ΕδΙ-Μδ т/ζ: 264 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8: Ы-(5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 8 (500 мг) получали аналогично промежуточному соединению 3. ΕδΙ-Μδ т/ζ: 261 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9: Ы-(5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 9 (800 мг) получали аналогично промежуточному соединению 3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,39 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 2,27-1,97 (м, 4Н), 1,82-1,70 (м, 6Н), 1,60-1,54 (м, 4Н).
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 247 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10: Ы-(5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение 10 (2,8 г) получали аналогично промежуточному соединению 3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,53-8,52 (м, 1Н), 8,18-8,15 (м, 2Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н),
2,28-1,97 (м, 4Н), 1,80-1,55 (м, 10Н).
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 246 (М+Н)+.
- 18 026362
Промежуточное соединение 11: (5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид 6-метилпиридин-2карбоновой кислоты
Промежуточное соединение 11 (3,2 г) получали аналогично промежуточному соединению 3.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,20 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,28-1,96 (м, 4Н), 1,80-1,55 (м, 10Н).
Ε8Ι-Μ8 т/ζ: 260 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 12 и 13: трет-бутиловый сложный эфир {(18,5К)-5-[(6-метилпиразин2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты и трет-бутиловый сложный эфир {(1К,58)-5-[(6-метилпиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты
К раствору (5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 4, 1,15 г, 4,42 ммоль) в ОСМ (20,0 мл) добавляли триэтиламин (1,23 мл, 8,83 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,01 г, 4,64 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на системе СотЫИакЬ® (гексан/этилацетат: от 100/0 до 40/60 за 8 мин, затем гексан/этилацетат: 40/60), получая 1,0 г (63%) трет-бутилового сложного эфира {5-[(6-метилпиразин-2карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты (Ε8Ι-Μ8 т/ζ: 361 (М+Н)+), который затем разделяли в системе препаративного разделения посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС) (колонка: 30x150 мм О1-Н (СЫга1 ТссНпо1од1С5 1пс). Растворитель: изопропиловый спирт/СО2: 5/95. Детектор: УФ при 250 нм. Скорость потока: 100 мл/мин). Фронтальный пик был произвольно принят за трет-бутиловый сложный эфир {(18,5К)-5-[(пиразин-2карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 12, 0,32 г, Ε8Ι-Μ8 т/ζ: 361 (М+Н)+), а задний пик был произвольно принят за трет-бутиловый сложный эфир {(1К,58)-5-[(пиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 13, 0,33 г,
Ε8Ι-Μ8 т/ζ: 361 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 14 и 15: трет-бутиловый сложный эфир {(18,5К)-5-[(пиразин-2карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты и трет-бутиловый сложный эфир {(1К,58)-5-[(пиразин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты
Аналогично промежуточным соединениям 12 и 13, промежуточные соединения 14 (Ε8Ι-Μ8 т/ζ: 347 (М+Н)+) и 15 (Ε8Ι-Μ8 т/ζ: 347 (М+Н)+) были получены из 0,95 г промежуточного соединения 9. Абсолютная стереохимия соединений 14 и 15 была присвоена произвольно.
Промежуточные соединения 16 и 17: трет-бутиловый сложный эфир {(18,5К)-5-[(6-метилпиридин2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты и трет-бутиловый сложный эфир {(1К,58)-5-[(6-метилпиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты
- 19 026362
Хирзгьно
Хирзгьно
ВосЫН'
Промежуточное соединение ,6 Промежуточное соединение 17
Аналогично промежуточным соединениям 12 и 13, промежуточные соединения 16 (2,2 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 360 (М+Н)') и 17 (2,2 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 360 (М+Н)') были получены из 5,2 г промежуточного соединения 11. Абсолютная стереохимия соединений 16 и 17 была присвоена произвольно.
Промежуточные соединения 18 и 19: трет-бутиловый сложный эфир {(Ш,5К)-5-[(пиридин-2карбонил)амино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты и трет-бутиловый сложный эфир {(1К,5 δ)-5-[(пиридин-2 -карбонил)амино] бицикло [3.2.1]окт-1 -ил} карбаминовой кислоты
Аналогично промежуточным соединениям 12 и 13. промежуточные соединения 18 (1,2 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 346 (М+Н)+) и 19 (1,25 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 346 (М+Н)+) были получены из 2,0 г промежуточного соединения 10. Абсолютная стереохимия соединений 18 и 19 была присвоена произвольно.
Промежуточное соединение 20: соль НС1 и ((Ш,5К)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида пиразин2-карбоновой кислоты
Хирапыо
НС) Η,Ν'
К раствору трет-бутилового сложного эфира {(1К^)-5-[(пиразин-2карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 15, 0,9 г, 2,6 ммоль) в метиленхлориде (5,0 мл) добавляли 4 М хлорида водорода в 1,4-диоксане (6,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 0,7 г соли НС1 и ((Ш,5К)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида пиразин2-карбоновой кислоты, которую без дальнейшей очистки использовали на следующей стадии.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 247 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21: ((Ш,5К)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид 6-метилпиридин-2карбоновой кислоты
Аналогично промежуточному соединению 20, промежуточное соединение 21 (2,0 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 260 (М+Н)+) получали из промежуточного соединения 17 (2,5 г).
Промежуточное соединение 22: ((1К^)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид 6-метилпиридин-2карбоновой кислоты
Аналогично промежуточному соединению 20, промежуточное соединение 22 (1,36 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 260 (М+Н)+) получали из промежуточного соединения 16 (2,2 г).
Промежуточное соединение 23: ((Ш,5К)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид пиридинокарбоновой кислоты
Аналогично промежуточному соединению 20, промежуточное соединение 23 (1,1 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 246 (Μ+Н)' получали из промежуточного соединения 19 (1,25 г).
- 20 026362
Промежуточное соединение 24: ((1К,5§)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид пиридин-2карбоновой кислоты
Хирэльно
Аналогично промежуточному соединению 20, промежуточное соединение 24 (1,05 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 246 (М+Н)') получали из промежуточного соединения 18 (1,2 г).
Промежуточное соединение 25: соль НС1 и ((18,5К)-5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида 6метилпиразин-2-карбоновой кислоты
Аналогично промежуточному соединению 20, промежуточное соединение 25 (1,2 г, ΕδΙ-Μδ т/ζ: 261 (М+Н)) получали из промежуточного соединения 13 (1,5 г).
Промежуточное соединение 26: 5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1карбоновая кислота
Промежуточное соединение 26 получали по способу схемы 8 (см. выше) следующим образом. Стадия 1: метил-5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-карбоксилат
К раствору метил-5-(бензилоксикарбониламино)бицикло-[3.2.1]октан-1-карбоксилата (10 г) в метаноле (150 мл) добавляли 10% Рб/С (1 г) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали водной НС1 (2н., 200 мл) при 0°С и затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) для удаления органических загрязнений. Водную фазу доводили до рН 9-10 насыщенным Ыа2СОз и экстрагировали смесью дихлорметана с метанолом (10/1, 3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл) и раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,98 г метил-5-аминобицикло[3.2.1]октан-1карбоксилата в виде желтого масла.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 184 (М+Н)+.
Стадия 2: метил-5 -(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -карбоксилат
К раствору метил-5-аминобицикло[3.2.1]октан-1-карбоксилата (0,98 г, 5,36 ммоль) и 6метилпиразин-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 6,45 ммоль) в Όί'.’Μ (30 мл) и ΤΕΑ (2 мл) добавляли РуВОР (3,35 г, 6,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали Όί','Μ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 1/1), получая 1,28 г (79%) метил-5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксилата в виде светло-серого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 304 (М+Н)+.
Стадия 3: 5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
Раствор метил-5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксилата (1,28 г, 4,21 ммоль) и ЫОН (0,15 г, 6,25 ммоль) в метаноле (30 мл) и Н2О (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл) для удаления органиче- 21 026362 ских загрязнений. Водную фазу доводили до рН 1~2, добавляя 2н. водную НС1, и затем экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,11 г (91%) 5-(6метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Е81-М8 т/ζ: 290 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27: 5-амино-^(2-метилпиримидин-4-ил)бицикло[3.2.1]октан-1карбоксамид
Промежуточное соединение 27 получали по способу схемы 9 (см. выше) следующим образом. Стадия 1: 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
К раствору 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло-[3.2.1]октан-1-карбоксилата (10 г, 31,5 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли Ν;·ιΟΗ (2н., 50 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, а оставшийся водный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл) для удаления органических загрязнений и затем доводили до рН 3, добавляя 2н. водную НС1. Кислый водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над №-ь8О4 и концентрировали, получая 9 г (95%) 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, которое затвердевало после стояния при комнатной температуре в течение ночи.
Е81-М8 т/ζ: 304 (М+Н)+.
Стадия 2: бензил-5-карбамоилбицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамат
К раствору 5-(бензилоксикарбониламино)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,3 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (5 мл), а затем 2-3 капли ЭМР. После перемешивания при комнатной температуре в течение часа реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, растворяли в ТНР (30 мл) и через этот раствор барботировали газообразный ΝΗ3. Выпадал осадок белого твердого вещества, реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 30 мин. Погасив реакцию раствором соли (20 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 г (100%) бензил-5карбамоилбицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамата в виде бесцветного масла, которое без очистки использовали на следующей стадии.
Е81-М8 т/ζ: 303 (М+Н)+.
Стадия 3: бензил-5 -(2-метилпиримидин-4-илкарбамоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -илкарбамат
К смеси бензил-5-карбамоилбицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамата (1 г, 3,3 ммоль), С§2СО3 (1,6 г; 4,9 ммоль) и ВШАР (200 мг, 0,3 ммоль) в толуоле (60 мл), добавляли 4-хлор-2-метилпиримидин (430 мг, 3,3 ммоль), а затем Рб2(бЪа)3 (300 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/этилацетат: 4/1), получая 1 г (77%) бензил-5-(2-метилпиримидин-4илкарбамоил)бицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамата в виде светло-желтого масла.
Е81-М8 т/ζ: 395 (М+Н)+.
- 22 026362
Стадия 4: 5-амино-Ы-(2-метилпиримидин-4-ил)бицикло [3.2.1]октан-1-карбоксамид
Раствор бензил-5-(2-метилпиримидин-4-илкарбамоил)бицикло[3.2.1]октан-1-илкарбамата (1 г, 2,5 ммоль) в НВг/НОАс (33%-ный раствор, 8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, растворяли в водной НС1 (6н., 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл) для удаления органических загрязнений. Водную фазу подщелачивали водным №ЮН (6н., 4 мл), а затем экстрагировали ^СΜ (4x20 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над Ν;·ι2δΟ2 и концентрировали при пониженном давлении, получая 350 мг (66%) 5-амино-Ы-(2-метилпиримидин-4ил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 261 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28: 5-амино-М-(6-метилпиразин-2-ил)бицикло[3.2.1]октан-1карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 27, получали 520 мг промежуточного соединения 28. ΕδΙ-Μδ т/ζ: 261 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29: 5-амино-М-пиридин-3-илбицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 27, получали 175 мг промежуточного соединения 29. ΕδΙ-Μδ т/ζ: 246 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30: 5-амино-Ы-пиразин-2-илбицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 27, получали 110 мг промежуточного соединения 30. ΕδΙ-Μδ т/ζ: 247 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 31: 5-амино Ы-(6-метилпиридин-2-ил)бицикло[3.2.1]октан-1карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 27, получали 530 мг промежуточного соединения 31.
ΕδΙ-Μδ т/ζ: 260 (Μ+Н)*.
3. Получение соединений согласно настоящему изобретению.
Если не указано иначе, все исходные материалы и реагенты получали от коммерческих поставщиков, таких как δί§ιη;·ι-Λ1ύπο1ι Согр. (δΐ. Ьошк, ΜΟ, υδΑ), и их филиалов и использовали без дальнейшей очистки.
Пример 1: Ы,№-(бицикло[3.2.1]октан-1,5-диил)дипиколинамид
Соединение примера 1 из табл. 1 получали из промежуточного соединения 1 по способу схемы 1 (см. выше) следующим образом.
Смесь дигидрохлорида бицикло[3.2.1]октан-1,5-диамина (20 мг, 0,094 ммоль) и пиколиновой кислоты (34,6 мг, 0,28 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) обрабатывали триэтиламином (0,13 мл, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут. Добавляли гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (72,0 мг, 0,38 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,3 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли небольшим количеством дихлорметана и промывали водой. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством хроматографии, получая 5,4 мг
- 23 026362 (16%) желаемого продукта. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Примеры 2 и 3: М-(5-(3-хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-6-метилпиколинамид и Ν,Ν'(бицикло [3.2.1] октан- 1,5-диил) -бис-(б-метилпиколинамид)
Соединения примеров 2 и 3 табл. 1 получали из промежуточного соединения 1 по способу схемы 2 (см. выше) следующим образом.
