JP5992436B2 - ビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体およびその使用 - Google Patents

ビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、ビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体、ならびにそれを用いた医薬組成物および治療の方法を提供する。
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕ５受容体またはｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターとして働くビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体、ならびにこれらの化合物を利用した医薬組成物および治療の方法に関する。
グルタミン酸（glutamate）は、哺乳動物の中枢神経系内の主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸神経伝達を調節する１つの手段は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によるものであり；もう１つの手段は、イオンチャネル型受容体である。現在、８種のｍＧｌｕＲがクローン化され、配列相同性、好ましいシグナル伝達経路および薬理作用論に基づいて３群に分類されている。ｍＧｌｕＲのＩ群には、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれ、ＩＩ群は、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、ＩＩＩ群は、ｍＧｌｕ４、６、７および８受容体を含む。
ｍＧｌｕ受容体は、正常な脳機能においても、神経障害、精神障害および神経筋障害においても極めて重要な役割を有する。ｍＧｌｕ５受容体は、主としてシナプス後に位置し、辺縁系脳領域で高度に発現される。ｍＧｌｕ５受容体はまた、視床、脊髄および迷走神経系、ならびに神経終末およびＣ線維上の皮膚において末梢に発現される。
ｍＧｌｕ５受容体に対するリガンドは、末梢および中枢神経系障害に対して有望であることが示されている。例えば、G.Jaeschkeら、「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential」、Expert Opin.Ther.Patents、2008年、18巻、2号：123〜142頁を参照されたい。さらに、オルソステリック結合部位を標的とするグルタミン酸類似体は、低い脳浸透および異なるｍＧｌｕＲサブタイプに関する不十分な選択性によって制限され得ることを述べているものもある。合成アゴニストは、しばしば代謝的に安定するように設計されているため、受容体の連続的な刺激をもたらし得る。この連続的な刺激は、潜在的な受容体脱感作の問題により、必ずしも望ましいものでない。また、受容体占有率に関して、合成アンタゴニストは、受容体機能の長期の遮断を生じる可能性があり、これは、中枢神経系障害の病態の速度論に適合しない可能性がある。
しかし、ｍＧｌｕ５受容体に対するより選択的かつ制御された「微調整」作用は、アロステリック調節により実行可能である。例えば、P.Bachら、「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications」、Expert Opin.Ther.Patents、2007年、17巻、4号：371〜381頁を参照されたい。アロステリック調節は、オルソステリック一次基質またはリガンド結合部位と異なる受容体上のある部位に対してモジュレーターリガンドが結合することを意味する。このリガンド結合プロセスにより、立体構造変化をもたらし、これは、タンパク質（例えば、ｍＧｌｕＲ５を含めたｍＧｌｕＲなどのＧタンパク質共役受容体）の機能に大いに影響を与え得る。ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節する新規なｍＧｌｕＲ５リガンドは、伝統的な中枢神経系作用薬の治療域および／または中枢神経系障害の治療を改善することができる。本発明は、これらのおよび他の重要な目的を対象にしている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｌは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ3、−ＮＨＲ3、−Ｎ（アルキル）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＨまたは−ＯＲ3で独立に一置換、二置換、または三置換されており（式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバメート（alkylcarbamate）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルで場合により置換されている）］、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。本方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害の症状が治療される。
発明の詳細な説明
一態様では、本発明は、ビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体を提供する。本発明は、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ3、−ＮＨＲ3、−Ｎ（アルキル）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＨまたは−ＯＲ3で独立に一置換、二置換、または三置換されている（式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバメート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルで場合により置換されている）］、または薬学的に許容されるその塩を含む。
単独でまたは基の一部として使用される「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、１から８個の炭素原子の直鎖または分枝飽和炭化水素として本明細書で定義される。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、８、７、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含む。「アルキル」という用語が、炭素原子の範囲がなく本明細書中に見られる場合、Ｃ1〜Ｃ8の範囲を意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの化学基が含まれる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アルコキシ」という用語は、別段の記載がない限り、−Ｏ−アルキルとして本明細書で定義され、「アルキル」は、先に本明細書で定義された通りである。アルコキシ部分の例には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および相同体、異性体などの化学基が含まれる。アルコキシはまた、−Ｏ−アルキル部分を意味し、アルキル基は、それだけには限らないが、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−ＯＨ、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−ＯＣＨ3、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣＨ3、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣＯＣＨ3、および−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3を含めて、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどによって置換される。
本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、３から８個の環の炭素原子を有する環化したアルキル基として本明細書で定義され、「アルキル」は、本明細書で定義される通りである。シクロアルキル部分の例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの化学基が含まれる。
本明細書では、単独でまたは他の用語と併用して使用される「ケトシクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、それに結合されるケト基を有するシクロアルキルとして本明細書で定義され、「シクロアルキル」は、本明細書で定義される通りである。例には、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンが含まれる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、１４個までの炭素原子の芳香族炭化水素として本明細書で定義され、単環（単環式）または一緒になって縮合されたまたは共有結合した複数の環（例えば、二環式、三環式、多環式）となり得る。アリール部分の任意の適当な環の位置を、定義された化学構造に共有結合させることができる。アリール部分の例には、それだけには限らないが、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチルなどの化学基が含まれる。アリール基は、置換されなくても本明細書に記載した通り置換されてもよい。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヘテロアリール」という用語は、別段の記載がない限り、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、単環式または多環式の（一緒になって縮合されたまたは共有結合した）芳香族炭化水素環として、本明細書で定義される。ヘテロアリール基は、１４個までの炭素原子および１から６個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−トリアゾリルおよび（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニル、３−フェニル−２−キノリニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されなくても本明細書に記載した通り置換されてもよい。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別段の記載がない限り、水素原子を複素環の任意の環原子から除去することにより形成される一価の基として、本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アシル」という用語は、別段の記載がない限り、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基（アルキルは先に本明細書に記載されたものである）；すなわち、ホルミル、アセチルなどのアルキルカルボニルであるとして本明細書で定義される。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アミノアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、アルキル−アミノとして本明細書で定義され、「アルキル」という用語は、先に本明細書で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−ＮＨ2、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である。限定しない例には-ＣＨ3ＮＨ−およびＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−が含まれる。
単独でまたは他の用語と併用して使用される「アルキルアミノ」という用語は、別段の記載がない限り、アミノ−アルキルとして本明細書で定義され、「アルキル」という用語は、先に本明細書で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−ＮＨ2、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である。限定しない例には、−ＮＨＣＨ3および−ＮＨＣＨ2ＣＨ3が含まれる。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は両方ともアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ2は、両方ともヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1またはＲ2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ1またはＲ2は、アリールである。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。
いくつかの実施形態では、両方のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、両方のヘテロアリールは、少なくとも１種のヘテロアリールからなる群から選択され、これは、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルであり、ピリジニルは、先に定義した通り一置換、二置換、または三置換されている。かかるいくつかの実施形態では、一置換、二置換、または三置換は、独立に、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ3、−ＮＨＲ3、−Ｎ（アルキル）Ｒ3である（式中、Ｒ3は、すでに定義した通りである）。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ2は、シクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1またはＲ2は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのシクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、先に定義した三置換を超えてさらに置換されている、すなわち、シクロアルキルは、前述の３回より多く置換されている；例えば、シクロアルキルは、フッ素で四置換されている。
本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのシクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、前述の通り置換されている。かかるいくつかの実施形態では、１、２、または３個の置換基は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フルオロ、フラニルおよびチオフェニルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、一置換、二置換、または三置換基は、アミノ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の実験セクションで開示される化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１または表２の化合物である。
本発明の他の態様は、薬学的に有効な量の本発明による化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物である。
本発明の組成物は、（舌下を含めた）経口で、インプラントによって、（静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含めた）非経口的に（parentally）、直腸に、鼻腔内に、局所的に、（点眼薬によって）眼に、経膣的に、および経皮的になど、投与の任意のモードに適合され得る。
本発明の化合物は、遊離塩基としてまたは薬学的に許容される酸または塩基に由来する塩の形態で使用することができる。塩には、それだけには限らないが、以下の、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸との塩、ならびに例えば、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が含まれる。他の塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または第四級アンモニウム塩を含めた有機塩基との塩が含まれる。薬学的に許容される無機および有機酸付加塩のさらなる限定しない例には、［S.M.Bergeら、J.Pharm.Sci.1977年、66、1:2およびG.S.Paulekuhnら、J.Med.Chem.2007年、50巻、26号：6665〜6672頁］に挙げられたものが含まれる。
本発明の化合物はまた、一般にｉｎ ｖｉｖｏで活性部分に容易に変換される化合物の官能性誘導体である、エステルの形態、カルバメートおよび他の従来のプロドラッグ形態で用いることもできる。化合物を生体系に導入してから生成された活性種として定義された本発明の化合物の代謝産物もまた含められる。
