TW201307291A - 雙環［３．２．１］辛基醯胺衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)之雙環[3.2.1]辛基醯胺衍生物：□其中L、R1及R2如本文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽；及使用彼之醫藥組成物及方法。

Description

雙環〔3.2.1〕辛基醯胺衍生物及其用途
本發明提供雙環[3.2.1]辛基醯胺衍生物，以及使用彼之醫藥組成物及治療方法。
本發明關於作為當代謝型麩胺酸受體5(mGlu5受體或mGluR5)之異位調節劑的雙環[3.2.1]辛基醯胺衍生物，以及利用此等化合物之醫藥組成物及治療方法。
麩胺酸為哺乳動物中樞神經系統中之主要興奮性神經傳遞質。一種調節麩胺酸神經傳遞之方式為經由代謝型麩胺酸受體(mGluR)調節；另一方式為離子移變受體。目前，已選殖8種mGluR且基於序列同源性、較佳信號轉導路徑及藥理學分為三組。第I組mGluR包括mGluR1及mGluR5，而第II組包含mGluR2及mGluR3且第III組包含mGlu4、6、7及8受體。
mGlu受體在正常腦功能、以及神經、精神及神經肌肉病症中具有本質作用。mGlu5受體主要定位於突觸後且高度表現於腦邊緣區中。mGlu5受體亦表現於丘腦、脊髓及迷走神經系統，以及在皮膚中周邊表現於神經末梢及C纖維上。
mGlu5受體之配位體已顯示有希望用於治療周邊及中樞神經系統病症。例如參看G.Jaeschke等人，「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential,」Expert Opin.Ther.Patents,2008,18,2：123-142。另外有人提出， 靶向正位結合位點之麩胺酸類似物可能會受到關於不同mGluR次型的腦滲透率低及選擇性不足之限制。合成促效劑因為通常設計成在代謝上穩定而可能導致連續受體刺激。此連續刺激因為潛在受體去敏問題而不合需要。同樣，關於受體佔用率，合成拮抗劑可能導致受體功能長期阻斷，此可能與中樞神經系統病症病理學之動力學不相容。
然而，對mGlu5受體之更具選擇性地且受控地「微調」作用由於異位調節而變得可行。例如參看P.Bach等人，「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications,」Expert Opin.Ther.Patents,2007,17,4：371-381。異位調節係指調節劑配位體結合於受體上不同於正位一級受質或配位體結合位點之位點。此配位體結合過程導致構形改變，此可能完全影響蛋白質功能(例如G蛋白偶聯受體，諸如mGluR，包括mGluR5)。異位調節mGlu5受體之新穎mGluR5配位體可改良傳統中樞神經系統劑之治療窗及/或對中樞神經系統病症之治療。本發明針對此等及其他重要目的。
本發明提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L係-NHCO-或-CONH-；以及R1以及R2係個自獨立為烷基、環烷基、酮環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其係視需要獨立地經烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3單、二、或三取代，其中：R3係C1-C6烷基或C1-C6環烷基，其視需要經鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基雜環基、C1-C3烷基胺甲酸酯、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH、或-O-C1-C6烷基取代。
本發明亦提供包含至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。
本發明亦提供一種治療疾病或病症之方法，該方法包含對有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為中樞神經系統疾病或病症。在該方法之一些具體實例中，治療疾病或病症之症狀。
在一內容，本發明提供雙環[3.2.1]辛基醯胺衍生物。本發明包括式(I-A)或(I-B)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L係-NHCO-或-CONH-；以及R1以及R2係個自獨立為烷基、環烷基、酮環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其係視需要獨立地經烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3單、二、或三取代，其中：R3係C1-C6烷基或C1-C6環烷基，其視需要經鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基雜環基、C1-C3烷基胺甲酸酯、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH、或-O-C1-C6烷基取代。
除非另外說明，否則單獨或作為基團之部分使用的術語「烷基」在本文中定義為具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。在一些具體實例中，烷基部分含有8、7、6、 5、4、3、2或1個碳原子。若本文出現之術語「烷基」不具有碳原子範圍，則其意謂C1-C8之範圍。飽和烴烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、及其類似基團之化學基團。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」在本文定義為-O-烷基，其中「烷基」如本文先前所定義。烷氧基部分之實例包括(但不限於)諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、及其同系物、異構體、及類似基團之化學基團。烷氧基亦指烷基經羥基、氰基、烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺、二烷基醯胺及其類似基團取代之-O-烷基部分，包括(但不限於)-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-OCH3、-OC1-C4烷基-NHCH3、-OC1-C4烷基-N(CH3)2、-OC1-C4烷基-CONHCH3、-OC1-C4烷基-CON(CH3)2、-OC1-C4烷基-NHCOCH3及-OC1-C4烷基-N(CH3)COCH3。
如本文所用，除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」在本文定義為具有3至8個環碳原子的環狀烷基，其中「烷基」如本文所定義。環烷基部分之實例包括(但不限於)諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基之化學基團。
如本文所用，除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「酮基環烷基」在本文定義為連接有酮基的環烷基，其中「環烷基」如本文所定義。實例包括環戊 酮或環己酮。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」在本文定義為氟、氯、溴或碘。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」在本文定義為具有至多14個碳原子之芳族烴，其可為單一環(單環)或稠合在一起或共價連接之多個環(例如雙環、三環、多環)。芳基部分之任何適合環位置可與規定化學結構共價連接。芳基部分之實例包括(但不限於)諸如苯基、苄基、1-萘基、2-萘基及其類似基團之化學基團。芳基可未經取代或如本文所述經取代。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」在本文定義為包含一或多個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的單環或多環(稠合在一起或共價連接)芳族烴環。雜芳基包含至多14個碳原子及1至6個雜原子。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嗒基、三基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-及(1,2,4)-三唑基、吡基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、3-苯基-2-喹啉基及其類似基團。雜芳基可未經取代或如本文所述經取代。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環基」在本文定義為藉由自雜環之任何環原子移除氫原子形成之單價基團。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「醯基」在本文定義為式-C(O)-烷基之基團，其中烷基在 本文先前描述；亦即烷基羰基，諸如甲醯基、乙醯基及其類似基團。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基烷基」在本文定義為-烷基-胺基，其中術語「烷基」如本文先前定義且術語「胺基」為-NH2、-NH-或-N<。非限制性實例包括-CH3NH-及CH3CH2NH-。
除非另外說明，否則單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基胺基」在本文定義為-胺基-烷基，其中術語「烷基」如本文先前定義且術語「胺基」為-NH2、-NH-或-N<。非限制性實例包括-NHCH3及-NHCH2CH3。
在本發明一些具體實例中，R1及R2皆為芳基；在一些具體實例中，R1及R2二者皆為雜芳基。在一些具體實例中，R1為芳基且R2為雜芳基。在一些具體實例中，R1或R2為雜芳基。在一些具體實例中，R1或R2為芳基。
在本發明一些具體實例中，至少一個芳基係苯基。在一些具體實例中，至少一個雜芳基係苯并呋喃基、苯并[c]異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、二氫噻吩并[3,4-b][1,4]二氧雜環己烯基(dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxinyl)、呋喃基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、萘吡啶基、唑基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶、喹啉基、喹喏啉基、噻唑基、或苯硫基。
在一些具體實例中，二者芳基係苯基。在一些具體實例中，二者雜芳基係選自由至少一個雜芳基係苯并呋喃 基、苯并[c]異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、二氫噻吩并[3,4-b][1,4]二氧雜環己烯基、呋喃基、咪唑[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、萘吡啶基、唑基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶、喹啉基、喹喏啉基、噻唑基、或苯硫基組成之群組。
在一些具體實例中，雜芳基係吡啶基且該吡啶基係如以上所定義之經單-、二-、或三-取代。在一些此類具體實例中，該單-、二-、或三-取代係獨立地為雜芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3，其中R3係如以上所定義。
在本發明一些具體實例中，R1係芳基或雜芳基且R2係環烷基、酮環烷基或雜環基。在一些具體實例中，R1或R2係環烷基。在一些具體實例中，至少一個環烷基係環丁基、環己基、環戊基、或環丙基。在一些具體實例中，除了以上所定義之三取代之外，環烷基係進一步經取代，亦即環烷基係多於以上所述之三次取代；例如環烷基係經氟四取代。
在本發明一些具體實例中，至少一個環烷基、酮環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基係如以上所述者經取代。在一些此類具體實例中，該1、2、或3個取代係獨立地選自由甲基、甲氧基、二甲基胺基-乙氧基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氰基、氯、氟、呋喃基及苯硫基組成之群組。
在一些具體實例中，該單-、二-、或三-取代係獨立地選自由胺基、氯、氰基、二甲基胺基、二甲基胺基-乙氧基、 甲基、甲基胺基、甲氧基、氟、-C(O)NHCH3、呋喃基、吡咯啶基、苯硫基以及三氟甲基組成之群組。
在一些具體實例中，本發明化合物係揭示於如以下實驗部分的化合物。在一些具體實例中，該化合物係來自以下表1或表2的化合物。
本發明之另一個內容為包含醫藥有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組成物。
本發明組成物可適於任何投予模式，諸如經口(包括舌下)、經由植入物、非經腸(包括靜脈內、腹膜內、關節內及皮下注射)、經直腸、鼻內、局部、經眼(經由眼滴劑)、經陰道及經皮。
本發明化合物可以自由鹼形式使用或以衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽之形式使用。該鹽包括而不受限於以下所述者：與無機酸之鹽類，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸以及磷酸，以及有機酸，例如乙酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯磺酸、反丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、以及對-甲磺酸苯。其他鹽類包括與鹼金屬或鹼土金屬之鹽類，例如與鈉、鉀、鈣和鎂之鹽類，或與有機鹼之盬類，包括季銨鹽。醫藥上可接受無機及有機酸加成鹽之進一步非限制實例包括該等列於[S.M.Berge等人、J.Pharm.Sci.1977、66、1：2、以及G.S.Paulekuhn等人、J.Med.Chem.2007、50、26：6665-6672]。
本發明化合物亦可以酯形式、胺基甲酸酯及其他習知 前藥形式使用，其一般將為容易在活體內轉化成活性部分之化合物的功能衍生物。亦包括定義為在將化合物引入生物系統後產生之活性物質的本發明化合物之代謝物。
當本發明化合物如上文所述使用時，其可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(例如溶劑、稀釋劑及其類似物)組合。該等醫藥製劑可以諸如錠劑、膠囊(包括例如時間釋放及持續釋放調配物)、藥丸、口含錠、氣霧劑、可分散散劑、顆粒劑、溶液、懸浮液(含有例如懸浮劑，例如約0.05至約5%之懸浮劑)、糖漿(含有例如糖或糖代用品，諸如阿斯巴甜糖(aspartame)，例如約10至約50%之糖或糖代用品)、酏劑及其類似物之形式經口投予，或以含有例如等張介質中約0.05至約5%懸浮劑的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液形式非經腸投予。該等製劑可含有例如約25至約90%之活性成分與載劑組合，更通常約5%及約60 wt%之活性成分與載劑組合。所用活性成分(例如本發明之化合物或鹽及其前藥或代謝物)之有效劑量可視所用特定化合物、鹽、前藥或代謝物、投予模式、患者之年齡、體重、性別及醫學病狀、及所治療疾病、病症、病狀及/或系統之嚴重程度而變化。熟習此項技術者將顯而易知用於個別哺乳動物之適當投予形式及劑型之選擇。該等確定對具有此項技術中一般技能之醫師、獸醫或臨床醫師而言為常規技術(參看例如Harrison's Principles of Internal Medicine,Anthony Fauci等人(編)第14版.New York：McGraw Hill(1998))。此外，可調整給藥方案以提供最佳治 療反應。舉例而言，可每日投予若干分次劑量或劑量可根據治療情況之需要所指示按比例降低。