Смесь дигидрохлорида бицикло[3.2.1]октан-1,5-диамина (100 мг. 0,469 ммоль), 6метилпиколиновой кислоты (64,3 мг, 0,47 ммоль) и 3-хлорбензойной кислоты (73,4 мг, 0,47 ммоль) в метиленхлориде (10 мл, 200 ммоль) обрабатывали триэтиламином (0,66 мл, 4,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение нескольких минут. Добавляли гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (360 мг, 1,88 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (11,5 мг, 0,0938 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли небольшим количеством дихлорметана и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали в системе очистки посредством обращенно-фазовой жидкостной хроматографии/массспектрометрии (КР-ИРЬС/Μδ) (градиент: ацетонитрил/вода, 25-95% за 3,6 мин с временем цикла 5 мин; для разделения загрязнений, близко элюирующихся в интервале 0,75-3,6 мин, применяли пологий градиент ацетонитрила (30-58%); скорость потока: 100 мл/мин; в подвижную фазу было добавлено 48 мМ формиата аммония; колонка: ΐηβήδίΐ® С18, 30x50 мм, размер частиц 5 мкм), получая 3,0 мг (2%) [5-(3хлорбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил]амида 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2) и 7,0 мг (4%) И,№-(бицикло[3.2.1]октан-1,5-диил)-бис-(6-метилпиколинамида) (пример 3). Аналитические данные приведены в табл. 3.
Пример 4: {5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}амид 6-метилпиразин-2карбоновой кислоты
О о
Соединение примера 4 из табл. 1 получали из промежуточного соединения 2 по способу схемы 3 (см. выше) следующим образом.
Смесь гидрохлорида (5-аминобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амида 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (15 мг, 0,05 ммоль), пиколиновой кислоты (6,2 мг, 0,05 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1илокси-трис-(диметиламино)фосфония (22,4 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламина (0,02 мл, 0,15 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, очищали в системе очистки посредством обращенно-фазовой жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (КР-ИРЬС/Μδ) (градиент: ацетонитрил/вода, 19-95% за 3,5 мин с временем цикла 5 мин; для разделения загрязнений, близко элюирующихся в интервале 0,75-3,6 мин, применяли пологий градиент ацетонитрила (30-58%); скорость потока: 100 мл/мин; в подвижную фазу было добавлено 48 мМ формиата аммония; колонка: ΙηβΓίδίΙ® С18, 30x50 мм, размер частиц 5 мкм (СЬ Заепсек)), получая 8 мг (40%) желаемого продукта. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Аналогично соединению примера 4, были получены соединения примеров 5-8 табл. 1 из коммерчески доступных 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты, 3-фторбензойной кислоты, 4-фторбензойной кислоты и 2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, исходные количества которых составляли 0,05-2 ммоль. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Пример 98: И-(5-(3-метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Соединение примера 98 табл. 1 получали из промежуточного соединения 9 по способу схемы 3 (см. выше) следующим образом.
К раствору промежуточного соединения 9 (25 мг, 0,11 ммоль) и 3-метилбензойной кислоты (23 мг, 0,15 ммоль) в ИМР (5 мл) добавляли 01РЕА (78 мг, 0,66 ммоль) и ИАТИ (54 мг, 0,15 ммоль). После одного часа перемешивания при комнатной температуре добавляли воду (20 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очища- 24 026362 ли в системе очистки посредством обращенно-фазовой жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (КГ-ЯРЬС/МЗ) (подвижная фаза: А) 10 мМ NΗ4ΗСО3 в воде; В) ацетонитрил; градиент: 32-37% В за 17 мин, 37-95% В за 0,2 мин, затем выдержка при 95% В в течение 4 мин, назад до 10% В за 0,2 мин, остановка при 24 мин; скорость потока: 30 мл/мин; серия из двух соединенных колонок δΐιίιηαύζιι ртс-оЙ5 20x250 мм, 15 мкм,), получая 10 мг (27%) N-(5-(3-метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2карбоксамида в виде белого твердого вещества. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Аналогично соединению примера 98, были получены соединения примеров 9-19, 20-34, 35-48, 4951, 52-64, 65-79, 80-93, 94-103 и 104-115 табл. 1 из коммерчески доступных карбоновых кислот и аминных промежуточных соединений 5, 3, 4, 6, 7, 8, 4, 11, 9 и 10, исходные количества которых составляли 0,1-2 ммоль, выход - 20-80% соответственно. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Аналогично соединению примера 4, были получены соединения примеров 116-121, 122-131, 141150 и 151-155 табл. 1 из коммерчески доступных карбоновых кислот и хиральных аминных промежуточных соединений 22, 21, 23 и 25, исходные количества которых составляли 0,1-1 ммоль, выход - 40-70% соответственно. Абсолютная стереохимия этих соединений была присвоена произвольно. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Пример 133. {(1§,5К)-5-[(4-метилтиазол-2-шрбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}амид 6метилпиразин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового сложного эфира {(1К,5§)-5-[(6-метилпиразин-2карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 13, 0,050 г, 0,14 ммоль) в 1 мл метиленхлорида добавляли 4 М хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении досуха. Остаток, полученный в результате этого, растворяли в метиленхлориде (1,0 мл) и добавляли 4-метил-1,3-тиазол-2-карбоновую кислоту (19,8 мг, 0,14 ммоль), триэтиламин (7,73 мкл, 0,56 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (61,4 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали на системе СотЫИазЬ® (гексан/этилацетат: от 100/0 до 10/90 за 10 мин, затем гексан/этилацетат: 10/90), получая 31 мг (58%) {(1§,5К)-5-[(4-метилтиазол-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}амида 6-метилпиразин-2карбоновой кислоты. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Аналогично соединению примера 133, были получены соединения примеров 132, 134 и 135 табл. 1 из промежуточного соединения 13 и коммерчески доступных карбоновых кислот, исходные количества которых составляли приблизительно 0,15 ммоль, выход - приблизительно 60%; соединения примеров 136-140 табл. 1 были получены из приблизительно 0,15 ммоль промежуточного соединения 12 и коммерчески доступных карбоновых кислот с выходом приблизительно 60%. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Примеры 158 и 159: {(1К,5§)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}амид 6метилпиразин-2-карбоновой кислоты и {(1§,5К)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1ил}амид 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты / Хирапьно / Хирапьно
158 169
Соединение примера 8 (0,37 г, 1,0 ммоль) разделяли в системе хиральной ВЭЖХ (колонка: 30x150 мм О1 (СЫта1 Тсс1ию1о81С5 Птс); растворитель: ΕίΌΗ/гексан: 10/90; детектор: УФ при 290 нм, скорость потока: 14 мл/мин). Фронтальный пик был произвольно принят за {(1К,5§)-5-[(пиридин-2карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}амид 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 158, 56 мг), а задний пик был произвольно принят за {(18,5К)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (пример 159, 81 мг).
Аналогичным образом, соединения примеров 156 (31 мг) и 157 (33 мг) табл. 1 были получены разделением соединения примера 8, соединения примеров 160 (90 мг) и 161 (90 мг) табл. 1 были получены разделением соединения примера 6, а примеры 162 (50 мг) и 163 (66 мг) табл. 1 были получены разделением соединения примера 99 соответственно. Аналитические данные приведены в табл. 3.
- 25 026362
Пример 164: 6-метил-Ы-{5-[(пиридин-2-иламино)карбонил]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}пиразин-2карбоксамид
Соединение примера 164 табл. 2 получали из промежуточного соединения 26 по способу схемы 4 (см. выше) следующим образом.
К раствору 5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 26, 100 мг, 0,35 ммоль) и пиридин-2-амина (39 мг, 0,41 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли НАТИ (158 мг, 0,41 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,5 мл). После одного часа перемешивания при комнатной температуре добавляли воду (20 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 2/1), получая 35 мг (27%) 6-метил-Ы-{5-[(пиридин-2иламино)карбонил]бицикло[3.2.1]окт-1-ил}пиразин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Аналогично соединению примера 164, соединения 165-168 табл. 2 были получены из приблизительно 0,3-0,6 ммоль промежуточного соединения 26 и коммерчески доступных гетероарильных аминов. Аналитические данные приведены в табл. 3.
Применяя процедуру, описанную для получения соединения примера 98, были синтезированы соединения примеров 169-177, 178-182, 183-185, 186 и 187 табл. 2 из коммерчески доступных карбоновых кислот и аминных промежуточных соединений 31, 27, 28, 29 и 30 соответственно. Аналитические данные приведены в табл. 3.
- 26 026362
Таблица 1
Соединения формулы (1-А)
№ примера Структура Химическое название
1 £—N О О N =\ ΑγΥ Ν,Ν-(6ηηηκπο[3 .2.1 ]октан-1.5- диил)дипиколинамид
2 Н,С С1 [5-(3- хлорбензоиламино)бицикло[3.2,1 ]окт-1 - ил]-амид 6-метилпиридин- 2-карбоновой кислоты
3 мх См, О 0 N ={ Α-θ-Α Ν,Ν-(6ηπηκπο[3 .2.1 ]октан-1,5-диил)бис- (6-метилпиколинамид)
4 сн_ еНфНЗ' (5-[(пиридин-2-карбонил)амино]- бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
5 н.С сн, )т-н □ 0 Ν=ΐ Ν=^“νθ-[Α-* Ν,Ν-(6ηπηκπο[3 .2.1 ]октан-1,5-диил)бис- (6-метилпиразин-2 карбоксамид)
6 Г [5-(3- фторбензоиламино)бицикло[3.2.1 ]окт-1- илфамид 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты
7 Ά-θΑ [5-(4- фторбензоиламино)бицикло[ 3.2.1] окт-1 - илфамид 6-метилпиразин-2-карбоновой КИСЛОТЫ
8 иА-0-А 2-Метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (5-[(6-метилпиразин-2- карбонил)амино]-бицикло[3.2.1]окт-1- илфамид
9 Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[ 3.2.1] октан-1 - ил)4-метилпиримидин-2-карбоксамид
- 27 026362
10 Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиримидин-2-карбоксамид
11 τοΛοΆ Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1- ил)пиримидин-4-карбоксамид
12 Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)тиазол 2-карбоксамид
13 Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1- ил)2-метилпиримидин-4-карбоксамид
14 “-оША Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)4-метилтиазол-2-карбоксамид
15 СН, Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)2-метилтиазол-5 -карбоксамид
16 Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1- ил)5-фторпиколинамид
17 Ο 0 <Ана Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)5-метилпиколинамид
18 Ο — ο “ΌΛιΟηΛώ ΐΗ, Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1- ил)4-метилпиколинамид
19 0 __ ο 'ХУ'И'О'м^О СИ, Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)5-метилникотинамид
20 ρΆόΆ Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиразин-2- карбоксамид
- 28 026362
21 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)пиколинамид
22 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[ 3.2.1] октан-1 - ил)изоникотинамид
23 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-5-метилпиколинамид
24 00¼ О N0 СН, Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[ 3.2.1] октан-1 - ил)-6-метилпиколинамид
25 ”^Ύ ^-4^лЛн сн3 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-2-метилпиримидин-4-карбоксамид
26 о 44 ^'42 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)никотинамид
27 А‘л»л 1<-(5-[(3-фторбензоил)амино]- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-пиримидин-2- карбоксамид
28 'тсЛоЛу· Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-4-метилпиримидин-2-карбоксамид
29 'ку-иОиЛЛ Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[ 3.2.1] октан-1 - ил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид
30 лЛоУ сн3 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-2-метилтиазол-5-карбоксамид
31 о —. о 'тгУЮяу СН, Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-4-метилпиколинамид
- 29 026362
32 О __ о сна Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)-5-метилникотинамид
33 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиримидин-4-карбоксамид
34 ’тоШЪ Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1- ил)тиазол-2-карбоксамид
35 ζ Ν-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[ 3.2.1 ]октан-1 - ил)никотинамид
36 СН, Ν-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1 - ил)изоникотинамид
37 χΊ н/Ч X н,с Ν Ύ ХУ Н (Л СН, 6-метил-1Ч-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1 - ил)пиразин-2-карбоксамид
38 4-метил-М-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[ 3.2.1 ]октан-1 - ил)пиримидин-2-кар боксам ид
39 ‘тоЛоу СН, 5-метил-1Ч-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1 - ил)никотинамид
40 Эгу-й-ОУ Ν-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[ 3.2.1 ]октан-1 - ил)пиримидин-2-кар боксам ид
41 ίοΛ-ΟτΛ Ν-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1 - ил)пиримидин-4-карбоксамид
42 Ν-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1 ]октан-1 - ил)тиазол-2-карбоксамид
- 30 026362
43 “'τοΛόΎγ' 2-метил-1Ч-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиримидин-4-карбоксамид
44 'όλΌΎ· 4-метил-14-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)тиазол-2-карбоксамид
45 сн, 2-метил-14-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)тиазол-5-карбоксамид
46 'фОаф 5-φτορ-Ν-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиколинамид
47 о _ о Х> - О-сн, 5-метил-14-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиколинамид
48 О —. о нлф-φνγ (1 Ί н Ά н |ι Ί сн, 4-метил-1Ч-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиколинамид
49 Тн, Ν-(5-(5- фт0рпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан- 1-ил)-2-метилпнримидин-4-карбоксамид
50 сн, 5-φτορ-Ν-(5-(6- метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан- 1-ил)пиколинамид
51 п/ ~~Χ·£ сн, Ν-(5-(5- фторпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан- 1-ил)-6-метилпиразин-2-карбоксамид
52 /уХ-О^У4 Н,С « от 5 - метнл-Ν-(5 -(6-метилпиразин-2- карбоксамидо)бицикло[ 3.2.1 ]октан-1 - ил)пиразин-2-карбоксамид
53 у/Ю-Лсг'’·' 5-метил-14-(5-(3- метилбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)пиразин-2-карбоксамид
- 31 026362
54 Ν-(5-(3- фторбензамидо)бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
55 Ν-(5-(3- хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1- ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
56 N-(5 - ([(5-метилпиразин-2-ил)карбонил] - амино)-бицикло[3.2.1 ]окт-1-ил)- пиримидин-4-карбоксамид
57 N-(5-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-тиазол-2- карбоксамид
58 γ/«0Λο М-(5-бензамидобицикло[3.2.1]октан-1- ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
59 ΥΑΟ-νγ, 4-метил-М-(5-(5-метилпиразин-2карбоксамидо)-бицикло[ 3.2.1 ] октан-1 - ил)-пиримидин-2-карбоксамид
60 ХДОДу' 2-метил-М-(5-(5-метилпиразин-2- карбоксамидо)-бицикло[3.2.1] октан-1 - ил)-пиримидин-4-карбоксамид
61 5-метил-М-(5-{ [(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)- карбонил] -амино) -бицикло[ 3.2.1 ] окт-1 - ил)-пиразин-2-карбоксамид
62 ΗμΥθΥΡ N-(5-([(5-фторпиридин-2-ил)-карбонил]- амино)-бицикло[3.2.1]окт-1-ил)-5- метилпиразин2-карбоксамид
63 γ;/ΑΛχ, 5-метил-М-(5-(5-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан- 1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
64 Смл 5-метил-М-(5-(4-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан- 1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
- 32 026362
65 А N-(5-(3 -фтор-6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-6- метилпиразин-2-карбоксамид
66 См, Г4-(5-(2-фторбензамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-6- метилпиразин-2-карбоксамид
67 Ρ ''‘^0'0'ό^Γ N-(5 -(3,5 -дифторбензамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-6- метилпиразин-2-карбоксамид
68 Αο,ν, СН, 6-метил-14-(5-(никотинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
69 СН, N-(5 -(3 -хлорбензамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-6- метилпиразин-2-карбоксамид
70 ОЛОаку· 4-метил-14-(5-(6-метилпиразин-2- карбоксамидо)-бицикло[ 3.2.1 ] октан-1- ил)-пиримидин-2-карбоксамид