本発明の化合物が前述した通り使用されるとき、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、溶媒、希釈剤などと合わせることができる。かかる医薬調製物は、錠剤、（例えば、経時放出および徐放配合物を含めた）カプセル剤、丸剤、トローチ剤、エアゾール剤、分散性散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤（例えば、懸濁化剤を、例えば、懸濁化剤の約０．０５から約５％で含む）、（例えば、砂糖またはアスパルテームなどの砂糖代替物を、例えば、約１０から約５０％砂糖または砂糖代替物で含む）シロップ剤、エリキシル剤などのかかる形態で経口で、または例えば、等張媒体中の約０．０５から約５％の懸濁化剤を含む、無菌の注射剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態で非経口的に投与することができる。かかる調製は、例えば、担体と併用して活性成分の約２５から約９０％、より慣例的には約５重量％および約６０重量％から含むことができる。使用される活性成分（例えば、本発明の化合物または塩およびそのプロドラッグまたは代謝産物）の有効な用量は、用いられる個々の化合物、塩、プロドラッグまたは代謝産物、投与のモード、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、ならびに治療対象となる疾患、障害、状態および／または系の重症度に応じて変わり得る。個別の哺乳動物のための適当な投与および剤形の選択は、当業者に明らかである。かかる決定は、当技術分野の医師、獣医師または臨床家によって通常行われている（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine、Anthony Fauciら（編）14版 New York：McGraw Hill（1998年）を参照されたい）。さらに、投薬レジメンは、最適な治療効果を提供するために調整することができる。例えば、いくつかの分けた用量が、１日に投与されてもよく、または用量は、治療状況の必要性によって指示される通り比例して減らしてもよい。
例えば、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンなどの固形担体、例えば、滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン界面活性剤ならびにトウモロコシ油、ラッカセイ油およびゴマ油などの食用油などの液体担体は、活性成分の性質および所望の投与の個々の形態に適するように使用することができる。医薬組成物の調製において慣例的に使用されるアジュバントは、有利には含めることができる。アジュバントの限定しない例には、矯味剤、着色剤、保存剤、ならびにビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの酸化防止剤が含まれる。
活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。遊離塩基、中性化合物または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製することができる。分散液はまた、オイルの形態でグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することができる。これらの調製は、貯蔵および使用の普通の条件下で微生物の増殖を防止するための保存剤を含むことができる。
注射剤または注入による使用のために適した医薬品形態は、無菌の水溶液、懸濁液または分散液、および無菌の注射液もしくは注入液、懸濁液または分散液の用時調製のための無菌の散剤が含まれる。すべての場合において、この形態は、無菌でなくてはならず、容易に注射可能である（injectability）および注入し易い程度に流動性でなくてはならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定していなければならず、微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、およびポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体とすることができる。
さらに、本発明の活性化合物は、当業者に公知の鼻腔内もしくは経皮送達に適したビヒクルを用いて鼻腔内にまたは経皮的に投与することができる。経皮投与には、ローション剤、クリーム剤、発泡体、ペースト剤、パッチ、懸濁剤、液剤、および坐剤（直腸および経膣）などの担体系を用いて、上皮組織および粘膜組織を含めた、身体の表面および身体の管の内膜にわたるすべての投与が含まれる。クリーム剤および軟膏剤は、粘性の液体または水中油型もしくは油中水型タイプの半固形乳剤とすることができる。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペースト剤もまた、適し得る。担体と共にまたは担体なしで活性成分を含むリザーバーを覆う半透膜または活性成分を含むマトリックスなどの様々な閉鎖性（occlusive）デバイスは、血流に活性成分を放出するために用いることができる。他の閉鎖性デバイスは、文献中で知られている。経皮送達系を用いるとき、用量投与は、毎日１回または分けて投与するのではなく連続的に投与する。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態で投与することもでき、リポソーム脂質二重層は、様々なリン脂質から形成される。本発明の化合物はまた、化合物が共役するモノクローナル抗体などの担体の使用によって送達することができる。本発明の化合物がまた共役することができる他の担体は、活性成分の制御放出を達成するのに有用な可溶性ポリマーまたは生分解性ポリマーである。
本発明の化合物のいくつかが、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを生じ得るということは当業者によって理解される。本発明には、個別のジアステレオマーおよび分離した、鏡像異性的に純粋な立体異性体を含めたすべての立体異性体、ならびにラセミ体、および立体異性体の他のすべての変形形態、およびそれらの混合物および薬学的に許容される塩が含まれ、これらは指示された活性を有する。光学異性体は、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で得ることができ、それだけには限らないが、キラルクロマトグラフ分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成が含まれる。本発明は、すべての有り得る位置異性体、エンド−エキソ異性体、および指示された活性を有するそれらの混合物を包含することがやはり理解される。かかる異性体は、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で得ることができ、それだけには限らないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが含まれる。本発明の化合物のいくつかが束縛回転によるキラルとなり得、当業者に公知の通例の手順により純粋な形態で分離し、得ることができるアトロプ異性体を生じ得ることが当業者によって理解される。本発明の化合物のいくつかは、互変異性体を含めた構造異性体が含まれることが当業者によってさらに理解される。
本発明の化合物のすべての多形および水和物もまた本発明に含まれる。
本発明の他の態様は、本発明の化合物の使用または本発明の化合物を用いるための方法である。本発明は、本明細書に記載した方法に有用な任意の医薬組成物との本発明の化合物の任意の組み合わせのすべての同時の、逐次のまたは別個の使用を包含するものとして理解されるものとする。
いくつかの実施形態では、この使用または方法には、本明細書に記載した化合物、またはその塩の２つ以上の組み合わせの有効量を投与するステップが含まれる。「本明細書に記載した化合物、またはそれらの塩の２つ以上の組み合わせ」または「本明細書に記載した少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩」という語句または特定の化合物を記載している類似の言語には、塩、中性もしくは遊離塩基の形態の任意の割合および組み合わせのかかる化合物の投与が含まれる；すなわち、それぞれが塩基の形態での、それぞれが中性の形態でのまたはそれぞれが塩の形態でのかかる化合物の投与、あるいは、中性および／または塩基性の化合物および／または塩の任意の割合での、塩基の形態での１種もしくは複数および中性の形態での１種もしくは複数、または塩基の形態での１種もしくは複数および塩の形態での１種もしくは複数、または中性の形態での１種もしくは複数および塩の形態での１種または複数の投与が含まれることが具体的に意図されている。
本明細書では、「有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、意図された生物学的効果を引き起こすのに十分な量を意味するものとする。「治療有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、障害もしくは病態の進行、または障害もしくは疾患の症状を寛解させる、緩和する、安定させる、後退させる、減速させるまたは遅延させるのに十分な化合物の量を意味するものとする。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、化合物の組み合わせの投与を提供する。このような場合には、「有効量」は、意図された生物学的効果を引き起こすのに十分な組み合わせの量である。
本明細書では「治療」または「治療する」という用語は、疾患または障害の進行を治癒させる、寛解させるまたは後退させる、あるいはかかる疾患または障害の１種または複数の症状または副作用を寛解させるまたは後退させることを意味する。本明細書では、「治療」または「治療する」はまた、疾患または障害の系、条件または状態の進行を遅らせる、抑止する、抑制する、阻止するまたは妨げることなど、阻害するまたは遮断することを意味する。本発明の目的のために、「治療」または「治療する」は、有益なまたは所望の臨床上の結果を得るための手法をさらに意味し、「有益なまたは所望の臨床上の結果」には、それだけには限らないが、部分的また全体的、検出可能または検出不可能のいずれであるかにかかわらず、症状の軽減、障害または疾患の程度の減弱、疾患または障害の状態を安定させる（すなわち、悪化させない）、疾患または障害状態を遅延させるまたは減速させる、疾患または障害状態の寛解または緩和、および疾患または障害の寛解が含まれる。
本明細書では、「防止する」または「防止している」という用語は、起こらないようにするまたは存在しないようにすることを意味する。本明細書では、「投与する」という用語は、本発明の化合物を直接投与すること、または哺乳動物の範囲内で有効量の化合物を形成するそのプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することを意味する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含み、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。
本発明はまた、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製における、薬学的に許容されるその塩を含めた、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明は、疾患または障害を治療するのに使用するための式（Ｉ）の化合物をさらに提供する。
式（Ｉ）の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節することができる。ｍＧｌｕＲ５受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を強め、または増強し、および／またはオルソステリックアゴニストの効果を強め、もしくは増強するアロステリックモジュレーターは、アロステリック促進剤（または増強剤）またはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。例えば、May、L.T.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.、2007年、47巻、1〜51頁を参照されたい。ｍＧｌｕＲ５受容体に対するオルソステリックリガンドの親和性を低下させ、または減弱させ、および／またはオルソステリックアゴニストの効果を低下させ、または減弱させるアロステリックモジュレーターは、アロステリックアンタゴニスト（もしくは阻害薬）またはネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）である。Ｉｄ．
いくつかの実施形態では、本発明の方法の哺乳動物は、ヒトである。
本発明の方法または使用のいくつかの実施形態では、中枢神経系疾患または障害は、認知性のまたは神経変性の疾患または障害である。いくつかのかかる実施形態では、認知性のまたは神経変性の疾患または障害は、気分障害、不安、（統合失調感情障害を含めた）統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘導性神経変性、ＡＩＤＳ誘導性脳症、他の感染症関連脳症（すなわち、非ＡＩＤＳ誘導性脳症）、脆弱Ｘ症候群、自閉症圏障害、およびその組み合わせからなる群から選択される。
本明細書では、「気分障害」という語句は、それだけには限らないが、双極性障害、うつ病性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、一般的な医学的状態による気分障害、不特定の気分障害および物質誘導性気分障害などの情動状態の異常を特徴とする；およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（精神障害の診断と統計マニュアル）、第４版（DSM-IV）（American Psychiatric Association:Arlington、VA、1994年）によって特徴付けられたいくつかの心理的障害のうちのいずれかを意味する。
本明細書では、「自閉症圏障害」（ＡＳＤ）という語句は、思考、感情、言語および他人と関係する能力における重度および広汎性の障害を引き起こす障害を意味し、これは、しばしば最初に幼児期に診断され、不特定の広汎性発育障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）による自閉症性障害（「古典的」自閉症）と呼ばれる重度の形態から、アスペルガー症候群といった、より軽度の形態までに及ぶ。本明細書では、この語句には、レット症候群および小児期崩壊性障害も含まれ、本明細書では、「広汎性発達障害」（ＰＤＤ）という語句と同義である。
いくつかのかかる実施形態では、気分障害は、うつ病（すなわち、うつ病性障害）である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病（すなわち、原因が明らかでない急性うつ病）、退行期うつ病（すなわち、中年または高齢者に起こるうつ病）、反応性うつ病（すなわち、明らかな外傷性の生活エピソードにより引き起こされたうつ病）、産後うつ病、原発性うつ病（すなわち、医学的な病気もしくは障害などの明らかな身体的または心理的原因を有さないうつ病）、精神病性うつ病、および二次性うつ病（すなわち、かかる他の医学的な病気または障害などの他のいくつかの基礎をなす状態によって引き起こされると考えられるうつ病）からなる群から選択される。
いくつかのかかる実施形態では、不安疾患または障害は、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、行動不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定の恐怖、一般的な医学的状態による不安障害、物質誘導性不安障害、アルコール離脱誘導性不安、およびその組み合わせを含む群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、発作性疾患もしくは障害である。いくつかの実施形態では、発作性疾患または障害は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態、およびその組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、炎症性疼痛、神経因性疼痛および片頭痛からなる群から選択される疼痛疾患または障害である。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛または片頭痛疾患もしくは障害は、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパチーに関連する神経因性疼痛、片頭痛に関連する神経因性疼痛、およびその組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を含む方法または使用の中枢神経系疾患または障害は、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、神経細胞の過度の興奮状態の疾患または障害は、医薬品離脱における神経細胞の過度の興奮状態、中毒における神経細胞の過度の興奮状態、またはその組み合わせである。