可根據活性成分之性質及所需特定投予形式適當使用固體載劑(例如澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖及高嶺土)、液體載劑(例如無菌水、聚乙二醇、甘油、非離子型界面活性劑及食用油，諸如玉米油、花生油及芝麻油)。可有利地包括醫藥組成物製備中常用之佐劑。佐劑之非限制性實例包括調味劑、著色劑、防腐劑、及抗氧化劑，諸如維生素E、抗壞血酸、BHT及BHA。
活性化合物亦可非經腸或腹膜內投予。可在與界面活性劑(諸如羥丙基纖維素)適當混合的水中製備呈自由鹼、中性化合物或藥理學上可接受之鹽形式的活性化合物之溶液或懸浮液。亦可於甘油、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中製備分散液。此等製劑可含有防腐劑以在一般儲存及使用條件下防止微生物生長。
適於可注射或輸注使用之醫藥形式包括無菌水性溶液、懸浮液或分散液，及用於臨時製備無菌可注射或輸注溶液、懸浮液或分散液之無菌粉末。在所有情形中，該形式須無菌且流動程度須易於注射及輸注。其在製造及儲存條件下須穩定，且須防止微生物之污染作用。載劑可為溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇及多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適合混合物、及植物油。
此外，本發明之活性化合物可使用適於習於此項技術者已知的鼻內或經皮傳遞之媒劑鼻內投予或經皮投予。經 皮投予包括使用諸如洗劑、乳霜、發泡體、糊劑、貼片、懸浮液、溶液及栓劑(直腸及陰道)之載劑系統經身體表面及身體通道之內襯層(包括上皮及黏膜組織)的所有投予。乳霜及軟膏可為水包油或油包水型之黏性液體或半固體乳液。包含吸收性粉末分散於含有活性成分之石油或親水性石油中的糊劑亦適合。多種閉塞裝置可用於將活性成分釋放至血流中，諸如覆蓋含有與或不與載劑一起之活性成分之儲集器的半透膜，或含有活性成分之基質。其他閉塞裝置亦在文獻中已知。當使用經皮傳遞系統時，劑量投予將為連續的而非單次或分次每日劑量。
本發明化合物亦可以脂質體傳遞系統形式投予，其中由脂質體脂質雙層多種磷脂形成。本發明化合物亦可藉由使用載劑傳遞，該載劑諸如與化合物偶合之單株抗體。本發明化合物亦可偶合之其他載劑為適用於達成活性成分之控制釋放之可溶性聚合物或生物可降解聚合物。
實施此項技術者應理解，本發明一些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體及非對映異構體。本發明包括所有立體異構體，包括個別非對映異構體及經解析對映異構純立體異構體，以及外消旋物，及立體異構體之所有其他變化形式、及其混合物及醫藥學上可接受之鹽，其均具有所指示之活性。可藉由熟習此項技術者習用之程序獲得純形式之光學異構體，且包括(但不限於)手性層析分離、非對映異構鹽形成、動力學解析及不對稱合成。亦應理解，本發明涵蓋具有所指示活性之所有 可能區位異構體、內-外異構體、及其混合物。可藉由熟習此項技術者習用之程序獲得純形式之該等異構體，且包括(但不限於)管柱層析法、薄層層析法、及高效液相層析法。實施此項技術者應理解，一些本發明化合物可能由於旋轉受阻而具手性，且產生滯轉異構體，其可藉由熟習此項技術者習用之程序解析且以純形式獲得。實施此項技術者應進一步理解，一些本發明化合物包括結構異構體，包括互變異構體。
本發明亦包括本發明化合物之所有多晶型物及水合物。
本發明之另一個內容為用於本發明化合物之用途或使用方法。應理解本發明涵蓋本發明化合物與適用於本文所述方法中之任何醫藥組成物之任何組合的所有同時、依序或單獨使用。
在一些具體實例中，該用途或方法包括投予有效量之兩種或兩種以上本文所述化合物或其鹽之組合。特別預期片語「兩種或兩種以上本文所述化合物或其鹽之組合」或「至少一種如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽」或描述特定化合物之類似語言表達包括以鹽、中性或自由鹼形式之任何比例及組合投予該等化合物；亦即包括投予該等化合物，其中該等化合物各自呈鹼形式、各自呈中性形式或各自呈鹽形式、或一或多者呈鹼形式且一或多者呈中性形式、或一或多者呈鹼形式且一或多者呈鹽形式、或一或多者呈中性形式且一或多者呈鹽形式、為任何 比例之中性及/或鹼性化合物及/或鹽。
如本文所用，片語「有效量」當應用於本發明化合物時，欲表示足以引起預定生物作用之量。片語「治療有效量」當應用於本發明化合物時，欲表示足以改善、減輕、穩定、逆轉、減緩或延遲病症或疾病病況進展、或病症或疾病之症狀進展的化合物之量。在一些具體實例中，本發明方法規定投予化合物之組合。在該等情形中，「有效量」為足以引起所欲生物作用之組合的量。
如本文所用之術語「治療」意謂改善或逆轉疾病或病症之進展、或改善或逆轉該等疾病或病症之一或多種症狀或副作用。「治療」可指減緩、中斷、控制、減輕、停止或調節疾病或病症之進展或延續。如本文所用之「治療」亦意謂抑制或阻斷，如阻止、停滯、遏止、阻礙或阻撓疾病或病症之系統、病狀或病況之進展。出於本發明目的，「治療」另外意謂獲得有益或所要臨床結果之方法，其中「有益或所要臨床結果」包括(但不限於)緩解症狀、減弱(或降低)病症或疾病之程度、穩定(亦即不惡化)疾病或病症狀態、延遲或減緩疾病或病症狀態、改善或減輕疾病或病症狀態、及緩和疾病或病症，不管為部分抑或整體、可偵測抑或不可偵測。
如本文所用之術語「預防」意謂防治發生或存在。如本文所用之術語「投予」係指直接投予本發明化合物、或投予其在哺乳動物體內將會形成有效量之化合物的前藥、衍生物、或類似物。
本發明亦提供一種治療疾病或病症之方法，該方法包含對有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為中樞神經系統疾病或病症。
本發明亦提供一種式(I)化合物(包括其醫藥上可接受鹽)在製備用於治療中樞神經系統疾病或病症的醫藥品之用途。本發明進一步提供一種用於治療疾病或病症的式(I)化合物。
式(I)化合物可異位調節mGlu5受體。增強或加強正位配位體對mGluR5受體之親和力及/或增強或加強正位促效劑功效之異位調節劑為異位增強劑(或增效劑)或正性異位調節劑(positive allosteric modulator，PAM)。參看例如May,L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2007,47,1-51。降低或減弱用於mGlu5受體的正位配位體之親和性及/或降低或減弱正位促效劑功效之異位調節劑為異位拮抗劑(或抑制劑)或負性異位調節劑(negative allosteric modulator，NAM)。同上。
在一些具體實例中，本發明方法之哺乳動物為人類。
在本發明方法或用途之一些具體實例中，中樞神經系統為認知性或神經退化性疾病或病症、精神性或神經性疾病或病症。在一些此類具體實例中，認知性或神經退化性疾病或病症係選自由以下者所組成之群組：情感病症、焦慮、精神分裂症(包括感情分裂性精神病)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、 多發性硬化症、漢廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌肉萎縮性側索硬化、克-亞二氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、創傷誘發之神經退化、AIDS誘發之腦病變、另一感染相關之腦病變(亦即非AIDS誘發之腦病變)、脆弱X染色體症候群(Fragile X syndrome)、自閉症譜系病症(autism spectrum disorder)及其組合。
如本文所用，片語「情感病症」係指特徵為情緒狀態異常之若干心理病症中之任一者，諸如(但不限於)躁鬱症、憂鬱症、循環性情感病症、心境惡劣病症、一般醫學病狀引起之情感病症、未另外說明之情感病症及物質誘發之情感病症；且特性如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版(DSM-IV)(American Psychiatric Association：Arlington,VA,1994)所定。
如本文所用，片語「自閉症譜系病症」(ASD)係指在思考、感覺、語言及其他相關能力中引起嚴重及廣泛損傷之病症，該病症通常首先在兒童早期診斷出來且範圍包括嚴重形式(稱為自閉症(「傳統」自閉症)至未另外說明之廣泛性發育病症(pervasive development disorder not otherwise specified，PDD-NOS))至較輕形式(亞斯伯格症候群(Asperger syndrome))。如本文所用，該片語亦包括雷特氏症候群(Rett syndrome)及兒童期崩解性病症，且如本文所用，與片語「廣泛性發育病症」(pervasive developmental disorder，PDD)同義。
在一些此類具體實例中，情感病症為抑鬱(亦即憂鬱 症)。在一些此類具體實例中，抑鬱係選自由以下者所組成之群組：非典型抑鬱、雙極性抑鬱、單極性抑鬱、嚴重抑鬱、內發性抑鬱(亦即無明顯起因之急性抑鬱)、衰敗期抑鬱(亦即中年或中年以上發生之抑鬱)、反應性抑鬱(亦即明顯生活創傷經歷引起之抑鬱)、產後抑鬱、原發性抑鬱(亦即不具有明顯生理或心理起因(諸如醫學疾病或病症)之抑鬱)、精神性抑鬱、及繼發性抑鬱(亦即似乎由一些其他隱伏病狀(諸如另一醫學疾病或病症)引起之抑鬱)。
在一些此類具體實例中，焦慮疾病或病症係選自由以下者所組成之群組：廣泛性焦慮病症、恐慌性焦慮、強迫症、社交恐懼症、作業焦慮、創傷後壓力症、急性壓力反應、失調症、疑病障礙、分離焦慮、畏曠症、特定恐懼症、由一般醫學病狀引起之焦慮病症、物質誘發之焦慮病症、酒精戒斷誘發之焦慮病症及其組合。
在一些具體實例中，包括本發明化合物之方法或用途之中樞神經系統疾病或病症為發作疾病或病症。在一些具體實例中，發作疾病或病症係選自由以下者所組成之群組：抽搐、癲癇症、癲癇連續狀態及其組合。
在一些具體實例中，包括本發明化合物之方法或用途之中樞神經系統疾病或病症為選自由以下者所組成之群組的疼痛疾病或病症：發炎性疼痛、神經痛及偏頭痛。在一些具體實例中，神經痛或偏頭痛疾病或病症係選自由以下者所組成之群組：異常疼痛、痛覺過敏、幻痛、與糖尿病性神經病變有關之神經痛、與偏頭痛有關之神經痛、及其 組合。
在一些具體實例中，包括本發明化合物之方法或用途之中樞神經系統疾病或病症為神經元興奮過度狀態疾病或病症。在一些具體實例中，神經元興奮過度狀態疾病或病症為藥物戒斷中之神經元興奮過度狀態、中毒時之神經元興奮過度狀態或其組合。
在包括本發明化合物之方法或用途之一些具體實例中，治療認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症之至少一種症狀。
在一些具體實例中，認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症為抑鬱。在一些此類具體實例中，抑鬱之至少一種症狀為感覺沮喪、情緒低落、在一些或所有活動中失去興趣或快感、食慾改變、體重改變、睡眠模式改變、缺少精力、疲勞、低自尊、思考、專心或決斷能力減弱、感覺絕望或無價值、心理運動激動或遲鈍、自責、不當罪惡感、頻繁考慮死亡或自殺、計劃或嘗試自殺、或其組合。
在一些具體實例中，認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症為焦慮。在一些此類具體實例中，焦慮之至少一種症狀為憂慮、害怕、發抖、肌肉痛、失眠、腹部不適(abdominal upset)、頭腦昏沉、應激性、持續反覆思考、強迫、心悸、胸痛、胸痹、出汗、發麻、感覺窒息、害怕失去控制、履歷現象、惡夢、侵入思考、侵入回憶、回避行為、情感麻木、不能入睡、憂慮感覺、過度吃驚反 應、過度警覺、爆發憤怒、暈厥、臉紅、大汗或其組合。
在一些具體實例中，認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症為精神分裂症。在一些此類具體實例中，精神分裂症之至少一種症狀為選自由以下者所組成之群組的正性症狀：幻覺、妄想、偏執及其組合。在一些此類具體實例中，精神分裂症之症狀為選自由以下者所組成之群組的負性症狀：社交退縮、感情平淡、快感缺乏、動機減少及其組合。在一些此類具體實例中，精神分裂症之症狀為選自由以下者所組成之群組的認知症狀：注意力嚴重缺乏、物件命名嚴重缺乏、工作記憶嚴重缺乏、長期記憶儲存嚴重缺乏、執行功能嚴重缺乏、資訊處理減緩、神經活動減緩、長期抑鬱及其組合。
在包括本發明化合物之方法或用途之一些具體實例中，認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症為帕金森氏病。在一些此類具體實例中，帕金森氏病之至少一種症狀為左旋多巴(levodopa)誘發之運動困難、平衡感差、帕金森氏步態(Parkinsonian gait)、運動徐緩、僵硬、顫抖、語音改變、失去面部表情、寫字過小症、吞咽困難、垂涎、疼痛、癡呆、混淆、睡眠障礙、便秘、皮膚問題、抑鬱、害怕、焦慮、記憶困難、思維緩慢、性功能障礙、泌尿問題、疲勞、疼痛、失去精力或其組合。
在一些具體實例中，認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症為阿茲海默氏病。在一些此類具體實例中，阿茲海默氏病之至少一種症狀為記憶障礙、注意力障 礙、判斷障礙、決策障礙、實體環境方向障礙、語言障礙、速度相關活動障礙、抽象推理障礙、視覺空間能力障礙、執行功能障礙、行為紊亂障礙、不關心及被動、冷漠、衣著不當、自理能力差、激動、猛烈爆發、攻擊性、抑鬱、焦慮、幻覺、妄想、人格改變、情緒改變、癡呆或其組合。
在一些具體實例中，認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症為多發性硬化症。在一些此類具體實例中，多發性硬化症之至少一種症狀為視神經炎性視力模糊、眼睛疼痛、失去色彩視覺、失明、複視覺、眼球震顫不平穩眼球運動、眼辨距不良、恆定低於或超過額定之眼球運動、核間性眼肌麻痹、眼球震顫、複視、運動及聲音光幻視、複視、瞳孔傳入障礙、運動麻痺、單肢輕癱、後軀輕癱、半身輕癱、胳膊與腿麻痹(quadraparesis plegia)、截癱、半身不遂、四肢麻痺、四肢癱瘓、痙攣狀態、發音困難、肌肉萎縮、痙攣、痛性痙攣、低張症、陣攣、肌陣攣、多發性肌陣攣、腿不寧徵候群、垂足功能障礙反射(MRS、巴屏司基(Babinski's)、霍夫曼氏(Hoffman's)、查多克氏(Chaddock's))、感覺異常、麻木、神經痛(neuralgia、neuropathic pain)、神經源性痛(neurogenic pain)、埃赫米特氏病(l'hermitte's)、本體感受功能障礙、三叉神經痛、共濟失調、意向震顫、辨距不良、前庭共濟失調、眩暈、語音共濟失調、肌張力障礙、交替運動障礙、尿頻、膀胱痙攣、弛緩性膀胱、逼尿肌外括約肌共濟失調、勃起障礙、性快感缺乏、逆行性射精、性冷感、便秘、排 便迫切、抑鬱、認知功能障礙、癡呆、情感變動、情緒不穩定、欣快症、雙極症候群、焦慮、失語症、語言困難、疲勞、烏托夫症候群(uhthoffs symptom)、胃食道逆流、睡眠病症或其組合。
本發明另外提供一種治療胃食道逆流之方法，該方法包含對有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一種申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供一種本發明化合物在用於製備用於治療胃食道逆流的醫藥品的用途。本發明進一步提供一種用於治療胃食道逆流的本發明化合物。
本發明另外提供一種治療酒精依賴之方法，該方法包含對有需要之哺乳動物投予治療有效量之至少一申請專利範圍第1項之化合物化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步提供一種本發明化合物在用於製備用於治療酒精依賴的醫藥品的用途。本發明進一步提供一種用於治療酒精依賴的本發明化合物。