71 ОУОА N-(5 -(6- метилпиразин-2- карбоксамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан- 1-ил)-пиримидин-4- карбоксамид
72 N-(5 -(6- метилпиразин-2- карбоксамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-тиазол-2- карбоксамид
73 О/аОА N-(5 -бензамидобицикло[ 3.2.1] октан-1- ил)-6-метилпиразин-2-карбоксамид
74 ‘ДОаку-· 4-метил-14-(5-(6-метилпиразин-2- карбоксамидо)-бицикло[ 3.2.1 ] октан-1- ил)-тиазол-2-карбоксамид
- 33 026362
75 6-метил-14-(5-(5-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил)-пиразин-2- карбоксамид
76 О —. 0 Ιί Η Η Ιι Ί СН, 6-метил-М-(5-(4-метилпиролинамидо)- бицикло[3.2.1] октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
77 Ο — ο сн3 6-метил-М-(5-(5-метилникотинамидо)- бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил)-пиразин-2- карбоксамид
78 |Χ Ч1Г 6-метил-М-(5-(пиразин-2-карбоксамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиразин-2- карбоксамид
79 М-(5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)- бицикло[3.2.1 )октан-1 -нл)-пнримидин-2- карбоксамид
80 (1^ н ЧУ н |) 6-метил-К-(5-(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
81 ‘ΌλΟι^ С Η, 6-метил-К-(5-(5-метилникотинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
82 ν<Λθτι\>'Η· 6-метил-М-(5-(3-метилбензамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
83 У,Мк М-(5-(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиразин-2- карбоксамид
84 1Ч-(5-{6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1-ил)-пиримидин-2- карбоксамид
85 М-(5-(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиримидин-4- карбоксамид
- 34 026362
86 ‘ίοΛΟι,Υ К-Ц-Гб-метнлпнколинамндО)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-тиазол-2- карбоксамид
87 Щ5-бензамидобицикло[3.2.1]октан-1- ил)-6-метилпиколинамид
88 5-метил-М-(5-(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
89 Ф-метил-Б-(5 -(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиримидин-2- карбоксамид
90 2-метил-Ν-(5 -(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиримидин-4- карбоксамид
91 'ΌΛι-Ο-κγ. СИ, 2-метил-К-(5-(6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил)-тиазол-5 - карбоксамид
92 б-метил-Ν-(5 -(5-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиколинамид
93 б-метил-Ν-(5 -(4-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 )октан-1 -ил)-пиколинамид
94 μ'ι^ΊΙ Υ I ό М-(5-(3-фтор-6-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
95 'ΥΛΟΥ! [5-(3-трифторметилбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид пиразин-2- карбоновой кислоты
- 35 026362
96 ЧА-ОЧ [5 -(3 -циано-бензоиламино)- бицикло[3.2.1 ]окт-1 - ил] -амид пиразин-2- карбоновой кислоты
97 (5-[(3-фторпнриднн-2-карбонил)-амино]- бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид пиразинокарбоновой КИСЛОТЫ
98 N-(5-(3 - метилбензамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиразин-2- карбоксамид
99 (^йОй\>С| 14-{5-(3-хлорбензамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
100 (/нОЛсГ 2-метил-Ы-(5-(пиразин-2-карбоксамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиримидин-4- карбоксамид
101 Чи'О'П'Ч'. 4-метил-Ы-(5-(пиразин-2-карбоксамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-тиазол-2- карбоксамид
102 (/«Оя/х, Ы-(5-(5-фторпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-нл)-пиразин-2- карбоксамид
103 о _ о (/Г И/Л П Ы-(5-(4-метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
104 ем, 2-метил-Ы-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиримидин-4- карбоксамид
105 *м] 6-метил-Ы-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиколинамид
106 5-метил-Ы-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
- 36 026362
107 4-метил-1Ч-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2,1]октан-1 -ил)-пиримидин-2- карбоксамид
108 οΛυΥτ· 4-мегил-М-(5-(пиколинамидо)- бицикло[ 3.2.1]октан-1 -ил)-тиазол-2- карбоксамид
109 си, 2-метил-14-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-тиазол-5- карбоксамид
ПО 5-фтор-М-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиколинамид
111 5-метил-1Ч-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
112 СЛО.4 СН, 4-метил-1Ч-(5-(пиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
113 (ΫΌΫ СН. К-(5-(5-метилн11кот11намидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
114 ΥΟόγ 1Х-(5-(3-метилбензамидо)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиколинамид
115 (ζΤ'ίίΌΑθ'0 1<-(5-(3-хлорбензамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
116 ΛθΜ” {(15,5К.)-5-[(6-метилпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 - ил}-амид 3-фтор-6-метилпиридин-2- карбоновой кислоты
117 [(1 К,58 )-5-(3-фторбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид 6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты
118 КС ' V_ ο ο _ Хирально Ο-ι г-о-О Ν’-Х Λ-Ν >—ΐ Η 4 [ (1 К., 55> )-5-(3-метилбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид 6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты
- 37 026362
119 ο^-θΥ^0 {(1 К,5 5 )-5-[(пиридин-2-карбонил )- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 -ил} -амид 6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты
120 сн, ν π. ο ο- Ν=ΐ Хирапьно ΜθΥ {(18,5К)-5-[(6-метилпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 - ил}-амид 2-метилпиримидин-4- карбоновой кислоты
121 ΟΛ-θγγ” {(18,5К)-5-[(6-метилпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1 ]окг-1 - ил}-амид пиримидин-4-карбоновой кислоты
122 ((15,5К)-5- бензоиламинобицикло[3.2.1 ]окт-1 -ил)- амид 6-метилпиридин- 2-карбоновой кислоты
123 / Хирапьно >м ΐί'ΚΑΐΐ мЧ н3с Η Μ н сн3 {(1 К.5 8 )-5- [(6-метилпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1 ]окг-1 - ил}-амид 3-фтор-6-метилпиридин-2- карбоновой кислоты
124 сн* Хирапьно ,—·. О О Ν=< £Ц,р,йн^ нэс м м {(1 К.,5 8 )-5- [(6-метилпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1]окт-1- ил}-амид 2-метил-пиримидин-4- карбоновой кислоты
125 ,сна Хирапьно Я-θΥ [(18,5 К)-5-(3-фторбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид 6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты
126 ШдН±“ Η ΥΥ н {(18,5К)-5-[(пиридин-2-карбонил )- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 -ил} -амид 6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты
127 сн о о ν =( 'Хирапьно <ΗθΥ {(1 К,5 8 )-5-[(6-метилпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 - ил} -амид пиримидин-4-карбоновой кислоты
- 38 026362
128 СН о о ν =( 3 Хирально 5-φτορ-Ν-((1Κ, 55)-5-(6- метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
129 з 0 О Η =/ ХИРЭПЬН° {(15,5 К )-5- [(тиазол-2-карбонил)-амино]- бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты
130 /_Хирально 6-ΜβτΐΜ-Ν-((1Κ, 58)-5-(4- метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
131 СН нас 0 ’Хирально 5-метокси-М-((1К,58)-5-(6- метилпиколинамидо)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -ил)-пиколинамид
132 ,-;, о о N/Н’ Хирально нэс н М н {(15,5К)-5-[(6-метил пиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2Л]окт-1- ил}-амид 6-метилпиразин-2-карбоновой КИСЛОТЫ
133 Н=Су^ Хирально {(15,5К)-5-[(4-метилтиазол-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
134 нх СНя<ХирЭЛЬНО V-, о О ИЦ [(1 δ ,5К.)-5 -(3 - метилбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
135 У 0 0 Ν/Η= орально γ,θ.γ 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты {(18,5К)-5-[(3-фторпиридин-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 -ил} -амид
136 р о н _^На Хирально [(1 Е.,55 )-5 -(3,5-дифторбензоил амино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
137 о^=рХиРальн° {(1К,55)-5-[(6-метил пиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2Л]окт-1- ил}-амид 6-метилпиразин-2-карбоновой КИСЛОТЫ
- 39 026362
138 Х-м о о Хорально ((1Е..5 5)-5- [(4-метил тиазол-2- карбонил)- амино]-бицикло(3,2.1 ]окт-1 -ил} -амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
139 0 Ν_^Η= Хирэльно. 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [(1 К,58 )-5-(3-метилбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид
140 о Ν γ*3 Хирапьно {(1Е.,53)-5-[(3-фторпиридин-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-Гил} -амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
141 к-еЖ1” [(15,5К)-5-(3-метилбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид пиридин-2- карбоновой кислоты
142 [(18,5 К)-5-(3-фторбензоиламино)- бицикло[3.2.1 ]окт-1 -ил]-амид пиридинокарбоновой кислоты
143 „γθΗ)* {(15,5Е.)-5-[(4-метилтиазол-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 -ил} -амид пиридин-2-карбоновой кислоты
144 /=1 0 0 н =, Хирапьно {(1К.,53)-5-[(пиридин-2- карбонил )- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт- Гил [ -амид 2- метилпиримидин-4-карбоновой кислоты
145 /— о 0 Ν-ι Хирапьно χθχ {(1К.,55)-5-[(пиридин-2- карбонил )- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-Гил} -амид 5 - фторпиридин-2-карбоновой кислоты
146 Οΐ0γτ {(1К.,55)-5-[(пиридин-2- карбонил )- амино)-бицикло[3.2.1 ]окт- Гил [ -амид 6- фторпиридин-2-карбоновой кислоты
147 _/ О О ы Хирапьно М-0.Ж {(1К.,55)-5-[(пиридин-2- карбонил )- амино]-бицикло[3.2.1 ]окт- Гил} -амид 3 - фтор-б-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
- 40 026362
148 [(18,5К.)-5-(3- трифторметилбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид пиридин-2- карбоновой кислоты
149 [ (18,5 К-)-5 - (3 - циано-бензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид пиридин-2- карбоновой кислоты
150 Хирапьно Я..0-Н1 [(1 δ ,5К-)-5 -(3 - циано-5 - фторбензоиламино)-бицикло[3.2.1]окт-1- ил]-амид пиридин-2-карбоновой кислоты
151 7 Λ __ Ь1 ?нз Хирально у=< 0 0 Ν=< г [(18,5К)-5 -(2,5 -дифторбензоиламино)- бицикло[3,2.1]окт-1-ил]-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
152 =, о о „Д1 Хирально {(15,5Е)-5-[(6-фторпиридин-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
153 ΝΛ Хирально Λ сн, к НзХ· [(18,5К)-5 -(3 - циано-5 - фторбензоиламино)-бицикло[3.2.1]окт-1 - ил]-амид б-метилпиразин-2-карбоновой кислоты
154 СН __ О о нЦ ’ Хирапьно ’Οή,.θ,+Ο {(18,5Е)-5-[(5-фторпиридин-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
155 =<р О О Ν7Η’Хирально {(15,5К)-5-[(3,5-дифторпиридин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1 ]окт-1 - ил}амид б-метилпиразин-2-карбоновой кислоты
156 ОН, Хирапьно „,> и-у-а^ {(18,5Е)-5-[(6-метилпиразин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1]окт-1- ил}амид 2-метилпиримидин-4- карбоновой кислоты
- 41 026362
157 ?на Хирапьно {(1 К,58)-5-[(6-метилпиразин-2- карбонил)-амино]-бицикло[3.2.1]окт-1- ил}амид 2-метилпиримидин-4- карбоновой кислоты
158 сн.,· Хирапьно Αθ-Α {(1 К,58)-5- [(пиридин-2-карбонил)- амино]-бицикло[3,2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
159 .сна Хирально ζ—κ о о Ν=< г {(18,5К)-5-[(пиридин-2-карбонил)- амино]-бицикло[3.2.1]окт-1-ил}-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
160 ,сн* Хирапьно х О О N=4 г [(1К,55)-5-(3-фторбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-Сил]-амид 6- метилпиразин-2-карбоновой кислоты
161 ^. о 0 мА Хирально Υ-θΑ 6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [(18,5К)-5-(3-фторбензоиламино)- бицикло[3.2.1 ] окт-1 -ил ] -амид
162 γ\θ..γχ'ρ““° [(18.5К)-5-(3-хлорбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид пиразинокарбоновой кислоты
163 о и _^Хирапьно [(1В,58)-5-(3-хлорбензоиламино)- бицикло[3.2.1]окт-1-ил]-амид пиразин-2- карбоновой кислоты
Таблица 2
Соединения формулы (Ι-Β)
№ примера Структура Химическое название
164 сг7'57 СЦ 6-метил-М-(5-(пиридин-2-илкарбамоил)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
165 6-метил-Г4-(5-(6-метилпиразин-2- ил карбамоил)-бицикло[3.2.1] октан-1 -ил)- пиразин-2-карбоксамид
- 42 026362
166 ДО-Д V ϊ-. нс 6-метил-Ь[-{5-(2-метилпиримидин-4- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1] октан-1-ил)- пиразин- 2-карбоксамид
167 сн, 6-метил-М-{5-(4-метилтиазол-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1] октан-1-ил)- пиразин- 2-карбоксамид
168 V ,ψ 5 СН, б-метил-Ν-(5 -(тиазол-2- илкарбамоил)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
169 ‘тУгОА сна б-метил-Ν-(5 -(6-метилпиридин-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1] октан-1-ил)- пиколинамид
170 Χ/ϊΟτιήφ СН, 2-Μβηυι-Ν-(5-(6-метилпиридин-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1)октан-1 -ил)- пиримидин-4-карбоксамид
171 νχ>ϊΟ»Υ СИ- 4-метил-К-(5-(6-метилпиридин-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1] октан-1 -ил)- тиазол-2-карбоксамид
172 Х>ву0Л> Н-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбамоил)- бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил)-тиазол-2- карбоксамид
173 ХУнОЛсг 5-метил-К-(5-(6-метилпиридин-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1] октан-1-ил)- пиразин-2-карбоксамид
174 ΥΥΛ) Н-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбамоил)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиразин-2- карбоксамид
175 •ХгУОАу*' 5-(3-метилбензамидо)-М-(6-меггилпиридин-2- ил)-бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
176 •‘тгУгг0-»\у 5-(3-хлорбензамидо)-^(6-метилпиридин-2- ил)-бицикло[3.2.1 ]октан- 1-карбоксамид
177 Н-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбамоил)- бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-пиколинамид
- 43 026362
178 6-метил-Г4-(5-(2-метилпиримидин-4- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил )- пиколинамид
179 2-метил-К-(5-(2-метилпиримидин-4- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил )- пиримидин-4-карбоксамид
180 СН, 4-метил-М-(5-(2-метилпиримидин-4- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил )- тиазол-2-карбоксамид
181 нр4оуос Н,С о СН, 5-(3-метилбензамидо)-М-(2- метилпиримидин-4-ил)-бицикло[3.2.1 ]октан- 1-карбоксамид
182 ^’Сг’тО'й^О'0 5-(3-хлорбензамидо)-М-(2-метилпиримидин- 4-ил)-бицикло[3.2.1]октан-1 -карбоксамид
183 Λ/ϊΟγ СН, 6-метил-М-(5-(6-метилпиразин-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил )- пиколинамид
184 СИ, 4-метил-М-(5-(6-метилпиразин-2- илкарбамоил)-бицикло[3.2.1 ] октан-1 -ил )- тиазол-2-карбоксамид
185 ΗΎ/ί00 5-(3-хлорбензамидо)-М-(6-метилпиразин-2- ил)-бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
186 ΛΗν?0 5-(3-хлорбензамидо)-М-(пиридин-3-ил)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -карбоксамид
187 5-(3-хлорбензамидо)-М-(пиразин-2-ил)- бицикло[3.2.1 ]октан-1 -карбоксамид
- 44 026362
Аналитические данные соединений формулы 1
Таблица 3
№ примера II ЯМР (400 или 500 МГц, СПС1ч. δ (м.д.) Ε3Ι-Μ5 ηι/ζ (М+Н)+|
1 8.23 (с. 2Н), 8,15-8,19 (м, 2Н), 7,81-7,86 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 4Н), 2,75-2,80 (м, 1Н), 2,05-2,30 (м, 7Н), 1,77-1,92 (м, 4Н) 351
2 8,29 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,577,61 (м, 1Н), 7,44-7,48 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,24-7, 28 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 2,72-2,77 (м, 1Н), 2,57 (с, 6Н), 2,022,30 (м, 7Н), 1,77-1,90 (м, 4Н) 398
3 8,31 (с, 2Н), 7,97 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,71 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,75-2,80 (м, 1Н), 2,56 (с, 6Н), 2,17-2,27 (м, 5Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 1,77-1,91 (м, 4Н) 379
4 9,17 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,51-8,54 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,158.19 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82-7,87 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 2,77-2,82 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,01-2,35 (м, 7Н), 1,76-1,95 (м, 4Н) 366
5 9,18 (с, 2Н), 8,60 (с, 2Н), 8,00 (с, 2Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,60(с, 6Н), 2,16-2,30 (м, 5Н), 2,06-2,12 (м, 2Н), 1,77-1,93 (м, 4Н) 381
6 9,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,36-7,49 (м, ЗН), 7,157,22 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,73-2,78 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,012,30 (м, 7Н), 1,75-1,92 (м, 4Н) 383
7 9,16 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,71-7,76 (м, 2Н), 7,067,13 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 2,73-2,78 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,112,29 (м, 5Н), 2,01-2,09 (м, 2Н), 1,75-1,92 (м, 4Н) 383