本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害の少なくとも１種の症状が治療される。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、うつ病である。いくつかのかかる実施形態では、うつ病の少なくとも１種の症状は、抑うつ感、抑うつ気分、一部のもしくはすべての活動における興味もしくは喜びの喪失、食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、エネルギーの欠如、疲労、自己評価が低い、思考、集中、もしくは決断力についての能力の低下、絶望感もしくは無気力感、精神運動性激越もしくは精神運動制止、自責、不適切な罪悪感、頻繁な死もしくは自殺念慮、自殺する計画もしくは試み、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、不安である。いくつかのかかる実施形態では、不安の少なくとも１種の症状は、憂慮、恐怖、震え、筋痛、不眠症、腹部の不調、めまい、易怒性、持続性、反復思考、強迫行為、心臓の動悸、胸痛、胸部不快感、発汗、ピリピリ感、窒息感、制御を失う恐怖、フラッシュバック、悪夢、侵入思考、侵入想起、回避行動、情動の麻痺、不眠、不安感、過敏性の驚愕反応、過覚醒、怒りの爆発、失神型めまい、発赤、大量の発汗、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、統合失調症である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の少なくとも１種の症状は、幻覚、妄想、妄想性障害、およびその組み合わせからなる群から選択される陽性症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、引きこもり、感情の平板化、快感消失、意欲の低下、およびその組み合わせからなる群から選択される陰性症状である。いくつかのかかる実施形態では、統合失調症の症状は、注意の重度の欠落、物の呼称能力の重度の欠落、作業記憶の重度の欠落、長期記憶の蓄積の重度の欠落、実行機能の重度の欠落、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、長期うつ病、およびその組み合わせからなる群から選択される認知症状である。
本発明の化合物を含む方法または使用のいくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、パーキンソン病である。いくつかのかかる実施形態では、パーキンソン病の少なくとも１種の症状は、レボドパ誘導性ジスキネジア、バランスの不足、パーキンソン歩行、動作緩慢、固縮、振戦、発語の変化、表情の喪失、小字症、つかえ感、流涎、疼痛、認知症、錯乱、睡眠障害、便秘症、皮膚の問題、うつ病、恐怖、不安、記憶の障害、緩慢な思考、性機能低下、泌尿器の問題、疲労、痛み、エネルギーの喪失、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかのかかる実施形態では、アルツハイマー病の少なくとも１種の症状は、記憶における機能障害、注意における機能障害、判断における機能障害、意志決定における機能障害、物理的な環境への見当識における機能障害、言語機能障害、速度依存活動における機能障害、抽象的な推論における機能障害、視空間の能力における機能障害、実行機能における機能障害、行動の妨害における機能障害、無関心および無抵抗、感情鈍麻、不適切な更衣動作、セルフケア不良、激越、激烈な爆発、攻撃性、うつ病、不安、幻覚、妄想、人格の変化、気分の変化、認知症、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかのかかる実施形態では、多発性硬化症の少なくとも１種の症状は、視神経炎霧視、眼痛、色覚の喪失、失明、二重視複視、眼振痙攣様眼運動、眼球運動失調、定常性アンダーシューティングもしくはオーバーシューティング眼球運動、核間性眼筋麻痺、眼振、二重視、運動および音による閃光感覚、二重視、求心性瞳孔障害、運動不全麻痺、不全単麻痺、不全対麻痺、不全片麻痺、四肢不全麻痺麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺（tetraplegia）、四肢麻痺（quadraplegia）、痙縮、構音障害、筋萎縮症、攣縮、筋痙攣、筋緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、下肢静止不能症候群、下垂足機能障害性の反射（ＭＲＳ、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャドック反射）、感覚異常、麻酔、神経痛、神経因性疼痛、神経原性疼痛、レルミット徴候（l'hermitte's）、自己受容性機能障害、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、測定障害、前庭性運動失調症、回転性めまい、発話失調、ジストニア、拮抗運動反復障害、頻尿（frequent micturation）、膀胱痙縮、弛緩性膀胱、排尿筋−括約筋協調障害、勃起不全、無オルガスム症、逆行性射精症、冷感症、便秘症、便意切迫（fecal urgency）、うつ病、認知機能障害、認知症、気分動揺、情緒不安定、多幸症、双極性症候群、不安、失語症、不全失語症、疲労、ウートフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、またはその組み合わせである。
本発明は、胃食道逆流を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、胃食道逆流の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、胃食道逆流を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
本発明は、アルコール依存を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、アルコール依存の治療のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用をさらに提供する。本発明は、アルコール依存を治療するのに使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系疾患または障害の治療のための医薬品の調製に使用される。いくつかの実施形態では、中枢神経疾患または障害は、先に本明細書に開示された通りである。
本発明の他の態様は、本発明の化合物を生成するための方法である。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、それだけには限らないが、以下に概説する一般的な方法の１つに従って、調製することができる。例えば、この後のスキーム１〜９は、本発明のいくつかの実施形態の例証として意図されており、そのために本発明を制限することを意味するものではない。
以下は、特定の事例において別段の指定がない場合に本明細書において使用される頭字語を定義する。
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＣＡＳ番号９８３２７−８７−８；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６；ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＡＳ番号７０８７−６８−５；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＣＡＳ番号１２７−１９−５；ＤＭＣ＝ジメチルイミダゾリニウムクロリド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＡＳ番号６８−１２−２；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＣＡＳ番号２６３８６−８８−９；ＥＤＣＩ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＣＡＳ番号９３１２８−４０−６；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＣＡＳ番号８７３７９８−０９−５；ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号９４７９０−３７−１；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−ピロリドン、ＣＡＳ番号８７２−５０−４；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ番号１２８６２５−５２−５；ＲＴまたはｒｔ＝室温；ＴＥＡ＝トリエタノールアミン、ＣＡＳ番号１０２−７１−６；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９；およびＴＭＳＯＫ＝ポタシウムトリメチルシラノラート、ＣＡＳ番号１０５１９−９６−７
式（Ｉ−Ａ）（Ｒ1＝Ｒ2）の対称のアミドは、中間体Ａ（Ｒ1は、Ｒ2に等しく、Ｒ1およびＲ2は、本明細書においてすでに定義した通りである）から通例のアミド化手順を用いたスキーム１において概説された方法によって調製することができる。
式（Ｉ−Ａ）（Ｒ1≠Ｒ2）の非対称のアミドは、スキーム２において概説された方法によって調製することができる。通例のアミド化手順を用いたＲ1ＣＯＣｌおよびＲ2ＣＯＣｌの混合物、またはＲ1ＣＯ2ＨおよびＲ2ＣＯ2Ｈの混合物による中間体Ａのアミド化によって、式（Ｉ−Ａ）の非対称のアミド（Ｒ1およびＲ2は、本明細書においてすでに定義した通りである）を得る。
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、スキーム３において概説された方法によって作製することもできる。通例のアミド化手順を用いたＲ2ＣＯＣｌまたはＲ2ＣＯ2Ｈによる中間体Ｂのアミド化によって、式（Ｉ−Ａ）の非対称のアミドを得る。
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、それぞれ中間体ＣまたはＤからの通例のアミド化手順を用いた、スキーム４または５において概説された方法によって作製することができる。
中間体Ａは、スキーム６において概説された方法によって作製することができる。クロロトリメチルシランの存在下のメタノール中などの条件下の市販のシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１のエステル化によって、エステル２を得る。塩基の存在下の１−ブロモ−２−クロロエタンによる化合物２のアルキル化によって、二環式化合物３を生成する。標準条件下の３のけん化によって、カルボン酸４を得、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、水性（ａｑ．）ＨＣｌで処理して、ジアミン中間体Ａに変換する。
中間体Ｂは、スキーム７において概説された方法によって作製することができる。メタノール中の０．５ｅｑ Ｂａ（ＯＨ）2などの塩基で処理することによってジ−エステル２をモノ−加水分解（mono-hydrolysis）することによって、カルボン酸５を得、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、ベンジルアルコールで処理して、カルバミン酸ベンジル６に変換した。標準条件下の化合物６のけん化によって、カルボン酸７を生成し、これを、標準的なクルチウス転位によって、その後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールで処理して、化合物８に変換した。水素添加などの標準条件下でベンジル基を除去することによって、アミン９を得る。アミン９のＲ1ＣＯ2Ｈによる通例のアミド化によって、その後、標準条件下のＢＯＣ（ブトキシカルボニル）保護基を除去して、中間体Ｂを生成する。
中間体ＢおよびＣは、スキーム８において概説された方法によって作製することができる。水素添加などの標準条件下で化合物６のベンジル保護基を除去することによって、アミン１０を得る。Ｒ1ＣＯ2ＨまたはＲ1ＣＯＣｌによる１０の通例のアミド化によって、アミド１１を生成する。標準条件下の化合物１１のけん化によって、中間体Ｃを生成し、これを、クルチウス転位後、ａｑ．ＨＣｌで処理して、中間体Ｂを得る。
中間体Ｄは、スキーム９において概説された方法によって作製することができる。通例の条件を用いた化合物５およびＲ2ＮＨ2のアミド化によって、化合物１２を得る。標準条件下のエステル１２のけん化によって、カルボン酸１３を生成し、標準的なクルチウス転位後、ａｑ．ＨＣｌを処理して、中間体Ｄを生成する。
実験セクション
１． 一般的な方法
別段の記載が特にない限り、実験手順を、以下の条件下で行った。すべての操作を窒素雰囲気中で室温で（約１８℃から約２５℃）行った。溶媒の蒸発を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いてまたは高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）において行った。反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）で追跡され、反応時間は、例証のためのみに与えられる。シリカゲルクロマトグラフィーを、事前充填されたシリカゲルカートリッジを有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）で行うまたはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で実施した。すべての最終生成物の構造および純度を、以下の分析方法：核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびＬＣ−ＭＳの少なくとも１つで確認した。ＮＭＲスペクトルを、指示された溶媒を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（商標）３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ（登録商標）４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ−ＰｌｕｓＴＭ Ｄｉｇｉｔａｌ ＮＭＲ分光計上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で得られる。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表され、シグナル形状について用いた従来の略語は、ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅などである。別段の記載がない限り、質量スペクトルを、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩシステムまたはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）システム（どちらもＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ製）または１２００ＲＲＬＣ／６１４０ ＳＱシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）によってエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を用いて得、（Ｍ＋Ｈ）+を報告する。
本発明の中間体の調製
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）およびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。
中間体１：ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジアミン二塩酸塩
中間体１を、上記スキーム６の方法によって、以下のように調製した。
ステップ１：シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸（４５．０ｇ、２６１．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。クロロトリメチルシラン（１０．００ｍＬ、７８．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応を、室温で４日間撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳによって確認し、生成物質量［Ｍ＋Ｈ］+２０１を示した。混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、わずかに粘性の、無色透明な油を得た。この油を、無水ＴＨＦに再溶解し、濃縮して、シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル４９．５ｇ（９５％）を生成し、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ２：ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、−７８℃で冷却し、ヘキサン（１９ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍで処理した。反応を、０℃まで加温し、５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで再び冷却した。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって滴下添加し、次いで、シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物を、１時間同じ温度で撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−クロロエタン（２．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応を放置してゆっくりと室温に戻し、終夜撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、少量の水で希釈し、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、中間体１−（２−クロロ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．２２ｇ）を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．９１ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で冷却し、ヘキサン（４．０６ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍで処理した。反応を、０℃まで加温し、５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで再び冷却した。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２．２４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって滴下添加し、次いで、１−（２−クロロ−エチル）−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．２２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、混合物を、１時間同じ温度で撹拌した。反応を、放置してゆっくりと室温で戻し、終夜撹拌した。反応を、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、少量の水で希釈し、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、ＤＭＰＵを含む粗生成物（３．０５ｇ）を得た。この生成物を、さらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ３：ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸
ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（ステップ２から未精製３．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、水（７５ｍＬ）中の水酸化リチウム１Ｍで処理し、７０℃で６時間加温した。反応を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分けた。水層を、収集し、再び酢酸エチルで洗浄した。水層を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、白色固形物７２５ｍｇを得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ４：ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジアミン二塩酸塩
トルエン（６０ｍＬ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸（７２５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、その後、ジフェニルホスホン酸アジド（１．９７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、９０℃で３時間加熱し、次いで、ｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、氷浴中で冷却し、水（６０ｍＬ）中の塩化水素６Ｍで処理した。氷浴を除去し、反応を終夜撹拌した。水の大部分を、真空中で除去し、得られた残留物を、無色の沈殿物が堆積するまで、氷浴中でアセトニトリルと共に撹拌した。沈殿物を、ろ過によって収集し、真空下で乾燥して、無色固形物（２５０ｍｇ、３２％）として生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
中間体２：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミドＨＣｌ塩
中間体２を、上記スキーム７および８の方法によって、以下のように調製した。
ステップ１：ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
中間体１（ステップ２）の合成に記載した類似の実験手順を用いて、ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸ジエチルエステルを、０．１８ｍｏｌ反応スケールでシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステルから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）+
ステップ２：ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸モノエチルエステル
環化ジエチルエステル４（１．３ｇ）の部分加水分解を、エタノール（１３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中で常温で１８時間水酸化バリウム（０．５当量）を用いることによって行った。反応を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとの間で分けた。水層を、収集し、再び酢酸エチルで洗浄した。水層を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５００ｍｇ（４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）+
ステップ３：５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
中間体１（ステップ４）の合成に記載した類似の実験手順を用いて、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチ（ethy）エステルを、トルエン中のＤＰＰＡおよびＴＥＡを用いたクルチウス転位によってビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジカルボン酸モノエチルエステルから作製し、１．１〜１０．３ｍｍｏｌ反応スケールでＢｎＯＨで急冷した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）+
ステップ４：５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０．０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．３２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ2 ５０ｐｓｉ下でｒｔで６時間水素添加した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層でろ過することによって除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の生成物１．０ｇ（８４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ５：５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化メチレン（１０．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）中の６−メチルピラジン−２−カルボン酸（０．３５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１．１２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（８分でヘキサン／酢酸エチル：１００／０から３０／７０、次いで、ヘキサン／酢酸エチル：３０／７０）で精製して、所望の生成物０．６０ｇ（７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）+
ステップ６：５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（０．６０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）に溶解した。水（６．０ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に加えた（participated）。水層を、収集し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、白色固形物として所望の生成物３４０ｍｇ（６２％）を得た。これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）+
ステップ７：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミドＨＣｌ塩
５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（０．３４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０．０ｍＬ、９３．９ｍｍｏｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジフェニルホスホン酸アジド（０．２５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。次いで、混合物を、９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却して、氷冷６Ｍ ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、終夜撹拌した。水層を、収集し、０℃で冷却し、固体のＫ2ＣＯ3でｐＨ１１まで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミドＨＣｌ塩３４５ｍｇ（９９％）を得た。これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体３：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド
ステップ１：ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシラート
１，３−シクロヘキサンジカルボン酸（２５ｇ、０．１４５ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、濃縮したＨ2ＳＯ4（１０ｍＬ）を加え、反応溶液を終夜還流した。室温まで冷却してから、メタノールを、減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、Ｓａｔ．Ｎａ2ＣＯ3（２×３００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油としてジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシラート２７．４ｇ（９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ２：ジメチル１−（３−クロロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシラート
事前に冷却された（−７８oＣ）、リチウムジイソプロピルアミド（３６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰＵ（３０．５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を（−６５oＣを超える温度にせず）滴下添加し、その後、−７８℃で２０分にわたってジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシラート（１１．９ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌してから、１−ブロモ−２−クロロエタン（１１．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、終夜室温までゆっくりと加温した。Ｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で急冷した後、混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：２０／１）により精製して、黄色の油としてジメチル１−（３−クロロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシラート１１．７ｇ（７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ３：ジメチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボキシラート
事前に冷却された（−７８oＣ）、リチウムジイソプロピルアミド（２７ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰＵ（３０．２ｇ、２３６ｍｏｌ）を滴下添加し、その後、２０分以内にＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチル１−（３−クロロプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシラート（１１．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、１．５ｈにわたって室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で急冷した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：２０／１）により精製して、淡黄色の油としてジメチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボキシラート８．３２ｇ（８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２２７（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ４：５−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸
ジメチルビシクロ［３．３．１］ノナン−１，５−ジカルボキシラート（８．３２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＢａ（ＯＨ）2・８Ｈ2Ｏ（５．８０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を終夜還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を加え、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、レデュ−サー圧力下で（under reducer pressure）濃縮して、橙色の油として出発物質を回収した。水相を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ１〜２に調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として５−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸１．８ｇ（６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ５：メチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート
トルエン（１５０ｍＬ）中の５−（メトキシカルボニル）ビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸（５．２３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（８．０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、３時間還流した。ベンジルアルコール（４．０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、終夜還流し続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：２０／１）により精製して、褐色の油として（ＢｎＯＨを含む）メチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート１０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）+。これを、精製せずに次のステップに用いた。
ステップ６：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
メチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート（２５ｇ、粗生成物）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ、５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、２時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出して、有機不純物を除去した。水相を、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ１〜２に調整し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油として５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸８．５ｇ（４９％、ステップ５および６）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ７：ベンジル５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート
トルエン（１５０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（８．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（９．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、３時間還流した。０℃まで冷却した後、ＴＭＳＯＫ（１０．７ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、１ｈ撹拌し、次いで、５％クエン酸（２０ｍＬ）で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、０℃でａｑ．ＨＣｌ（２Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水相をＮａ2ＣＯ3でｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固形物としてベンジル５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート５．１３ｇ（４２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７５（Ｍ+＋１）。
ステップ８：ベンジル（５−（３−フルオロベンズアミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）カルバメート
ベンジル５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート（４０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ安息香酸（３０９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：２／１）により精製して、白色固形物として、ベンジル（５−（３−フルオロベンズアミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）カルバメート５１３ｍｇ（８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ９：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド（５１３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜水素添加した（１ａｔｍ）。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固形物としてＮ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド（３２９ｍｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体４：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド
中間体４（６．２ｇ）を、中間体３と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.89-1.88 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 8H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体５：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−３−クロロベンズアミド
中間体５（２．３ｇ）を、中間体３と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m ,1H), 6.13 (s, 1H), 2.21-1.98 (m, 4H), 1.79-1.52 (m, 10H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体６：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−３−メチルベンズアミド
中間体６（２．２ｇ）を、中間体３と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.69-1.41 (m, 10H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体７：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド
中間体７（５０ｍｇ）を、中間体３と同じように調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体８：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
中間体８（５００ｍｇ）を、中間体３と同じように調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体９：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
中間体９（８００ｍｇ）を、中間体３と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.27-1.97 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.60-1.54 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体１０：Ｎ−（５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１０（２．８ｇ）を、中間体３と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.53-8.52 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 2.28-1.97 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 10H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体１１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド
中間体１１（３．２ｇ）を、中間体３と同じように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.5Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.5Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28-1.96 (m, 4H), 1.80-1.55 (m, 10H);ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体１２および１３：｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド（中間体４、１．１５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ヘキサン／酢酸エチル：８分で１００／０から４０／６０、次いで、ヘキサン／酢酸エチル：４０／６０）で精製して、｛５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇ（６３％）（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+）を得、次いで、これを、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分取（preparative separation）システム（カラム：３０×１５０ｍｍ ＯＪ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）。溶媒：イソプロピルアルコール／ＣＯ2：５／９５。検出器：２５０ｎｍのＵＶ。流速：１００ｍＬ／分）で分離した。フロントピークを、｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１２、０．３２ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+）として任意で割り当て、バックピークを、｛（１Ｒ、５Ｓ）−５−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１３、０．３３ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+）として任意で割り当てた。
中間体１４および１５：｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１２および１３に類似の方式で、中間体１４（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）+）および１５（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）+）を、中間体９ ０．９５ｇから作製した。１４および１５の絶対立体化学を、任意で割り当てた。
中間体１６および１７：｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１２および１３に類似の方式で、中間体１６（２．２ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+）および１７（２．２ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+）を、中間体１１ ５．２ｇから作製した。１６および１７の絶対立体化学を、任意で割り当てた。
中間体１８および１９：｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１２および１３に類似の方式で、中間体１８（１．２ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+）および１９（１．２５ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）+）を、中間体１０ ２．０ｇから作製した。１６および１７の絶対立体化学を、任意で割り当てた。
中間体２０：ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミドＨＣｌ塩
｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１５、０．９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）中の塩化水素４Ｍを加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して、ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミドＨＣｌ塩０．７ｇを得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体２１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド
中間体２０に類似の方式で、中間体２１（２．０ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）+）を、中間体１７（２．５ｇ）から調製した。
中間体２２：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド
中間体２０に類似の方式で、中間体２２（１．３６ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）+）を中間体１６（２．２ｇ）から調製した。
中間体２３：ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド
中間体２０に類似の方式で、中間体２３（１．１ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）+）を中間体１９（１．２５ｇ）から調製した。
中間体２４：ピリジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド
中間体２０に類似の方式で、中間体２４（１．０５ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）+）を中間体１８（１．２ｇ）から調製した。
中間体２５：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミドＨＣｌ塩
中間体２０に類似の方式で、中間体２５（１．２ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+）を中間体１３（１．５ｇ）から調製した。
中間体２６：５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
中間体２６を、上記スキーム８の方法によって、以下のように調製した。
ステップ１：メチル５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート
メチル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート（１０ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応混合物をＨ2（１ａｔｍ）下で終夜室温で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、０℃で水性ＨＣｌ（２Ｎ、２００ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出して、有機不純物を除去した。水相をＳａｔ．Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油としてメチル５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート２．９８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ２：メチル５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート
メチル５−アミノビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート（０．９８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および６−メチルピラジン−２−カルボン酸（０．８９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（３．３５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：１／１）により精製して、オフ−ホワイト色固形物としてメチル５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート１．２８ｇ（７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ３：５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
メチル５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート（１．２８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）溶液を、２時間還流した。室温まで冷却してから、メタノールを減圧下で除去した。残留物を、水（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間に分けて、有機不純物を除去した。水相を、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ１〜２に調整し、次いで、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸１．１１ｇ（９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体２７：５−アミノ−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
中間体２７を、上記スキーム９の方法によって、以下のように調製した。