在一些具體實例中，本發明化合物用於製備用以治療中樞神經系統疾病或病症之藥物。在一些具體實例中，中樞神經疾病或病症如上文所揭示。
本發明之另一個內容為用於製造本發明化合物之方法。
本發明化合物之製備
本發明化合物可根據(但不限於)下文所述之一般方法之一製備。舉例而言，下文流程1-9欲作為本發明一些具 體實例的說明且不因此而意味對本發明造成限制。
除非特定情形中另外指出，否則下文定義如本文所用之縮寫。
BINAP=2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基，CAS編號98327-87-8；BOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻，CAS編號56602-33-6；DCM=二氯甲烷；DIEA=DIPEA=N,N-二異丙基乙胺，CAS編號7087-68-5；DMA=N,N-二甲基乙醯胺，CAS編號127-19-5；DMC=氯化二甲基咪唑鎓；DMF=N,N-二甲基甲醯胺，CAS編號68-12-2；DPPA=疊氮化磷酸二苯酯，CAS編號26386-88-9；EDCI=N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，CAS編號93128-40-6；HATU=2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟磷酸甲銨，CAS編號873798-09-5；HBTU=六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基，CAS編號94790-37-1；NMP=N-甲基-吡咯啶酮，CAS編號872-50-4；PyBOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻，CAS編號128625-52-5；RT或rt=室溫；TEA=三乙胺，CAS編號102-71-6；THF=四氫呋喃，CAS編號109-99-9；以及TMSOK=三甲基矽醇酸(silanolate)鉀，CAS編號10519-96-7。
可經由流程1中所概述之方法使用習用醯胺化程序自中間物A(其中R1等於R2，且R1與R2如先前所定義)製備式(I-A)的對稱醯胺(R1=R2)。
可經由流程2中所概述之方法製備式(I-A)的不對稱醯胺(R1≠R2)。使用習用醯胺化程序，以中間物A與R1COCl與R2COCl之混合物、或R1CO2H與R2CO2H之混合物之醯胺化提供式(I-A)的不對稱醯胺，其中R1與R2係如本文上述所定義。
可經由流程3中所概述之方法製備式(I-A)化合物。使用習用醯胺化程序，以中間物B與R2COCl或R2CO2H之醯胺化提供式(I-A)的不對稱醯胺。
可經由流程4或5中所概述之方法，使用習用醯胺化程序，分別自中間物C或D製備式(I-B)化合物。
可經由流程6中所概述之方法製備中間物A。商業販售的環己烷-1、3-二羧酸1在例如於甲醇中及在氯三甲基矽烷存在下的條件下之酯化提供酯2。化合物2與1-溴-2-氯乙烷在鹼存在下的烷基化製造二環化合物3。3在標準條件下的皂化製得羧酸4，其經由標準的Curtius重排、接著經水 性(含水)HCl處理被轉換成二胺中間物A。
可經由流程7中所概述之方法製備中間物B。二-酯2經鹼例如0.5當量Ba(OH)2在甲醇中的單-水解處理而提供羧酸5，其經由標準Curtius重排、接著經苄基醇處理被轉換成苄基胺甲酸酯6。化合物6在標準的條件下之皂化製造羧酸7，其經由標準Curtius重排、接著經三級丁基醇處理而被轉換成化合物8。在標準條件例如氫化之下移除苄基製得胺9。胺9與R1CO2H的習用醯胺化，接著在標準條件下移除BOC(丁氧基羰基)保護基而提供中間物B。
可經由流程8中所概述之方法製備中間物B與C。在標準條件例如氫化之下移除化合物6的苄基保護基而得到胺10。10與R1CO2H或R1COCl的習用醯胺化製得醯胺11。在標準條件下使化合物11皂化而製得中間物C，其經Curtius重排、接著經水性HCl處理而得到中間物B。
可經由流程9中所概述之方法製備中間物D。使用習用條件使化合物5與R2NH2us醯胺化而提供化合物12。在標準條件下使酯12皂化而製得羧酸13，其經標準Curtius重排、接著經水性HCl處理而製得中間物D。
實驗部分
1.一般方法
除非另外明確說明，否則實驗程序在以下條件下進行。所有操作均在室溫(約18℃至約25℃)下在氮氣氛圍下進行。在減壓下使用旋轉式蒸發器或在高效溶劑蒸發系統HT-4X(Genevac公司，Valley Cottage,NY,USA)中蒸發溶劑。反應過程由薄層層析法(TLC)或液相層析法-質譜法(LC-MS)追蹤，且給出之反應時間僅用於說明。在具有預裝填之矽膠濾筒的CombiFlash ®系統(Teledyne Isco公司，Lincoln,NE,USA)上進行或在Merck矽膠60(230-400目)上進行矽膠層析法。藉由至少一種以下分析方法確保所有最終產物之結構及純度：核磁共振(NMR)及LC-MS。在使用指定溶劑之Bruker AvanceTM 300光譜儀(Bruker BioSpin公司，Billerica,MA,USA)或Varian UNITY INOVA ® 400(Varian公司，Palo Alto,CA,USA)或Bruker AVANCE III 500MHz UltraShield-PlusTM Digital NMR光譜儀上記錄NMR譜。化學位移(δ)相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)以百萬分率(ppm)給出。偶合常數(J)以赫茲(Hz)表示，且用於信號形狀之習知縮寫為：s=單峰；d=雙重峰；t=三重峰；m=多重峰；br=寬峰；等。除非另外說明，否則使用電噴霧電離(ESMS)經由Micromass® Platform II系統或Quattro microTM系統(皆來自Waters公司，Milford,MA,USA)Quattro microTM system(both from Waters Corp.,Milford,MA,USA)或1200RRLC/6140 SQ系統(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)獲得質譜且報導(M+H)+。
本發明中間物之製備
除非另外指出，否則所有起始物質及試劑獲自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)及其子公司，且未經進一步純化即使用。
中間物1：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二鹽酸鹽
中間物1經由上文流程6之方法合成，如下所述：
步驟1：環己烷-1,3-二羧酸二甲酯
將1,3-環己烷二羧酸(45.0克，261.4毫莫耳)溶於甲醇(250毫升)。添加氯三甲基矽烷(10.00毫升，78.79毫莫耳)，以及在室溫下攪拌反應物達4天。藉由LC-MS以所觀察到的產物質量[M+H]+201檢視反應。在減壓下濃縮混合物。以二氯甲烷(200毫升)稀釋所得殘留物。然後使用飽和NaHCO3洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，以及在減壓下濃縮而製得微黏性、清澈以及無色油。將油再溶於無水THF且濃縮而製 得49.5克(95%)環己烷-1,3-二羧酸二甲酯，其供下一道步驟使用而未經進一步純化。
步驟2：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二甲酯
將N,N-二異丙胺(4.5毫升，32毫莫耳)於四氫呋喃(25毫升)中的溶液冷卻至-78℃以及以1.6 M正丁基鋰(於己烷(19毫升)中)處理。使反應物回溫至0℃，攪拌5分鐘，然後冷卻回-78℃。於20分鐘滴加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(15毫升，120毫莫耳)，然後滴加環己烷-1,3-二羧酸二甲酯(5.0克，25毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中的溶液中，以及在相同溫度下攪拌混合物達1小時。然後，滴加1-溴-2-氯乙烷(2.9毫升，35毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)中的溶液。使反應物緩慢回至室溫且攪拌整夜。將反應混合物冷卻至0℃以及用飽和氯化銨溶液使其驟冷。使反應混合物在減壓下濃縮以及使所得殘留物經少量水稀釋以及用二氯甲烷(4x50毫升)萃取。混合有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾以及在減壓下濃縮。使所得殘留物經層析術純化而製得中間物1-(2-氯-乙基)-環己烷-1,3-二羧酸二甲酯(1.22克)。將N,N-二異丙胺(0.91毫升，6.50毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃以及用1.6 M正丁基鋰 於己烷(4.06毫升)中的溶液處理。將反應物回溫至0℃，攪拌5分鐘，以及冷卻回-78℃。於20分鐘滴加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(2.24毫升，18.6毫莫耳)，然後滴加1-(2-氯-乙基)-環己烷-1,3-二羧酸二甲酯(1.22克、4.64毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)中的溶液以及在相同溫度下攪拌混合物1小時。使反應物緩慢回至室溫且攪拌整夜。用飽和氯化銨溶液使反應物驟冷以及在減壓下濃縮。使所得殘留物經少量水稀釋以及用二氯甲烷(4x50毫升)萃取。混合有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾以及蒸發而製得包含DMPU的粗製產物(3.05克)。該產物供下一道步驟使用而未經進一步純化。
步驟3：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸
使雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二甲酯(來自步驟2的粗製物3.01克)於四氫呋喃(100毫升)中的溶液經1 M氫氧化鋰於水中(75毫升)處理以及在70℃加溫達6小時。反應物在減壓下濃縮以及使所得殘留物於水及乙酸乙酯之間分層。收集水層以及用乙酸乙酯再度洗滌。用1N HCl將水層酸化至pH 2，以及然後用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發而提供725毫克白色固體，其供下一道步驟使用而未經進一步純化。
步驟4：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二鹽酸鹽
雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸(725毫克、3.66毫莫耳)於甲苯(60毫升)中的混合物先後經三乙胺(1.53毫升，11.0毫莫耳)、二苯基膦酸疊氮(1.97毫升，9.14毫莫耳)處理。將反應物在90℃加熱3小時，然後冷卻至室溫以及在減壓下濃縮。將所得殘留物於冰浴中冷卻以及用6 M鹽酸(水中)(60毫升)處理。移除冰浴，以及使反應物攪拌整夜。在真空中移除大部分水，以及使所得殘留物與乙腈在冰浴中攪拌直到無色沉澱物沉澱為止。藉過濾收集沉澱物以及在真空下乾燥而得到為無色固體的產物(250毫克、32%)，其供下一道步驟使用而未經進一步純化。
中間物2：6-甲基-吡 -2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺HCl鹽
中間物2經由上文流程7及8之方法合成，如下所述：
步驟1：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二乙酯
使用類似於合成中間物1(步驟2)的實驗程序，從環己烷-1,3-二羧酸二乙酯以0.18莫耳反應規模製備雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸二乙酯。ESI-MS m/z：277(M+H)+
步驟2：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸單乙酯
藉由使用氫氧化鋇(0.5當量)於乙醇(13毫升)及水(3毫升)中，在環境溫下進行環化二乙酯4(1.3克)的部分水解達18小時。反應物在減壓下進行濃縮以及使所得殘留物於水及乙酸乙酯之間分層。收集水層以及用乙酸乙酯再度洗滌。用1N HCl酸化水層至pH 2，以及然後用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。殘留物藉管柱層析術純化而提供500毫克(47%)所欲產物。ESI-MS m/z：227(M+H)+
步驟3：5-苄氧基羰基胺基-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯
使用類似於合成中間物1(步驟4)的實驗程序，經由與DPPA及TEA(甲苯中)之Curtius重排，以及用BnOH驟冷及在1.1-10.3毫莫耳反應規模而從雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二羧酸單乙酯製備5-苄氧基羰基胺基-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯。ESI-MS m/z：332(M+H)+
步驟4：5-胺基-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯
將5-苄氧基羰基胺基-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(2.0克、6.05毫莫耳)溶於乙醇(50.0毫升)。添加Pd/C(10%)(0.32克、0.30毫莫耳)。在50 psi H2及室溫下氫化混合物達6小時。藉過濾經由Celite®層移除催化劑。在減壓下濃縮濾液而提供1.0克(84%)所欲產物。ESI-MS m/z：198(M+H)+。
步驟5：5-[(6-甲基-吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯
將5-胺基-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.5克、2.53毫莫耳)溶於二氯甲烷(10.0毫升，156毫莫耳)。添加6-甲基吡-2-羧酸(0.35克、2.53毫莫耳)、苯並三唑-1-基氧基叁(二 甲基胺基)鏻六氟磷酸酯(1.12克、2.53毫莫耳)與三乙胺(0.71毫升，5.07毫莫耳)(於二氯甲烷(10.0毫升，156毫莫耳)中)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下使混合物濃縮。所得殘留物於CombiFlash ®系統純化(己烷/乙酸乙酯：100/0至30/70 8分鐘內、然後己烷/乙酸乙酯：30/70)以提供0.60克(75%)所欲產物。ESI-MS m/z：318(M+H)+
步驟6：5-[(6-甲基-吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸
將5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.60克、1.89毫莫耳)溶於四氫呋喃(10.0毫升，123毫莫耳)。添加在水(6.0毫升，333毫莫耳)中的氫氧化鋰單水合物(0.40克、9.45毫莫耳)。在室溫下攪拌混合物整夜。在減壓下濃縮混合物。使所得殘留物於乙酸乙酯(20毫升)與水(20毫升)之間分層。收集水層，用1N HCl酸化至pH 2，以及用乙酸乙酯(60毫升)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4乾燥以及濃縮而提供340毫克(62%)為白色固體的所欲產物。其供下一道步驟使用而未經進一步純化。ESI-MS m/z：290(M+H)+