8 9,18 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н),7,88 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,05-2,29 (м, 7Н), 1,75-1,92 (м, 4Н) 381
9 8,67 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,267,25 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,21-1,80 (м, 11Н) 399
10 8,86 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,73 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,60 (м, 1Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,23-1,79 (м, 11Н) 385
11 9,21 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1=5.0 Гц. 1.5 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 2,75 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,27-1,81 (м, 11Н) 385
- 45 026362
12 7,82 (с, ΙΗ), 7,71 (с, ΙΗ), 7,59 (дд, 1=7.5 Гц. 1.5 Гц. 1Н). 7.55 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,44-7,32 (м, ЗН), 6,34 (с, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,19-2,17 (м, 11Н) 390
13 8,84 (д, 1-6,0 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,45-7,27 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 2,77-2,73 (м, 4Н), 2,24-1,81 (м, 11Н) 399
14 7,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=9,0 Гц. 1Н). 7.35-7,32 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 2,70 (д, 1=10.5 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,24-1,78 (м, 11Н) 404
15 7,92 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,58-7,33 (м, ЗН), 6,26 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 2,71-2,66 (м,4Н), 2,19-1,74 (м, 11Н) 404
16 8,36 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,35-8,17 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 2,73 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,26-1,75 (м, 11Н) 402
17 8,33 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,58 (м, 2Н), 7,45-7,43 (м, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 2,73 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,191,77 (м, 11Н) 398
18 8,37 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,47-7,20 (м ,ЗН), 6,33 (с, Н), 2,732,69 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,28-1,80 (м, 11Н) 398
19 8,71 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,60 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,21-1,80 (м, 11Н) 398
20 9,38 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,50 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,47-7,37 (м, ЗН), 7,20-7,18 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 2,762,73 (м, 1Н), 2,25-2,13 (м, 5Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,89-1,81 (м, 4Н) 369
21 8,53 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (т, 1=8,0 Гц. 1Н), 7,47-7,37 (м, 4Н), 7,18 (т, 1=1,5 Гц. 1Н). 6,19 (с, 1Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,30-1,80 (м, 11Н) 368
22 8,75 (с, 2Н), 7,61 (с, 2Н), 7,47-7,38 (м, ЗН), 7,21-7,19 (м, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 2,75-2,73 (м, 1Н), 2,25-1,83 (м, 11Н) 368
- 46 026362
23 8,34 (с, ΙΗ), 8,16 (с, ΙΗ), 8,05 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,21-1,78 (м, ЮН) 382
24 8,36 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7.48-7,39 (м, ЗН), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,19 (т, 1=1,0 Гц. 1Н). 6,19 (с, 1Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,32-2,18 (м, 5Н), 2,09-2,06 (м, 2Н), 1,86-1,82 (м, 4Н) 382
25 8,77 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, ЗН), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 2,70-2,66 (м, 4Н), 2,17-1,72 (м, 11Н) 383
26 8,94 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=3,5 Гц. 1Н), 8,08-8,06 (м, 1Н), 7,477,37 (м, 4Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 2,742,71 (м, 1Н), 2,24-2,13 (м, 5Н), 2,05-2,00 (м, 2Н), 1,87-1,79 (м, 4Н) 368
27 8,87 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,50-7,38 (м, 4Н), 7,217,18 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 2,74-2,71 (м, 1Н), 2,27-2,15 (м, 5Н), 2,09-2,04 (м, 2Н), 1,92-1,67 (м, 4Н) 369
28 8,67 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,397,35 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 2,71 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,25-1,79 (м, 11Н) 383
29 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,18 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,71 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,25-1,80 (м, 11Н) 388
30 7,91 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 2,71-2,67 (м, 4Н), 2,20-1,79 (м, 11Н) 388
31 8,37 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,36 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 2,732,70 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,28-1,78 (м, 11Η) 382
32 8,74 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,47-7,39 (м, ЗН), 7,18 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,23-1,81 (м, 11Н) 382
- 47 026362
33 9,21 (с, ΙΗ), 8,97 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (м, ЗН), 7,20-7,17 (м, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 2,75 (д, 1=10,0 Гц. 1Н). 2.27-1,79 (м, 11Н) 369
34 7,83 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н). 7.39-7,38 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,72 (д, 1=10.0 Гц. 1Н), 2,26-1,78 (м, 11Η) 374
35 8,94 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30-7,26 (ιτν 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 2,73-2,71 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,26-1,67 (м, ИН) 364
36 8,74 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,60-7,49 (м, 4Н), 7,31-7,30 (м, 2Н), 6,30 (с,1Н), 6,15 (с, 1Н), 2,74-2,72 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,281,78 (м, 11Н) 364
37 9,16 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 2,75-2,73 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,24-1,78 (м, 11Н) 379
38 8,67 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, ЗН), 6,19 (с, 1Н), 2,71-2,69 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,23-1,80 (м, 11Н) 379
39 8,73 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,41 (с, 6Н), 2,26-1,84 (м, 11Н) 378
40 8,86 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,43(м, 1Н), 7,32-7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,27-1,83 (м, 11Н) 365
41 9,21 (с, 1Н), 8,97 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,28-1,80 (м, 11Н) 365
42 7,82 (с, 1Н), 7,54-7,49 (м, ЗН), 7,41 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 2,70-2,68 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,25-1,79 (м, 11Н) 370
43 8,85 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 2,77-2,73 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН), 2,24-1,80 (м, 11Н) 379
- 48 026362
44 7,54 (с, ΙΗ), 7,50-7,48 (м, ΙΗ), 7,41 (с, ΙΗ), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 2,71-2,69 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,26-1,77 (м, 11Н) 384
45 7,91 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 2,72-2,67 (м, 4Н), 2,39 (с, ЗН), 2,23-1,78 (м, 11Н) 384
46 8,36 (д, .1=2,5 Гц, 1Н). 8.21-8,18 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,547,48 (м, ЗН), 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н). 2.73-2,70 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,26-1,81 (м, 11Н) 382
47 8,33 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 2,72-2,70 (м, 1Н), 2,40 (с, 6Н), 2,30-1,79 (м, 11Н) 378
48 8,37 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=6,5 Гц, 1Н). 7,32-7,22 (м, ЗН), 6,20 (с, 1Н), 2,722,70 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,27-1,80 (м, 11Н) 378
49 8,86 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,22-8,20 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=4,5 Гц. 1Н). 7.56-7,52 (м, 1Н), 2,80-2,78 (м, 4Н), 2,28-1,60 (м, 11Н) 384
50 8,37 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,22-8,20 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,27-7,26 (м, 1Н), 2,79-2,76 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2.26-2,05 (м, 7Н), 1,88-1,84 (м, 4Н) 383
51 9,17 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,21-8,18 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 2,79-2,76 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2.28-1,80 (м, 11Н) 384
52 9,25 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,271,84 (м, 11Н) 381
53 9,25 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,327,30 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 2,74 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,28-1,83 (м, 11Н) 379
54 9,25 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,48-7,40 (м, ЗН), 7,277,19 (м, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,28-1,83 (м, 11Н) 383
- 49 026362
55 9,25 (с, ΙΗ), 8,96 (с, ΙΗ), 7,90 (с,1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,66-7,36 (м, ЗН), 6,17 (с, 1Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,25-1,82 (м, 11Н) 399
56 9,25-9,22 (м, 2Н), 8,98 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,118,09 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 2,79 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2.28-1,86 (м, 11Н) 367
57 9,25 (с, 1Н), 8,36 (д, 1-4,5 Гц, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н),2,76 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,27-1,81 (м, 11Н) 372
58 9,25 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,507,42 (м, ЗН), 6,22 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,26-1,82 (м, 11Н) 365
59 9,25 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 8,36 (с, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,271,82 (м, 11Н) 381
60 9,25 (с, 1Н), 8,86 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91-7,88 (м, 2Н), 2,80-2,78 (м, 4Н), 2,66 (с, ЗН), 2,28-1,85 (м, 11Н) 381
61 9,24 (с, 1Н), 8,35 (с,1Н),7,90 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н),7,10 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,26-1.82 (м, 11Н) 386
62 9,25 (с, 1Н), 8,37-8,19 (м, ЗН), 8,05 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,557,51 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,27-1,84 (м, 11Н) 384
63 9,25 (с, 1Н), 8,35-8,34 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,64-7,62 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,29-1,83 (м, 11Н) 380
64 9,25 (с, 1Н), 8,38-8,35 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н),7,23-7,22 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,29-1,81 (м, 11Н) 380
65 398
66 9,17 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,06-8,00 (м, 2Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 2,742,72 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,24-1,79 (м, 11Н) 383
- 50 026362
67 9,17 (с, ΙΗ), 8,60 (с, ΙΗ), 7,98 (с, ΙΗ), 7,26-7,23 (м, 2Н), 6,93 (т, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,26-2,14 (м, 5Н), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 4Н) 401
68 9,10 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,65 (д, >3,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,01-7,99 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 2,72-2,71 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,20-1,74 (м, 11Н) 366
69 9,09 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 2,69-2,67 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,21-1,75 (м, 11Н) 399
70 9,19 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 2,28-1,62 (м, 11Н) 381
71 9,23 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,98 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 2,82 (м, 1Н),2,61 (с, ЗН), 2,29-1,86 (м, 11Н) 367
72 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=3,0 Гц. 1Н), 7,57 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,41(с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,27-1,83 (м, 11Н) 372
73 9,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,50-7,41 (м, ЗН), 7,18 (с, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,251,83 (м, 11Н) 365
74 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,26-1,82 (м, НН) 386
75 9,17 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,0 Гц,1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,30-1,83 (м, 11Н) 380
76 9,18 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,25-1,83 (м, 11Н) 380
77 9,17 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,77 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,27-1,84 (м, 11Н) 380
- 51 026362
78 9,40 (с, ΙΗ), 9,19 (с, ΙΗ), 8,76 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,52 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 2,82 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,29-1,86 (м, 11Н) 367
79 9,18 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,20 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 2,79 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,29-1,82 (м, 11Н) 367
80 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,03-7,98 (м, 2Н), 7,757,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 2,81-2,79 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,25-1,85 (м, 11Н) 380
81 8,74 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н),8,30 (с,1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,261,82 (м, ИН) 379
82 8,30 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,50 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, ЗН), 6,21 (с, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,21-1,81 (м, 11Н) 378
83 9,40 (с, 1Н), 8,75 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=4,0 Гц. 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,28-1,82 (м, 11Н) 366
84 8,87-8,86 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 2.78-2,76 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,28-1,82 (м, 11Н) 366
85 9,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8.17-8,10 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,28-1,82 (м, 11Н) 366
86 8,30 (с 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,28-1,82 (м, 11Н) 371
87 8,31 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,74-7,71 (м, ЗН), 7,507,42 (м, ЗН), 7,27 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,28-1,82 (м, 11Н) 364
88 9,26 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,36-8,32 (м, 2Н), 7,99-7,92 (м, 2Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,27-1,84 (м, 11Н) 380
- 52 026362
89 8,68 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=8,0 Гц. 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,27-1,82 (м, 11Н) 380
90 8,86 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 2,81-2,78 (м, 4Н), 2,57 (с, ЗН), 2,30-1,84 (м, 11Н) 380
91 8,28 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 2,74-2,72 (м, 4Н), 2,57 (с, ЗН), 2,26-1,82 (м, 11Н) 385
92 8,34 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,5 Гц,1Н), 7,27 (С,1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,26-1,82 (м, 11Н) 379
93 8,38 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 2,78-2,76 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,26-1,82 (м, 11Н) 379
94 384
95 9,38 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,89-7,97 (м, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 1,78-2,35 (м, 11Н) 419
96 9,38 (с, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,89-7,99 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 1,78-2,32 (м, 11Н) 376
97 9,40 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,90-7,99 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 1,78-2,32 (м, 11Н) 370
98 9,38 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50-7,49 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,31-7,30 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 2,75-2,73 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,25-1,82 (м, 11Н) 365
99 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,52-8,51 (т, 1=2.0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н),7,72 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61-7,60 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,77-2,75 (м,1Н), 2,27-1,82 (м, 11Н) 385
- 53 026362
100 9,39 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,77(с, ЗН), 2,28-1,84 (м, 11Н) 367