ステップ１：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［３．２．１］オクタン−１−カルボキシラート（１０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍＬ）を加え、反応液を終夜室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出して、有機不純物を除去し、次いで、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ３に調整した。酸性水溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、無色の油として５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸９ｇ（９５％）を得、これを室温で終夜放置した後、固化させた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ２：ベンジル５−カルバモイルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を滴下添加し、その後、ＤＭＦを２、３滴加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＮＨ3（ガス）で通気した。白色固形物を砕き、反応混合物を、３０分間撹拌し続けた。食塩水（２０ｍＬ）で急冷した後、混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の油としてベンジル５−カルバモイルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート１ｇ（１００％）を得、これを精製せずに次のステップに用いた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ３：ベンジル５−（２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート
トルエン（６０ｍＬ）中のベンジル５−カルバモイルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロ−２−メチルピリミジン（４３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ2下で１００oＣで終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：４／１）により精製して、淡黄色の油としてベンジル５−（２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート１ｇ（７７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+。
ステップ４：５−アミノ−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
ベンジル５−（２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルカルバメート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％溶液、８ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ａｑ．ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出して有機不純物を除去した。水相を、ａｑ．ＮａＯＨ（６Ｎ、４ｍＬ）で塩基性にし、次いで、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として５−アミノ−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド３５０ｍｇ（６６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体２８：５−アミノ−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
中間体２７に類似の方式で、中間体２８ ５２０ｍｇを作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体２９：５−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
中間体２７に類似の方式で、中間体２９ １７５ｍｇを作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体３０：５−アミノ−Ｎ−ピラジン−２−イルビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
中間体２７に類似の方式で、中間体３０ １１０ｍｇを作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）+。
中間体３１：５−アミノ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
中間体２７に類似の方式で、中間体３１ ５３０ｍｇを作製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）+。
３．本発明の化合物の調製
別段の指示がない限り、すべての出発物質および試薬を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）およびその系列会社などの民間の供給業者から入手し、さらに精製せずに用いた。
実施例１
Ｎ，Ｎ’−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジイル）ジピコリンアミド
表１の実施例１を、上記スキーム１の方法によって、中間体１から以下のように調製した。
塩化メチレン（６ｍＬ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジアミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（３４．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ｒｔで数分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、終夜ｒｔで撹拌した。反応を、少量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物５．４ｍｇ（１６％）を得た。分析データを、表３に示した。
実施例２および３
Ｎ−（５−（３−クロロベンズアミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−６−メチルピコリンアミドおよびＮ，Ｎ’−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジイル）ビス（６−メチルピコリンアミド）
表１の実施例２および３を、上記スキーム２の方法によって、中間体１から以下のように調製した。
塩化メチレン（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中のビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジアミン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、６−メチルピコリン酸（６４．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−安息香酸（７３．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、数分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１．５ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜ｒｔで撹拌した。反応を少量のジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．６分で２５〜９５％。アセトニトリル３０〜５８％の緩やかな勾配を、０．７５〜３．６分の間で用いて、近接溶離する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウムの４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径）で精製して、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−アミド（実施例２）３．０ｍｇ（２％）およびＮ，Ｎ’−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−１，５−ジイル）ビス（６−メチルピコリンアミド）（実施例３）７．０ｍｇ（４％）を得た。分析データを、表３に示した。
実施例４
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミド
表１の実施例４を上記スキーム３の方法によって、中間体２から以下のように調製した。
塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（５−アミノ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル）−アミド・ＣｌＨ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（６．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２２．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、サイクル時間５分に対して３．５分で１９〜９５％。アセトニトリル２５〜４８％の間の緩やかな勾配を、０．６５〜３．２分の間で用いて近接溶離する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加物：ギ酸アンモニウム４８ｍＭ。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍ粒径（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））で精製して、所望の生成物８ｍｇ（４０％）を得た。分析データを、表３に示した。
実施例４に類似の方式で、表１の実施例５〜８を、０．０５〜２ｍｍｏｌ反応スケールで、市販の６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸、３−フルオロ−安息香酸、４−フルオロ−安息香酸および２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸から作製した。分析データを表３に示した。
実施例９８
Ｎ−（５−（３−メチルベンズアミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
表１の実施例９８を、上記スキーム３の方法によって、中間体９から以下のように調製した。
中間体９（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−メチル安息香酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（移動相：Ａ）水中の１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂが１７分で３２〜３７％、Ｂが０．２分で３７〜９５％、次いで、Ｂが９５％を４分間保持し、Ｂが０．２分で１０％まで戻り、２４分で停止。流速：３０ｍＬ／分。カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｐｒｃ−ｏｄｓ ２０×２５０ｍｍ、１５μｍ、直列に２連結させた）で精製して、白色固形物としてＮ−（５−（３−メチルベンズアミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド１０ｍｇ（２７％）を得た。分析データを、表３に示した。
実施例９８に類似の方式で、表１の実施例９〜１９、２０〜３４、３５〜４８、４９〜５１、５２〜６４、６５〜７９、８０〜９３、９４〜１０３および１０４〜１１５を、市販のカルボン酸ならびにアミン中間体５、３、４、６、７、８、４、１１、９および１０から０．１〜２ｍｍｏｌ反応スケールで作製し、収率はそれぞれ２０〜８０％であった。分析データを表３に示した。
実施例４に類似の方式で、表１の実施例１１６〜１２１、１２２〜１３１、１４１〜１５０および１５１〜１５５を、市販のカルボン酸ならびにキラルアミン中間体２２、２１、２３および２５から０．１〜１ｍｍｏｌで作製し、収率がそれぞれ４０〜７０％であった。これらの化合物の絶対立体化学を、任意で割り当てた。分析データを表３に示した。
実施例１３３
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミド
｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１３、０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍＬ溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の塩化水素４Ｍを加えた。ｒｔで終夜撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して乾燥した。得られた残留物を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解し、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（１９．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（６１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ヘキサン／酢酸エチル：１０分で１００／０から１０／９０、次いで、ヘキサン／酢酸エチル：１０／９０）で精製して、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミド３１ｍｇ（５８％）を得た。分析データを表３に示した。
実施例１３３に類似の方式で、表１の実施例１３２、１３４および１３５を、約０．１５ｍｍｏｌ反応スケールで中間体１３および市販のカルボン酸から作製し、収率は約６０％であり；表１の実施例１３６〜１４０を、約０．１５ｍｍｏｌ反応スケールで中間体１２および市販のカルボン酸から作製し、収率は約６０％であった。分析データを表３に示した。
実施例１５８および１５９
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミドおよび６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミド
実施例８（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣシステム（カラム：３０×１５０ｍｍ ＯＪ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ）。溶媒：ＥｔＯＨ／ヘキサン：１０／９０。検出器：２９０ｎｍのＵＶ。流速：１４ｍＬ／分）で分離した。フロントピークを、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミド（実施例１５８、５６ｍｇ）として任意で割り当て、バックピークを、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−アミド（実施例１５９、８１ｍｇ）として任意で割り当てた。
同様に、それぞれ、表１の実施例１５６（３１ｍｇ）および１５７（３３ｍｇ）を、実施例８を分離することによって得、表１の実施例１６０（９０ｍｇ）および１６１（９０ｍｇ）を、実施例６を分離することによって得、表１の実施例１６２（５０ｍｇ）および１６３（６６ｍｇ）を、実施例９９を分離することによって得た。分析データを表３に示した。
実施例１６４
６−メチル−Ｎ−｛５−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド
表２の実施例１６４を、上記スキーム４の方法によって、中間体２６から以下のように調製した。
５−（６−メチルピラジン−２−カルボキサミド）ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（中間体２６、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−アミン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：２／１）により精製して、白色固形物として６−メチル−Ｎ−｛５−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド３５ｍｇ（２７％）を生成した。分析データを表３に示した。
実施例１６４に類似の方式で、表２の１６５〜１６８を、約０．３〜０．６ｍｍｏｌ反応スケールで中間体２６および市販のヘテロアリールアミンから作製した。分析データを表３に示した。
実施例９８の調製に記載した手順を用いて、表２の実施例１６９〜１７７、１７８〜１８２、１８３〜１８５、１８６および１８７を、市販のカルボン酸およびアミン中間体３１、２７、２８、２９および３０からそれぞれ合成した。分析データを表３に示した。