步驟7：6-甲基-吡 -2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺HCl鹽
將5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(0.340克、1.18毫莫耳)懸浮於甲苯(10.0毫升，93.9毫莫耳)。添加三乙胺(0.20毫升，1.41毫莫耳)，接著添加二苯基膦酸疊氮(0.25毫升，1.18莫耳)。在室溫下攪拌混合物2小時。然後，在90℃加熱混合物1小時。將混合物冷卻且倒入冰冷6M水性HCl以及攪拌整夜。收集水層，在0℃冷卻，用固體K2CO3鹼化至pH 11，以及用CH2Cl2(4 x 25毫升)萃取。混合的有機層經Na2SO4乾燥以及在減壓下濃縮。將所得殘留物溶於CH2Cl2，4 M HCl/二烷(1.0毫升)。在減壓下使混合物濃縮而提供345毫克(99%)呈白色固體之6-甲基-吡-2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺HCl鹽。其供下一道步驟使用而未經進一步純化。ESI-MS m/z：261(M+H)+。
中間物3：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-3-氟苯甲醯胺
步驟1：環己烷-1,3-二羧酸二甲酯
對1,3-環己烷二羧酸(25克、0.145莫耳)於甲醇(250毫升)中的溶液加入濃H2SO4(10毫升)，以及使反應溶液回流整夜。在冷卻至室溫後，在減壓下移除甲醇。用乙酸乙酯(500毫升)稀釋殘留物，用飽和Na2CO3(2 x 300毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，用MgSO4乾燥以及在減壓下濃縮而得到呈淺黃色油的27.4克(94%)環己烷-1,3-二羧酸二甲酯。ESI-MS m/z：201(M+H)+。
步驟2：1-(3-氯丙基)環己烷-1,3-二羧酸二甲酯
對預冷(-78℃)的二異丙基醯胺鋰(36毫升，78毫莫耳)於THF(250毫升)中的溶液滴加DMPU(30.5克、238毫莫耳)(不使溫度超過-65℃)，接著在-78℃及20分鐘添加環己烷-1,3-二羧酸二甲酯(11.9克、59.5毫莫耳)於THF(50毫升)中的溶液。在-78℃攪拌1小時之後，添加1-溴-2-氯乙烷(11.1克、77.4毫莫耳)，以及使反應混合物緩慢回溫至室溫整夜。在用飽和NH4Cl(100毫升)驟冷之後，使混合物在減壓下濃縮。用水(200毫升)稀釋所得殘留物，以及用二氯甲 烷(4x100毫升)萃取。混合的有機層經水(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，經MgSO4乾燥以及在減壓下濃縮。所得殘留物藉管柱層析術純化(矽膠、石油醚/乙酸乙酯：20/1)而提供11.7克(75%)呈黃色油的1-(3-氯丙基)環己烷-1,3-二羧酸二甲酯。ESI-MS m/z：263(M+H)+。
步驟3：雙環[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲酯
對二異丙基醯胺鋰(27毫升，54毫莫耳)於THF(80毫升)中的預冷(-78℃)溶液滴加DMPU(30.2克、236莫耳)，接著在20分鐘內添加1-(3-氯丙基)環己烷-1,3-二羧酸二甲酯(11.7克、44.7毫莫耳)於THF(50毫升)中的溶液。在-78℃攪拌反應混合物30分鐘，以及然後使其回溫至室溫達1.5小時。在用飽和氯化銨(100毫升)驟冷之後，在減壓下使混合物濃縮。用水(300毫升)稀釋殘留物，以及用二氯甲烷(4 x 100毫升)萃取。混合的有機層經水(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，經MgSO4乾燥以及在減壓下濃縮。殘留物藉管柱層析術純化(矽膠、石油醚/乙酸乙酯：20/1)以提供呈淺黃色油之8.32克(82%)雙環[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲酯。ESI-MS m/z：227(M+H)+。
步驟4：5-(甲氧基羰基)雙環[3.3.1]壬烷-1-羧酸
對雙環[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲酯(8.32克、36.8毫莫耳)與Ba(OH)2．8H2O(5.80克、18.4毫莫耳)於乙醇(40毫升)與H2O(10毫升)中的溶液回流整夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下使混合物濃縮。用水(100毫升)稀釋所得殘留物以及用二乙醚(3x200毫升)萃取。混合的有機層經鹽水(100毫升)洗滌，經硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮而回收起始材料為橙色油。用2N水性HCl將水相調整至pH 1~2，以及用二氯甲烷(3x100毫升)萃取。混合的有機層經鹽水(100毫升)洗滌，經硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮而提供呈白色固體之1.8克(67%)5-(甲氧基羰基)雙環[3.3.1]壬烷-1-羧酸。ESI-MS m/z：213(M+H)+。
步驟5：5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯
5-(甲氧基羰基)雙環[3.3.1]壬烷-1-羧酸(5.23克、24.7毫莫耳)、二苯基膦酸疊氮(8.0毫升，36.9毫莫耳)與三乙胺(10毫升，136毫莫耳)(於甲苯(150毫升)中)的混合物在室溫 下攪拌1小時，以及然後回流3小時。添加苄基醇(4.0毫升，38.7毫莫耳)，以及使混合物持續回流整夜。在經冷卻至室溫之後，反應混合物經乙酸乙酯(100毫升)稀釋，經飽和NaHCO3與鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮。所得殘留物藉管柱層析術純化(矽膠、石油醚/乙酸乙酯：20/1)而提供10克呈棕色油之5-(苄氧基羰基胺基)雙環-[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(含有BnOH)。ESI-MS m/z：318(M+H)+。其供下一道步驟使用而未經進一步純化。
步驟6：5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸
對5-(苄氧基羰基胺基)雙環-[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(25克、粗製產物)於甲醇(200毫升)中的溶液添加NaOH(5N、50毫升)，以及使反應混合物回流2小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下使混合物濃縮。殘留物經水(100毫升)稀釋以及經二乙醚(3 x 100毫升)萃取以移除有機雜質。水相經2N水性HCl調整至pH 1~2，以及經二氯甲烷(3 x100毫升)萃取。混合的有機層經鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮而提供8.5克呈黃色油的(49%，步驟5與6)之5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸。ESI-MS m/z：304(M+H)+。
步驟7：5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-基胺甲酸苄酯
5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(8.5克，28.0毫莫耳)、二苯基膦酸疊氮(9.3克、33.8毫莫耳)以及三乙胺(5毫升，68毫莫耳)之混合物在甲苯(150毫升)中於室溫下攪拌1小時，以及然後回流3小時。在冷卻至0℃之後，添加TMSOK(10.7克、83.6毫莫耳)於THF(85毫升)中的溶液。使反應混合物回溫至室溫，以及攪拌1小時，然後用5%檸檬酸(20毫升)驟冷，以及在減壓下濃縮。殘留物在0℃經水性HCl(2 N、200毫升)處理。所得混合物經乙酸乙酯(3x 100毫升)萃取。水相經Na2CO3調整至pH 9~10以及用二氯甲烷/甲醇(10/1、3x150毫升)萃取。混合的有機層經水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮而提供呈黃色固體之5.13克(42%)5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-基胺甲酸苄酯。ESI-MS m/z：275(M++1)。
步驟8：(5-(3-氟苯並醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-基)胺甲酸苄酯
對5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-基胺甲酸苄酯(402毫克、1.47毫莫耳)以及3-氟苯甲酸(309毫克、2.21毫莫耳)於 DMF(20毫升)中的溶液添加HATU(1.12克、2.95毫莫耳)以及DIPEA(1毫升)。在室溫下攪拌1小時之後添加水(100毫升)，以及用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取混合物。混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、以及在減壓下濃縮。所得殘留物藉管柱層析術純化(矽膠、石油醚/乙酸乙酯：2/1)而得到呈白色固體之513毫克(88%)(5-(3-氟苯甲醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-基)胺甲酸苄酯。ESI-MS m/z：397(M+H)+。
步驟9：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-基)-3-氟苯甲醯胺
對N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-基)-3-氟苯甲醯胺(513毫克、1.30毫莫耳)於甲醇(50毫升)中的溶液添加Pd/C(10%、100毫克)且反應混合物在室溫下氫化(1大氣壓)整夜。然後使反應混合物經由Celite墊過濾，濾液在減壓下濃縮而提供呈白色固體之N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-3-氟苯甲醯胺(329毫克、97%)。ESI-MS m/z：263(M+H)+。
中間物4：6-甲基-吡 -2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物4(6.2克)。1H NMR(500 MHz、CD3OD)：δ 8.87(s、1H)、8.56(s、1H)、2.51(s、3H)、2.11-2.01(m、3H)、1.89-1.88(m、1H)、1.71-1.40(m、8H)。ESI-MS m/z：261(M+H)+。
中間物5：N-正(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-3-氯苯甲醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物5(2.3克)。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ 7.71(s、1H)、7.61(d、J=2.5 Hz、1H)、7.46(d、J=2.0 Hz、1H)、7.37-7.34(m、1H)、6.13(s、1H)、2.21-1.98(m、4H)、1.79-1.52(m、10H)。ESI-MS m/z：279(M+H)+。
中間物6：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-3-甲基苯甲醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物6中間物(2.2克)。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ 7.54-7.50(m、2H)、7.22(d、J=6.0 Hz、2H)、6.78(s、1H)、2.32(s、3H)、2.12-1.96(m、4H)、1.69-1.41(m、10H)。ESI-MS m/z：259(M+H)+。
中間物7：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-氟吡啶-2-羧醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物7(50毫克)。ESI-MS m/z：264(M+H)+。
中間物8：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡 -2-羧醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物8(500毫克)。ESI-MS m/z：261(M+H)+。
中間物9：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)吡 -2-羧醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物9(800毫克)。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ 9.39(d、J=1.0 Hz、1H)、8.74(d、J=2.0 Hz、1H)、8.50(d、J=2.0 Hz、1H)、7.88(s、1H)、2.27-1.97(m、4H)、1.82-1.70(m、6H)、1.60-1.54(m、4H)。 ESI-MS m/z：247(M+H)+。
中間物10：N-(5-胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶-2-羧醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物10(2.8克)。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ8.53-8.52(m、1H)、8.18-8.15(m、2H)、7.86-7.82(m、1H)、7.42-7.40(m、1H)、2.28-1.97(m、4H)、1.80-1.55(m、10H)。ESI-MS m/z：246(M+H)+。
中間物11：6-甲基-吡啶-2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1- 基)-醯胺
以類似中間物3之方式製備中間物11(3.2克)。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ 8.20(s、1H)、7.96(d、J=9.5Hz、1H)、7.69(t、J=9.5Hz、1H)、7.26(d、J=9.5Hz、1H)、2.56(s、3H)、2.28-1.96(m、4H)、1.80-1.55(m、10H)；ESI-MS m/z：260(M+H)+。
中間物12與13：{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯以及{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯
對6-甲基-吡-2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺(中間物4、1.15克、4.42毫莫耳)於DCM(20.0毫升)中的溶液加入三乙胺(1.23毫升，8.83毫莫耳)、接著加入二碳酸二-三級丁酯(1.01克、4.64毫莫耳)。在室溫下攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下濃縮。殘留物在CombiFlash ®系統(己烷/乙酸乙酯：100/0至40/60，8分鐘內，然後己烷/乙酸乙酯：40/60)純化以提供1.0克(63%){5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯(ESI-MS m/z：361(M+H)+)，然後於超臨界流體層析(SFC)製備分離系統(管柱：30 x 150 mm OJ-H(Chiral Technologies Inc)進行解析。溶劑：異丙醇/CO2：5/95。檢測器：UV(於250nm)。流量：100毫升/分鐘)。將前峰任意命名為{(1S,5R)-5-[(吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯(中間物12、0.32克、ESI-MS m/z：361(M+H)+)以及將後峰任意命名為{(1R,5S)-5-[(吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯(中間物13、0.33克、ESI-MS m/z：361(M+H)+)。
中間物14與15：{(1S,5R)-5-[(吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯以及{(1R,5S)-5-[(吡 -2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯
以類似中間物12與13之方式，由0.95克中間物9製備中間物14(ESI-MS m/z：347(M+H)+)與中間物15(ESI-MS m/z：347(M+H)+)。任意命名14與15的絕對立體化學。
中間物16與17：{(1S、5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯與{(1R、5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯
以類似中間物12與13之方式，由5.2克中間物11製備中間物16(2.2克、ESI-MS m/z：360(M+H)+)與中間物17(2.2克、ESI-MS m/z：360(M+H)+)。任意命名16與17的絕對立體化學。
中間物18與19：{(1S、5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯與{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯
以類似中間物12與13之方式，由2.0克中間物10製備中間物18(1.2克、ESI-MS m/z：346(M+H)+)與中間物19(1.25克、ESI-MS m/z：346(M+H)+)。任意命名16與17的絕對立體化學。
中間物20：吡 -2-羧酸((1S、5R)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺HCl鹽
對{(1R,5S)-5-[(吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯(中間物15、0.9克、2.6毫莫耳)於二氯甲烷(5.0毫升)中的溶液加入4M鹽酸(1,4-二烷(6.5毫升)中)。在室溫下攪拌整夜之後，反應混合物在減壓下被濃縮而提供0.7克吡-2-羧酸((1S,5R)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺HCl鹽，其供下一道步驟使用而未經進一步純化。ESI-MS m/z：247(M+H)+。
中間物21：6-甲基-吡啶-2-羧酸((1S,5R)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺
以類似中間物20之方式，由中間物17(2.5克)製備中間物21(2.0克、ESI-MS m/z：260(M+H)+)。
中間物22：6-甲基-吡啶-2-羧酸((1R,5S)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺
以類似中間物20之方式，由中間物16(2.2克)製備中間物22(1.36克、ESI-MS m/z：260(M+H)+)。
中間物23：吡啶-2-羧酸((1S,5R)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺
以類似中間物20之方式，由中間物19(1.25克)製備中間物23(1.1克、ESI-MS m/z：246(M+H)+)。
中間物24：吡啶-2-羧酸((1R,5S)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺
以類似中間物20之方式，由中間物18(1.2克)製備中間物24(1.05克、ESI-MS m/z：246(M+H)+)。
中間物25：6-甲基-吡 -2-羧酸((1S,5R)-5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺HCl鹽
以類似中間物20之方式，由中間物13(1.5克)製備中間物25(1.2克、ESI-MS m/z：261(M+H)+)。
中間物26：5-(6-甲基吡 -2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸
經由以上流程8之方法製備中間物26，如以下所述：
步驟1：5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯
對5-(苄氧基羰基胺基)雙環-[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(10克)於甲醇(150毫升)中的溶液加入10%Pd/C(1克)以及使反應混合物在H2(1atm)及室溫下攪拌整夜。反應混合物經Celite墊過濾，以及使濾液濃縮。殘留物於0℃經含水HCl(2N、200毫升)處理，以及經乙酸乙酯(3x100毫升)萃取以移除有機不純物。用飽和Na2CO3將水相調整至pH 9~10，以及用二氯甲烷/甲醇(10/1、3 x100毫升)萃取。經混合的有機層經水(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，經硫酸鈉乾燥以及在減壓下濃縮而提供2.98克呈黃色油之5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：184(M+H)+。
步驟2：5-(6-甲基吡 -2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯
對5-胺基雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(0.98克、5.36毫莫耳)與6-甲基吡-2-羧酸(0.89克、6.45毫莫耳)於DCM(30毫升)與TEA(2毫升)中的溶液加入PyBOP(3.35克、6.44毫莫耳)。在室溫下攪拌整夜之後，加入水(30毫升)，以及使用DCM(3 x 50毫升)萃取混合物。經混合的有機層經飽和NaHCO3(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。殘留物經管柱層析術(矽膠、石油醚/乙酸乙酯：1/1)純化以提供1.28克呈灰色色固體之(79%)5-(6-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯。ESI-MS m/z：304(M+H)+。
步驟3：5-(6-甲基吡 -2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸
對5-(6-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(1.28克、4.21毫莫耳)與LiOH(0.15克、6.25毫莫耳)於 甲醇(30毫升)與H2O(3毫升)中的溶液回流2小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除甲醇。使殘留物於水(50毫升)與二乙醚(50毫升)之間分層以移除有機不純物。使用2N含水HCl將水相調整至pH 1~2，然後用二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取。經混合的有機層經水(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，經Na2SO4乾燥以及在減壓下濃縮以提供呈白色固體之1.11克(91%)5-(6-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸。ESI-MS m/z：290(M+H)+。
中間物27：5-胺基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺
經由以上流程9之方法製備中間物27，如以下所述：
步驟1：5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸
對5-(苄氧基羰基胺基)雙環-[3.2.1]辛烷-1-羧酸酯(10克、31.5毫莫耳)於MeOH(150毫升)中的溶液加入NaOH(2N、50毫升)，以及使反應溶液在室溫下攪拌整夜。在減 壓下移除有機溶劑以及使用乙酸乙酯(20毫升)萃取殘留的水溶液以移除有機不純物，然後使用2N含水HCl調整至pH 3。該酸性水溶液經乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取，經混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥以及濃縮而得到9克(95%)呈無色油之5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸，其在室溫下靜置整夜後固化。ESI-MS m/z：304(M+H)+。
步驟2：5-胺甲醯基雙環[3.2.1]辛-1-基胺甲酸苄酯
對5-(苄氧基羰基胺基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(1.0克、3.3毫莫耳)於DCM(30毫升)中的溶液滴加草醯氯(5毫升)，接著滴加二或三滴DMF。在室溫下攪拌1小時之後，在減壓下使反應混合物濃縮。將所得殘留物溶於THF(30毫升)，以及將此溶液通入NH3(氣體)。將白色固體壓碎，以及持續攪拌反應混合物半小時。在經過鹽水(20毫升)驟冷之後，此混合物經乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。經混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥以及在減壓下濃縮以提供呈無色油之1克(100%)5-胺甲醯基雙環[3.2.1]辛-1-基胺甲酸苄酯，其供下一道步驟使用而未經進一步純化。ESI-MS m/z：303(M+H)+。
步驟3：5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基胺甲酸苄酯
對5-胺甲醯基雙環[3.2.1]辛-1-基胺甲酸苄酯(1克、3.3毫莫耳)與Cs2CO3(1.6克、4.9毫莫耳)與BINAP(200毫克、0.3毫莫耳)於甲苯(60毫升)中的混合物加入4-氯-2-甲基嘧啶(430毫克、3.3毫莫耳)，接著加入Pd2(dba)3(300毫克、0.32毫莫耳)。在100℃及在N2下攪拌此混合物整夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下使反應混合物濃縮，以及使所得殘留物藉由管柱層析術(矽膠、石油醚/乙酸乙酯：4/1)純化以得到呈淺黃色油之1克(77%)5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基胺甲酸苄酯。ESI-MS m/z：395(M+H)+。
步驟4：5-胺基-N-(2-甲基嘧啶-4-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺
5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基胺甲酸苄酯(1克、2.5毫莫耳)於HBr/HOAc(33%溶液、8毫升)中的溶液在室溫下被攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘留物溶於含水HCl(6N、10毫升)以及使用乙酸乙酯 (10毫升)萃取以移除有機不純物。使用含水NaOH(6N、4毫升)使水相鹼化，然後用DCM(4x20毫升)萃取。經混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥以及在減壓下濃縮以提供呈白固體之350毫克(66%)5-胺基-正(2-甲基嘧啶-4-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺ESI-MS m/z：261(M+H)+。
中間物28：5-胺基-N-(6-甲基吡 -2-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺
以類似中間物27之方式，製得520毫克中間物28。ESI-MS m/z：261(M+H)+。
中間物29：5-胺基-N-吡 -3-基雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺
以類似中間物27之方式，製得175毫克中間物29。ESI-MS m/z：246(M+H)+。
中間物30：5-胺基-N-吡 -2-基雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺
以類似中間物27之方式，製得110毫克中間物30。ESI-MS m/z：247(M+H)+。
中間物31：5-胺基-N-(6-甲基吡啶-2-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺
以類似中間物27之方式，製得530毫克中間物31。ESI-MS m/z：260(M+H)+。
3.本發明化合物之製備
除非另外指出，否則所有起始物質及試劑獲自商業供應商，諸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)及其子公司，且未經進一步純化即使用。
實施例1：N,N-(雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)二吡啶醯胺
表1的實施例1係經由如上所述的流程1的方法由中間物1加以製備，如下所示：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二鹽酸鹽(20毫克、0.094毫莫耳)與吡啶甲酸(34.6毫克、0.28毫莫耳)的混合物於二氯甲烷(6毫升)中經三乙胺(0.13毫升，0.94毫莫耳)處理。攪拌混合物數分鐘。加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72.0毫克、0.38毫莫耳)與4-二甲基胺基吡啶(2.3毫克、0.02毫莫耳)。攪拌反應整夜。用少量二氯甲烷稀釋反應，以及用水洗滌。收集有機層，經無水酸鈉乾燥、過濾以及在減壓下濃縮。所得殘留物經層析術純化而製得5.4毫克(16%)所欲產物。分析數據列於表3。
實施例2與3：N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡啶醯胺與N,N'-(雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙(6-甲基吡啶醯胺)