101 9,39 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,52 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,27-1,84 (м, 11Н) 372
102 9,38 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,27-1,84 (м, 11Н) 370
ЮЗ 9,40 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,52 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=4,5 Гц. 1Н). 8.23 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,22-1,84 (м, 11Н) 366
104 8,85 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,54-8,53 (м, 1Н), 8,23-8,17 (м, ЗН), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 2,80-2,78 (м, 4Н), 2,231,82 (м, 11Н) 366
105 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н). 7.87-7,83 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,27-7,26 (м, 1Н), 2,79-2,77 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,27-1,82 (м, 11Н) 365
106 9,25 (с, 1Н), 8,84 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,92-7,84 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=12,0 Гц, 5,0 Гц, 1Н), 2,79-2,77 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,25-1,57 (м, 11Н) 366
107 8,69 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (м, ЗН), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 2,77-2,74 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,26-1,82 (м, 11Н) 366
108 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,22-8,17 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,437,39 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,271,84 (м, 11Н) 371
109 8,53 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,21-8,16 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,867,83 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 2,74-2,72 (м, 4Н), 2,29-1,78 (м, 11Н) 371
- 54 026362
ПО 8,54 (д, 1-4,0 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,27-8,18 (м, ЗН), 8,06 (с, 1Н), 7,86 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53-7,42 (м, 2Н), 2,78-2,76 (м, 1Н), 2,27-1,84 (м, 11Н) 369
111 8,52 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,23 (с,1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,0 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 2,772,75 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,27-1,80 (м, 11Н) 365
112 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,25 (м, 2Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,27-1,84 (м, 11Н) 365
113 8,73 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,23-8,16 (м, 2Н), 7,897,84 (м, 2Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,32-1,81 (м, 11Н) 365
114 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=6,5 Гц,Н), 7,44-7,27 (м, ЗН), 6,22 (с, 1Н), 2,75-2,73 (м, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,40-1,80 (м, 11Н) 364
115 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47-7,27 (м, ЗН), 6,20 (с, 1Н), 2,76-2,73 (м, 1Н), 2,30-1,80 (м, 11Н) 384
116 8,35 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, ЗН), 2,80 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,30 (м, 11Н) 397
117 8,28 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7.36-7,50 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,19 (т, 1=1,0 Гц,1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,74-2,76 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 382
118 8,30 (с, 1Н). 7.98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,22-7,32 (м, ЗН), 6,20 (с, 1Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 378
119 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н),8,32 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,27-7,26 (м, 1Н), 2,79-2,77 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 365
- 55 026362
120 8,86 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=5,5 Гц. 1Н). 7.73 (т, 1=8,0 Гц. 1Н). 7.227,30 (м, 1Н), 2,75-2,83 (м, 4Н), 2,58 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 380
121 9,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09-8,12 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 366
122 8,40 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,5 Гц. 1Н), 7,74-7,79 (м, ЗН), 7,417,54 (м, ЗН), 7,27 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,76-2,32 (м, 1Н) 364
123 8,35 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, ЗН), 2,80 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,30 (м, 11Н) 397
124 8,86 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,227,30 (м, 1Н), 2,75-2,83 (м, 4Н), 2,58 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 380
125 8,28 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,5 Гц,Н), 7,367,50 (м, ЗН), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,19 (т, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,72-2,78 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 382
126 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8-32 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,87-7,83 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н). 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,27-7,26 (м, 1Н), 2,77-2,79 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 365
127 9,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,98 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09-8,12 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 366
128 8,37 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,17-8,22 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц. 1Н). 7.48-7.55 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 2,73-2,80 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,30 (м, 11Н) 383
- 56 026362
129 8,35 (с, ΙΗ), 8,00 (д, 1-8,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,32(м, 11Н) 371
130 8,40 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,89-8,02 (м, 2Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15-7,33 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н). 2,58 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 1,75-2,28 (м, 11Н) 379
131 8,32 (с, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,70 (т, 1=8,0 Гц), 7,23-7,29 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,78 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,78-2,30 (м, 11Н) 395
132 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,98-8,03 (м, 2Н), 7,727,75 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,82-2,32 (м, 11Н) 380
133 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,03 (с,1Н),7,36 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,80-2,32 (м, 11Н) 386
134 9,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50-7,60 (м, 1Н), 7,28-7,40 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 379
135 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,82-8,09 (м,4Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 384
136 9,16 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 6,896,97 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,31 (м, 11Н) 401
137 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,98-8,03 (м, 2Н), 7,727,75 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,82-2,32 (м, 11Н) 380
138 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,80-2,32 (м, 11Н) 386
139 9,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50-7,60 (м, 1Н), 7,28-7,40 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 379
140 9,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,82-8,09 (м, 4Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 384
- 57 026362
141 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,0 Гц. 1Н), 7,88 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,27-7,50 (м, ЗН), 6,20 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 364
142 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,50 (м, 4Н), 7,16-7,22 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 1,78-2,32 (м, 11Н) 368
143 8,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=7,5 Гц. 1Н), 7,88 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 371
144 8,86 (д, 1=5,0 Гц,1Н), 8,52-8,58 (м, 1Н), 8,18-8,32 (м, ЗН), 7,83-7,92 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 366
145 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,20-8,45 (м, 4Н),8,06 (с, 1Н), 7,95 (т, 1=8,0 Гц, 1Н). 7.44-7,60 (м, 2Н), 2,76-2,81 (м, 1Н), 1,78-2.32 (м, 11Н) 369
146 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,80-8,20 (м, 5Н), 7,427,50 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 1,78-2,32 (м, 11Н) 369
147 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,85 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20-7,47 (м, ЗН), 2,75-2,82 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 383
148 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,40-7,98 (м, 5Н), 6,25 (с, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 1,78-2,40 (м, 11Н) 418
149 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40-8,05 (м, 6Н), 6,25 (с, 1Н), 2,75-2,80 (м, 1Н), 1,78-2,40 (м, 11Н) 375
150 8,54 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8.0 Гц. 1Н), 7,89 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,42-7,78 (м, ЗН), 6,20 (с, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 1,78-2,40 (м, 11Н) 393
151 9,18 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,75-7,80 (м, 1Н), 7.077,20 (м, 2Н), 6,81-6,90 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 401
- 58 026362
152 9,20 (с, ΙΗ), 8,72 (с, ΙΗ), 7,95-8,11 (м, ЗН), 7,76 (с, 1Н), 7,087,12 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 384
153 9,20 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,78-2,40 (м, 11Н) 408
154 9,17 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,18-8,21 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 2,76-2,79 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 384
155 9,16 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,25-8,30 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 402
156 9,18 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 381
157 9,18 (с, 1Н), 8,85 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=5,0 Гц. 1Н), 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 381
158 9,17 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,51-8,54 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,158,19 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82-7,87 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 2,77-2,82 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 366
159 9.17 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,51-8,54 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,158,19 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82-7,87 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 2.77-2,82 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,78-2,32 (м, 11Н) 366
160 9,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,36-7,49 (м, ЗН), 7,157,22 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,73-2,78 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,782,32 (м, 11Н) 383
161 9,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,36-7,49 (м, ЗН), 7,157,22 (м, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,73-2,78 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,782,32 (м, 11Н) 383
162 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,47-8,51 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 1,78-2,32 (м, 11Н) 385
- 59 026362
163 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=2,5 Гц. 1Н). 8.47-8,51 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,42-7,50 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 1,78-2,32 (м, 11Н) 385
164 9,18 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,58-2,56 (м, 1Н), 2,30-2,05 (м, 5Н), 1,91-1,73 (м, 6Н) 366
165 9,34 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н) 8,01 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 2,60-2,54 (м, 4Н), 2,45 (с, ЗН), 2,30-2,20 (м, ЗН), 2,11-2,07 (м, 2Н), 1,96-1,73 (м, 6Н) 381
166 9,10 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=5,5 Гц,1Н), 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,84 (с,1Н), 2,53-2,50(м, 7Н), 2,18-1,65 (м, ПН) 381
167 9,17 (с, 1Н), 8,79 (м, 1Н), 8,61 (с,1Н), 7,97 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 2,60-2,57 (м, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 2,28-2,21 (м, ЗН), 2,11-2,01 (м, 2Н), 1,93-1,75 (м, 5Н), 1,73-1,70 (м, 1Н) 386
168 9,26 (м, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=3,5 Гц. 1Н). 2.61-2,57 (м, 4Н), 2,312,20 (м, ЗН), 2,11-2,04 (м, 2Н), 1,92-1,71 (м, 6Н) 372
169 8,33 (с, 1Н), 8,00-7,79 (м, ЗН), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 7,28-7,27 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,58 (м, 4Н), 2,43 (с, ЗН), 2,24-2,00 (м, 5Н), 1,91-1,84 (м, 6Н) 379
170 8,86 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,92-7,88 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,58-2,55 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,24-2,05 (м, 6Н), 1,911,84 (м, 5Н) 380
171 8,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,56-2,54 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,27-2,05 (м, 5Н), 1,92-1,84 (м, 6Н) 385
172 8,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (м, 2Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,58-2,57 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,24-2,05 (м, 5Н), 1,91-1,84 (м, 6Н) 371
173 9,25 (д, 1=7.5 Гц. 1Н), 8,36 (с, 1Н). 8.03-7,88 (м, ЗН), 7,607,56 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,58-2,57 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,24-2,05 (м, 5Н), 1,91-1,77 (м, 6Н) 380
- 60 026362
174 9,40 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,03-7,86 (м, ЗН), 7,60-7,56 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,24-2,05 (м, 5Н), 1,91-1,77(м, 6Н) 366
175 8,04-8,03 (м, 2Н), 7,61-7,50 (м, ЗН), 7,32-7,27 (м, 2Н), 6,90 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,14-1,88 (м, 5Н), 1,86-1,72 (м, 6Н) 378
176 8,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71-7,70 (м, 1Н), 7,607,57 (м, 2Н), 7,46-7,45 (м, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 2,51-2,49 (м, 1Н), 2,44 (с, ЗН), 2,24-2,00 (м, 5Н), 1,89-1,82(м, 6Н) 398
177 8,53 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,17-8,16 (м, 1Н), 8,038,01 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,24-2,00 (м, 5Н), 1,89-1,76 (м, 6Н) 365
178 8,53 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,05-7,74 (м, ЗН), 7,73 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,27(м, 1Н), 2,64-2,57 (м, 7Н), 2,27-1,72 (м, 11Н) 380
179 8,87 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,61 (д, 1=5,0 Гц, ЗН), 2,58 (с, 1Н), 2,23 (д, 1=6,0 Гц, ЗН), 2,08-2,06 (м, 2Н), 1,93-1,81 (м, 7Н) 381
180 8,54 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,62-2,48 (м, 7Н), 2,25-1,73 (м, 11Н) 386
181 8,53 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,00-7,95 (м, 2Н), 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,32-7,30 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,58 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,24-2,05 (м, 5Н), 1,91-1,71 (м, 6Н) 379
182 8,53 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,71-7,63 (м, 2Н), 7,48-7,36 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,58 (м, 1Н), 2,242,05 (м, 5Н), 1,91-1,71 (м, 6Н) 399
183 9,31 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,28-7,27 (м, 1Н), 2,64-2,62 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,27-1,75 (м, 11Н) 380
184 9,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н). 2.61-2,58 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,25-1,88 (м, 11Η) 386
185 9,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,79 (с,1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,29-1,75 (м, 11Н) 399
186 9,49 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 1Н), 2,26-1,65 (м, 12Н) 384
187 9,57 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,33-7,30 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 2,572,55 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,31-1,71 (м, 11Н) 385
- 61 026362
4. Фармакологическая оценка соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению испытаны ίη νίίτο и ίη νίνο и могут быть повторно испытаны ίη νίίτο и ίη νίνο в тестах, описанных ниже.