４． 本発明の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで試験しており、後述の通りアッセイでｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイを、メチル−５−（２−ピリジニルエチニル）ピリジン（ＭＰＥＰ）結合部位に結合する放射性リガンドを［3Ｈ］−ＭＰＥＰの代わりに用いることを含めて、［J.A.O’Brienら、Mol Pharmacol.、2003年、64巻、731〜740頁］に記載されている通り、わずかに修正して実施した。簡単にいうと、解凍後、膜ホモジネートを、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌおよび０．９％ＮａＣｌ結合緩衝液中で放射性リガンドろ過結合のための２０μｇタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度まで再懸濁した。インキュベーションには、５ｎＭ放射性リガンド、膜および緩衝液または様々な濃度の化合物が含まれる。サンプルを、振とうしながら室温で６０分間インキュベートした。放射性リガンドを用いたとき、非特異的な結合を１０μＭ冷ＭＰＥＰで定義した。インキュベーション後、サンプルを（０．２５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））に予浸した）ＧＦ／Ｃフィルターでろ過し、次いで、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ０．５ｍＬ（ｐＨ７．４）と共にＴｏｍｔｅｃ（登録商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６（登録商標）Ｍａｃｈ ＩＩＩ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｔｏｍｔｅｃ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用いて４回洗浄した。ＩＣ50値を、阻害曲線から導き、Ｋi値を、［Y.Cheng and W.H.Prusoff Biochem.Pharmacol.1973年、22巻、3099〜3108頁］に記載されているＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／Ｋd）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、その飽和等温式から導いた、受容体におけるその解離定数である）にしたがって算出した。本発明の化合物のＫｉ値は、＜１０μＭであった。代表的な化合物のＫｉ値を、表４に示した。
ネガティブまたはポジティブアロステリック活性について試験するためのカルシウム動員アッセイ
ラット代謝型グルタミン酸受容体５（ｒｍＧｌｕＲ５）についてのｃＤＮＡおよびヒト代謝型グルタミン酸受容体５（ｈｍＧｌｕＲ５）のｃＤＮＡは、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（京都大学、京都、日本）から寛大にも寄贈された。ｒｍＧｌｕＲ５またはｈｍＧｌｕＲ５は、ＨＥＫ２９３細胞系において安定して発現し、３７℃、ＣＯ2５％で補充（１０％ウシ仔牛血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび０．７５ｍＭ Ｇ１４１８）したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で増殖させた。アッセイより２４時間前に、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェル黒壁マイクロタイタープレートに播種した。アッセイ直前に、培地を吸引し、細胞は、アッセイ緩衝液（ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、加えて２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２．５ｍＭプロベニシド（probenicid））に３μＭ Ｆｌｕｏ−４／０．０１％プルロニックアシッドを用いて１時間ＣＯ2５％で３７℃で色素添加した（２５μＬ／ウェル）。過剰な色素を捨てた後、細胞を、アッセイ緩衝液中で洗浄し、３０μＬ／ウェルに等しい最終体積で積層した。基底の蛍光を、４８８ｎｍの励起波長および５００から５６０ｎｍの発光範囲を有する蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）でモニターする。レーザ励起エネルギーを、基底の蛍光読み取り値がおよそ１０，０００相対蛍光単位であるように調整した。細胞を、試験しようとする化合物の存在下でグルタミン酸のＥＣ20濃度またはＥＣ80濃度で刺激し、どちらもアッセイ緩衝液で希釈し、相対蛍光単位を、定義された間隔（曝露＝０．６秒）で室温で３分間にわたって測定した。陰性対照から導いた基底の読み取り値を、すべてのサンプルから減算した。蛍光の最大変化を、各ウェルについて算出した。蛍光の最大変化から導いた濃度反応曲線を、非線形回帰（ヒル式）によって分析した。ネガティブモジュレーターは、化合物がＥＣ80グルタミン酸反応の濃度依存的阻害をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。代表的な実施例を、ｈｍＧｌｕＲ５を用いた上記アッセイで試験し、ＦＬＩＰＲ最大阻害は、約７０％から約１００％の範囲であり、ＦＬＩＰＲ ＩＣ50は、約０．３２ｎＭから約１μＭの範囲であった。代表的な化合物のＩＣ50値を、表４に示した。
ポジティブモジュレーター（ＰＡＭ）は、化合物がＥＣ20グルタミン酸反応の濃度依存性増加をもたらす場合、これらの濃度反応曲線から同定することができる。
サイレントアロステリックモジュレーター（ＳＡＭ）は、放射性リガンドアッセイおよびカルシウム動員アッセイから得られた結果に基づいて同定することができる。化合物が、放射性リガンドアッセイに基づいた受容体のアロステリック部位に活発に結合するが、カルシウム動員アッセイにおいて測定可能な内在性の効果を有さない場合、化合物はＳＡＭである。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
式（Ｉ）の化合物は、［K.Njung'e、K.and S.L.Handley、Pharmacology、Biochemistry and Behavior、1991年、38巻、63〜67頁］に記載されているものに類似のマウスのガラス玉埋め（mouse marble burying（ｍＭＢ））アッセイにおいてｉｎ ｖｉｖｏ抗不安効果について試験することができる。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける抗不安効果は、［N.A.Mooreら、Behavioural Pharmacology.1994年、5巻、196〜202頁］に記載されている改変されたＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒコンフリクト試験によって試験することもできる。
抗不安薬が罰を与える飲水を増加させるため、Vogelら［Psychopharmacologia、1971年、21巻、1〜7頁］によって記載される「フォーゲルコンフリクト試験（Vogel Conflict Test）」を用いて式（Ｉ）の化合物の抗不安活性を検出することもできる。
本発明の化合物はまた、［Walker and Davis.Biol.Psychiatry、1997年、42巻、461〜471頁］に記載されている光増強驚愕反応（ＬＥＳ：light-enhanced startle）反射方法を用いて、抗不安効果についてｉｎ ｖｉｖｏで評価することもできる。
抗不安様の特性はまた、これらの追加の試験を用いて評価することができる。すなわち、（１）［S.E.File and P.Seth European Journal of Pharmacology、2003年．463巻、35〜53頁］に記載されている社会的相互作用（social interaction）、および（２）［S.M.Korte and S.F.De Boer European Journal of Pharmacology、2003年、463巻、163〜175頁］に記載されている高架十字迷路である。
式（Ｉ）の化合物は、抗うつの効果についてｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。うつ病様作用の評価を［J.F.Cryanら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2005年、29巻、547〜569頁。］に記載されているものに類似の強制水泳試験を用いて測定することができる。
抗うつ効果は、ＦＳＴにおけるＦｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ（ＦＳＬ）ラットおよび［D.H.Overstreet and G.Griebel Pharmacol Biochem Behav.、2005年、82巻、1号：223〜227頁］に記載されている社会的相互作用試験を用いて評価することもできる。
抗不安および抗うつ効果は、ＨＰＡ軸フィードバック（Ｄａｖｉｄら、２００７年、Ｓａｎ ＤｉｅｇｏでのＳＦＮ ｍｅｅｔｉｎｇ）を減少させるためのパラダイムを用いて評価することもできる。飲水中のコルチコステロンの慢性送達に基づくこのモデルは、マウスにおける不安−およびうつ−様行動を引き起こす。
パーキンソン病（ＰＤ）は、［E.H.Leeら、Chin.J.Physiol.、1992年、35巻、4号：317〜36頁］に記載されている通りラットにおいてＭＰＴＰの神経毒性を測定することによって評価することができる。また、動物における実験により誘導された線条体のＤＡ欠乏は、［W.Schultz Prog.Neurobiol.、1982年、18巻、2〜3号：121〜66頁］に記載されている通り、パーキンソニズムの妥当なモデルである。ある種の物質のカテコールアミン作動性ニューロンを損傷する能力は、［L.E.Annettら、Exp.Neurol.、1994年、125巻、2号：228〜46頁］に記載されている通り、動物におけるＤＡ欠乏症をもたらすために広範に用いられている。ＰＤは、［N.Breysseら、J.Neurosci.、2002年、22巻、13号：5669〜5678頁；D.Rylanderら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2009年、330巻、１号：227〜235頁；およびL.Chenら、「Chronic, systemic treatment with a metabotropic glutamate receptor 5 antagonist in 6-hydroxydopamine partially lesioned rats reverses abnormal firing of dopaminergic neurons」、Brain Res.、2009年、1286巻、192〜200頁］に記載されている通り、６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）により誘導される神経毒性を測定することにより評価することもできる。
脆弱Ｘ症候群は、［Q.J.Yanら、Neuropharmacol.、2005年、49巻、1053〜1066頁］に記載されているｆｍｒ１tm1Cgrマウスモデルならびに［G.Dolenら、Neuron、2007年、56巻、955〜962頁］に記載されているｍＧｌｕＲ５発現を選択的に低減したＦｍｒ１ノックアウトマウスを用いて評価することができる。
前臨床的に、動物はまた、統合失調症に伴う症状の遮断／減弱について評価することができる。統合失調症の動物モデルにおける陽性症状は、［R.Depoortereら、Neuropsychopharmacology、2003年、28巻、11号：1889〜902頁］に記載されている歩行運動活性の同時の平行な変化を伴うドーパミン（ＤＡ）活性の全レベルの変化、［W.J.Freedら、Neuropharmacology、1984年、23、2A：175〜81頁；F.Sams-Dodd Neuropsychopharmacology、1998年 19巻、1号：18〜25頁］に記載されている精神病または歩行運動機能亢進モデルの誘導によるＤ−アンフェタミン（ＡＭＰＨ）およびフェンシクリジン（ＰＣＰ）を測定することにより評価することができる。例えば、Depoortereら、2003年は、典型的および非定型的な抗精神病効果を有する化合物を特徴付けることによる、陽性の総体的症状および副作用プロフィールに関する、歩行運動活性、カタレプシー、よじ登りおよび常同症を評価するための試験を記載している。アポモルフィン誘導よじ登り、常同症およびカタレプシー（ＡＩＣ）の減弱は、［Y.K.Fungら、Pharmacol.Biochem.Behav.、1986年、24巻、1号：139〜41頁およびY.K.Fungら、Steroids、1987年、49巻、4〜5：287〜94頁］に記載されている通り評価することができる。さらに、統合失調症の陰性症状は、前述のF.Sams-Dodd、1998年に記載されている通り、ＰＣＰなどのＮＭＤＡアンタゴニストの影響下で社会的相互作用を測定することにより評価することができる。
アルツハイマー病のものを含めた記憶の認知症状は、［T.J.Gouldら、Behav.Pharmacol.、2002年、13巻、4号：287〜94頁およびA.O.Hammら、Brain、2003年、126巻、Pt2：267〜75頁］に記載されている恐怖条件づけパラダイムおよび［J.P.Aggletonら、Behav.Brain Res.、1996年、19巻、2号：133〜46頁］に記載されているラジアルアーム試験としてのかかるモデルによって評価することができ、空間的基準の記憶および学習は、［Morris.Learn.Motiv.、1981年、12巻、239〜260頁；B.Bontempiら、Eur.J.Neurosci.1996年、8巻、11号：2348〜60頁］に記載されているモーリス水迷路試験において評価することができる。
さらに、認知に関して、記憶および海馬の機能低下は、［M.Day and M.Good Neurobiol. Learn.Mem.、2005年、83巻、1号：13〜21頁］に記載されている卵巣切除した（ＯＶＸ）雌ラットにおけるシナプス可塑性の回復を測定することにより評価することができる。さらに、統合失調症による注意機能の変化は、［J.L.Muirら、Psychopharmacology(Berl)、1995年、118巻、1号：82〜92頁およびRobbinsら、Ann.N.Y.Acad.Sci.、1998年、846巻、222〜37頁］に記載されているＦｉｖｅ（５） Ｃｈｏｉｃｅ Ｓｅｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ Ｔｅｓｔ（５ＣＳＲＴ：５選択連続反応時間試験）によって試験することができる。
ヒトの患者は、当技術分野の範囲内の試験のいずれかによって認知性の疾患または障害について評価することができる。
鎮痛活性は、［Kim and Chung、Pain、1992年、50巻、355〜363頁］に記載されている神経因性疼痛モデル（「チャン（Ｃｈｕｎｇ）モデル」）によって評価することができる。鎮痛／抗炎症活性は、［Wheeler-Acetoら、Psychopharmacology、1991年、104巻、35〜44頁）によって記載されるマウスにおけるホルマリン足試験（Formalin Paw Test）を用いてｉｎ ｖｉｖｏで評価することができる。
多発性硬化症は、［H.Y.Liuら、J.Neurosci.Res.、2002年、70巻、2号：238〜48頁］に記載されている実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルによって評価することができる。
当業者は、様々な変形形態および／または修正形態が、本発明の態様もしくは実施形態に対して作製できることおよびかかる変形形態および／または修正形態が、本発明の精神から逸脱することなく作製できることを認識するであろう。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の精神および範囲内に属する通り、すべてのかかる同等の変形形態を包含するものとする。
参考文献、書物、特許および特許出願を含めた、本出願において引用した各参考資料参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式（Ｉ）を有する化合物

［式中、
Ｌは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、および
Ｒ 1 およびＲ 2 は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ 3 、−ＮＨＲ 3 、−Ｎ（アルキル）Ｒ 3 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ 3 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ 3 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ 3 、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ 3 、−ＯＨまたは−ＯＲ 3 で独立に一置換、二置換、または三置換されている（式中、
Ｒ 3 は、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルまたはＣ 1 〜Ｃ 6 シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ 2 、−ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル） 2 、Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキルヘテロシクリル、Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキルカルバメート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル） 2 、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル、−Ｎ（Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ 1 〜Ｃ 3 アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルで場合により置換されている）］、または薬学的に許容されるその塩。
［２］