表1的實施例2與3係經由如上所述的流程2的方法 由中間物1加以製備，如下所示：雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二胺二鹽酸鹽(100毫克、0.469毫莫耳)、6-甲基吡啶甲酸(64.3毫克、0.47毫莫耳)與3-氯-苯甲酸(73.4毫克、0.47毫莫耳)混合物於二氯甲烷(10毫升，200毫莫耳)中經三乙胺(0.66毫升，4.69毫莫耳)處理。攪拌混合物數分鐘。加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(360毫克、1.88毫莫耳)與4-二甲基胺基吡啶(11.5毫克、0.0938毫莫耳)。攪拌反應混合物整夜。使用少量二氯甲烷稀釋反應，以及用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾、以及在減壓下濃縮。粗製材料於逆相液層析術/質譜儀(RP-HPLC/MS)純化系統純化(梯度：乙腈於水中，25-95%，3.6分鐘內，循環時間為5分鐘)。使用乙腈淺梯度30-58%，時間介於0.75-3.6分鐘，以分離關閉-沖提(close-eluting)不純物。流量：100毫升/分鐘。移動相添加劑：48 mM甲酸銨。管柱：Inertsil® C18、30 x 50 mm、5um粒徑)而提供3.0毫克(2%)6-甲基-吡啶-2-羧酸[5-(3-氯-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺(實施例2)與7.0毫克(4%)N,N'-(雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙(6-甲基吡啶醯胺)(實施例3)。分析數據列於表3。
實施例4：6-甲基-吡 -2-羧酸{5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺
表1的實施例4係經由如上所述的流程3的方法由中間物2加以製備，如下所示：6-甲基-吡-2-羧酸(5-胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺．ClH(15毫克、0.05毫莫耳)、吡啶甲酸(6.2毫克、0.05毫莫耳)、苯並三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(22.4毫克、0.05毫莫耳)與三乙胺(0.02毫升，0.15毫莫耳)的混合物於二氯甲烷(2.0毫升)中被攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物、以及使所得殘留物於逆相液層析術/質譜儀(RP-HPLC/MS)純化系統純化(梯度：乙腈於水中，19-95%，3.5分鐘內，循環時間為5分鐘)。使用乙腈淺梯度25-48%，時間介於0.65-3.2分鐘，以分離關閉-沖提不純物。流量：100毫升/分鐘。移動相添加劑：48 mM甲酸銨。管柱：Inertsil® C18、30 x 50 mm、5um粒徑)而提供8毫克(40%)所欲產物。分析數據列於表3。
以類似實例4之方式，以0.05-2毫莫耳反應規模，由商業販售的6-甲基-吡-2-羧酸、3-氟-苯甲酸、4-氟-苯甲酸以及2-甲基-嘧啶-4-羧酸製備表1的實例5-8。分析數據列於表3。
實施例98：N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡 -2-羧醯胺
表1的實施例98係經由如上所述的流程3的方法由中間物9加以製備，如下所示：對中間物9(25毫克、0.11毫莫耳)與3-甲基苯甲酸(23毫克、0.15毫莫耳)於DMF(5毫升)中的溶液加入DIPEA(78毫克、0.66毫莫耳)與HATU(54毫克、0.15毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時之後，加入水(20毫升)，以及用乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。經混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥以及在減壓下濃縮。所得殘留物經逆相液層析術/質譜儀(RP-HPLC/MS)純化系統純化(移動相：A)10mM NH4HCO3於水中；B)乙腈，梯度：32-37% B 17分鐘、37-95% B0.2分鐘、然後保持在95% B達4分鐘、0.2分鐘回到10% B、在24分鐘停止。流量：30毫升/分鐘。管柱：Shimadzu prc-ods 20 x 250 mm，15 μm、兩個串連以提供呈白色固體之10毫克(27%)N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺。分析數據列於表3。
以類似實例98之方式，以0.1-2毫莫耳反應規模，由商業販售的羧酸以及胺中間物5、3、4、6、7、8、4、11、9以及10製備表1的實例9-19、20-34、35-48、49-51、52-64、65-79、80-93、94-103與104-115，產率分別為20-80%。分析數據列於表3。
以類似實例4之方式，以0.1-1毫莫耳由商業販售的羧酸以及對掌胺中間物22、21、23與25製備表1的實例116-121、122-131、141-150與151-155，產率分別為40-70%。分析數據列於表3。
實施例133. 6-甲基-吡 -2-羧酸{(1S,5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺
對{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-胺甲酸三級丁酯(中間物13、0.050克、0.14毫莫耳)於1毫升二氯甲烷中的溶液加入4M鹽酸(於1,4-二烷(0.5毫升)中)。在室溫下攪拌整夜之後，使反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將所得殘留物溶於二氯甲烷(1.0毫升)，加入4-甲基-1,3-噻唑-2-羧酸(19.8毫克、0.14毫莫耳)、三乙胺(7.73微升、0.56毫莫耳)以及苯並三-1-基氧基叁(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(61.4毫克、0.14毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時之後，使反應混合物在減壓下濃縮。所得殘留物經CombiFlash ®系統(己烷/乙酸乙酯：100/0至10/90 10分鐘、然後己烷/乙酸乙酯：10/90)以提供31毫克(58%)6-甲基-吡-2-羧酸{(1S、5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺。分析數據列於表3。
以類似實例133之方式，以~0.15毫莫耳反應規模，由中間物13以及商業販售的羧酸5製備表1的實例132、134以及135，產率分別為~60%；以~0.15毫莫耳反應規模，由中間物12以及商業販售的羧酸5製備表1的實例136-140，產率分別為~60%。分析數據列於表3。
實例158與159：6-甲基-吡 -2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺以及6-甲基-吡 -2-羧酸{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺
實施例8(0.37克、1.0毫莫耳)係經對掌性HPLC系統(管柱：30 x 150 mm OJ(對掌性技術公司)解析。溶劑：EtOH/己烷：10/90。檢測器：UV 290 nm。流量：14毫升/分鐘)。前峰被任意命名為6-甲基-吡-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺(實施例158,56毫克)以及後峰被任意命名為6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺(實施例159，81毫克)。
類似地，表1的實例156(31毫克)以及157(33毫克)係 分別地得自於實施例8的解析，表1的實例160(90毫克)以及161(90毫克)係得自於實施例6的解析，以及表1的實例162(50毫克)以及163(66毫克)係得自於實施例99的解析。分析數據列於表3。
實施例164：6-甲基-N-{5-[(吡啶-2-基胺基)羰基]雙環[3.2.1]辛-1-基}吡 -2-羧醯胺
表2的實施例164係經由如上所述的流程4的方法由中間物26加以製備，如下所示：對5-(6-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧酸(中間物26、100毫克、0.35毫莫耳)以及吡啶-2-胺(39毫克、0.41毫莫耳)於DMF(5毫升)中的溶液加入HATU(158毫克、0.41毫莫耳)以及DIPEA(0.5毫升)。於室溫攪拌1小時之後，加入水(20毫升)，以及使用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取該溶液。經混合的有機層經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，以及在減壓下濃縮。所得殘留物經管柱層析術(矽膠，石油醚/乙酸乙酯：2/1)以得到呈白色固體之35毫克(27%)6-甲基-正{5-[(吡啶-2-基胺基)羰基]雙環[3.2.1]辛-1-基}吡-2-羧醯胺。分析數據列於表3。
以類似實例164之方式，以~0.3-0.60毫莫耳反應規模， 由中間物26以及商業販售的雜芳基胺製備表2的實例165-168，產率分別為40-70%。分析數據列於表3。
使用實施例98中所述程序，分別自商業販售的羧酸以及胺中間物31、27、28、29以及30製備表2的實例169-177、178-182、183-185、186以及187。分析數據列於表3。
4.本發明化合物之藥理學評估
本發明化合物已在活體外與活體內測試，且可在下文所述之檢定中活體外及活體內測試。
活體外檢定
放射性配位體結合檢定
使用如[J.A.O'Brien等人，Mol Pharmacol.,2003,64,731-740]中所述但略加修改進行結合檢定，修改係包括使用結合至甲基-5-(2-吡啶基乙炔基)吡啶(MPEP)結合位置的放射性配位體取代[3H]-MPEP。簡言之，解凍後，將膜勻漿再懸浮於50 mM Tris-HCl與0.9% NaCl結合緩衝液(pH 7.4)中直至最終檢定濃度為每孔20 μg蛋白質供用於放射性配位體過濾結合。培育包括5 nM放射性配位體、膜及緩衝液或不同濃度之化合物。樣品在室溫下在振盪下培育60分鐘。當使用該放射性配位體時，以10 μM冷MPEP定義非特異性結合。培育後，經GF/C過濾器(在0.25%聚伸乙亞胺(PEI)中預先浸泡)過濾樣品，接著使用Tomtec® Harvester 96® Mach III細胞採集器(Tomtec,Hamden,CT)以0.5毫升冰冷50 mM Tris-HCl(pH 7.4)洗滌4次。
自抑制曲線獲得IC50值，且根據[Y.Cheng及W.H. Prusoff Biochem.Pharmacol.1973,22,23：3099-3108]中所述之Cheng及Prusoff等式K i=IC50/(1+[L]/K d)計算K i值，其中[L]為放射性配位體濃度且K d為其在受體處之解離常數，自飽和等溫線獲得。本發明化合物的K i值係<10μM。代表性化合物的K i值係列於表4。
測試負性或正性異位活性之鈣移動檢定
大鼠代謝型麩胺酸受體5(rmGluR5)之cDNA及人類代謝型麩胺酸受體5(hmGluR5)之cDNA由中西速夫(S.Nakanishi)(Kyoto University,Kyoto,Japan)慷慨贈送。rmGluR5或hmGluR5穩定表現於HEK 293細胞系中，且在37℃、5% CO2下在具有補充物(10%胎牛血清、4 mM麩醯胺酸、100單位/mL青黴素(penicillin)、100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)及0.75 mM G1418)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生長。在檢定前24小時，將細胞接種於塗有聚-D-離胺酸之384孔黑色壁微量滴定盤中。臨檢定前，抽吸培養基且在5% CO2、37℃下以含3 μM Fluo-4/0.01%氧化異丙烯酸(pluronic acid)之檢定緩衝液(漢克氏平衡生理食鹽水溶液(Hank's Balanced Saline Solution，HBSS))：150 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、加20 mM N-2-羥基乙基哌-N'-2-乙磺酸(HEPES)(pH 7.4)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)及2.5 mM丙磺舒(probenicid)對細胞裝載染料(每孔25 μL)持續1小時。棄去過量染料後，在檢定緩衝液中洗滌細胞且以等 於每孔30 μL之最終體積分層。在螢光成像板讀取器(FLIPR)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)中以488 nm之激發波長及500至560 nm之發射範圍監測基礎螢光。調整雷射激發能量，使得基礎螢光讀數為約10,000個相對螢光單位。在待測試化合物存在下以EC20或EC80濃度之麩胺酸刺激細胞(皆稀釋於檢定緩衝液中)，且在室溫下經3分鐘時間以規定時間間隔(暴露=0.6秒)量測相對螢光單位。自所有樣品減去自陰性對照組獲得之基礎讀數。計算各孔之最大螢光變化。藉由非線性回歸(希爾等式(Hill equation))分析自最大螢光變化獲得之濃度-反應曲線。若化合物對EC80麩胺酸反應產生濃度依賴性抑制，則自此等濃度反應曲線可鑑別出負性調節劑。在上述檢定中使用hmGluR5測試代表性實施例，FLIPR最大抑制在約70至約100%範圍內，而FLIPR IC50在約0.32 nM至約1μM範圍內。代表性實施例IC50列於表4。
若化合物使EC20麩胺酸反應產生濃度依賴性增強，則自此等濃度反應曲線可鑑別出正性調節劑(PAM)。
基於來自放射性配位體檢定及鈣移動檢定之結果可鑑別出靜止異位調節劑(SAM)。若基於放射性配位體檢定化合物主動結合於受體之異位位點，但在鈣移動檢定中無可量測之固有功效，則化合物為SAM。
活體內檢定
類似於[K.Njung'e,K.及S.L.Handley,Pharmacology,Biochemistry and Behavior,1991,38,63-67]中所述之小鼠大理石埋藏(mouse marble burying，mMB)檢定可用於活體內評估式(I)化合物之抗焦慮作用。
亦可經由[N.A.Moore等人，Behavioural Pharmacology.1994,5,196-202]中所述Geller-Seifter衝突檢驗之修改形式來測試活體內抗焦慮作用。
如J.R.Vogel等人[Psychopharmacologia, 1971, 21,1-7]所述之「沃格爾衝突檢驗(Vogel Conflict Test)」可用於偵測式(I)化合物之抗焦慮活性，因為抗焦慮劑增加懲罰飲水。
亦可使用如[Walker及Davis.Biol.Psychiatry,1997,42,461-471]中所述之光增強驚跳(light-enhanced startle，LES)反射法活體內評估本發明化合物之抗焦慮作用。
亦可使用其他測試評估抗焦慮樣特性：(1)[S.E.File及P.Seth European Journal of Pharmacology,2003.463,1-3：35-53]中所述之社會互動，及(2)[S.M.Korte及S.F.De Boer European Journal of Pharmacology,2003,463,163-175]中所述之高架十字迷宮。
可活體內評估式(I)化合物之抗抑鬱作用。可使用類似於[J.F.Cryan等人，Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005,29,547-569.]中所述之強迫游泳測試量測抑鬱樣作用之評定。
亦可在FST及社會互動測試中使用夫林德斯敏感品系(Flinders Sensitive Line，FSL)大鼠評估抗抑鬱作用，如[D.H.Overstreet及G.Griebel Pharmacol Biochem Behav., 2005,82,223-227]所述。
亦可使用HPA軸反饋降低之範例(David等人，2007,聖地牙哥SFN會議(SFN meeting in San Diego))評估抗焦慮及抗抑鬱作用。此模型基於在飲用水中長期傳遞皮質酮，在小鼠中引起焦慮及抑鬱樣行為。
可藉由如[E.H.Lee等人，Chin.J.Physiol.,1992,35,4：317-36]中所述藉由量測大鼠中MPTP之神經毒性評定帕金森氏病(PD)。此外，動物中實驗誘發之紋狀體DA消耗為有效帕金森氏症模型，如[W.Schultz Prog.Neurobiol., 1982,18,2-3：121-66]中所述。已廣泛使用某些物質破壞兒茶酚胺激導性神經元之能力以便在動物中產生DA缺乏，如[L.E.Annett等人，Exp.Neurol., 1994,125,2：228-46]中所述。亦 可如[N.Breysse等人，J.Neurosci.,2002,22,13：5669-5678；D.Rylander等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,330,1：227-235；及L.Chen等人，「Chronic,systemic treatment with a metabotropic glutamate receptor 5 antagonist in 6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing of dopaminergic neurons,」Brain Res.,2009,1286,192-200]中所述藉由量測6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導之神經毒性評定PD。
可使用如[Q.J.Yan等人，Neuropharmacol.,2005,49,7：1053-1066]中所述之fmr1 tmlCgr 小鼠模型以及如[G.Dölen等人，Neuron,2007,56,6：955-962]中所述使mGluR5表現選擇性減少之Fmr1基因剔除小鼠評定脆弱X染色體症候群。
臨床前，亦可評估動物中與精神分裂症有關之症狀的阻斷/減弱。可藉由如[R.Depoortere等人，Neuropsychopharmacology, 2003,28,11：1889-902]中所述量測多巴胺(DA)整體活性程度之改變與運動活性中之相伴平行改變，如[W.J.Freed等人，Neuropharmacology, 1984,23,2A：175-81；F.Sams-Dodd Neuropsychopharmacology,1998 19,1：18-25]中所述由D-安非他命(D-amphetamine)(AMPH)及苯環己哌啶(phencyclidine)(PCP)經由誘導模型精神病或運動過度來評估精神分裂症之動物模型中的正性症狀。舉例而言，Depoortere等人，2003已藉由敘述具有典型及非典型抗精神病功效的化合物而描述用於評估涉及正性症狀及副作用特徵之運動活性、強直、攀爬及重複 運動之測試。可如[Y.K.Fung等人，Pharmacol.Biochem.Behav.,1986,24,1：139-41及Y.K.Fung等人，Steroids,1987,49,4-5：287-94]中所述評估阿樸嗎啡(apomorphine)誘導之攀爬、重複運動及強直(AIC)的減弱。此外，如上文F.Sams-Dodd,1998中所述，可藉由在NMDA拮抗劑(諸如PCP)之影響下量測社會互動來評估精神分裂症之負性症狀。
可藉由諸如[T.J.Gould等人，Behav.Pharmacol.,2002,13,4：287-94，及A.O.Hamm等人，Brain,2003,126,Pt 2：267-75]中所述之恐懼制約範例(Fear Conditioning Paradigm)及[J.P.Aggleton等人，Behav.Brain Res.,1996,19,2：133-46]中所述之旋臂測試(Radial Arm Test)的模型評估記憶之認知症狀(包括來自阿茲海默氏病之症狀)，而可在如[R.G.M.Morris.Learn.Motiv.,1981,12,239-260；B.Bontempi等人，Eur.J.Neurosci.1996,8,11：2348-60]中所述之摩里斯水迷宮測試(Morris water maze test)中評估空間參照記憶及學習。
此外，可藉由如[M.Day及M.Good Neurobiol.Learn.Mem.,2005,83,1：13-21]中所述藉由量測卵巢切除(OVX)雌性大鼠之突觸可塑性的恢復來評定認知、記憶及海馬功能減退。此外，可藉由[J.L.Muir等人，Psychopharmacology(Berl),1995,118,1：82-92及T.W.Robbins等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1998,846,222-37]中所述之5項選擇連續反應時間測試(Five(5)Choice Serial Reaction Time Test，5CSRT) 檢驗由精神分裂症引起之注意力功能改變。
可藉由熟習此項技術者技能範圍內之任何測試評估人類患者的認知性疾病或病症。
可藉由如[S.H.Kim及J.M.Chung,Pain,1992,50,3：355-363]中所述之神經痛模型(「脊神經緊結紮模型(Chung model)」)評估止痛劑活性。可使用福馬林爪測試(Formalin Paw Test)在小鼠中活體內評估止痛/消炎活性，諸如[H.Wheeler-Aceto等人，Psychopharmacology(Berl), 1991,104,1：35-44]所述。
多發性硬化症可利用[H.Y.Liu等人.J.Neurosci.Res.,2002,70,2：238-48]中所描述之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型評估。
熟習此項技術者將認識到，可對本發明之各內容及具體實例作出各種改變及/或修改，且可在不悖離本發明之精神下作出該等改變及/或修改。因此，預期隨附申請專利範圍涵蓋所有該等等效變化，如同其在本發明之精神及範疇內一般。
本申請案中引用之各參考文獻(包括文獻參考、書籍、專利及專利申請案)以全文引用的方式併入本文中。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L係-NHCO-或-CONH-；以及R1以及R2係個自獨立為烷基、環烷基、酮環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其係視需要獨立地經烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-R3、-NHR3、-N(烷基)R3、-C(O)NHR3、-C(O)N(烷基)R3、-NHC(O)R3、-N(烷基)C(O)R3、-OH或-OR3單、二、或三取代，其中：R3係C1-C6烷基或C1-C6環烷基，其視需要經鹵素、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基雜環基、C1-C3烷基胺甲酸酯、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH、或-O-C1-C6烷基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1以及R2係個自獨立為芳基或雜芳基，其係視需要獨立地經烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、醯基、-OH或-OR3單、二、或三取代，且其 中R3係C1-C6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中雜芳基係選自由視需要經單、二或三取代之吡啶基、嗒基、三基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-及(1,2,4)-三唑基、吡基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、2-喹啉基、2-喹唑啉基及3-苯基-2-喹啉基所組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為-NHCO-。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為-CONH-。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視需要經單、二或三取代之芳基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為選自由視需要經單、二或三取代之吡啶基、嗒基或三基組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為視需要經單、二或三取代之芳基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為選自由視需要經單、二或三取代之吡啶基、嗒基或三基組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自如下所列表1中所述實施例1至50中之一者：N,N-雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)二吡啶醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸[5-(3-氯苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺， N,N-雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙(6-甲基吡啶醯胺)，6-甲基-吡-2-羧酸{5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，N,N-(雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙(6-甲基吡-2-羧醯胺)，6-甲基-吡-2-羧酸[5-(3-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸[5-(4-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，2-甲基-嘧啶-4-羧酸{5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-4-甲基嘧啶-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-2-甲基噻 唑-5-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-氟吡啶醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡啶醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-4-甲基吡啶醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基菸鹼醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)異菸鹼醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡啶醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡啶醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)菸鹼醯胺，N-{5-[(3-氟苯甲醯基)胺基]雙環[3.2.1]辛-1-基}嘧啶-2羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-4-甲基嘧 啶-2-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-2-甲基噻唑-5-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-4-甲基吡啶醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基菸鹼醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)菸鹼醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)異菸鹼醯胺，6-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，5-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)菸鹼醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2- 羧醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-5-羧醯胺，5-氟-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，5-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，4-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(5-氟吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-2-甲基嘧啶-4-羧醯胺，及5-氟-N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自如下所列表1中所述實施例51至100中之一者：N-(5-(5-氟吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡 -2-羧醯胺，5-甲基-N-(5-(6-甲基吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，5-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(3-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺，N-(5-{[(5-甲基吡-2-基)羰基]胺基}雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(5-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-苯甲醯胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(5-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(5-甲基吡-2-羧醯胺)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，5-甲基-N-(5-{[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)羰基]胺基}雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-{[(5-氟吡啶-2-基)羰基]胺基}雙環[3.2.1]辛-1-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺，5-甲基-N-(5-(5-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基) 吡-2-羧醯胺，5-甲基-N-(5-(4-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(3-氟-6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡-2-羧醯胺，N-(5-(2-氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡-2-羧醯胺，N-(5-(3,5-二氟苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(菸鹼醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(6-甲基吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-苯甲醯胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(6-甲基吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(5-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基) 吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(4-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(5-甲基菸鹼醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(5-甲基菸鹼醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，6-甲基-N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-苯甲醯胺基雙環[3.2.1]辛-1-基)-6-甲基吡啶醯胺， 5-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-5-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(5-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，6-甲基-N-(5-(4-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(3-氟-6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，吡-2-羧酸[5-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡-2-羧酸[5-(3-氰基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡-2-羧酸{5-[(3-氟-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，及 2-甲基-N-(5-(吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自如下所列表1中所述實施例101至150中之一者：4-甲基-N-(5-(吡-2-羧醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-(5-氟吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(4-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.21]辛-1-基)吡啶醯胺，5-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-2-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，2-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-5-羧醯胺，5-氟-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，5-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯 胺，4-甲基-N-(5-(吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(5-甲基菸鹼醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(3-甲基苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，N-(5-(3-氯苯甲醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，3-氟-6-甲基-吡啶-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸[(1R,5S)-5-(3-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸[(1R,5S)-5-(3-甲基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，2-甲基-嘧啶-4-羧酸{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，嘧啶-4-羧酸{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸((1S,5R)-5-苯甲醯基胺基-雙環[3.2.1]辛-1-基)-醯胺，3-氟-6-甲基-吡啶-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羧基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺， 2-甲基-嘧啶-4-羧酸{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氟苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，嘧啶-4-羧酸{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，5-氟-N-((1R,5S)-5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，6-甲基-吡啶-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(噻唑-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-N-((1R,5S)-5-(4-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，5-甲氧基-N-((1R,5S)-5-(6-甲基吡啶醯胺基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-甲基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(3-氟-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺， 6-甲基-吡-2-羧酸[(1R,5S)-5-(3,5-二氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸[(1R,5S)-5-(3-甲基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(3-氟吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，吡啶-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-甲基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡啶-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡啶-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(4-甲基-噻唑-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，2-甲基-嘧啶-4-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，5-氟-吡啶-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-氟-吡啶-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，3-氟-6-甲基-吡啶-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺， 吡啶-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡啶-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氰基-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，及吡啶-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氰基-5-氟苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自如下所列表1中所述實施例151至186中之一者：6-甲基-吡-2-羧酸[(1S,5R)-5-(2,5-二氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(6-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氰基-5-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(3,5-二氟-吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，2-甲基-嘧啶-4-羧酸{(1S,5R)-5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，2-甲基-嘧啶-4-羧酸{(1R,5S)-5-[(6-甲基-吡-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸{(1R,5S)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺， 6-甲基-吡-2-羧酸{(1S,5R)-5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-雙環[3.2.1]辛-1-基}-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸[(1R,5S)-5-(3-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-吡-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氟-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡-2-羧酸[(1S,5R)-5-(3-氯-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，吡-2-羧酸[(1R,5S)-5-(3-氯-苯甲醯基胺基)-雙環[3.2.1]辛-1-基]-醯胺，6-甲基-N-(5-(吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(6-甲基吡-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(4-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(噻唑-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，6-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，2-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺， 4-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，5-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡-2-羧醯胺，5-(3-甲基苯甲醯胺基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺，5-(3-氯苯甲醯胺基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺，N-(5-(6-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，6-甲基-N-(5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，2-甲基-N-(5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)嘧啶-4-羧醯胺，4-甲基-N-(5-(2-甲基嘧啶-4-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，5-(3-甲基苯甲醯胺基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺，5-(3-氯苯甲醯胺基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺， 6-甲基-N-(5-(6-甲基吡-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)吡啶醯胺，4-甲基-N-(5-(6-甲基吡-2-基胺甲醯基)雙環[3.2.1]辛-1-基)噻唑-2-羧醯胺，5-(3-氯苯甲醯胺基)-N-(6-甲基吡-2-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺，及5-(3-氯苯甲醯胺基)-N-(吡啶-3-基)雙環[3.2.1]辛烷-1-羧醯胺。
  14. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備治療疾病或病症的醫藥品，方法包括投予治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症為中樞神經系統疾病或病症。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該中樞神經系統疾病或病症為認知性、神經退化性、精神性或神經性疾病或病症。
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