Тесты ίη νίίτο.
Анализ связывания радиолигандов.
Анализ связывания проводили, как описано в I. А. 0'Впеп βί а1. Μοί. Ркагтасцк, 2003, 64, 731-740] с небольшими модификациями, состоявшими в том, что применяли радиолиганд, связывающийся с центром связывания метил-5-(2-пиридинилэтинил)пиридина (МРЕР), вместо [3Н]-МРЕР. В кратком изложении: после оттаивания гомогенаты мембран ресуспендировали в буфере связывания (50 мМ Трис-НС1 с 0,9% ЫаС1) при рН 7,4 до конечной рабочей концентрации анализа, составлявшей 20 мкг белка на лунку для фильтрования связанного радиолиганда. Инкубационные смеси содержали 5 нМ радиолиганда, мембраны и либо буфер, либо переменные концентрации испытуемого соединения. Образцы инкубировали на шейкере в течение 60 мин при комнатной температуре. Неспецифическое связывание при использовании радиолиганда определяли с 10 мкМ холодного МРЕР. После инкубации образцы фильтровали через фильтр ОР/С (предварительно замоченный в 0,25%-ом полиэтиленимине (ΡΕΙ)) и затем 4 раза промывали 0,5 мл ледяного 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), используя сборщик клеток Τοтίес® Нагуейег 96® Маек III (Τοтίес, Натбец СТ). Значения 1С50 находили по кривой ингибирования, а значения Κί рассчитывали по уравнению Ченга-Прусоффа: К1=1С50/(1+[Ь]/Кб), описанному в Υ. Скенд аиб Ν.Η. РгиюГГ. Вюскет. Рка^тасο1.. 1973, 22, 3099-3108, где [Ь] представляет собой концентрацию радиолиганда, а Кб представляет собой константу диссоциации его комплекса с рецептором, найденную по изотерме насыщения. Значения Κί соединений согласно настоящему изобретению составляли менее 10 мкМ. Значения Κί характерных соединений представлены в табл. 4.
Анализ мобилизации кальция для определения отрицательной или положительной аллостерической активности.
кДНК метаботропного глутаматного рецептора-5 крысы (гтО1иК8) и кДНК метаботропного глутаматного рецептора-5 человека (кшО1иК5) были любезно предоставлены 8. №-1каш51й (ΚνοΙο иишегеку, ΚνοΙο, Зарам). гтО1иК5 или ктО1иК5 стабильно экспрессировались в линии клеток НЕК 293, выращиваемых на среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ΌΜΕΜ) (Iην^ί^οдеη, СагИЪаб, СА), с дополнительными ингредиентами (10% телячьей сыворотки, 4 мМ глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 нг/мл стрептомицина и 0,75 мМ О1418) при 37°С в атмосфере с 5% СО2. За 24 часа до анализа клетки высевали в 384-луночные микротитровальные планшеты с черными стенками, покрытые поли-Όлизином. Непосредственно перед анализом среду отсасывали и клетки нагружали красителем (25 мкл на лунку) - 3 мкМ Ρ1υο-4/0,01% плюрониловой кислоты в тестовом буфере (сбалансированный солевой раствор Хенкса (НВ88): 150 мМ №С1, 5 мМ ΚΟ1, 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12 и 20 мМ Ν-2гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновой кислоты (НЕРЕ8), рН 7,4, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А) и 2,5 мМ пробеницида) в течение 1 ч в атмосфере с 5% СО2 при 37°С. После удаления избытка красителя клетки промывали в тестовом буфере и наслаивали конечным объемом, равным 30 мкЕ на лунку. Мониторинг базальной флуоресценции осуществляли на планшет-ридере с флуорометрической визуализацией (ГкюготеОзс ннадшд р1а1е геабег, РЬ1РК) (ΜοΚα-ΐΕ-π Оезлсе^ 8ииηуνа1е, СА) с длиной волны возбуждения 488 нм и в диапазоне испускания от 500 до 560 нм. Энергию возбуждения лазера настраивали так, чтобы значения базальной флуоресценции составляли приблизительно 1000 относительных единиц флуоресценции. Клетки стимулировали концентрациями глутамата, соответствующими значениям ЕС20 или ЕС80, в присутствии испытуемых соединений (в обоих случаях разбавленных тестовым буфером), и измеряли относительные единицы флуоресценции через определенные интервалы времени (экспозиция - 0,6 с) в течение трехминутного периода при комнатной температуре. Из всех образцов вычитали базальные значения, полученные с отрицательными контролями. Для каждой лунки рассчитывали максимальное изменение флуоресценции. Кривые зависимости эффекта от концентрации, построенные для этих максимальных изменений флуоресценции, анализировали, используя нелинейную регрессию (уравнение Хилла). Отрицательный модулятор можно идентифицировать по этим кривым зависимости эффекта от концентрации, если испытуемое соединение производит зависимое от концентрации ингибирование реакции на глутамат, присутствующий в концентрации, соответствующей его ЕС80. Соединения характерных примеров испытывали в вышеописанном тесте с использованием ктО1иК5 при максимальном ингибировании, зарегистрированного РЫРК, в диапазоне от приблизительно 70% до приблизительно 100%; при этом значения 1С50, рассчитанные по данным РЫРК, были в диапазоне от приблизительно 0,32 нМ до приблизительно 1 мкМ. Значения 1С50 характерных соединений приведены в табл. 4.
Положительный модулятор (РАМ) можно идентифицировать по этим кривым зависимости эффекта от концентрации, если испытуемое соединение производит зависимое от концентрации усиление реакции на глутамат, присутствующий в концентрации, соответствующей его ЕС20. Неактивный (латентный, молчащий) аллостерический модулятор (8АΜ) можно идентифицировать, основываясь на совокупности результатов радиолигандного анализа и исследования мобилизации кальция. Если по данным радио- 62 026362 лигандного анализа некоторое соединение связывается с аллостерическим сайтом рецептора, но не проявляет никакой измеримой собственной активности в тесте с мобилизацией кальция, это соединение представляет собой δΑΜ.
Таблица 4
Активность характерных соединений ίη νίίτο
№ примера Κΐ ЬтС1иК5 (нМ) 1С;о ЬтС1иК5 по данным ГЫРК (нМ) % ингибирования НтС1и5 по данным ГЫРК
2 27 3,7 89
6 78 9 92
15 340 26 88
36 280 35 87
126 39 0,32 86
160 35 3,9 89
161 1200 134 90
171 65 4,7 94
176 500 33 91
178 370 38 90
Исследования ίη νίνο.
Соединения формулы (I) можно испытывать ίη νίνο на анксиолитический эффект в тесте с мышами, закапывающими шарики (тоике татЫе Ъигушд, тМВ), подобном описанному в К. И]ип§'е, К. апй 8.Ь. Напй1еу, РЬагтасо1о§у, Вюсйет151ту апй ВеЬаν^ο^, 1991, 38, 63-67.
Анксиолититческий эффект ίη νίνο можно также испытывать в модифицированном конфликтном тесте Геллера-Сейфтера (Се11ег-8е1Г1ег ^ηΠΡί 1е51), описанном в Ν.Α. Μοο/е е! а1., ВеИауюинй РИатта^ο^, 1994, 5, 196-202.
Для выявления анксиолитической активности соединений формулы (I) можно также применять конфликтный тест Фогеля (\Ьде1 ^ηΠΡί 1е51), описанный в νο^1 е! а1., Ρ5усЬοрЬа^тасο1οд^а, 1971, 21, 17, поскольку анксиолитики увеличивают число наказуемых попыток напиться.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также оценивать ίη νίνο по анксиолитическим эффектам, применяя способ, основанный на оценке усиленного светом рефлекса испуга (йдй1епИапсей 51аг(1е геГ1ех, ЬЕ8), как описано в \Уа1кег апй Иа\а5, Вю1. РзусЫайу, 1997, 42, 461-471.
Кроме того, свойства, подобные анксиолитическим, можно оценивать, применяя следующие дополнительные тесты: (1) тест социального взаимодействия, описанный в δ.Ε. Рйе апй Р. 8е1И, Еигореап ίοιίΓпа1 οΓ 2003, 463, 35-53, и (2) тест с приподнятым крестообразным лабиринтом, описанный в δ.Μ. Κοτ^ апй δ.Ρ. Ие Вοе^. Еигореап ίοιΐΓηα1 οΓ Ρ1ιαπι·κκο1ο8\·, 2003, 463, 163-175.
Соединения формулы (I) можно оценивать ίη νίνο по антидепрессивным эффектам. Оценку действий, подобных депрессии, можно проводить с использованием теста вынужденного плавания (Гэтсей 5\\ίιη 1е51, ΡδΤ), подобного описанному в ТР Сгуап, е! а1. №иго5аепсе апй ВюЪеИауюнй Ре\ае\У5, 2005, 29, 547-569.
Антидепрессивный эффект можно также оценивать, используя крыс линии Р1шйет5 δеη8^ΐ^νе (Р8Ь) в тесте ΡδΤ и в тесте социального взаимодействия, как описано в И.Н. Оуег51гее1 апй С. СпеЪе1, РИагта^ Вюсйет ВеЬ-ν., 2005, 82, 1: 223-227.
Анксиолитические и антидепрессивные эффекты можно также оценивать, используя парадигму ослабленной обратной связи на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (НРА) (Иа\ай е! а1., 2007, δΡΝ теейпд ίη δαη Ихе^). Эта модель основана на хроническом введении кортикостерона с питьевой водой, что вызывает у мышей поведение, подобное тревожному и депрессивному.
Болезнь Паркинсона (РИ) можно оценивать, измеряя нейротоксичность МРТР у крыс, как описано в Е.Н. Ьее е! а1., С1йп. ί. ΡΗν5^ο1., 1992, 35, 4: 317-36. Кроме того, экспериментально индуцированное у животных снижение уровня дофамина в стриатуме является надежной моделью болезни Паркинсона, как описано в Ν. δΗκιΠ/, Ргод. №игоЪюР 1982, 18, 2-3: 121-66. Способность некоторых веществ повреждать катехоламинергические нейроны широко используют для индукции дефицита дофамина у животных, как описано в Ь.Е. Аппе!! е! а1., Ехр. №ита1., 1994, 125, 2: 228-46. Болезнь Паркинсона можно также оценивать, измеряя нейротоксичность, индуцированную 6-гидроксидофамином (6-ОНИА), как описано в Ν. Вгеу55е е! а1. I. №иго5сР 2002, 22, 13: 5669-5678; И. Ру1апйег е! а1. ΡЬа^тасο1. Ехр. ТИег., 2009, 330, 1: 227-235; и Ь. СИеп е! а1., СЬготс, 5у51етю 1геа1теп1 \\йЬ а теΐаЪοΐгор^с ДШатаЮ гесерЮг 5 αηΐαβοηί5ΐ ίη 6-Ьуйο^xуйοрат^ηе рагйа11у 1е5юпей га!5 геуег5е5 аЪ/ютк-й Гтпд οΓ ^ратте^с пеигоп5, Вгат Ре5., 2009, 1286, 192-200.