Ｒ 1 およびＲ 2 が、それぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、これは場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、−ＯＨまたは−ＯＲ 3 で独立に一置換、二置換、または三置換されている（式中、Ｒ 3 はＣ 1 〜Ｃ 6 アルキルである）、請求項１のいずれか一項に記載の化合物。
［３］
ヘテロアリールが、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニルおよび３−フェニル−２−キノリニルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
［４］
Ｌが、−ＮＨＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
［５］
Ｌが、−ＣＯＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
［６］
Ｒ 1 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ 1 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
Ｒ 2 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
Ｒ 2 が、場合により一置換、二置換、または三置換されているピリジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
表１に記載されている１〜５０の実施例のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
［１１］
表１に記載されている５１〜１００の実施例のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
［１２］
表１に記載されている１０１〜１５０の実施例のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
［１３］
表１に記載されている１５１〜１８６の実施例のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
［１４］
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１５］
方法が、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害である、疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
［１６］
中枢神経系疾患または障害が、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害である、請求項１５に記載の使用。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物


    ［式中、
    Ｌは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、および
    Ｒ1およびＲ2は、いずれもヘテロアリールであり、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つが非置換であり、かつＲ1およびＲ2の１つが場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ3、−ＮＨＲ3、−Ｎ（アルキル）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＨまたは−ＯＲ3で独立に一置換、二置換、または三置換されている（式中、
    Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6シクロアルキルであり、これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルカルバメート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルで場合により置換されている）］、または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ1およびＲ2の１つが、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、−ＯＨまたは−ＯＲ3で独立に一置換、二置換、または三置換されている（式中、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルである）、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニルおよび３−フェニル−２−キノリニルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立に、ピリジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ1およびＲ2が、いずれもピリジニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｌが、−ＮＨＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｌが、−ＣＯＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  8. 以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    1: N,N-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジイル)ジピコリンアミド;
    4: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    56: N-(5-{[(5-メチルピラジン-2-イル)カルボニル]アミノ}ビシクロ[3,2.1]オクタ-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    57: N-(5-(5-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    68: 6-メチル-N-(5-(ニコチンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    71: N-(5-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    72: N-(5-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    78: 6-メチル-N-(5-(ピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    79: N-(5-(6-メチルピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2,1]オクタン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
    83: N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    84: N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
    85: N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    86: N-(5-(6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    94: N-(5-(3-フルオロ-6-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    97: ピラジン-2-カルボン酸{5-[(3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    100: 2-メチル-N-(5-(ピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    101: 4-メチル-N-(5-(ピラジン-2-カルボキサミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    102: N-(5-(5-フルオロピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    103: N-(5-(4-メチルピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    104: 2-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
    105: 6-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    106: 5-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    107: 4-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド;
    108: 4-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    109: 2-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-5-カルボキサミド;
    110: 5-フルオロ-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    111: 5-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    112: 4-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    113: N-(5-(5-メチルニコチンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    119: 6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    121: ピリミジン-4-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    126: 6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2,1]オクタ-1-イル}-アミド;
    127: ピリミジン-4-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(6-メチル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    129: 6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    143: ピリジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(4-メチル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    144: 2-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    145: 5-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    146: 6-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    147: 3-フルオロ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    158: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    159: 6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;および
    薬学的に許容されるこれらの化合物の塩。
  9. 以下の群から選択される、請求項８に記載の化合物：
    1: N,N-ビシクロ[3.2.1]オクタン-1,5-ジイル)ジピコリンアミド;
    105: 6-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    110: 5-フルオロ-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    111: 5-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    112: 4-メチル-N-(5-(ピコリンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    113: N-(5-(5-メチルニコチンアミド)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド;
    119: 6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    126: 6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸{(1S,5R)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2,1]オクタ-1-イル}-アミド;
    145: 5-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;
    146: 6-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸{(1R,5S)-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ビシクロ[3.2.1]オクタ-1-イル}-アミド;および
    薬学的に許容されるこれらの化合物の塩。
  10. 以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    164: 6-メチル-N-(5-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    168: 6-メチル-N-(5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    172: N-(5-(6-メチルピリジン-2-イルカルバモイル)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)チアゾール-2-カルボキサミド;
    174: N-(5-(6-メチルピリジン-2-イルカルバモイル)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド;
    177: N-(5-(6-メチルピリジン-2-イルカルバモイル)ビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル)ピコリンアミド; および
    薬学的に許容されるこれらの化合物の塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 中枢神経系疾患または障害の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  13. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む、中枢神経系疾患または障害の治療用医薬組成物。
  14. 中枢神経系疾患または障害が、認知性の、神経変性の、精神のまたは神経の疾患または障害である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 中枢神経系疾患または障害が、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社会恐怖症、行動不安（performance anxiety）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定の恐怖、一般的な医学的状態による不安障害、物質誘導性不安障害、アルコール離脱誘導性不安、およびその組み合わせを含む群から選択される不安疾患または障害である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 中枢神経系疾患または障害が、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病、退行期うつ病、反応性うつ病、産後うつ病、原発性うつ病、精神病性うつ病、および二次性うつ病からなる群から選択されるうつ病性障害である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. 内因性うつ病が、原因が明らかでない急性うつ病であるか；退行期うつ病が中年または高齢者に起こるうつ病であるか；反応性うつ病が明らかな外傷性の生活エピソードにより引き起こされたうつ病であるか；原発性うつ病が医学的な病気もしくは障害などの明らかな身体的または心理的原因を有さないうつ病であるか；または二次性うつ病が他の医学的な病気または障害などの他のいくつかの基礎をなす状態によって引き起こされると考えられるうつ病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
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