- 63 026362
Синдром ломкой Х-хромосомы можно оценивать, используя модель с мышами £тг14т1Сдг, как описано в р.Р Уап е! а1., ЫеигорЬагтасоЬ, 2005, 49, 1053-1066, а также с Ртг1-нокаутными мышами с избирательным снижением экспрессии тС1иК5, как описано в С. Эо1еп е! а1., №игоп, 2007, 56, 955-962.
Преклинически, животных можно также оценивать по блокаде/ослаблению симптомов, ассоциированных с шизофренией. Позитивные симптомы на моделях шизофрении у животных можно оценивать, измеряя изменения общего уровня активности дофамина (ΌΑ), сопровождаемые параллельными изменениями двигательной активности, как описано в К. ЭерооПеге е! а1. №игор5усЬорЬагтасо1о§у, 2003, 28, 11: 1889-902, Ό-амфетамина (ΑΜΡΗ) и фенциклидина (РСР), индуцирующих модельный психоз или двигательную гиперактивность, как описано в \ν.Ρ Ргеей е! а1. №игорЬагтасо1о§у, 1984, 23, 2Α: 175-81; Р. 8ат5-Оойй №игор5усЬорЬагтасо1о§у, 1998, 19, 1: 18-25. Например, ЭерооПеге е! а1., 2003, описали тесты для оценки двигательной активности, каталепсии, клайминга и стереотипии (которые относятся к позитивной симптоматологии и к профилю побочных эффектов) посредством характеризации соединений с типичной и атипичной антипсихотической эффективностью. Ослабление клайминга, стереотипии и каталепсии, индуцированных апоморфином (ΑΚ), можно оценивать, как описано в Υ.Κ. Рипд е! а1. РЬагтасо1. ВюсЬет. ВеЬау., 1986, 24, 1: 139-41 и Υ.Κ. Рипд е! а1. 8!его1Й5, 1987, 49, 4-5: 287-94. Кроме того, негативные симптомы шизофрении можно оценивать, измеряя социальное взаимодействие под влиянием антагонистов ΝΜΌΑ, таких как РСР, как описано в вышеуказанной публикации Р. §ат5-Оойй, 1998.
Когнитивные симптомы памяти, в том числе когнитивные симптомы болезни Альцгеймера, можно оценивать на таких моделях, как парадигма кондиционирования страха, описанная в Τ.Σ. Сои1й е! а1., ВеЬау. РЬагтасо1, 2002, 13, 4: 287-94 и ΑΌ. Ηιηιηι е! а1., Вгаю, 2003, 126, Р! 2: 267-75, и тест с радиальным лабиринтом, описанный в РР. Α^^Φη е! а1., ВеЬау. Вгаш Ке5., 1996, 19, 2: 133-46, а долговременную пространственную память и обучаемость можно оценивать в тесте с водным лабиринтом Морриса, как описано в Могг15., Ьеагп. Мойу., 1981, 12, 239-260; В. Воп!етр1 е! а1., Εηγ. Р №иго5ск, 1996, 8, 11: 234860.
В дополнение к этому, когнитивную способность, память и ослабление функций гиппокампа можно оценивать, измеряя восстановление синаптической пластичности у овариэктомированных (ОУХ) самок крыс, как описано в М. Όην апй М. Соой, №игоЬю1. Ьеагп. Мет., 2005, 83, 1: 13-21. Кроме того, изменения функции внимания, обусловленные шизофренией, можно оценивать в тесте на время реакции при серийном выборе из пяти вариантов (5С8КТ), описанном в РЬ. Мшг е! а1. Р5усЬорЬагтасо1о§у (Вег1), 1995, 118, 1: 82-92 и КоЬЫга е! а1., Αηη. Ν. Υ. Αсай. 8ά., 1998, 846, 222-37.
Пациентов-людей можно обследовать для выявления когнитивных заболеваний или расстройств с использованием любых тестов, известных квалифицированным специалистам в данной области.
Анальгетическую активность можно оценивать, используя модель невропатической боли (модель Чанга), как описано в К1т апй СЬипд, Ра1п, 1992, 50, 355-363. Анальгетическую/противовоспалительную активность можно оценивать ш νί\Ό с помощью формалинового теста на мышах, такого как описанный в VЬее1е^-Αсе!о е! аР, Р5усЬорЬагтасо1о§у, 1991, 104, 35-44.
Рассеянный склероз можно оценивать в модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, описанной в Η.Υ. Ьш е! аР, Р №иго5сЬ Ке5., 2002, 70, 2:238-48.
Квалифицированные специалисты в данной области признают, что в различных аспектах и вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть сделаны разнообразные изменения и/или модификации, причем такие изменения и/или модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности настоящего изобретения. Поэтому предполагается, что прилагаемые пункты формулы изобретения охватывают все такие эквивалентные вариации, которые будут входить в объем настоящего изобретения и соответствовать его сущности.
Все ссылки, процитированные в настоящем изобретении, в том числе литературные ссылки, книги, патенты и заявки на патенты, являются включенными в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где Ь представляет собой ХНСО- или -СОИН-;
    каждый К1 и К2 независимо представляет собой арил или моноциклический гетероарил, который необязательно независимо однократно или двукратно замещен метилом, метокси, фтором, хлором, циано или трифторметилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из необязательно независимо однократно или двукратно замещенного пиридинила, пиридазинила, триазинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолила, пиразинила, пиримидинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, 2-хинолинила, 2-хиназолинила и 3-фенил-2хинолинила.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Ь представляет собой -NНСΟ-.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором Ь представляет собой -СОИН-.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К1 представляет собой необязательно однократно или двукратно замещенный арил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К1 выбран из группы, состоящей из необязательно однократно или двукратно замещенных пиридинила, пиридазинила или тиазинила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К2 представляет собой необязательно однократно или двукратно замещенный арил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К2 выбран из группы, состоящей из необязательно однократно или двукратно замещенных пиридазинила или тиазинила.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой
    Н^(бицикло [3.2.1] октан- 1,5-диил)дипиколинамид;
    6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты [5-(3-хлорбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил]амид;
    ^^(бицикло[3.2.1]октан-1,5-диил)-бис-(6-метилпиколинамид);
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты {5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1ил}амид;
    ^^(бицикло[3.2.1]октан-1,5-диил)-бис-(6-метилпиразин-2-карбоксамид);
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [5-(3-фторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [5-(4-фторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил]амид;
    2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты {5-[(6-метилпиразин-2карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    ^(5-(3-хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-4-метилпиримидин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    ^(5-(3-хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-2-метилпиримидин-4-карбоксамид;
    ^(5-(3-хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-2-метилтиазол-5 -карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-5 -фторпиколинамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-5 -метилпиколинамид;
    ^(5-(3-хлорбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-4-метилпиколинамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-5 -метилникотинамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)изоникотинамид;
    Ν-(5-(3 -фторбензамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил) -5 -метилпиколинамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-6-метилпиколинамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-2-метилпиримидин-4-карбоксамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)никотинамид;
    Ν-{5-[(3 -фторбензоил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}пиримидин-2-карбоксамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-4-метилпиримидин-2-карбоксамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-4-метилтиазол-2-карбоксамид;
    ^(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-2-метилтиазол-5-карбоксамид;
    - 65 026362
    Ы-(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-4-метилпиколинамид;
    Ν-(5-(3 -фторбензамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил) -5 -метилникотинамид; Ы-(5-(3-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -фторбензамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)тиазол-2 -карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)никотинамид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)изоникотинамид;
    6-метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2 -карбоксамид;
    4-метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-2-карбоксамид;
    5 -метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)никотинамид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    2-метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    4-метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    2-метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;
    5 -фтор-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    5 -метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    4- метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    Ν-(5-(5 -фторпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-2-метилпиримидин-4-карбоксамид;
    5 -фтор-Ы-(5 -(6-метилпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    Ν-(5-(5 -фторпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-6-метилпиразин-2-карбоксамид;
    5- метил-Ы-(5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид; 5 -метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2 -карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -фторбензамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил) -5 -метилпиразин-2 -карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-5 -метилпиразин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-{[(5 -метилпиразин-2 -ил)карбонил] амино}бицикло [3.2.1] окт-1 -ил)пиримидин-4-карбоксамид; Ν-(5-(5 -метилпиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    Ν-(5 -бензамидобицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-5 -метилпиразин-2-карбоксамид;
    4- метил-Ы-(5-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-2карбоксамид;
    2-метил-Ы-(5-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4карбоксамид;
    5- метил-Ы-(5-{[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)карбонил]амино}бицикло[3.2.1]окт-1-ил)пиразин-2карбоксамид;
    ^(5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}бицикло[3.2.1]окт-1-ил)-5-метилпиразин-2карбоксамид;
    5 -метил-Ы-(5 -(5 -метилпиколинамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид;
    5- метил-Ы-(5-(4-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -фтор-6-метилпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-6-метилпиразин-2 -карбоксамид; ^(5-(2-фторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбоксамид;
    ^(5-(3,5-дифторбензамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)-6-метилпиразин-2-карбоксамид;
    6- метил-Ы-(5 -(никотинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил) -6-метилпиразин-2-карбоксамид;
    4-метил-Ы-(5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-2карбоксамид;
    Ν-(5 -(6-метилпиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-4 -карбоксамид;
    Ν-(5 -(6-метилпиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    Ν-(5 -бензамидобицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-6 -метилпиразин-2-карбоксамид;
    4-метил-Ы-(5-(6-метилпиразин-2-карбоксамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
    6-метил-Ы-(5-(5-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    6-метил-Ы-(5-(4-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид; 6-метил-Ы-(5 -(5 -метилникотинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2 -карбоксамид; 6-метил-Ы-(5 -(пиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид;
    Ν-(5 -(6-метилпиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиримидин-2 -карбоксамид; 6-метил-Ы-(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид; 6-метил-Ы-(5 -(5 -метилникотинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    6-метил-Ы-(5 -(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    ^(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    ^(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид;
    ^(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    ^(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
    Ν-(5 -бензамидобицикло [3.2.1] октан-1 -ил)-6 -метилпиколинамид;
    - 66 026362
    5- метил-^(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    4-метил-№(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид; 2-метил-№(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4-карбоксамид; 2-метил-^(5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-5-карбоксамид;
    6- метил-№(5 -(5 -метилпиколинамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)пиколинамид; 6-метил-^(5-(4-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    Ν-(5-(3 -фтор-6-метилпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид; пиразин-2-карбоновой кислоты [5-(3 -трифторметилбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил] амид; пиразин-2-карбоновой кислоты [5-(3 -цианобензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил] амид; пиразин-2-карбоновой кислоты {5-[(3-фторпиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1ил}амид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид;
    2-метил-№(5 -(пиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)пиримидин-4-карбоксамид;
    4- метил-№(5 -(пиразин-2 -карбоксамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    Ν-(5-(5 -фторпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид; ^(5-(4-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид; 2-метил-№(5-(пиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4-карбоксамид; 6-метил-^(5-(пиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    5- метил-^(5-(пиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид; 4-метил-№(5-(пиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид; 4-метил-^(5-(пиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
    2-метил-№(5 -(пиколинамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)тиазол-5 -карбоксамид;
    5 -фтор-№(5-(пиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    5 -метил-№(5 -(пиколинамидо)бицикло [3.2.1]октан-1 -ил)пиколинамид;
    4- метил-^(5-(пиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    Ν-(5-(5 -метилникотинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    Ν-(5-(3 -метилбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    Ν-(5-(3 -хлорбензамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    3 -фтор-6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты ил]амид;
    6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ил]амид;
    6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты {(1К,58)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид;
    2- метилпиримидин-4-карбоновой кислоты {(18,5К)-5-[(6-метилпиридин-2карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    пиримидин-4-карбоновой кислоты {(18,5К)-5-[(6-метилпиридин-2карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ((18,5К)-5-бензоиламинобицикло[3.2.1]окт-1-ил)амид;
    3- фтор-6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    2-метилпиримидин-4-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты ил]амид;
    6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты {(18,5К)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид;
    пиримидин-4-карбоновой кислоты {(1К,58)-5-[(6-метилпиридин-2карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    5- фтор-^((1К,58)-5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    6- метилпиридин-2-карбоновой кислоты {(18,5К)-5-[(тиазол-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1ил}амид;
    6-метил-^((1К, 58)-5 -(4-метилпиколинамидо)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    5-метокси^-((1К,58)-5-(6-метилпиколинамидо)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    {(18,5К)-5-[(6-метилпиридин-2[(1К,58)-5-(3 -фторбензоиламино)бицикло [3.2.1]окт-1[(1К,58)-5 -(3-метилбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 {(1К,58)-5-[(6-метилпиридин-2{(1К,58)-5-[(6-метилпиридин-2[(18,5К)-5-(3 -фторбензоиламино)бицикло [3.2.1]окт-1кислоты
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты кислоты кислоты {(18,5К)-5-[(6 -метилпиридин-2 {(18,5К)-5-[(4-метилтиазол-2[(18,5К)-5-(3 -метилбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 - 67 026362 кислоты кислоты {(1 δ ,5К)-5-[(3 -фторпиридин-2[(1К,5§)-5-(3,5-дифторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1{(1Κ,5δ)-5-[(6 -метилпиридин-2 {(1Κ,5δ)-5-[(4 -метилтиазол-2 кислоты [(1Κ,5δ)-5-(3 -метилбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 кислоты {(1К,5§)-5-[(3-фторпиридин-2ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    пиридин-2-карбоновой кислоты [(1δ,5Κ)-5-(3 -метилбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил] амид; пиридин-2-карбоновой кислоты [(1§,5К)-5-(3-фторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил]амид; пиридин-2-карбоновой кислоты {(1§,5К)-5-[(4-метилтиазол-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт-1ил}амид;
    2- метилпиримидин-4-карбоновой кислоты {(1К,5§)-5-[(пиридин-2карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    5- фторпиридин-2-карбоновой кислоты {(1К,5§)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид;
    6- фторпиридин-2-карбоновой кислоты {(1К,5§)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид;
    3- фтор-6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты {(1К,5§)-5-[(пиридин-2карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    пиридин-2-карбоновой кислоты [(1δ,5Κ)-5-(3 -трифторметилбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 ил]амид;
    пиридин-2-карбоновой кислоты [(1δ,5Κ)-5-(3 -цианобензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил] амид; пиридин-2-карбоновой кислоты [(1§,5К)-5-(3-циано-5-фторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [(1§,5К)-5-(2,5-дифторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты фторбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил] амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    2-метилпиримидин-4-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    2-метилпиримидин-4-карбоновой карбонил)амино] бицикло [3.2.1] окт-1 -ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты {(1К,5§)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты {(1§,5К)-5-[(пиридин-2-карбонил)амино]бицикло[3.2.1]окт1-ил}амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [(1К,5§)-5-(3-фторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1ил]амид;
    6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты [(1§,5К)-5-(3-фторбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1ил]амид;
    пиразин-2-карбоновой кислоты [(1δ,5Κ)-5-(3 -хлорбензоиламино)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил] амид; пиразин-2-карбоновой кислоты [(1К,5§)-5-(3-хлорбензоиламино)бицикло[3.2.1]окт-1-ил]амид или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных соединений.
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой
    6-метил-№(5-(пиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид; 6-метил-№(5 -(6-метилпиразин-2-илкарбомоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2 -карбоксамид; 6-метил-№(5-(2-метилпиримидин-4-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2карбоксамид;
    6-метил-№(5 -(4-метилтиазол-2 -илкарбомоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2-карбоксамид; 6-метил-№(5 -(тиазол-2 -илкарбомоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиразин-2 -карбоксамид;
    {(18,5К)-5-[(6-фторпиридин-2[(18,5К)-5-(3-циано-5{(18,5К)-5-[(5-фторпиридин-2{(18,5К)-5-[(3,5-дифторпиридин-2{(18,5К)-5-[(6-метилпиразин-2{(1К,5§)-5-[(6-метилпиразин-2кислоты кислоты кислоты
    - 68 026362
    6-метил-Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    2-метил-Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4карбоксамид;
    4- метил-Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
    Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
    5- метил-Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид;
    5-(3-метилбензамидо)-Ы-(6-метилпиридин-2-ил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид;
    5- (3 -хлорбензамидо)-Ы-(6-метилпиридин-2 -ил)бицикло [3.2.1] октан-1 -карбоксамид;
    Ы-(5-(6-метилпиридин-2-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиколинамид;
    6- метил-Ы-(5 -(2-метилпиримидин-4-илкарбомоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    2-метил-Ы-(5-(2-метилпиримидин-4-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)пиримидин-4карбоксамид;
    4- метил-Ы-(5-(2-метилпиримидин-4-илкарбомоил)бицикло[3.2.1]октан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид;
    5- (3-метилбензамидо)-Ы-(2-метилпиримидин-4-ил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид;
    5- (3 -хлорбензамидо)-Ы-(2-метилпиримидин-4-ил)бицикло [3.2.1] октан-1 -карбоксамид;
    6- метил-Ы-(5 -(6-метилпиразин-2-илкарбомоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)пиколинамид;
    4- метил-Ы-(5 -(6-метилпиразин-2-илкарбомоил)бицикло [3.2.1] октан-1 -ил)тиазол-2-карбоксамид;
    5- (3-хлорбензамидо)-Ы-(6-метилпиразин-2-ил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид;
    5-(3-хлорбензамидо)-Ы-(пиридин-3-ил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид;
    5-(3 -хлорбензамидо)-Ы-(пиразин-2-ил)бицикло [3.2.1] октан-1 -карбоксамид или фармацевтически приемлемую соль любого из перечисленных соединений.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы.
  13. 13. Применение соединения по п.1 для лечения заболевания или расстройства центральной нервной системы, включающее введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Применение по любому из пп.12, 13, где указанные заболевание или расстройство центральной нервной системы представляют собой когнитивное, нейродегенеративное, психиатрическое или неврологическое заболевание или расстройство.
EA201390908A 2010-12-22 2011-12-22 Производные бицикло[3.2.1]октиламида и их применение EA026362B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061426379P 2010-12-22 2010-12-22
PCT/US2011/066690 WO2012088365A1 (en) 2010-12-22 2011-12-22 Bicyclo[3.2.1]octyl amide derivatives and uses of same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390908A1 EA201390908A1 (ru) 2013-12-30
EA026362B1 true EA026362B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=46314466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390908A EA026362B1 (ru) 2010-12-22 2011-12-22 Производные бицикло[3.2.1]октиламида и их применение

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8921370B2 (ru)
EP (2) EP2654422B1 (ru)
JP (2) JP5992436B2 (ru)
KR (1) KR101840076B1 (ru)
CN (2) CN105348185B (ru)
AP (1) AP3758A (ru)
AR (1) AR084457A1 (ru)
AU (2) AU2011348188B2 (ru)
BR (1) BR112013015592A8 (ru)
CA (1) CA2821937A1 (ru)
CO (1) CO6741203A2 (ru)
CR (1) CR20130309A (ru)
DO (1) DOP2013000142A (ru)
EA (1) EA026362B1 (ru)
EC (1) ECSP13012788A (ru)
GE (1) GEP20156219B (ru)
GT (1) GT201300164A (ru)
IL (1) IL226981A (ru)
MA (1) MA34819B1 (ru)
MX (2) MX349132B (ru)
MY (1) MY169432A (ru)
NZ (2) NZ612000A (ru)
PE (1) PE20141529A1 (ru)
SG (1) SG191317A1 (ru)
TN (1) TN2013000253A1 (ru)
TW (1) TWI538905B (ru)
UA (1) UA109802C2 (ru)
WO (1) WO2012088365A1 (ru)
ZA (2) ZA201304624B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
EA201291301A1 (ru) 2010-07-02 2013-05-30 Джилид Сайэнс, Инк. Производные 2-хинолинилуксусной кислоты в качестве противовирусных соединений против вич
TWI538905B (zh) * 2010-12-22 2016-06-21 Ｈ 朗德貝克公司 雙環［３．２．１］辛基醯胺衍生物及其用途
EA024952B1 (ru) 2011-04-21 2016-11-30 Джилид Сайэнс, Инк. Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции
CN103827104A (zh) * 2011-09-16 2014-05-28 H.隆德贝克有限公司 双碳环和三碳环乙炔基衍生物及其应用
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
RU2014115227A (ru) 2012-04-20 2015-10-27 Джилид Сайэнс, Инк. Производные бензотиазол-6-ил уксусной кислоты и их примение для лечения вич-инфекции
US11083725B2 (en) 2014-10-24 2021-08-10 St. Jude Children's Research Hospital Coordinated metabolic reprogramming in response to productive viral infections
KR20180002748A (ko) * 2015-05-05 2018-01-08 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 아미도-치환된 시클로헥산 유도체
WO2016205304A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment using substituted diaminopyrimidyl compounds
TW201808903A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808914A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TW201808888A (zh) * 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
TWI844006B (zh) * 2016-05-05 2024-06-01 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
CA3066328A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
EP3649106A1 (en) * 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited N-(3-(2-(4-chlorophenoxy)acetamido)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-2-cyclobutane-1-carboxamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
EP3665156A4 (en) 2017-08-09 2021-04-28 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND PROCEDURES
AU2018358160B2 (en) 2017-11-02 2023-03-16 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
UY37956A (es) * 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
EP3704089B1 (en) * 2017-11-02 2023-07-19 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
UY37957A (es) * 2017-11-02 2019-05-31 Abbvie Inc Moduladores de la vía de estrés integrada
WO2019183589A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
TWI771621B (zh) 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
WO2020168011A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
EP3924341A4 (en) 2019-02-13 2022-11-02 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143783A (en) * 1998-11-13 2000-11-07 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2010011570A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 H. Lundbeck A/S Adamantyl diamide derivatives and uses of same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2296310A1 (en) 1997-07-18 1999-01-28 Werner Tuckmantel Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
NZ515894A (en) 1999-06-02 2003-09-26 Nps Pharma Inc Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
CA2390496A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Biogen, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
GEP20094675B (en) 2003-07-24 2009-05-10 Euro Celtique Sa Heteroaryl- tetra-hydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain
TWI538905B (zh) * 2010-12-22 2016-06-21 Ｈ 朗德貝克公司 雙環［３．２．１］辛基醯胺衍生物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143783A (en) * 1998-11-13 2000-11-07 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2010011570A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 H. Lundbeck A/S Adamantyl diamide derivatives and uses of same

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2013000142A (es) 2013-10-15
CN105348185A (zh) 2016-02-24
KR101840076B1 (ko) 2018-03-19
US9656975B2 (en) 2017-05-23
UA109802C2 (xx) 2015-10-12
US20120190686A1 (en) 2012-07-26
EP2654422B1 (en) 2017-08-02
JP6087006B2 (ja) 2017-03-01
TW201307291A (zh) 2013-02-16
CN103369961A (zh) 2013-10-23
KR20130140801A (ko) 2013-12-24
BR112013015592A2 (pt) 2016-07-12
CA2821937A1 (en) 2012-06-28
EA201390908A1 (ru) 2013-12-30
MY169432A (en) 2019-04-09
EP2654422A1 (en) 2013-10-30
CN103369961B (zh) 2015-11-25
CO6741203A2 (es) 2013-08-30
CR20130309A (es) 2014-01-09
ZA201406059B (en) 2016-06-29
TWI538905B (zh) 2016-06-21
US20170217950A1 (en) 2017-08-03
PE20141529A1 (es) 2014-11-19
ECSP13012788A (es) 2013-09-30
BR112013015592A8 (pt) 2018-01-16
WO2012088365A1 (en) 2012-06-28
AP2013006984A0 (en) 2013-07-31
GT201300164A (es) 2015-01-16
US8921370B2 (en) 2014-12-30
MA34819B1 (fr) 2014-01-02
NZ705710A (en) 2016-09-30
EP3263566A1 (en) 2018-01-03
TN2013000253A1 (en) 2014-11-10
IL226981A (en) 2017-11-30
AU2016203192B2 (en) 2018-01-18
AU2011348188A1 (en) 2013-07-04
ZA201304624B (en) 2014-12-23
GEP20156219B (en) 2015-01-12
US20150057289A1 (en) 2015-02-26
NZ612000A (en) 2015-05-29
MX349132B (es) 2017-07-13
AU2016203192A1 (en) 2016-06-09
SG191317A1 (en) 2013-07-31
AP3758A (en) 2016-07-31
CN105348185B (zh) 2018-02-16
JP2016164157A (ja) 2016-09-08
MX2013007104A (es) 2013-08-15
AR084457A1 (es) 2013-05-15
AU2011348188B2 (en) 2016-06-16
JP2014508128A (ja) 2014-04-03
EP2654422A4 (en) 2014-05-14
JP5992436B2 (ja) 2016-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026362B1 (ru) Производные бицикло[3.2.1]октиламида и их применение
TWI767410B (zh) 作為lpa受體拮抗劑之三唑胺基甲酸酯吡啶基磺醯胺及其用途
AU2008231873B2 (en) Aza-pyridopyrimidinone derivatives
TW202204340A (zh) Lpa受體拮抗劑及其用途
TW202300486A (zh) Ｌｐａ受體拮抗劑及其用途
JP2023544431A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途
JP7451765B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
JP6298172B2 (ja) Ｇｐｒ１４２アゴニスト化合物
WO2018108156A1 (zh) Rock抑制剂及其应用
JP6906105B2 (ja) Ｒｏｃｋを阻害する化合物及びその使用
EP2763980B1 (en) Bicarbocyclic and tricarbocyclic ethynyl derivatives and uses of same
JP6013488B6 (ja) 炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用
JP6013488B2 (ja) 炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用
JP2024504352A (ja) ソルチリン活性のモジュレーターとしてのピリジン誘導体
TW202417429A (zh) 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU