TW202204340A - Lpa受體拮抗劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於結合於溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)且用作LPAR1之拮抗劑的化合物。本發明另關於該等化合物之用途，其係用於製備經由結合LPAR1來治療疾病及/或病況，包括纖維化及肝病，諸如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、間質性肺病(ILD)或慢性腎病(CKD)之藥劑。

Description

LPA受體拮抗劑及其用途
本發明係關於結合於溶血磷脂酸(LPA)受體(諸如LPAR1)且用作其之拮抗劑的化合物。本發明進一步係關於該等化合物用於治療及/或預防與一或多種LPA受體相關之疾病及/或病況，例如，LPAR1相關之疾病或病況的用途。
溶血磷脂酸(單-醯基-甘油-3-磷酸酯，LPA)為一類可以由溶血磷脂醯基膽鹼(LPC)，例如藉由酶自分泌運動因子(autotaxin)產生的生物活性磷脂。典型的LPA具有甘油、sn-1位置處的酯連接之脂肪酸及sn-3位置處的磷酸酯頭部基團。已鑑別具有各種脂肪酸之LPA，包括軟脂醯基LPA (16:0)、硬脂醯基LPA (18:0)、油醯基LPA (18:1)、亞油醯基LPA (18:2)及二十碳四烯基(arachidonyl) LPA (20:4)。LPA經由類視紫質G蛋白偶聯受體(GPCR)家族發揮廣泛範圍之細胞反應，諸如增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態發生。六種LPA受體已經表徵且發現不同之處在於其組織分佈及下游傳訊路徑。此等六種LPA受體通常可互換地稱為LPAR1-6 (基因)或LPA1-6 (蛋白質)。LPA受體介導之傳訊已表明影響許多生物過程，諸如創傷癒合、免疫、癌發生、血管生成及神經生成。
涉及LPA受體缺陷型小鼠或某些工具化合物之活體內研究已表明LPA受體作為各種疾病(包括癌症、纖維化、炎症、疼痛及心血管疾病)中之可能藥物目標的潛力。近年來，已在臨床上結合纖維變性疾病狀態(諸如特發性肺纖維化(IPF)及全身性硬化症)研究LPAR1拮抗劑。
仍然需要具有期望選擇性、效能、代謝穩定性或降低之不利作用的LPA拮抗劑。
本發明提供適用作溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)之抑制劑的化合物。本發明進一步係關於該等化合物用於經由藉由該等化合物結合LPAR1來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。
在一個實施例中，本文提供一種式(I)化合物，
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 為氫；C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且 其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 烷基及各R1B1 、R1B2 及R1B3 環烷基視情況經1至3個鹵素取代；或 R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基； R2 為氫或視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；或 R2 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C1-6 烷基之相同或不同取代基取代的C3-6 環烷基； 各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個相同或不同鹵素取代的C1-3 烷基； n為0、1、2、3或4； R4 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、-C(O)N(R4A1 )及-N(R4A1 )(R4A2 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基，其中各R4A1 及R4A2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-10 環烷基；或 R4 為C3-6 環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之相同或不同取代基取代； X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者獨立地選自CH及N； 各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個獨立地選自氘、鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；及 Z為C1-8 烷基；C1-6 烷氧基；C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代；或 Y1 及Z連同其所連接之碳形成C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C6-10 芳基及鹵素之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中該C6-10 芳基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且Y2 為氫或氘。
在式I化合物或者其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中 R1 為氫；C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；- N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，且其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基；或 R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基； R2 為氫或視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；或 R2 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C1-6 烷基之相同或不同取代基取代的C3-6 環烷基； 各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個相同或不同鹵素取代的C1-3 烷基； n為0、1、2、3或4； R4 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、-C(O)N(R4A1 )及-N(R4A1 )(R4A2 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基，其中各R4A1 及R4A2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-10 環烷基；或 R4 為C3-6 環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之相同或不同取代基取代； X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者獨立地選自CH及N； 各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個獨立地選自氘、鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；及 Z為C1-8 烷基；C1-6 烷氧基；C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代；或 Y1 及Z連同其所連接之碳形成C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C6-10 芳基及鹵素之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中該C6-10 芳基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且Y2 為氫或氘。
在一些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，該等醫藥組合物包含治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等醫藥組合物進一步包含治療有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供抑制有需要之個體之LPAR1活性的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療患有LPAR1介導之病況之患者的方法，其包含向該患者投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所提供之醫藥組合物。
相關申請案之交互參照
本申請案主張在2020年6月3日提交的美國臨時申請案第63/034,220號及在2020年12月23日提交的美國臨時申請案第63/130,242號之35 U.S.C. § 119(e)下的權益，其出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於LPA受體拮抗劑，諸如LPAR1之拮抗劑。本發明亦係關於與LPAR1拮抗劑相關之組合物及方法及此類化合物用於治療及/或預防LPAR1介導之疾病及病況之用途。本發明亦係關於治療及/或預防肝病之組合物及方法，包括LPAR1拮抗劑以及一或多種額外治療劑。
通常咸信，患有某些LPAR1介導之疾病，諸如癌症、纖維化、炎症、疼痛及心血管疾病或肝病(包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))的患者可以得益於用LPAR1拮抗劑及視情況一或多種額外治療劑進行之治療。 定義及一般參數
在本發明被視為所主張之標的物的範例且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之特定實施例的理解下進行以下描述。為方便起見，提供在本發明通篇中所使用之標題，且不認為該等標題以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解的相同含義。必須注意，除非文中另外清楚地指示，否則本文及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。因此，例如對「化合物」之參考包括複數個此類化合物且對「分析法」之參考包括對一或多個分析法及熟習此項技術者已知的其等效物之參考等。
如本說明書中所使用，以下術語及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，除了其中使用該等術語及片語之上下文另外指示的情況。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線為出於方便之目的；可在具有或不具有一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所繪製的波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。出自環中心之實線指示環上之取代基之連接點可以處於任何環原子處。舉例而言，以下結構中之Ra 可以與五個碳環原子中之任一者連接，或Ra 可以置換與氮環原子連接之氫：
Figure 02_image005
。
前綴「Cu-v 」指示隨後的基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。同樣，術語「x至y員」環(其中x及y為數值範圍，諸如「3至12員雜環基」)係指含有x-y個(例如，3-12個)原子之環，該等原子之至多80%可為諸如N、O、S、P之雜原子，且其餘原子為碳。
此外，可使用或可不使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，二價基團，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等亦可分別稱為「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」或烷二基(alkylyl)、「伸芳基(arylene)」或「伸芳基(arylenyl)」或芳二基(arylyl)。
「本文所揭示之化合物」或「本發明之化合物」或「本文所提供之化合物」或「本文所描述之化合物」係指式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)化合物。亦包括上文所提供之特定化合物1至338(例如實例1-92)。
本文中，對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如對「化合物」之參考包括複數個此類化合物且對「分析法」之參考包括對一或多個分析法及熟習此項技術者已知的其等效物之參考。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 烷基)、1至4個碳原子(亦即，C1-4 烷基)或1至3個碳原子(亦即，C1-3 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2 )3 CH3 )、二級丁基(亦即，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即，-CH2 CH(CH3 )2 )及三級丁基(亦即，-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即，-CH(CH3 )2 )。
「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即C2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即C2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即C2-4 烯基)之脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即C2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即C2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即C2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即C2-4 炔基)之脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之每一者可視情況經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；其中之每一者可視情況經取代。
「芳基」係指包括稠合系統的具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6-12 芳基)，或6至10個碳環原子(亦即C6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋接及螺環系統的飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環狀基團)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3-6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「稠合」係指環結合於相鄰環。在一些實施例中，稠環系統為雜環基。在一些實施例中，稠環系統為氧雜雙環己烷基。在一些實施例中，稠環系統為
Figure 02_image007
。
「橋接」係指其中環上之非相鄰原子藉由二價取代基(諸如伸烷基、含有一個或兩個雜原子之伸烷基)或單個雜原子接合之環稠合。奎寧環基及金剛烷基為橋接環系統之實例。在一些實施例中，橋接環係二環戊基(雙環[1.1.1]戊基])或雙環辛基(雙環[2.2.2]辛基)。在一些實施例中，橋環為
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
。
「螺」係指藉由相同碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-苯甲基-4-甲基哌啶，其中該環戊烷及哌啶分別為螺取代基。在一些實施例中，螺取代基為螺戊基(螺[a.b]戊基)、螺己烯基、螺庚烷基或螺癸基。在一些實施例中，螺取代基為
Figure 02_image015
Figure 02_image017
。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所使用，雜芳基包括1至20個碳環原子(亦即，C1-20 雜芳基)、3至12個碳環原子(亦即，C3-12 雜芳基)或3至8碳環原子(亦即，C3-8 雜芳基)；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒𠯤基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的非芳族環烷基。如本文所使用，除非另外指示，否則「雜環基」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指飽和或部分飽和環，例如在一些實施例中，「雜環基」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指在具體情況下部分飽和之環。術語「雜環基」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)。雜環基可為單個環或多個環，其中多個環可經稠合、橋接或螺接。如本文所使用，雜環基具有2至20個碳環原子(亦即C2-20 雜環基)、2至12個碳環原子(亦即C2-12 雜環基)、2至10個碳環原子(亦即C2-10 雜環基)、2至8個碳環原子(亦即C2-8 雜環基)、3至12個碳環原子(亦即C3-12 雜環基)、3至8個碳環原子(亦即C3-8 雜環基)或3至6個碳環原子(亦即C3-6 雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧呾基(oxetanyl)、二氧戊環基、吖呾基及𠰌啉基。如本文所使用之術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl)」可互換使用。
「羥基(Hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團(=O)或(O)。
「磺醯基」係指基團-S(O)2 Rc ，其中Rc 為烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
除非另外指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，彼基團表示-NH2 基團。類似地，除非以其他方式表述，否則考慮到熟習此項技術者之知識，意味且認為在必要時存在氫原子以使價數完整或提供穩定性。
術語「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代之」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
術語「經取代」意謂所指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過所指定原子之正常價數。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代之烷基之經取代之芳基，該經取代之烷基本身由經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中的連續置換之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知的。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代之芳基」包括(但不限於) 「烷基芳基」。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。
在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有包括羥基、鹵基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之一或多個取代基之烷基。在額外實施例中，「經取代之環烷基」係指具有一或多個包括烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、胺基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基之取代基的環烷基；「經取代之雜環基」係指具有一或多個包括烷基、胺基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基之取代基的雜環基；「經取代之芳基」係指具有一或多個包括鹵基、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基之取代基的芳基；「經取代之雜芳基」係指具有一或多個包括鹵基、胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基之取代基的雜芳基；且「經取代之磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R經一或多個包括烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之取代基取代。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之各者均未經取代。
在一些實施例中，經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基及/或經取代之雜芳基包括具有在環原子上之取代基的環烷基、雜環基、芳基及/或雜芳基，在環原子上之取代基使環烷基、雜環基、芳基及/或雜芳基與化合物之其餘部分連接。舉例而言，在以下部分中，環丙基經甲基取代：
Figure 02_image019
。
本文中經說明性描述之揭示內容可在無本文中未特定揭示之任何一或多個元件、一或多個限制的情況下予以適當實踐。因此，舉例而言，應當廣泛地且非限制性地理解術語「包含」、「包括」、「含有」等。此外，所採用之術語及表達用作描述而非限制之術語，且在使用此類術語及表達中不意欲排除所展示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到，在本發明所主張之範疇內，各種修改係可能的。
本發明之化合物可以呈醫藥學上可接受之鹽的形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製備的鹽。本發明之化合物可以呈醫藥學上可接受之鹽的形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製備的鹽。倘若本發明之化合物含有一或多種酸基或鹼基，則本發明亦包含其對應醫藥學上或毒理學上可接受之鹽，特定言之，其醫藥學上可利用之鹽。因此，含有酸基之本發明之化合物可以存在於此等基團上，且可以根據本發明例如用作鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此類鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，或具有氨或諸如(例如)乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胺基酸之有機胺或熟習此項技術者所已知之其他鹼的鹽。含有一或多個鹼基(亦即可以經質子化之基團)的本發明之化合物可以存在，且可根據本發明以其與無機酸或有機酸之加成鹽的形式予以使用。適合的酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二硫酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基硫酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸，及熟習此項技術者已知之其他酸。
若本發明之化合物在分子中同時含有酸基及鹼基，則本發明除所提及之鹽形式以外亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法獲得，例如藉由使此等在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼接觸，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換。
本發明亦包括本發明之化合物的所有鹽，該等鹽由於較低生理相容性而並不直接適用於藥劑，但可用作例如中間物以用於化學反應或用於製備醫藥學上可接受之鹽。適用於與根本化合物反應以形成醫藥學上可接受之鹽(分別為酸加成或鹼加成鹽)的酸及鹼為熟習此項技術者所已知。類似地，自基本化合物(上文所揭示)製備醫藥學上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者所已知且揭示於例如Berge等人Journal of Pharmaceutical Science, 1977年1月第66卷, 第1期及其他來源中。
此外，本文所揭示之化合物可經歷互變異構。在可發生化合物或其前藥之互變異構，例如酮烯醇互變異構之情況下，如例如酮基及烯醇形式之個別形式以及其以任何比率的混合物各自在本發明之範疇內。相同情況適用於立體異構體，如例如對映異構體、順式/反式異構體、非對映異構體、構象異構體及類似者。
術語「保護基」係指化合物中可遮掩或改變官能基之特性或整個化合物之特性的部分。用於保護/去保護之化學保護基及策略為此項技術中所熟知。參見例如Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 紐約, 1991。保護基通常用以遮掩某些官能基之反應性，以輔助所需化學反應之功效，例如從而以有序及計劃方式形成及破壞化學鍵。術語「去保護」係指去除保護基。
熟習此項技術者應瞭解，當替代性取代基之清單包括其成員(由於其價數需求或其他原因，該等成員不能用於取代特定基團)時，清單意欲由熟習此項技術者之知識理解以僅包括適用於取代特定基團之清單之彼等成員。
此外，本發明之化合物可以溶劑合物之形式存在，諸如包括為溶劑水或醫藥學上可接受之溶劑合物(諸如醇，特定言之，乙醇)之彼等。「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。
在某些實施例中，提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物的光學異構體、外消旋體或其其他混合物。視需要，可以藉由此項技術中熟知之方法，例如藉由液相層析來分離異構體。在彼等情形中，單一對映異構體或非對映異構體(亦即，光學活性形式)可以藉由不對稱合成或藉由解析來獲得。解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑情況下之結晶，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，該對映異構體係指其分子互為不可重疊鏡像的兩種立體異構體。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可包括不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體，及就絕對立體化學而言可定義為胺基酸之(R)-或(S)-或(D)-或(L)-之其他立體異構形式。實施例因此包括所有此類可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E 及Z 幾何異構體。
包括本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物的本文中所提供之組合物可包括外消旋混合物或含有對映異構體過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物的混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同特定地及單獨地列舉每一種異構形式一樣。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於2 H (氘, D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究；反應動力學研究；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥通常可以藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
本發明亦包括本文所揭示之化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物呈現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(例如人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由此項技術中熟知之手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有有益的藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic；DMPK)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意圖表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，任何明確表示為氘(D)之原子意圖表示氘。
此外，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物，或其前藥化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑一起作為活性成分。
「醫藥組合物」意謂一或多種活性成分及構成載劑之一或多種惰性成分，以及由任何兩種或多於兩種成分組合、複合或聚集，或由一或多種成分解離，或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用直接或間接產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物可以涵蓋藉由將至少一種本發明化合物與醫藥學上可接受之載體摻合而製得的任何組合物。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之載劑」包括賦形劑或諸如溶劑、稀釋劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑之試劑、等張劑及吸收延遲劑及類似者，該等試劑對本發明化合物或其之使用無害。此類載劑及試劑製備醫藥活性物質之組合物的用途在此項技術中為熟知的(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編)。
「IC50 」或「EC50 」係指達至最大所需效果之50%所需的抑制濃度。在本文中之許多情況下，最大所需效果為抑制LPA誘導之LPAR1活化。使用活體外分析(諸如鈣移動分析)獲得此術語，從而評估LPA誘導之LPAR1活性之濃度-依賴性抑制。
「治療」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之途徑。有利或期望臨床結果可包括以下各者中之一或多者：a)抑制該疾病或病況(例如，減少由該疾病或病況產生之一或多種症狀及/或減輕該疾病或病況之程度)；b)減緩或停止與該疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展(例如，使該疾病或病況穩定、預防或延遲該疾病或病況之惡化或進展及/或預防或延遲該疾病或病況之擴散(例如轉移))；及/或c)減輕該疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病病況、提供該疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物療法之作用、延遲該疾病之進展、提高生命品質及/或延長存活期)。在一些實施例中，術語「治療(treatment/treating)」意謂出於以下目的投與式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)之化合物或醫藥學上可接受之鹽：(i)延遲疾病之發作，亦即使疾病之臨床症狀不發展或延遲其發展；(ii)抑制疾病，亦即停止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即使臨床症狀或其嚴重程度消退。
「預防(prevention或preventing)」意謂疾病或病況之促使該疾病或病況之臨床症狀不發展的任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病況之風險或具有該疾病或病況之家族史之個體(包括人類)投與。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，受試者為人類。
本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物的術語「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以提供治療效益(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以減少響應於LPAR1拮抗劑之疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病況、個體之體重及年齡、該疾病或病況之嚴重程度及投與方式而改變，其可以容易地由一者或一般技術者判定。 縮寫及首字母縮寫詞清單
縮寫 含義
ACN或MeCN 乙腈
aq. 水性
Bn 苄基
COPD 慢性阻塞性肺病
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 電噴霧電離
Et 乙基
Et2 O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
H或hr(s) 小時
HBSS 漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' Balanced Salt solution)
HCC 肝細胞癌
HPLC 高效液相層析
LCMS或LC/MS 液相層析質譜法
LPA 溶血磷脂酸
LPC 溶血磷脂醯膽鹼
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 質譜
m/z 質荷比
NADPH 二氫煙醯胺-腺二核苷酸磷酸酯
NAFLD 非酒精性脂肪肝病
NASH 非酒精性脂肪變性肝炎
NMR 核磁共振光譜
PBC 原發性膽汁性肝硬化
PE 石油醚
PSC 原發性硬化性膽管炎
rpm 轉/分鐘
RT或rt 室溫
sat. 飽和
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
T3P 丙烷磷酸酸酐
如本文所使用，「LPAR1拮抗劑」係指能夠結合且抑制LPAR1之任何試劑。LPAR1 (亦稱為LPA1 )為結合脂質傳訊分子溶血磷脂酸(LPA)之GPCR。LPAR1之例示性參考序列包括NCBI參考序列NP_001392 (人類蛋白質)、NP_001277415 (小鼠蛋白質)、NM_001401 (人類mRNA)及NM_001290486 (小鼠mRNA)。LPAR1拮抗劑可以用作全部或部分LPAR1促效劑之競爭性抑制劑，或用作反向促效劑。LPAR拮抗劑之活性可藉由此項技術中已知之方法來量測，諸如Castelino等人, 2010 Arthritis Rheum. 2011年5月；63(5): 1405-1415或Swaney等人, J Pharmacol Exp Ther. 2011年3月；336(3):693-700中所描述及引用之彼等方法。
如本文所使用，「ACC抑制劑」係指能夠結合且抑制乙醯基-CoA羧化酶(ACC)之任何試劑。ACC抑制劑可以用作ACC之抑制劑或部分抑制劑。試劑可以為化合物或生物分子(例如，蛋白質或抗體)。ACC抑制劑之活性可以藉由此項技術中已知之方法來量測，諸如美國專利第8,969,557號及/或美國專利第10,208,063號中所描述及引用之彼等方法，該等專利均以全文引用之方式併入本文中。
如本文所提及，「ASK1抑制劑」可以為能夠使凋亡信號調節激酶1 (ASK1)蛋白質失活之任何試劑。試劑可以為化合物或生物分子(例如，蛋白質或抗體)。ASK1蛋白質活性可以藉由若干不同方法來量測。舉例而言，ASK1蛋白質之活性可以基於ASK1蛋白質磷酸化受質蛋白質之能力來測定。用於鑑別ASK1抑制劑之方法為已知的(參見例如U.S.2007/0276050)。例示性ASK1受質蛋白質包括MAPKK3、MAPKK4、MAPKK6、MAPKK7或其片段。ASK1蛋白質活性亦可以藉由ASK1蛋白質之磷酸化位準來量測，例如蘇胺酸殘基在對應於人類全長ASK1蛋白質之蘇胺酸838 (T838)或小鼠全長ASK1蛋白質之蘇胺酸845 (T845)的ASK1蛋白質中之磷酸化量。舉例而言，在ASK1蛋白質包含全長人類ASK1蛋白質序列之情況下，ASK1抑制劑可減弱全長人類ASK1蛋白質序列中之T838的磷酸化。針對人類ASK1 T838或小鼠ASK1 T845之位點特異性抗體可用以偵測磷酸化位準。
如本文所使用，「FXR促效劑」係指能夠結合且激活可以稱為膽酸受體(BAR)或NR1H4 (核受體子族1，族群H，成員4)受體之類法尼醇(farnesoid) X受體(FXR)的任何試劑。FXR促效劑可以用作FXR之促效劑或部分促效劑。試劑可以為化合物或生物分子(例如，蛋白質或抗體)。FXR促效劑之活性可以藉由若干不同方法來量測，例如在活體外分析中使用螢光共振能量轉移(FRET)無細胞分析，如Pellicciari等人, Journal of Medicinal Chemistry, 2002第15卷, 第45:3569-72號中所描述。 化合物
在一個實施例中，本文提供一種式(I)化合物，
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 為氫；C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且 其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 烷基及各R1B1 、R1B2 及R1B3 環烷基視情況經1至3個鹵素取代，或 R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基； R2 為氫或視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；或 R2 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C1-6 烷基之相同或不同取代基取代的C3-6 環烷基； 各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個相同或不同鹵素取代的C1-3 烷基； n為0、1、2、3或4； R4 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、-C(O)N(R4A1 )及-N(R4A1 )(R4A2 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基，其中各R4A1 及R4A2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-10 環烷基；或 R4 為C3-6 環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之相同或不同取代基取代； X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者獨立地選自CH及N； 各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個獨立地選自氘、鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；及 Z為C1-8 烷基；C1-6 烷氧基；C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代；或 Y1 及Z連同其所連接之碳形成C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C6-10 芳基及鹵素之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中該C6-10 芳基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且Y2 為氫或氘。
在式I化合物或者其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中 R1 為氫；C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基；或 R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基； R2 為氫或視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；或 R2 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C1-6 烷基之相同或不同取代基取代的C3-6 環烷基； 各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個相同或不同鹵素取代的C1-3 烷基； n為0、1、2、3或4； R4 為視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、-C(O)N(R4A1 )及-N(R4A1 )(R4A2 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基，其中各R4A1 及R4A2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-10 環烷基；或 R4 為C3-6 環烷基或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之相同或不同取代基取代； X1 、X2 、X3 及X4 中之每一者獨立地選自CH及N； 各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個獨立地選自氘、鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基；及 Z為C1-8 烷基；C1-6 烷氧基；C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代；或 Y1 及Z連同其所連接之碳形成C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C6-10 芳基及鹵素之相同或不同取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中該C6-10 芳基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且Y2 為氫或氘。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(Ia)化合物：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2 為氫。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R4 為視情況經1至3個獨立地選自氰基及F之相同或不同取代基取代的C1-3 烷基。在式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R4 為-CH3 。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為CH，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為C(R3 )，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為C(R3 )，X2 為CH，X3 為C(R3 )，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為N，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為C(R3 )。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為CH，X2 為N，X3 為CH，且X4 為C(R3 )。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為C(R3 )，X2 為N，X3 為CH，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為C(R3 )，X2 為N，X3 為CH，且X4 為C(R3 )。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為C(R3 )，X2 為CH，X3 為C(R3 )，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為N，X2 為CH，X3 為N，且X4 為C(R3 )。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為C(R3 )，X2 為N，X3 為N，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為CH，X2 為N，X3 為N，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為N，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為N，X2 為CH，X3 為N，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為CH，X2 為N，X3 為C(R3 )，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1 為CH，X2 為N，X3 為CH，且X4 為CH。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y2 為氫。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIa)化合物：
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIb)化合物：
Figure 02_image027
。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3 可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIc)化合物：
Figure 02_image029
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IId)化合物：
Figure 02_image031
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIe)化合物：
Figure 02_image033
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIf)化合物：
Figure 02_image035
。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3 可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIg)化合物：
Figure 02_image037
。 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3 可相同或不同。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIh)化合物：
Figure 02_image039
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIi)化合物：
Figure 02_image041
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIj)化合物：
Figure 02_image043
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIk)化合物：
Figure 02_image045
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIl)化合物：
Figure 02_image047
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIm)化合物：
Figure 02_image049
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIn)化合物：
Figure 02_image051
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(IIo)化合物：
Figure 02_image053
。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為氫。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 烷基及各R1B1 、R1B2 及R1B3 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，且其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為C1-6 烷基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基。在一些實施例中，R1A 或R1C 中之各鹵素為-F。在一些實施例中，各R1A 獨立地選自-F、-CN、-OH、-OCH3 或環丙基。在一些實施例中，R1A 或R1C 中之各鹵素為-F。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為C1-6 烷基或C2-6 炔基，其各自獨立地經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自-F、-CN、-OH、-OCH3 或環丙基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為-CH3 、-CHF2 、-CF3 、
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至3個相同或不同的-R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素及-C(O)N(R1F1 )(R1F1 )，其中各-R1F1 及-R1F1 獨立地為氫或C1-4 烷基。在一些實施例中，各-R1E 鹵素為-F。在一些實施例中，各-R1G 鹵素為-F。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為-H、-CH3 、-C2 H5 或-C(CH3 )3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，且其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基；具有1或2個獨立地選自氮或氧之雜原子的5或6員雜芳基；-OR1B1 ；及-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫、C1-4 烷基或C3-6 環烷基，且其中各R1A C1-4 烷基視情況經1至3個鹵素取代，且R1A 中之各雜芳基視情況經1至3個C1-4 烷基取代，且其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基；具有1或2個獨立地選自氮或氧之雜原子的5或6員雜芳基；-OR1B1 ；及-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或C1-4 烷基，且其中各R1A C1-4 烷基視情況經1至3個鹵素取代，且R1A 中之各雜芳基視情況經1至3個C1-4 烷基取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為環丙基或環丁基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同的R1A 取代：-F、-Cl、-CN、=O、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-OCH3 、-NH2 、-NH-CH2 -CF3 、
Figure 02_image065
、-NO2 、環丙基、異㗁唑基、苯基、吡啶基及-C(O)NH2 ，其中各異㗁唑基或吡啶基視情況經1至2個-F或-CH3 取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為環丙基或環丁基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同的R1A 取代：-F、-Cl、-CN、=O、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-OCH3 、-NH2 、環丙基、異㗁唑基、苯基、吡啶基及-C(O)NH2 ，其中各異㗁唑基或吡啶基視情況經1至2個-F或-CH3 取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為環丙基或環丁基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同的R1A 取代：-F、-Cl、-CN、=O、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、異㗁唑基、吡啶基及-C(O)NH2 ，其中各異㗁唑基或吡啶基視情況經1至2個-CH3 取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。在一些實施例中，C3-10 環烷基為C5-10 雙環環烷基。在一些實施例中，C5-10 雙環環烷基為C5-8 橋接雙環環烷基。在一些實施例中，C5-8 橋接雙環環烷基為雙環戊烷基或雙環辛烷基，其各自視情況經1至3個各自獨立地選自以下之相同或不同取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-O-CH3 、-NH-CO-CH3 、-SO2 -CH3 及氧呾基。在一些實施例中，C5-8 橋接雙環環烷基為雙環戊烷基或雙環辛烷基，其各自視情況經1至3個各自獨立地選自以下之相同或不同取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-O-CH3 及氧呾基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)，或(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
。在一些實施例中，C5-10 雙環環烷基為C5-10 螺雙環環烷基。在一些實施例中，C5-10 螺雙環環烷基為螺戊基、螺己烯基、螺庚基或螺癸基，其各自視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 各自獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CN及-O-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基，該3至10員雜環基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基，該3至10員雜環基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至8員雜環基，該3至8員雜環基視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同的R1A 取代：鹵素、氰基、側氧基或C1-4 烷基，其中各R1A C1-4 烷基視情況經1至3個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷氧基、鹵素或氰基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為吖呾基、氧呾基、硫雜環丁基、吡咯啶基、二氧戊環基、四氫哌喃基、哌啶基或𠰌啉基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同的R1A 取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-C2 H5 、-CH2 -CF3 及-O-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為吖呾基、氧呾基、硫雜環丁基、吡咯啶基、二氧戊環基、四氫哌喃基或𠰌啉基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同的R1A 取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image117
Figure 02_image119
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 3至10員雜環基形成雙環雜環基。在一些實施例中，雙環雜環基為橋接雙環雜環基。在一些實施例中，橋接雙環雜環基為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代之氧雜雙環己烷基，其中各R1A 獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image121
。在一些實施例中，雙環雜環基為稠合雙環雜環基。在一些實施例中，稠合雙環雜環基為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代之氧雜雙環己烷基，其中各R1A 獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image123
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image125
。在一些實施例中，雙環雜環基為螺雙環雜環基。在一些實施例中，螺雙環雜環基為視情況經1至4個相同或不同的取代基取代之氧雜螺庚烷，該(等)取代基各自獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為
Figure 02_image127
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代的6至10員芳基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代的6至10員芳基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 為視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代之苯基，其中各R1A 獨立地選自鹵素、氰基、C1-3 烷基或C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R1 為視情況經1至3個相同或不同的R1A 取代之苯基，其中各R1A 獨立地選自-F、Cl、CN或-CH3 。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，該5至10員雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，該5至10員雜芳基視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代之雜芳基，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，其各自視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮及氧之雜原子的3至10員雜環基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 及-S(O)0-2 R1B1 ，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1A 烷基、環烷基及雜環基視情況經1至4個相同或者不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素或氰基。在一些實施例中，R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，其各自視情況經1至4個相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素、氰基、側氧基、甲基、環丙基、𠰌啉基、-N(R1B1 )(R1B2 )、-O-R1B1 及-S(O)0-2 R1B1 ，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或甲基，其中各R1A 甲基、環丙基及𠰌啉基視情況經1至4個相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為甲基、鹵素或氰基。在一些實施例中，R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R1 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經1至4個各自獨立地選自以下之相同或不同取代基取代：鹵素、氰基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。在一些實施例中，R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，其各自視情況經1至3個各自獨立地選自-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-NH2 、-N(CH3 )2 、-SO2 -CH3 、
Figure 02_image129
Figure 02_image131
之相同或不同取代基取代。在一些實施例中，R1 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經1至3個各自獨立地選自以下之相同或不同取代基取代：-F、-Cl、-CN或-CH3 。在一些實施例中,R1 為
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
。 在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIn)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個相同或不同的鹵素取代的C1-4 烷基。在一些實施例中，各R3 獨立地選自視情況經1至3個相同或不同的取代基取代之C1-6 烷基，該(等)取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIn)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3 為-CH3 。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIn)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3 為鹵素。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIn)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3 為-F。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIn)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在式(I)或(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘或視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y1 為氫、氘或視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之相同或不同取代基取代的C1-6 烷基。在一些實施例中，Y1 為視情況經1至3個各自獨立地選自鹵素、氰基及C1-4 烷氧基之相同或不同取代基取代的C1-4 烷基，且Y2 為氫。在一些實施例中，Y1 為視情況經1至3個各自獨立地選自-F、-Cl、-CN及-O-CH3 之相同或不同取代基取代的甲基。在一些實施例中，Y1 為-CH3 或-CH2 F。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Z為視情況經1至3個各自獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之相同或不同取代基取代的C6-12 芳基，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個各自獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之相同或不同取代基取代。在一些實施例中，Z為視情況經1至3個各自獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之相同或不同取代基取代的苯基。在一些實施例中，Z為視情況經1至3個各自獨立地選自-F及-Cl之相同或不同取代基取代的苯基。在一些實施例中，Z為
Figure 02_image147
Figure 02_image149
。在一些實施例中，Z為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個各自獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之相同或不同取代基取代。在一些實施例中，Z為視情況經1至3個各自獨立地選自-F、-Cl、-Br及-CH3 之相同或不同取代基取代的吡啶基。在一些實施例中，Z為
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
。
在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y1 為-CH3 且Z為
Figure 02_image157
Figure 02_image159
。在式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y1 為-CH3 且Z為
Figure 02_image161
。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
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Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
, 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)、(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image233
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image235
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image237
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image239
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image241
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image243
, 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image245
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image247
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image249
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image251
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image253
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image255
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為：
Figure 02_image257
， 或其醫藥學上可接受之鹽。 醫藥組合物及投與模式
此外，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之至少一種化合物，或其前藥化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之載劑一起作為活性成分。
本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種其他化合物作為活性成分，如前藥化合物或其他酶抑制劑。
組合物適合於經口、經直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌內及靜脈內)、眼(經眼)、經肺(經鼻或頰內吸入)或經鼻投與，儘管在任何給定情況之大多數合適途徑將視所治療之病況之性質及嚴重程度及活性成分之性質而定。其可方便地以單位劑型呈現且藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。
在實際使用中，本發明之化合物可以作為緊密摻合物中之活性成分與醫藥載劑根據習知醫藥混合技術組合。載劑可視投與(例如經口或非經腸(包括靜脈內))所需之製劑形式而採取多種形式。在製備用於口服劑型之組合物時，在諸如(例如)懸浮液、酏劑及溶液之口服液體製劑；或諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似者之載劑的情況下，在諸如(例如)粉劑、硬質及軟質膠囊及錠劑之口服固體製劑的情況下(其中相較於液體製劑，固體口服製劑為較佳的)，可採用常用醫藥介質中之任一者，諸如(例如)水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及類似者。
因為錠劑及膠囊易於投與，所以其代表最有利之口服單位劑型，在此情況下使用固體醫藥載劑。必要時，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。此等組合物中之活性化合物之百分比當然可變化且可宜在單位重量之約2%至約60%之間。此類治療上適用之組合物中之活性化合物的量使得將獲得有效劑量。活性化合物亦可以例如液滴或噴霧形式經鼻內投與。
錠劑、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠之黏合劑；諸如磷酸二鈣之賦形劑；諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸之崩解劑；諸如硬脂酸鎂之潤滑劑；及諸如蔗糖、乳糖或糖精之甜味劑。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料以外，該單位劑型可含有液體載劑，諸如脂肪油。
各種其他材料可以包衣形式存在或用以改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑可經包覆有蟲膠、糖或兩者。除活性成分之外，糖漿或酏劑可含有作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑(諸如櫻桃香料或橙香料)。
在一些實施例中，本發明之化合物亦可用作具有各種反陽離子之鹽以得到經口有效的調配物。
本發明之化合物亦可非經腸投與。此等活性化合物之溶液或懸浮液可在與諸如羥基-丙基纖維素之界面活性劑適當混合之水中製備。亦可以在甘油、液態聚乙二醇及其於油中之混合物中製備分散液。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑，用以防止微生物生長。
適合於可注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有情況下，形式必須為無菌的，且必須在易於注射性存在之程度上為流體。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須保藏以防諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可以為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇)、其適合混合物及植物油。
可採用用於為尤其人類之哺乳動物提供有效劑量的本發明之化合物的任何適合之投與途徑。舉例而言，可採用經口、經直腸、局部、非經腸、眼部、經肺、經鼻及其類似途徑。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠及其類似劑型。在一些實施例中，本發明之化合物經口投與。 套組
本文亦提供套組，其包括本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前驅藥或氘化類似物，及適合的封裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物，及使用化合物治療適應症，包括本文所描述之疾病或病況的標籤及/或說明書。
本文亦提供製品，其包括處於適合的容器中之本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘化類似物。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈袋。 治療方法及用途
本發明進一步係關於本文所揭示之化合物用於經由藉由該等化合物結合LPAR1來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。此外，本發明係關於該等化合物用於製備用以經由藉由該等化合物結合LPAR1來治療及/或預防疾病及/或病況之藥劑的用途。
如本文中所提及之藥劑可藉由習知製程來製備，包括根據本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑的組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療及/或預防有需要的患者之LPAR1介導之疾病或病況的方法，其包含向患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物的組合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括其中存在及/或觀察到絕對或相對過量之LPA的彼等疾病或病況。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括纖維化、創傷癒合、癌症、疼痛、呼吸道病症、過敏性病症、神經系統病症、心臟血管病症或炎性病症。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況為間質性肺病(ILD)。在一些實施例中，間質性肺病(ILD)為非特異性間質性肺炎(NSIP)、類肉瘤病、石棉沉著病、與職業性暴露相關之ILD、進行性纖維化ILD、特發性間質性肺炎(IIP)、結締組織疾病相關之間質性肺病(CTD-ILD)、類風濕性關節炎相關之ILD、硬皮病相關之ILD或外因性肺泡炎。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況為慢性腎病(CKD)。在一些實施例中，慢性腎病為補體腎小球病變、膜性腎小球病變、多囊性腎病、IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)或奧爾波特症候群(Alport Syndrome)。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括纖維化。在一些實施例中，纖維化包括肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、眼纖維化或心臟纖維化。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括肺纖維化。在一些實施例中，肺纖維化包括特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，肺纖維化包括進行性纖維變性間質性肺病(PF-ILD)。在一些實施例中，肺纖維化包括繼發於全身性炎性疾病之肺纖維化，該全身性炎性疾病諸如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘導之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘導之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包括細菌肺炎誘導的、外傷誘導的、病毒性肺炎誘導的、呼吸器誘導的、非肺敗血症誘導的及吸入誘導的)。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括腎纖維化。在一些實施例中，腎纖維化包括與以下相關之慢性腎病變：損傷/纖維化(腎纖維化)，例如，繼發於全身性炎性疾病之腎小球性腎炎，該全身性炎性疾病諸如狼瘡及硬皮病、糖尿病、腎小球腎炎、局灶節段性腎小球硬化症、IgA腎病、高血壓、同種異體移植及奧爾波特；腸纖維化，例如，硬皮病及輻射誘導之腸纖維化。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括肝纖維化。在一些實施例中，肝纖維化包括肝硬化、酒精誘導之肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘導之肝纖維化(例如，慢性HCV感染)及自體免疫肝炎。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括頭頸部纖維化，例如輻射誘導的。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括角膜疤痕形成，例如，由於雷射輔助之原位角膜重塑術(laser-assisted in situ keratomileusis；LASIK)、角膜移植或小梁切除術(trabeculectomy)。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於改良由角膜手術，諸如LASIK或白內障角手術引起之角膜靈敏度下降、由角膜變性引起之角膜靈敏度下降，及由此引起之乾眼症狀。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防眼發炎及過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭狀結膜炎。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防休格倫病(Sjogren disease)或具有乾眼症狀的發炎疾病。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括另一種纖維變性病況，諸如肥厚性疤痕及瘢痕瘤(例如，燒傷誘導或手術)、類肉瘤病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、混合性結締組織病及佩洛尼氏病(Peyronie's disease)。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括疼痛。在一些實施例中，疼痛包括神經痛。在一些實施例中，疼痛包括急性疼痛。在一些實施例中，疼痛包括慢性疼痛。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括癌症。在一些實施例中，癌症包括卵巢癌、大腸癌、前列腺癌、乳癌、黑素瘤、頭頸癌、腸癌(大腸直腸癌)及甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤，諸如(諸如膀胱、腸、大腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑素瘤或基底細胞癌)之彼等腫瘤或在疾病之任何階段存在或不存在癌轉移之血液腫瘤(諸如白血病)。在一些實施例中，癌症包括急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/桿狀瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、大腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)腫瘤家族、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝臟)癌症、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨骼惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度惡性潛伏腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中間分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層瘤、腦垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臟)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤腫瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括呼吸道或過敏性病症。在一些實施例中，呼吸道或過敏性病症包括哮喘、細支氣管周纖維化、閉塞性細支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些實施例中，COPD包括慢性支氣管炎或肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化及/或氣道炎症及囊腫性纖維化。在一些實施例中，呼吸道疾病包括成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因性)哮喘、非過敏性(內因性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘導之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘導之哮喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作型哮喘、成人發作型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇耐藥性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎及缺氧。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括神經系統病症。在一些實施例中，神經系統病症包括阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、腦水腫、腦缺血、中風、多發性硬化症、神經病、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、鈍器或手術創傷之後發現的神經病況(包括手術後認知功能障礙及脊髓或腦幹損傷)，以及諸如退化性椎間盤疾病及坐骨神經痛之病症之神經學態樣。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括心臟血管病症。在一些實施例中，心臟血管病症包括心律不整(心房或腦室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；脈管炎；中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟或其他器官或組織缺血之後的再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓；心臟瓣膜病；心臟衰竭；血壓異常；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常及受限於單個器官或組織之心臟血管功能不全。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況包括肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、疤痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺高血壓、肺間質纖維化、關節炎、過敏、牛皮癬、炎性腸病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、疼痛、增生性病症及炎性病況。
在一些實施例中，LPAR1介導之疾病或病況為肝病。在一些實施例中，肝病為C型肝炎、肝癌、家族性混合型高脂質血症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、進展性家族性肝內膽汁淤積症、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或(PSC)。在一些實施例中，肝病為PSC。在一些實施例中，肝病包含門靜脈高血壓。在一些實施例中，肝癌包含肝細胞癌(HCC)、膽管癌、血管肉瘤(angiosarcoma)或血管肉瘤(hemangiosarcoma)。在一些實施例中，肝癌包含HCC。在一些實施例中，NAFLD包含脂肪變性。在一些實施例中，NAFLD包含NASH。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝纖維化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝硬化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含代償性肝硬化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含失代償性肝纖維化。在一些實施例中，NAFLD包含HCC。在一些實施例中，肝病為NASH。
在一些實施例中，本文提供一種治療及/或預防有需要之患者之NAFLD或NASH的方法，其包含向患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物的組合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝纖維化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含肝硬化。在一些實施例中，肝硬化為代償性肝硬化。在一些實施例中，肝硬化為失代償性肝硬化。在一些實施例中，NAFLD或NASH包含HCC。
在一些實施例中，本文提供一種預防有需要之患者之肝臟疾病或病況的方法，包含向患者投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物的組合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，肝病或病況為肝纖維化。在一些實施例中，肝臟疾病或病況為肝硬化。在一些實施例中，肝硬化為代償性肝硬化。在一些實施例中，肝硬化為失代償性肝硬化。在一些實施例中，肝臟疾病或病況為HCC。
在一些實施例中，本發明係關於根據式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於預防及/或治療本文所揭示之LPAR1介導之疾病或病況的藥物。 劑量
所採用活性成分之有效劑量可視所採用之特定化合物、投與模式、所治療之病況及所治療之病況之嚴重程度而變化。熟習此項技術者可輕易確定此類劑量。
當治療或預防本發明之化合物所針對之LPAR1介導之疾病或病況時，當以約0.1毫克至約300毫克/公斤動物體重之日劑量投與本發明之化合物時，獲得通常令人滿意之結果。在一些實施例中，本發明之化合物以單個每日劑量或以一天兩次至六次之分次劑量或以緩釋形式給與。對於大部分大型哺乳動物，總每日劑量為約1毫克至約1000毫克，或約1毫克至約50毫克。就70 kg成人而言，每日總劑量將通常為約0.1毫克至約200毫克。此給藥方案可經調節以提供最佳治療反應。在一些實施例中，每日總劑量為約1毫克至約900毫克、約1毫克至約800毫克、約1毫克至約700毫克、約1毫克至約600毫克、約1毫克至約400毫克、約1毫克至約300毫克、約1毫克至約200毫克、約1毫克至約100毫克、約1毫克至約50毫克、約1毫克至約20毫克或約1毫克至約10毫克。
本申請案之化合物或其組合物可使用上文所描述之任何適合模式每天投與一次、兩次、三次或四次。另外，用化合物投與或治療可持續多天；舉例而言，對一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。治療週期常常與各週期之間約1至28天、通常約7天或約14天之休止期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含向個體投與約1至800 mg本文所描述之化合物的初始日劑量，及以增量增加劑量直至達成臨床功效為止。可以使用約5、10、25、50或100 mg之增量來增加劑量。劑量可以每天、每隔一天、每週兩次或每週一次地增加。 組合
在一些實施例中，本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合投與以治療或預防本文所揭示之疾病或病況。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為一種、兩種、三種或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為兩種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為四種額外治療劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物具有本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為一種、兩種、三種或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為兩種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為四種額外治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP激酶活化劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、雄激素受體促效劑、細胞凋亡信號調整激酶1 (ASK1)抑制劑、ATP檸檬酸鹽解離酶抑制劑、脂蛋白元C3 (APOC3)拮抗劑、自噬蛋白調節劑、自分泌運動因子抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白刺激劑、生物活性脂質、 降鈣素促效劑、大麻受體調節子、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑(例如，組織蛋白酶B抑制劑)、窖蛋白1抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CD3拮抗劑、氯通道刺激劑、膽固醇增溶劑、CNR1抑制劑、週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、細胞色素P450 2E1 (CYP2E1)抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)抑制劑、二醯甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT2)抑制劑、CXCR4趨化激素拮抗劑、二肽基肽酶、IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、內皮氧化氮合成酶刺激劑、伊紅趨素配位體抑制劑、細胞外基質蛋白調節劑、類法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞活化蛋白(FAP)抑制劑、纖維母細胞生長因子受體配位體(例如，FGF-15、FGF-19、FGF-21)、魚油、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1受體促效劑、糖皮質激素受體拮抗劑、葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑、麩醯胺酸酶抑制劑、麩胱甘肽前體、G蛋白偶聯之膽酸受體1促效劑、G蛋白偶聯之受體84拮抗劑、刺蝟(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞成長因子調節劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、11β-羥基類固醇去氫酶(11β-HSD1)抑制劑、低氧誘導性因子-2 α抑制劑、IL-1β拮抗劑、IL-6受體促效劑、IL-10促效劑、IL-11拮抗劑、IL-17拮抗劑、回腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑、 胰島素敏化劑、胰島素配位體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節劑、整合素拮抗劑白細胞介素-1受體相關之激酶4(IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克囉索β刺激劑、瘦素、瘦素類似物、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體(LPAR-1)拮抗劑、離胺醯氧化酶同系物2 (LOXL2)抑制劑、LXR反向促效劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微小RNA-132 (miR-132)拮抗劑、微小RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶聯劑、混合譜系激酶-3抑制劑、 髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白-1刺激劑、NADPH氧化酵素抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2X7嘌呤受體調節劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A抑制劑、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR γ促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ調節劑、PPAR α/δ促效劑、PPAR α/γ/δ促效劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、ρ相關蛋白激酶2 (ROCK2)抑制劑、亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運體-2 (SGLT2)抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、 STAT-1抑制劑、STAT-3調節劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、亞硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑、細胞介素傳訊抑制因子-1刺激劑、細胞介素傳訊抑制因子-3刺激劑、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、轉型生長因子β (TGF-β)、TGF-β拮抗劑(例如，TGF-β1拮抗劑、TGF-β2拮抗劑、TGF-β3拮抗劑、潛伏TGF β錯合物調節劑)、TGF-β受體拮抗劑、轉型生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、Toll樣受體(TLR)-4拮抗劑、穀氨醯胺轉胺酶抑制劑、腫瘤壞死因子α (TNFα)配位體抑制劑、腫瘤進行基因座2 (Tpl2)激酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑、YAP/TAZ調節劑及連蛋白抑制劑。
一或多種額外治療劑之非限制性實例包括 ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)； 乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976 (菲索科司他(firsocostat))、DRM-01、吉卡賓(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382或PF-05221304； 乙醯基CoA羧化酶/二醯甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341； 乙醛去氫酶抑制劑，諸如ADX-629； 腺苷受體促效劑，諸如CF-102(那末德松(namodenoson))、CF-101、CF-502或CGS21680； 脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355或ADP-399； 澱粉素/降鈣素受體促效劑，諸如KBP-042或KBP-089； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如PXL-770或O-304； AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑，諸如貝派度酸(bempedoic acid)(ETC-1002、ESP-55016)； AMP活化蛋白激酶/內皮氧化氮合成酶/NAD依賴性脫乙醯基酶長壽蛋白-1刺激劑，諸如NS-0200(白胺酸+二甲雙胍+西地那非(sildenafil))； 雄激素受體促效劑，諸如LPCN-1144； 血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如依貝沙坦(irbesartan)； 血管生成素相關蛋白-3抑制劑，諸如IONIS-ANGPTL3-LRx； 自分泌運動因子抑制劑，諸如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063或BBT-877； Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib)(BGB-324, R-428)； Bax蛋白質刺激劑，諸如CBL-514； 生物活性脂質，諸如DS-102； 大麻素受體1型(CNR1)抑制劑，諸如納馬珠單抗(namacizumab)、GWP-42004、REV-200或CRB-4001； 凋亡蛋白酶抑制劑，諸如恩利卡生(emricasan)； Pan組織蛋白酶B抑制劑，諸如VBY-376； 泛組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825； CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑，諸如森尼韋若(cenicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、CCX-872或WXSH-0213； CCR2趨化激素拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)； CCR2趨化激素/血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200或DMX-250； CCR2/CCR5趨化激素拮抗劑及FXR促效劑，諸如LJC-242 (曲匹氟索(tropifexor)+塞尼維羅克(cenivriviroc))； CCR3趨化激素拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)； 氯離子通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)或魯比前列酮(lubiprostone)； CD3拮抗劑，諸如NI-0401 (弗拉魯單抗(foralumab))； CXCR4趨化激素拮抗劑，諸如AD-214； 二甘油脂醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356； 二醯甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610； 二甘油脂醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx或PF-06865571； 二肽基肽酶IV抑制劑，諸如利格列汀(linagliptin)或依格列汀(evogliptin)； 伊紅趨素配位體抑制劑，諸如柏替木單抗或CM-101； 細胞外基質蛋白調節劑，諸如CNX-024； 類法尼醇X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、奧貝膽酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、MET-409、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228； 類法尼醇X受體(FXR)/G蛋白偶聯之膽酸受體1(TGR5)促效劑，諸如INT-767； 脂肪酸合成酶抑制劑，諸如TVB-2640； FGF受體促效劑/克囉索β刺激劑，諸如BFKB-8488A (RG-7992)； 纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如NGM-282； 纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配位體，諸如BMS-986171、BIO89-100、B-1344或BMS-986036； 纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)/類升糖素肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 (YH-25724；YH-22241)或AKR-001； 魚油組合物，諸如二十碳五烯酸乙酯(Vascepa® )； 半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02、GB-1107 (Gal-300)或GB1211 (Gal-400)； 類升糖素肽1受體(GLP1R)促效劑，諸如AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、輔因子(MEDI-0382)、艾塞那肽(exenatide)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718或索馬魯肽(semaglutide)； 糖皮質激素受體拮抗劑，諸如CORT-118335 (米瑞科里蘭特(miricorilant))； 葡萄糖6-磷酸1-去氫酶抑制劑，諸如ST001； G蛋白偶聯之膽酸受體1(TGR5)促效劑，諸如RDX-009或INT-777； 熱衝擊蛋白質47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201； HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)； 低氧誘導因子-2α抑制劑，諸如PT-2567； IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)； 回腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑，諸如odevixibat (A-4250)、volixibat乙醇鉀水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199或依洛昔巴(A-3309)； 胰島素敏化劑，諸如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、VVP-100X、CB-4211或ETI-101； 胰島素配位體/胰島素受體促效劑，諸如ORMD-0801； 整合素拮抗劑，諸如IDL-2965； IL-6受體促效劑，諸如KM-2702； 己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919； β克囉索(KLB)-FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)； 5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如泰魯斯特(tipelukast) (MN-001)、DS-102 (AF-102)； 脂蛋白脂肪酶抑制劑，諸如CAT-2003； LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金(alipogene tiparvovec)； 肝臟X受體(LXR)調節劑，諸如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965或SR-9238； 溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020或KI-16198； 離胺醯氧化酶同源物2抑制劑，諸如辛圖珠單抗(simtuzumab)或PXS-5382A (PXS-5338)； 巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如替馬諾噻(tilmanocept)-Cy3 (鎝Tc 99m替馬諾噻)； 膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201； MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如GS-4997、SRT-015或GS-444217、GST-HG-151； MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)； 甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-839、ZGN-839或ZN-1345； 甲基CpG結合蛋白質2調節劑，諸如巰乙胺； 粒線體去偶合劑，諸如2,4-二硝基苯酚或HU6； 混合譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C； 髓磷脂鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)； NADPH氧化酶1/4抑制劑，諸如GKT-831或APX-311； 菸鹼酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO； 硝唑尼特(Nitazoxinide)； NACHT LRR PYD域蛋白質3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514或JT-194(JT-349)； 核受體調節劑，諸如DUR-928 (DV-928)； P2X7嘌呤受體調節劑，諸如SGM-1019； P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209； PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯斯特(MN-001)； PDE 5抑制劑，諸如西地那非或MSTM-102； PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191或BOT-509； 肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018或NV-556 (NVP-025)； 苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如HepaStem； PPAR促效劑(包括PPAR α促效劑、PPAR α/δ促效劑、PPAR α/δ/γ促效劑、PPAR δ促效劑)，諸如艾拉菲諾(elafibranor) (GFT-505)、MBX-8025、氘化吡格列酮R-對映異構體、吡格列酮、DRX-065、沙格列紮(saroglitazar)或IVA-337；PPAR α促效劑，諸如氯貝酸鋁(aluminum clofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、膽鹼非諾貝特(choline fenofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝特(clofibrate)、氯貝胺(clofibride)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、佩馬貝特(pemafibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、ω-3脂肪酸(魚油，例如二十碳五烯酸乙酯(Vascepa® )或二十二碳六烯酸)、匹立尼酸(pirinixic acid)、GW409544、AZ 242、LY518674、NS-220、AVE8134、BMS-711939、阿格列紮(aleglitazar)、穆拉格列紮(muraglitzar)或沙格列紮； PPAR α/δ促效劑，諸如艾拉菲諾； PPAR α/δ/γ促效劑，諸如拉尼菲諾(lanifibranor)； PPAR δ促效劑，諸如塞拉德帕(seladelpar)； 蛋白酶活化受體-2拮抗劑，諸如PZ-235； 蛋白激酶調節劑，諸如CNX-014； ρ相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)或KD-025； 胺脲敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO/VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A； S-硝基麩胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891； 鈉葡萄糖轉運體-2 (SGLT2)抑制劑，諸如伊格列淨(ipragliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、埃格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)或索格列淨(sotagliflozin)； SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003或MDV-4463； 硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿雷美羅(aramchol)； 甲狀腺激素受體(THR) β促效劑，諸如瑞斯蒙催(MGL-3196)、MGL-3745或VK-2809； TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)； TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121； 酪胺酸激酶受體調節劑，諸如CNX-025或GFE-2137 (重新設置硝唑尼特(repurposed nitazoxanide))； GPCR調節劑，諸如CNX-023； 核激素受體調節劑，諸如Px-102； 黃嘌呤氧化酶/尿酸鹽陰離子交換劑1(URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；及 連蛋白抑制劑，諸如乙酸羅拉唑肽(lorazotide acetate) (INN-202)。
一或多種額外治療劑之額外非限制性實例包括： ACE抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)； 腺苷A3受體拮抗劑，諸如FM-101； 阿德羅平(Adropin)刺激劑，諸如RBT-2； 白蛋白調節劑，諸如SYNT-002； 醛固酮/鹽皮質激素受體拮抗劑，諸如MT-3995； 同種異體骨髓源性間葉基質細胞療法，諸如ORBCEL-M； 同種異體擴增脂肪源性幹細胞療法，諸如Elixcyte™； AMP活化蛋白激酶刺激劑/前蛋白轉化酶PC9抑制劑，諸如O-304； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如DZCY-01、MK-8722、PXL-770； 血管收縮素II AT-1受體/CCR2趨化激素拮抗劑，諸如DMX-200； 血管收縮素II AT-2受體促效劑，諸如MOR-107、依貝沙坦； 血管收縮素II受體拮抗劑，諸如洛沙坦(losartan)； 血管收縮素原配位體抑制劑，諸如ALN-AGT； 抗C1抗體，諸如BIVV-009 (蘇替莫單抗(sutimlimab))； 抗CB1抗體，諸如GFB-024； 抗CX3CR1奈米抗體，諸如BI-655088； 抗IL-6抗體，諸如COR-001； 抗VEGF-B抗體，諸如CSL-346； APOA1基因刺激劑/含溴域之蛋白質2/含溴域之蛋白質4抑制劑，諸如阿貝他酮(apabetalone)； 骨形態生成蛋白-7配位體調節劑，諸如BMP-7； 鈣通道抑制劑，諸如TBN (消痛𠯤(xiaotongqin))； 大麻素CB1受體拮抗劑，諸如JNJ-2463； CB1反向促效劑，諸如CRB-4001； 凝乳酶抑制劑，諸如氟拉司他(fulacimstat) (BAY-1142524)； 環加氧酶1抑制劑，諸如GLY-230； 環加氧酶2/環氧化物水解酶抑制劑，諸如COX-2/可溶性環氧化物水解酶； 細胞色素P450 11B2抑制劑，諸如醛固酮合成酶抑制劑； 外核苷酸焦磷酸酶-PDE-2抑制劑，諸如BLD-0409； 內皮素ET-A/內皮素ET-B受體拮抗劑，諸如阿普羅西替坦(aprocitentan)； 腸肽酶抑制劑，諸如SCO-792； 紅血球生成素受體拮抗劑，諸如EPO-018B； 類法尼醇X受體促效劑，諸如LMB-763； FGF/PDGF/β受體拮抗劑/p38 MAP激酶抑制劑，諸如吡非尼酮(pirfenidone)； GHR/IGF1基因抑制劑，諸如阿特西多森鈉(atesidorsen sodium)； GPR40促效劑/GPR84拮抗劑，諸如PBI-4050； G蛋白β次單元抑制劑，諸如加利恩(galleon)； G蛋白偶聯受體84調節劑，諸如PBI-4425； 生長激素配位體/生長激素受體促效劑，諸如Jintropin AQ™； 生長激素受體促效劑，諸如LAT-8881； 鳥苷酸環化酶受體促效劑/鳥苷酸環化酶刺激劑，諸如帕利西喹(praliciguat)； 鳥苷酸環化酶刺激劑，諸如MRL-001、潤卡西哌(runcaciguat)； 血基質加氧酶1調節劑，諸如RBT-1； HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑，諸如TRGX-154； 胰島素敏化劑/激肽釋放素1調節劑，諸如DM-199； 整合素α-V/β-3拮抗劑，諸如VPI-2690B； 介白素33配位體抑制劑，諸如MEDI-3506； 類Kelch ECH相關蛋白1調節劑/核紅血球系2-相關因子2刺激劑，諸如SFX-01； LDHA基因抑制劑，諸如尼多西蘭(nedosiran)； 5-脂肪加氧酶活化蛋白抑制劑，諸如AZD-5718； 溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMS-002、EPGN-696； 基質細胞外磷酸醣蛋白調節劑/磷調因子(Phosphatonin)受體促效劑，諸如TPX-200； MEKK-5蛋白激酶抑制劑，諸如司隆色替(selonsertib)； 膜銅胺氧化酶抑制劑，諸如UD-014； 中期因子配位體抑制劑，諸如CAB-101； 鹽皮質激素受體拮抗劑，諸如AZD-9977、埃沙西林酮(esaxerenone)、非瑞酮(finerenone)、KBP-5074； 肌凝蛋白2抑制劑，諸如DeciMab™； NADPH氧化酶1抑制劑/NADPH氧化酶4抑制劑，諸如西他那昔布(setanaxib)； NADPH氧化酶抑制劑，諸如APX-115； NK1受體拮抗劑/類鴉片受體κ促效劑/類鴉片受體μ拮抗劑，諸如AV-104； 核紅血球系2-相關因子2刺激劑/TGF β配位體抑制劑，諸如CU01-1001； 核因子κ B抑制劑，諸如美富尼酮(mefunidone)、甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)(NSC-713200)； PDE 4抑制劑，諸如ART-648、PCS-499； PDGF受體β調節劑，諸如BOT-191； PDGF/VEGF受體拮抗劑，諸如ANG-3070； PR84拮抗劑/GPR40 (FFAR1)/GPR120 (FFAR4)促效劑/及過氧化體增殖物活化之受體之部分活化劑(PPAR)，諸如PBI-4547； PRKAA2基因刺激劑/AMPK活化劑，諸如PF-06679142、PF-06685249； 前列環素(PGI2)促效劑，諸如YS-1402； 蛋白C活化劑/醣蛋白Ib (GPIb)拮抗劑，諸如AB-002； 蛋白NOV同系物調節劑，諸如BLR-200； 蛋白酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑，諸如MSI-1436； 反應性含氧物種調節劑抑制劑，諸如SUL-121； 腎素抑制劑，諸如鹽酸伊馬利克倫(imarikiren hydrochloride)； ρ相關蛋白激酶2抑制劑，諸如ANG-4201、RXC-007； 鈉葡萄糖轉運體-2抑制劑，諸如卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨丙二醇、恩格列淨(empagliflozin)； 凝血脂素A2受體拮抗劑/凝血脂素合成抑制劑，諸如SER-150； 組織轉麩醯胺酸酶抑制劑，諸如ZED-1227； TRP陽離子通道C5抑制劑，諸如GFB-887； TRP陽離子通道C6抑制劑，諸如ALGX-2224； 細胞黏附分子抑制劑，諸如糖苷細菌黏附素拮抗劑； 尿酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)/SLC22A12抑制劑，諸如維立諾雷(verinurad) (RDEA3170)； VIP 1/VIP 2受體促效劑，諸如LBT-3627；及 黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如TMX-049、TMX-049DN。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自A-4250、AC-3174、乙醯水楊酸、AK-20、阿利潑金、AMX-342、AN-3015、阿雷美羅、ARI-3037MO、天冬胺酸-8232、AZD-2693、柏替利木單抗、無水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、森尼韋若、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮、考來維侖(colesevelam)、達格列淨、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-對映異構體、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉菲諾(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、埃格列淨、依格列汀、F-351、氟斯特酮(fluasterone)(ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氫氯噻𠯤、二十酯(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、伊格列淨、依貝沙坦、丙帕鍺、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LC-280126、利格列汀、利拉魯肽、LJN-452 (曲匹氟索)、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、納馬珠單抗、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201 (BMS-986263)、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、降熊去氧膽酸、NVP-022、O-304、奧貝膽酸(OCA)、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PBI-4547、peg-伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列淨、RG-125(AZD4076)、RPI-500、沙格列讓(saroglitazar)、索馬魯肽、辛圖珠單抗、索利黴素、索格列淨、士他汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀、辛伐他汀)、共生、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、泰魯斯特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維莫德吉(vismodegib)、沃立昔巴(volixibat)乙醇鉀水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008及ZYSM-007。
在一些實施例中，本文所提供之方法及醫藥組合物包括治療有效量之凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑及治療有效量之LPAR1拮抗劑，其中LPAR1拮抗劑為本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所揭示之方法及醫藥組合物的一些實施例中，ASK1抑制劑為GS-4997(司隆色替(selonsertib)，SEL)。
ASK1抑制劑可以使用熟習此項技術者已知之方法，諸如描述於U.S. 2007/0276050、U.S. 2011/0009410及U.S. 2013/0197037中之彼等方法來合成及表徵。
在一些實施例中，本文所提供之方法及醫藥組合物包括治療有效量之乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑及治療有效量之LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑為本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所揭示之方法及醫藥組合物的一些實施例中，ACC抑制劑為GS-0976 (菲索科司他，FIR)。
ACC抑制劑可以使用熟習此項技術者已知之方法，諸如描述於美國專利第9,453,026號及美國專利第10,183,951號中者來合成及表徵。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之PPAR促效劑(例如PPAR α促效劑、PPAR α/δ促效劑、PPAR α/δ/γ促效劑、PPAR δ促效劑)或魚油，治療有效量之乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制劑，諸如GS-0976(菲索科司他，FIR)及治療有效量之LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑為本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PPAR促效劑為PPAR α促效劑。在一些實施例中，PPAR α促效劑係選自：氯貝酸鋁、苯紮貝特、環丙貝特、膽鹼非諾貝特、克利貝特、氯貝特、氯貝胺、非諾貝特、吉非羅齊、佩馬貝特、氯煙貝特、雙貝特、匹立尼酸、GW409544、AZ 242、LY518674、NS-220、AVE8134、BMS-711939、阿格列紮、穆拉格列紮及沙格列紮。在一些實施例中，PPAR促效劑(例如PPAR α促效劑)為纖維酸酯(fibrate)。在一些實施例中，PPAR促效劑(例如PPAR α促效劑)為非諾貝特。在一些實施例中，PPAR促效劑為PPAR α/δ促效劑(例如艾拉菲諾)。在一些實施例中，PPAR促效劑為PPAR α/δ/γ促效劑(例如拉尼菲諾)。在一些實施例中，PPAR促效劑為PPAR δ促效劑(例如塞拉德帕)。在一些實施例中，魚油為ω-3脂肪酸或二十二碳六烯酸。在一些實施例中，魚油為二十碳五烯酸乙酯(例如Vascepa® )。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之類法尼醇X受體(FXR)促效劑及治療有效量之LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑為本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本文所揭示之方法及醫藥組合物的一些實施例中，FXR促效劑為GS-9674 (希勒氟索(cilofexor)，CILO)。
在本文所揭示之方法及醫藥組合物的一些實施例中，FXR促效劑為具有以下結構之化合物：
Figure 02_image259
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之GLP-1受體促效劑及治療有效量之LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑為式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑為利拉魯肽或索馬魯肽。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑為索馬魯肽。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之TGFβ拮抗劑及治療有效量之LPAR1拮抗劑，其中該LPAR1拮抗劑為本文所提供之式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)、(IIl)、(IIm)、(IIn)或(IIo)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑為TGFβ特異性抗體。TGFβ特異性抗體可以使用熟習此項技術者已知之方法，諸如描述於PCT國際申請公開案第WO 2018/129329號及美國專利第9,518,112號中之彼等方法來製備及表徵。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑結合至TGFβ潛伏相關肽(LAP)，例如TGFβ 1-LAP。TGFβ 1-LAP特異性抗體可使用熟習此項技術者已知之方法，諸如描述於美國專利第8,198,412號或美國專利第10,017,567號中之彼等方法來製備及表徵。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以與上下文無關之方式(例如，與TGFβ在特定組織或器官中之呈現無關)結合於TGFβ (例如，TGFβ 1)。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以與上下文有關之方式結合於TGFβ (TGFβ 1)。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷位於細胞外基質中(例如，肝臟之結締組織中)的潛伏TGFβ (例如，潛伏TGFβ 1)之活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷位於胸腺、淋巴結或腫瘤微環境中(例如在患有肝癌之患者中)之潛伏TGFβ(例如潛伏TGFβ 1)之活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑藉由潛伏TGFβ結合蛋白(LTBP)阻斷潛伏TGFβ(例如潛伏TGFβ 1)之活化。在一些實施例中，如例如美國專利第10,000,572號中所描述，TGFβ拮抗劑藉由糖蛋白-A重複優先顯性蛋白質(GARP)阻斷潛伏TGFβ(例如潛伏TGFβ 1)之活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑為ARGX-115。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑為特異性結合至LAP-TGFβ錯合物之抗潛伏相關肽(LAP)抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合於例如肝臟中之結締組織之細胞外基質(ECM)中的LAP-TGFβ錯合物。在一些實施例中，抗LAP抗體例如在腫瘤微環境中在某些免疫抑制性細胞類型，諸如調節T細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞或骨髓衍生之抑制細胞之表面上特異性結合於LAP-TGFβ錯合物。在一些實施例中，抗LAP抗體為TLS-01抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體在任何情形下特異性結合至LAP-TGFβ錯合物。在一些實施例中，抗LAP抗體為TLS-02抗體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑包含TGFβ受體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑為TGFβ受體-Fc融合蛋白。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑為包含TGFβ受體之抗體。包含可以適用於與本文所提供之組合物及方法結合之TGFβ受體的TGFβ拮抗劑已描述於例如PCT國際公開案第WO 2019/113123 A1號及第WO 2019/113464 A1號中。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之LPAR1拮抗劑及選自以下之治療有效量之額外治療劑：ACE抑制劑、腺苷A3受體拮抗劑、阿德羅平刺激劑、白蛋白調節劑、醛固酮拮抗劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、血管收縮素II AT-2受體促效劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素原配位體抑制劑、APOA1基因刺激劑、脂蛋白元L1調節劑、骨形態生成蛋白-7配位體調節劑、含溴域之蛋白質2抑制劑、含溴域之蛋白質4抑制劑、鈣通道抑制劑、大麻素CB1受體拮抗劑、CB1反向促效劑、CCR2趨化激素拮抗劑、凝乳酶抑制劑、補體C1子組分抑制劑、CX3CR1趨化激素拮抗劑、環加氧酶1抑制劑、環加氧酶2抑制劑、細胞色素P450 11B2抑制劑、外核苷酸焦磷酸酶-PDE-2抑制劑、內皮素ET-A受體拮抗劑、內皮素ET-B受體拮抗劑、腸肽酶抑制劑、環氧化物水解酶抑制劑、紅血球生成素受體拮抗劑、類法尼醇X受體促效劑、FGF受體拮抗劑、游離脂肪酸受體1促效劑、GHR基因抑制劑、醣蛋白Ib (GPIb)拮抗劑、GPR40促效劑、GPR84拮抗劑、G蛋白β次單元抑制劑、G蛋白偶聯受體120促效劑、G蛋白偶聯受體84調節劑、生長激素配位體、生長激素受體促效劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、鳥苷酸環化酶刺激劑、血基質加氧酶1調節劑、HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑、IGF1基因抑制劑、IgG受體FcRn大型次單元p51調節劑、IL-6受體拮抗劑、整合素α-V/β-3拮抗劑、介白素33配位體抑制劑、類Kelch ECH相關蛋白1調節劑、LDHA基因抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白抑制劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、質細胞外磷酸醣蛋白調節劑、膜銅胺氧化酶抑制劑、中期因子配位體抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、肌凝蛋白2抑制劑、NADPH氧化酶1抑制劑、NADPH氧化酶4抑制劑、NADPH氧化酶抑制劑、NK1受體拮抗劑、核紅血球系2-相關因子2刺激劑、核因子κ B抑制劑、類鴉片受體κ促效劑、類鴉片受體μ拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑、PDE4抑制劑、PDGF受體拮抗劑、PDGF受體β調節劑、磷調因子受體促效劑、PRKAA2基因刺激劑、前蛋白轉化酶PC9抑制劑、前列環素(PGI2)促效劑、蛋白C活化劑、蛋白NOV同系物調節劑、蛋白酪胺酸磷酸酶-1B抑制劑、反應性含氧物種調節劑抑制劑、腎素抑制劑、ρ相關蛋白激酶2抑制劑、SLC22A12抑制劑、鈉葡萄糖轉運體-2抑制劑、溶質載體家族抑制劑、TGFβ配位體抑制劑、TGFβ受體拮抗劑、凝血脂素A2受體拮抗劑、凝血脂素合成抑制劑、組織轉麩醯胺酸酶抑制劑、TRP陽離子通道C5抑制劑、TRP陽離子通道C6抑制劑、色胺酸酶抑制劑、非特異性細胞黏附分子、尿酸鹽陰離子交換劑1抑制劑、升壓素V1a受體拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、VIP 1受體促效劑、VIP 2受體促效劑及黃嘌呤氧化酶抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之LPAR1拮抗劑及選自以下之治療有效量之額外治療劑：VEGFR抑制劑、FGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、沃他辛(autaxin)抑制劑、GPR84促效劑、PASK抑制劑、CFTR促效劑、JAK1抑制劑、ADAMTS5抑制劑、TOL2/3抑制劑、CTGF抑制劑、可溶性PTX2、抗半乳糖凝集素-3抗體、整合素-αV -β6 /αV -β1 拮抗劑、JNK1抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、Nrf2活化劑、凝乳酶抑制劑、PDE抑制劑、NOX1/4抑制劑、白三烯/凝血脂素受體拮抗劑、SLC22A12抑制劑、sGC抑制劑及黃嘌呤氧化酶抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之LPAR1拮抗劑及選自以下之治療有效量之額外治療劑：尼達尼布(nintedanib)、吡非尼酮、潘瑞魯單抗(pamrevlumab)、PRM-151、GB-0139、PLN-74809、CC-90001、非瑞酮、BAY1142524、PCS-499、西他那昔布、SER150、RDEA3170、帕利西喹、TMX-049、GLPG1690、GLPG1205、GLPG1972、GLPG4059、GLPG2737、GLPG3970及非戈替尼(filgotinib)。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物包括治療有效量之LPAR1拮抗劑及選自以下之治療有效量之額外治療劑：A-717、ACF-TEI、丙胺醯基-麩醯胺酸、ALLN-346、抗SCF248抗體、抗TAGE單株抗體、抗TGF β抗體、AST-120、BAY-2327949、BI-685509、DP-001、DZ-4001、GDT-01、LNP-1892、MEDI-8367、靶向微小RNA之反義寡核苷酸療法、MK-2060、MPC-300-IV、NAV-003、Neo-Kidney Augment™ (NKA)、NP-135、NP-160、NP-251、NRF-803、PBI-4610、PHN-033、R-HSC-010、丹酚酸(salvianolic acid)、SGF-3、SPD-01、Sugaheal變異體、SZ-005、TCF-12、UMC119-06、VAR-400、維瑞瑪(veverimer)、VS-105及XRx-221。 實例
包括以下實例以展現本發明之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，鑒於本發明，熟習此項技術者應瞭解，此等實例為例示性且非窮盡性的。可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下，在所揭示之特定實施例中作出許多變化且仍獲得相似或類似結果。
本文所揭示之化合物可以根據以下流程及實例之程序使用適當材料來製備，且藉由以下特定實例來進一步例示。此外，藉由利用本文所描述之程序，結合此項技術中一般的技能，可以易於製備本文中所主張之額外本發明化合物。實例進一步說明製備本發明之化合物的細節。熟習此項技術者將容易地理解，以下製備程序之條件及過程的已知變化可以用於製備此等化合物。為合成作為本發明中所描述之實施例的化合物，待合成之化合物的結構之檢視將提供各取代基之鑑別。在一些情況下，最終產物之一致性可以藉由檢視之過程而使必需起始材料之一致性明顯，給出本文中之實例。化合物可以以其醫藥學上可接受之鹽(諸如上文所描述之彼等)的形式分離。本文所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定及可分離的。
下文展示製備本文中所揭示之化合物的說明。除非另外規定，否則變數具有與上文所描述相同的含義。下文所呈現之實例意欲說明本發明之具體實施例。在如下文所描述之合成中所採用的適合起始材料、建構嵌段及試劑可購自例如AbovChem、Acros Organics、Astatech、Combi Blocks、Oakwood Chemical或Sigma-Aldrich，或可以常規地藉由文獻中(例如「March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」, 第5版；John Wiley & Sons或T. Eicher, S. Hauptmann「The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application」, 第2版, Wiley-VCH 2003；Fieser等人「Fiesers´ Reagents for Organic Synthesis」John Wiley & Sons 2000中)所描述之程序來製備。 通用流程 流程 A
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流程 A 提供三唑胺基甲酸酯芳基及雜芳基甲醯胺(VI )之通用合成。在本文所揭示之流程中，「A」可以為鹵素，諸如Cl、Br或I。芳基或雜芳基鹵化物(I)可以容易地藉由相應芳基或雜芳基胺的親電子芳香族鹵化來製備。步驟一中描述芳基及雜芳基胺(I )之醯化。胺(I )可以用醯氯或羧酸利用標準肽偶聯條件處理，諸如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，得到對應醯胺(II )。或者，胺(I )亦可以用氯甲酸酯處理，得到對應胺基甲酸酯(II )。此外，胺(I )可以首先用光氣處理以產生中間物異氰酸酯，其可以隨後由胺捕獲，得到對應脲(II )。
步驟二描述經由交叉偶聯反應之芳基或雜芳基三唑羧酸(IV )之通用合成。芳基或雜芳基鹵化物(II )可以首先經由宮浦硼基化轉化成諸如頻哪醇
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酸酯之對應
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酸酯，且隨後與溴三唑羧酸(III )進行鈴木反應條件，得到所需芳基或雜芳基三唑羧酸(IV )。或者，溴三唑羧酸(III )可以首先經由鋰-鹵素交換轉化成有機鋅物質且用氯化鋅捕獲。接下來，根岸(Negishi)與芳基或雜芳基鹵化物(II )交叉偶聯，得到所需芳基或雜芳基三唑羧酸(IV )。
步驟三描述三唑胺基甲酸酯芳基及雜芳基甲醯胺(VI )之通用合成。芳基或雜芳基三唑羧酸(IV )在用二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)或替代地用1-丙烷膦酸酐(T3P)溶液及疊氮基三甲基矽烷處理時經歷柯提斯重排(Curtius rearrangement)。隨後用醇(V )捕獲中間物異氰酸酯，得到所需芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(VI )。 流程 B
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流程B提供三唑胺基甲酸酯芳基及雜芳基甲醯胺(VI)之替代合成。步驟一描述經由交叉偶聯反應進行胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )之通用合成。溴三唑胺基甲酸酯(X )可以首先經由鋰-鹵素交換轉化成有機鋅物質且用氯化鋅捕獲。接下來，根岸與芳基或雜芳基鹵化物(I )交叉偶聯，得到所需胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )。或者，芳基或雜芳基鹵化物(I)可以首先經由宮浦硼基化轉化成諸如頻哪醇
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酸酯之對應
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酸酯，且隨後與溴三唑胺基甲酸酯(X )進行鈴木反應條件，得到所需胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )。
步驟 1A-B 描述 胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI)之替代合成 。胺基甲酸三級丁酯(XII )可以容易地藉由用二-二碳酸三級丁酯處理對應芳基或雜芳基胺來製備。芳基或雜芳基鹵化物(XII )可以首先經由宮浦硼基化轉化成諸如頻哪醇
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酸酯之對應
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酸酯，且隨後與溴三唑胺基甲酸酯(X )進行鈴木反應條件，得到所需胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XIII )。或者，溴三唑胺基甲酸酯(X )可以首先經由鋰-鹵素交換轉化成有機鋅物質且用氯化鋅捕獲。隨後，根岸與芳基或雜芳基鹵化物交叉偶聯(XII )，得到所需芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XIII )。接下來，可以用諸如鹽酸(HCl)之酸處理三級丁基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XIII )，得到呈鹽酸鹽形式之胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )。
步驟二描述三唑胺基甲酸酯芳基及雜芳基甲醯胺(VI )之通用合成。胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )可以用醯氯或羧酸利用標準肽偶聯條件處理，諸如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，得到對應醯胺(VI )。或者，胺(XI )亦可以用氯甲酸酯處理，得到對應胺基甲酸酯(VI )。此外，胺(XI )可以首先用光氣處理以產生中間物異氰酸酯，其可以隨後由胺捕獲，得到對應脲(VI )。 流程 C
Figure 02_image265
。
流程 C 提供芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(VI )之通用替代合成。步驟一描述經由交叉偶聯反應之芳基或雜芳基三唑羧酸(XIV )之通用合成。芳基或雜芳基鹵化物(XII )可以首先經由宮浦硼基化轉化成諸如頻哪醇
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酸酯之對應
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酸酯，且隨後與溴三唑羧酸(III )進行鈴木反應條件，得到所需芳基或雜芳基三唑羧酸(XIV )。或者，溴三唑羧酸(III )可以首先經由鋰-鹵素交換轉化成有機鋅物質且用氯化鋅捕獲。接下來，根岸(Negishi)與芳基或雜芳基鹵化物(XII )交叉偶聯，得到所需芳基或雜芳基三唑羧酸(XIV )。
步驟二描述含有胺基甲酸酯之芳基或雜芳基三唑之通用合成(XIII )。芳基或雜芳基三唑羧酸(XIV )在用二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)或替代地用1-丙烷膦酸酐(T3P)溶液及疊氮基三甲基矽烷處理時經歷柯提斯重排。隨後用醇(V )捕獲中間物異氰酸酯，得到所需芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XIII )。步驟三描述胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )之通用合成。可以用諸如鹽酸(HCl)之酸處理三級丁基芳基或雜芳基胺基甲酸酯(XIII )，得到呈鹽酸鹽形式之胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )。
步驟四描述三唑胺基甲酸酯芳基及雜芳基甲醯胺(VI )之通用合成。胺基芳基或雜芳基三唑胺基甲酸酯(XI )可以用醯氯或羧酸利用標準肽偶聯條件處理，諸如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，得到對應醯胺(VI )。或者，胺(XI )亦可以用氯甲酸酯處理，得到對應胺基甲酸酯(VI )。在使用氯甲酸苯酯之情況下，可以用胺處理所得胺基甲酸苯酯(VI )以產生對應脲(VI )。此外，胺(XI )可以首先用光氣處理以產生中間物異氰酸酯，其可以隨後由胺捕獲，得到對應脲(VI )。 流程 D
Figure 02_image267
流程 D 描述三唑胺基甲酸酯芳基及雜芳基甲醯胺(VI )之合成的替代合成。E可以為鹵素，諸如-Br或-I。在步驟一中，芳基或雜芳基二鹵化物(XV )與炔丙基醇進行薗頭偶聯以產生芳基或雜芳基-炔(XVI )。隨後炔與疊氮化合物進行熱或催化環加成以在步驟二中產生對應羥甲基三唑(XVII)。最後，在步驟三中，使用四甲基哌啶基氧基(TEMPO)與亞氯酸鈉使一級醇氧化，得到三唑羧酸(XVIII )。
在步驟四中，三唑羧酸(XVIII )諸如藉由用亞硫醯氯處理而以甲酯(XIX )形式受保護。在步驟五中，芳基或雜芳基鹵化物(XIX )隨後與胺基甲酸三級丁酯進行巴哈法型胺化(Buchwald -type amination)以產生經Boc保護之胺(XX )。
在步驟六中，經Boc保護之胺(XX )曝露於鹽酸揭露鹽酸鹽(XXI )，其可以在步驟七中用醯氯或羧酸利用標準肽偶聯條件反應，諸如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，得到對應醯胺(XXII )。或者，胺(XXI )亦可以用氯甲酸酯處理，得到對應胺基甲酸酯(XXII )。此外，胺(XXI )可以首先用光氣處理以產生中間物異氰酸酯，其可以隨後由胺捕獲，得到對應脲(XXII )。在步驟八中，三唑酯(XXII )可以在用諸如氫氧化鈉之鹼處理時水解，展現三唑羧酸(IV )。最後，步驟九描述三唑羧酸(IV )經由用二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)或者用1-丙烷膦酸酐(T3P)溶液及疊氮基三甲基矽烷處理之柯提斯重排。隨後用醇(V )捕獲中間物異氰酸酯，得到所需芳基-或雜芳基-三唑胺基甲酸酯(VI )。 實例 1 ：製備 4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 中間物 1)
Figure 02_image269
步驟 1 ： 4,5- 二溴 -2H-1,2,3- 三唑
在40℃下將溴(2.8 mol)添加至2H-1,2,3-三唑(1.4 mol)於水(600 mL)中之溶液中。在40℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱物。將固體用水(2 × 300 mL)洗滌且在真空下乾燥以得到4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑。 步驟 2 ： 4,5- 二溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑
向4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(704 mmol)及K2 CO3 (1.4 mol)於THF (1000 mL)中之混合物中添加碘甲烷(1.0 mol)。在室溫下攪拌混合物12小時。過濾混合物且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)洗滌濾餅，將濾液在40℃下濃縮以得到粗產物，該粗產物藉由管柱層析純化以得到4,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑。步驟 3 ： 4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲醛
在-10℃下向4,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(168.0 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中添加異丙基氯化鎂(252.0 mmol)。將混合物攪拌15 min，添加DMF (840 mmol)。在1小時之後，用250 mL飽和氯化銨處理混合物且用DCM (2×350 mL)萃取。將合併之有機物用250 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛。 步驟 4 ： 4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
將過硫酸氫鉀(651 mmol)添加至4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛(536 mmol)於DMF (800 mL)中之溶液中且將所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將混合物反應物用H2 O (1000 mL)稀釋，用1N HCl調節至pH 3，且將水相用乙酸乙酯(3 × 800 mL)萃取。將合併之有機物用飽和Na2 CO3 (2 × 500 mL)洗滌，將水相用1N HCl調節至pH 3。將沈澱物藉由過濾分離且在減壓下乾燥以得到4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物1)。 實例 2 ：製備 (R)-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯苯基 ) 乙酯 ( 中間物 2A)
Figure 02_image271
向4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(24.3 mmol)於甲苯(80 mL)中之懸浮液中添加DPPA (24.5 mmol)、三乙胺(24.5 mmol)及(R)-1-(2-氯苯基)乙-1-醇(36.5 mmol)。在80℃下加熱混合物3小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由二氧化矽層析純化殘餘物，得到(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(中間物2A)。 實例 3 ：製備 (R)-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 2B)
Figure 02_image273
在氬氣氛圍下，將DMF中之4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(95 mmol)、50% 1-丙烷膦酸酐溶液(143 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(143 mmol)懸浮於THF (350 mL)中。添加三乙胺(143 mmol)且使所得溶液攪拌30分鐘。添加(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(143 mmol)且在回流下加熱混合物，其中連接有二級起泡器以允許通氣持續12小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除THF。將所得粗物質溶解於500 mL乙酸乙酯中且用300 mL水萃取三次。粗混合物隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。粗物質藉由矽膠管柱層析純化，得到(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物2B)。 實例 4 ：製備 (R)-(4- 溴 -1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 2C)
Figure 02_image275
遵循描述於實例3中之合成(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物2B)的步驟，使用(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(143 mmol)代替(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯(中間物2C)。 實例5：製備(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(3-氟苯基)乙酯(中間物2D)
Figure 02_image277
遵循描述於實例3中之合成(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物2B)的步驟，使用(R)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(230 mmol)代替(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(3-氟苯基)乙酯(中間物2D)。 實例 6 ： 製備 4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯 ( 中間物 3A)
Figure 02_image279
中間物3A一般根據流程D製備。 步驟 1 ： 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 醇
在氮氣氛圍下向5-溴-2-碘吡啶(352.2 mmol)於THF (400 mL)中之混合物中添加化合物丙-2-炔-1-醇(370 mmol)、三乙胺(1.06 mol)、碘化亞銅(17.6 mmol)及雙(三苯膦)氯化鈀(II) (10.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，將混合物用水(500 ml)稀釋且將固體過濾。將濾液用乙酸乙酯(3 × 500 ml)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯及乙醚濕磨且攪拌2小時並過濾。將濾餅用乙醚洗滌以得到3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇。 步驟 2 ： (4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲醇
將碘化亞銅(0.94 mmol)及碘化四丁銨(0.94 mmol)混合在一起且溶解於THF (30 mL)中，攪拌20分鐘以得到溶液。隨後，添加3-(5-溴-2-吡啶基)丙-2-炔-1-醇(9.43 mmol)且將反應物用氬氣鼓泡2分鐘。添加五甲基環戊二烯基雙(三苯膦)氯化釕(II) (0.47 mmol)及疊氮基甲基三甲基矽烷(24 mmol)且將反應物密封並加熱至80℃持續16小時。將反應混合物在真空中濃縮，且隨後再溶解於THF (50 mL)中。在室溫下逐滴添加氟化四丁銨(10 mL之1 M溶液於THF中)且攪拌1小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)淬滅且用DCM (3 × 100 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析純化以得到(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇。步驟 3 ： 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
將[5-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-三唑-4-基]甲醇(4.83 mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基(TEMPO) (0.48 mmol)及磷酸二氫鈉(12.08 mmol)懸浮於乙腈(50 ml)及水(40 ml)中。將溶液加熱至45℃。隨後，在1小時內同時添加10 ml之1 M亞氯酸鈉水溶液及單獨的次氯酸鈉溶液(10 ml之0.01 M水溶液)。在45℃下攪拌反應物16小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮以移除乙腈。過濾產物且用水(2×50 mL)及乙醚(50 mL)洗滌濾餅，得到4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸。LCMS M/Z (M+1)=283.1。 步驟 4 ： 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯
將4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(14.1 mmol)溶解於40 ml之甲醇中。用冰浴使溶液冷卻至0℃。在15 min內逐滴添加三甲基矽烷基重氮甲烷(18.4 mmol)。移除冰浴且將反應物攪拌5小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將反應物淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析純化以得到4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。 步驟 5 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯
將4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(11.1 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(33 mmol)、碳酸銫(33 mmol)及Xantphos Pd G3預催化劑(1.1 mmol)懸浮於二㗁烷(50 ml)中。用氬氣對懸浮液進行鼓泡持續10分鐘，且隨後加熱至95℃持續4小時。反應完成後，將混合物冷卻且用水(100 ml)稀釋並用乙酸乙酯(2 × 100 ml)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析純化以得到4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。 步驟 6 ： 4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯鹽酸鹽 ( 中間物 3A)
向4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(6 mmol)中添加含4 M HCl之二㗁烷(14 mL)且將反應物在室溫下劇烈攪拌3小時。反應完成後，將溶液在真空中濃縮以得到4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽(中間物3A)。 實例 7 ： 製備 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 中間物 3B)
Figure 02_image281
將4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(50 mmol)溶解於500 mL四氫呋喃中且浸沒於-78℃浴中持續15分鐘。在15分鐘內逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰於四氫呋喃(54 mmol)中之1 M溶液。在20分鐘內逐滴添加正丁基鋰(105 mmol)於己烷中之2.5 M溶液且將其攪拌額外1小時。在15分鐘內逐滴添加氯化鋅(105 mmol)於2-甲基四氫呋喃中之1.9 M溶液。藉由浸沒於水浴中使反應混合物升溫至環境溫度且將其攪拌30分鐘。將所得混合物用氬氣鼓泡10 min，且隨後添加(6-溴吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (5 mmol)。將反應物在75℃下加熱3小時，且隨後冷卻至環境溫度。將反應物用350 mL之2 M氫氧化鈉水溶液及300 mL二乙醚稀釋。分離水層，且將有機層用1 M氫氧化鈉水溶液(100 mL)萃取。將合併之水層用乙酸乙酯及二乙醚之1:1混合物(150 mL × 2)洗滌。在10 min內在劇烈攪拌下逐滴添加80 mL濃鹽酸以將pH調節至4。將混合物過濾，且將濾餅用水(100 mL)及乙酸乙酯與二乙醚之1:1混合物(100 mL × 2)洗滌。將沈澱物在減壓下乾燥以得到4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物3B)。 實例 8 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(4-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(3- 氟苯基 ) 乙 酯 ( 化合物 1)
Figure 02_image283
步驟 1 ： (R)-(4-(4- 胺基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(3- 氟苯基 ) 乙 酯
藉由氬氣將(R )-(4-溴-1-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(3-氟苯基)乙酯(中間物2D)(0.370 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(0.407 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.037 mmol)及碳酸鈉(1.11 mmol)於1,4-二㗁烷/水(3:1，3.0 mL)中之混合物脫氣10分鐘。密封容器且在100℃下加熱18小時。將反應物冷卻至室溫，用NH4 Cl飽和水溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗材料藉由矽膠層析純化，得到(R)-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(3-氟苯基)乙酯(中間物8C)。 步驟 2 ： (R)-(1- 甲基 -4-(4-(2, 2, 2- 三氟乙醯胺基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(3- 氟苯基 ) 乙 酯 ( 化合物 1)
向(R )-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(3-氟苯基)乙酯(中間物8C)(0.082 mmol)於二氯甲烷(2.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(0.122 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應物且藉由逆相層析純化，得到(R)-(1-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(3-氟苯基)乙酯(化合物6)。(MS(m/z ) 452.0[M H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,旋轉異構體之混合物) δ 11.36 (s, 1H)、9.97(主要)及9.55(次要)(s, 1H)、7.73(s, 4H)、7.53-6.66(m, 4H)、5.89-5.60 (m, 1H)、3.85 (s, 3H)、1.56(主要)及1.24(次要)(s, 3H)。 實例 9 ： 製備 [(1R)-1-(2- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ] N-[5-[5-[(1- 氰基環丙烷羰基 ) 胺基 ] 嘧啶基 -2- 基 ]-3- 甲基 - 三唑 -4- 基 ] 胺基甲酸酯 ( 化合物 2)
Figure 02_image285
步驟 1 ： [(1R)-1-(2- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ] N-[5-(5- 胺基嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 - 三唑 -4- 基 ] 胺基甲酸酯
在-78℃下，向(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物2B)(1.39 mmol)於四氫呋喃(14 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.53 mmol)於THF中之1 M溶液。10分鐘後，添加正丁基鋰(2.77 mmol)於己烷中之2.5 M溶液。45分鐘後，添加氯化鋅(4.30 mmol)於2-MeTHF中之1.9 M溶液，且在室溫下攪拌反應物45分鐘。此時，向反應物中添加與二氯甲烷(0.139 mmol)錯合之2-溴嘧啶-5-胺(1.94 mmol）及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，且將反應混合物加熱至70℃持續1小時。在反應完成之後，使混合物冷卻且用飽和氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯稀釋混合物，且分離有機物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到[(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙基] N-[5-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基-三唑-4-基]胺基甲酸酯。 步驟 2 ： [(1R)-1-(2- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ]N-[5-[5-[(1- 氰基環丙烷羰基 ) 胺基 ] 嘧啶 -2- 基 ]-3- 甲基 - 三唑 -4- 基 ] 胺基甲酸酯 ( 化合物 2)
在室溫下攪拌[(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙基] N-[5-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基-三唑-4-基]胺基甲酸酯(0.08 mmol)、1-氰基環丙烷甲酸(0.096 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.096 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之混合物30分鐘。反應完成後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物係藉由逆相HPLC純化以得到[(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙基] N-[5-[5-[(1-氰基環丙烷羰基)胺基]嘧啶-2-基]-3-甲基-三唑-4-基]胺基甲酸酯。(MS(m/z ) 468.1[M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.04 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)。 實例 10 ：製備化合物 3 及 4
化合物3及4一般根據流程B，步驟1合成。舉例而言，如下製備(R)-(1-甲基-4-(6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物3)。
Figure 02_image287
將1-甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基)脲(1.67 mmol)、(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(中間物2A)(0.556 mmol)及碳酸鈉(1.67 mmol)以3:1於1,4-二㗁烷/水(7 mL)中之混合物加熱至100℃持續1小時。將混合物冷卻且用水稀釋。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物以得到(R)-(1- 甲基 -4-(6-(3- 甲基脲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 (化合物3)。(MS (m/z ) 432.1 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.03-7.85 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.60 (bs, 3H)。
Figure 02_image289
化合物4類似地根據流程C，步驟2，藉由使(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物2B)(實例3)與1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基)脲遵循化合物3所描述之通用方法反應，得到(R)-(4-(6-(3-乙基脲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物4)來製備。(MS (m/z ) 444.2 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.81 (m, 2H), 7.69 - 7.17 (m, 5H), 6.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 1.57 (bs, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 11 ： 製備 [(1R)-1-(2- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ] N-[5-(5- 乙醯胺基 -6- 氟 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 - 三唑 -4- 基 ] 胺基甲酸酯 ( 化合物 5)
Figure 02_image291
步驟 1 ： N-(6- 溴 -2- 氟 -3- 吡啶基 ) 乙醯胺
向6-溴-2-氟-吡啶-3-胺(5.24 mmol)於二氯甲烷(17 mL)中之溶液中添加吡啶(26.2 mmol)，接著添加乙醯氯(22.9 mmol)。將反應物攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到N-(6-溴-2-氟-3-吡啶基)乙醯胺。 步驟 2 ： 5-(5- 乙醯胺基 -6- 氟 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 - 三唑 -4- 甲酸
將N-(6-溴-2-氟-3-吡啶基)乙醯胺(0.485 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.0485 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.728 mmol)及乙酸鉀(0.728 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物加熱至100℃持續1小時。此時，將反應物冷卻至室溫，且將4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物1)(0.485 mmol)、碳酸鉀(0.971 mmol)及水(1.5 mL)添加至反應物中。用氮氣吹掃反應物且加熱至100℃持續1小時。反應完成後，使混合物冷卻且用水稀釋。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相HPLC純化，得到5-(5-乙醯胺基-6-氟-2-吡啶基)-3-甲基-三唑-4-甲酸。 步驟 3 ： [(1R)-1-(2- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙基 ] N-[5-(5- 乙醯胺基 -6- 氟 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 - 三唑 -4- 基 ] 胺基甲酸酯 ( 化合物 5)
向5-(5-乙醯胺基-6-氟-2-吡啶基)-3-甲基-三唑-4-甲酸(0.372 mmol)、1-丙烷膦酸環酐(50%於DMF中，0.559 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(0.559 mmol)酸於THF(1.9 mL)中之混合物中逐滴添加三乙胺(0.745 mmol)。添加(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(0.559 mmol)且在70℃下加熱燒瓶1小時。反應完成後，使混合物冷卻且用水稀釋。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相HPLC純化，得到[(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙基] N-[5-(5-乙醯胺基-6-氟-2-吡啶基)-3-甲基-三唑-4-基]胺基甲酸酯(化合物5)。(MS (m/z ) 434.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.54 (dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.57 (d, J = 48.3 Hz, 3H)。 實例 12 ： 製備 (R)-(4-(4- 胺基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 8B)
Figure 02_image293
步驟 1 ： 4-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
向(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)硼酸(2.7 mmol)及4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物1)(2.4 mmol)之混合物中添加碳酸鉀(7.3 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.24 mmol)。將混合物懸浮於20 mL二㗁烷/水之10:1混合物中且用氬氣鼓泡5 min。將反應物密封且加熱至100℃持續16小時。反應物用1 M HCl水溶液及鹽水稀釋，且用乙酸乙酯(25 mL×2)萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，且濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，得到4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸。 步驟 2 ： (R)-(4-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
將4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(1 mmol)、50% 1-丙烷膦酸酐溶液(1.4 mmol)於DMF中，且將疊氮基三甲基矽烷(1.4 mmol)懸浮於THF(3 mL)中。添加三乙胺(1.4 mmol)且使所得溶液在室溫下攪拌30 min。添加(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(1.4 mmol)且在回流下加熱混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除THF。所得粗材料係藉由矽膠管柱層析純化，得到(R)-(4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。 步驟 3 ： (R)-(4-(4- 胺基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 8B)
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1 mL)添加至(R)-(4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.5 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌18 h。濃縮反應物，得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物8B)。 實例 13 ： 製備 (R)- (4-(4- 乙醯胺基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 6)
Figure 02_image295
步驟 4 ： (R)-(4-(4- 乙醯胺基苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 6)
將(R)-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物8B)鹽酸鹽(0.08 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)、吡啶(0.2 mL)中。在室溫下逐滴添加乙醯氯(0.16 mmol)。30 min後，反應物經濃縮且溶解於四氫呋喃(2 mL)及0.5 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)中，且劇烈攪拌10分鐘。將反應物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(4-乙醯胺基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物6)。(MS (m/z ) 415.08 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 4H), 7.56 - 6.99 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.82 - 1.19 (m, 3H)。 實例 14 ： 製備 (R)-(4-(4-(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 7)
Figure 02_image297
將(R)-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物8B)鹽酸鹽(0.08 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)、吡啶(0.2 mL)中。在室溫下逐滴添加氯甲酸甲酯氯化物(0.16 mmol)。30分鐘後，反應物經濃縮且溶解於四氫呋喃(2 mL)及0.5 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)中，且劇烈攪拌10分鐘。將反應物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(4-甲氧基羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物7)。(MS (m/z ) 431.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.60 - 8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 - 7.10 (m, 5H), 6.23 - 5.90 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.80 - 1.38 (m, 3H)。 實例 15 ： 製備 (S)-2- 氟 -1- 苯基乙基 (4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸酯 ( 中間物 8D)
Figure 02_image299
步驟 1 ： (S)-(6-(5-(((2- 氟 -1- 苯基乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
遵循描述於實例12中之用於製備(R)-(4-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯之步驟，使用(S)-2-氟-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(0.73 mmol)代替(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(S)-(6-(5-(((2-氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： (S)-2- 氟 -1- 苯基乙基 (4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸酯 ( 中間物 8D)
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1 mL)添加至(S)-(6-(5-(((2-氟-1-苯基乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.34 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌3 h。將反應物濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之(S)-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-苯基乙酯(中間物8D)。 實例 16 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 8)
Figure 02_image301
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在-78℃下向(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物2B)(0.42 mmol)於3 mL THF中之溶液中逐滴添加1 N雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF中之溶液(0.50 mmol，1 M)。15分鐘後，逐滴添加1.6 M正丁基鋰(nBuLi)於己烷(0.83 mmol)中之溶液。15分鐘後，逐滴添加1.9 M氯化鋅(ZnCl2 )於THF(1.0 mmol)中之溶液，且反應物在20分鐘內升溫至室溫。添加(5-溴吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(溴吡𠯤)(0.50 mmol)及(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸三級丁酯(XPhos Pd G3)(0.042 mmol)於THF中之溶液，且將反應物加熱至70℃持續2小時。隨後使反應物冷卻至室溫且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(0-20% DCM/MeOH)純化得到(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在室溫下攪拌(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.126 mmol)於二㗁烷中之4N HCl中的溶液1小時。將反應物濃縮且置放於真空下隔夜，得到(R)-(4-(5-胺基吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。 步驟 3 ： (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 8)
用吡啶(0.729 mmol)、1-氰基環丙烷-1-甲酸(0.114 mmol)及EDC (0.0875 mmol)處理(R)-(4-(5-胺基吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.0729 mmol)於0.2 mL DMF中之溶液且在室溫下攪拌3小時。用MeCN水溶液稀釋且藉由RP HPLC純化得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物27)。(MS(m/z ) 467.9[M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) d 9.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51-7.91 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.30 - 5.74 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.84 - 1.38 (m, 7H)。 實例 17 ： 製備 (R)-(4-(5- 乙醯胺基 -3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 9)
Figure 02_image303
步驟 1 ： N-(6- 溴 -5- 氟 -3- 吡啶基 ) 乙醯胺
向6-溴-5-氟-吡啶-3-胺(5.24 mmol)於二氯甲烷(17 mL)中之溶液中添加吡啶(26.2 mmol)，接著添加乙醯氯(22.9 mmol)。將反應物攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到6-溴-5-氟-吡啶-3-胺。 步驟 2 ： 4-(5- 乙醯胺 -3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
在-78℃下向4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物1)(1.3 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.3 mmol)於THF中之1 M溶液。10分鐘後，添加正丁基鋰(2.5 mmol)於己烷中之2.5 M溶液。45分鐘後，添加氯化鋅(2.5 mmol)於2-MeTHF中之1.9 M溶液，且使反應物升溫至室溫且攪拌30分鐘。反應混合物用氬氣鼓泡5分鐘，且隨後添加N-(6-溴-5-氟-3-吡啶基)乙醯胺(0.84 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷錯合物(0.08 mmol)。在70℃下加熱反應物2小時，其後使反應物冷卻且用1 M氯化氫水溶液(20 mL)稀釋。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到4-(5-乙醯胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 3 ： (R)-(4-(5- 乙醯胺基 -3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 9)
將DMF中之(R)-(4-(5-乙醯胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.14 mmol)、50% 1-丙烷膦酸酐溶液(0.29 mmol)，及疊氮基三甲基矽烷(0.29 mmol)懸浮於THF (2 mL)中。添加三乙胺(0.43 mmol)且使所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加(1R)-1-(2-氯-3-吡啶基)乙醇(0.29 mmol)且在回流下加熱混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中移除THF。所得粗物質係藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(5-乙醯胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物29)。(MS (m/z ) 434.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 - 7.76 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.20 - 5.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。 實例 18 ： 製備 (R)-(4-(5- 胺基 -4- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 7B)
Figure 02_image305
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-4- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在−78℃下向(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯、(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(中間物2A)(1 mmol)於四氫呋喃中(15 mL)之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.2 mmol)於四氫呋喃中之1 M溶液。10分鐘後，添加正丁基鋰(2.5 mmol)於己烷中之2.5 M溶液。45分鐘後，添加氯化鋅(2.5 mmol)於2-甲基四氫呋喃中之1.9 M溶液，且使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用氬氣鼓泡5分鐘，且隨後添加(6-氯-4-氟吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷錯合物(0.1 mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續1小時。反應完成後，將混合物冷卻且用1N鹽酸水溶液(20 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以得到不經進一步純化即用於下一步驟中之(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基 -4- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 7B)
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1 mL)添加至(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.49 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌4小時。反應物經濃縮得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物7B)。 實例 19 ： 製備 (R)-(4-(5- 乙醯胺基 -4- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 10)
Figure 02_image307
將(R)-(4-(5-胺基-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物7B)(0.05 mmol)之鹽酸鹽溶解於二氯甲烷(1 mL)及吡啶(0.2 mL)中。在室溫下逐滴添加乙醯氯(0.1 mmol)。30分鐘後，反應物經濃縮且溶解於四氫呋喃(2 mL)及1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)中，且劇烈攪拌10分鐘。將反應物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(5-乙醯胺基-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(化合物30) (MS (m/z ) 434.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.18 - 6.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 實例 20 ： 製備 (R)-(4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 11)
Figure 02_image309
向4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(9.4 mmol)、1-丙烷膦酸環酐(50%於THF中，14.1 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(14.1 mmol)酸於THF (100 mL)中之混合物中逐滴添加三乙胺(23.5 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱1小時，隨後在相同溫度下添加(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(18.8 mmol)。在加熱24小時之後，將反應物冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠層析純化以提供(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(化合物11) (MS (m/z ) 474.12 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.75 - 1.46 (m, 12H)。 實例 21 ：製備 (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5A)
Figure 02_image311
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(20 mL)添加至(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(6.9 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。將反應物濃縮得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物5A)。 實例 22 ：製備 (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5B)
Figure 02_image313
步驟 1 ： (R)-(6-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(10.6 mmol)、1-丙烷膦酸環酐(50%於THF中，16 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(16 mmol)酸於THF(15 mL)中之混合物中逐滴添加三乙胺(27 mmol)。在70℃下加熱反應混合物0.5小時，隨後在相同溫度下添加(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(21 mmol)。加熱24小時後，將反應物冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到(R)-(6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5B)
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(15 mL)添加至(R)-(6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(4.2 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。將反應物濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)。 實例 23 ： 製備 (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5C)
Figure 02_image315
遵循描述於實例22中之製備(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)的步驟，使用(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(1.7 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5C)。 實例 24 ： 製備 (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5D)
Figure 02_image317
遵循描述於實例22中之製備(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)，使用(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(7.0 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5D)。 實例 25 ： 製備 (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5E)
Figure 02_image319
遵循描述實例22於中之製備(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)，使用(R)-1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇(6.4 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯(中間物5E)。 實例 26 ： 製備 (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯苯基 ) 乙酯 ( 中間物 6A)
Figure 02_image321
遵循描述於實例22中之製備(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-triazol-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)，使用(R)-1-(2-氯苯基)乙-1-醇(3.2 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(中間物6A)。 實例 27 ： 製備 (S)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 2- 氟 -1-(3- 氟苯基 ) 乙酯 ( 中間物 6B)
Figure 02_image323
遵循描述實例22於中之製備(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)，使用(S)-2-氟-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(2.3 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(S)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯(中間物6B)。 實例 28 ：製備 1-(2- 氯 -6- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image325
將溶解於甲基四氫呋喃(20 ml)中之2-氯-6-氟菸鹼醛(2.51 mmol)在冰/乙腈浴中冷卻且隨後逐滴添加甲基溴化鎂溶液(3.0 M，7.20 mmol)。將反應混合物藉由添加乙醇淬滅，且隨後用乙酸乙酯稀釋並用10%檸檬酸洗滌。濃縮有機層。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙-1-醇。 實例 29 ：製備 1-(2- 氟 -5- 甲基吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇：
Figure 02_image327
將2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(4.22 mmol)於20 mL THF中之溶液冷卻至0℃且用1.6 M含nBuLi的己烷(5.06 mmol)處理。15分鐘後逐滴添加DMF(12.7 mmol)。攪拌反應物30 min，隨後升溫至室溫且用飽和NH4 Cl淬滅。混合物用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到2-氟-5-甲基異菸鹼醛。將2-氟-5-甲基異菸鹼醛(5.5 mmol)溶解於25 mL THF中且在丙酮冰浴中冷卻至-15℃。用3 M含MeMgBr之THF (11.2 mmol)處理且攪拌20分鐘。用飽和NH4 Cl淬滅且用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇(MS(m/z) 155.9[M+H]+)。 實例 30 ：製備 1-(2,5- 二氟吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image329
遵循描述於實例29中之合成1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇的步驟，使用2,5-二氟異菸鹼醛(11.9 mmol)代替2-氟-5-甲基異菸鹼醛，得到1-(2,5-二氟吡啶-4-基)乙-1-醇。(MS (m/z) 160.11[M+H]+)。 實例 31 ：製備 1-(5- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image331
遵循描述於實例29中之合成1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇的步驟，使用5-溴-2-氟菸鹼醛(7.35 mmol)代替2-氟-5-甲基異菸鹼醛，得到1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇。(MS (m/z) 220.01[M+H]+)。 實例 32 ：製備 1-(5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image333
遵循描述於實例29中之合成1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇的步驟，使用5-溴-2-氯菸鹼醛(10.6 mmol)代替2-氟-5-甲基異菸鹼醛，得到1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇。(MS (m/z) 235.99[M+H]+)。 實例 33 ：製備 1-(2,5- 二氟吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image335
遵循描述於實例29中之合成1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇的步驟，使用5-溴-2-氟菸鹼醛(7.4 mmol)代替2-氟-5-甲基異菸鹼醛，得到1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇。(MS (m/z) 220.01[M+H]+)。 實例 34 ： 製備 (4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -6- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 5F)
Figure 02_image337
遵循描述於實例22中之製備(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)，使用1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.34 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5F)。 實例 35 ： 製備 (1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 12)
Figure 02_image339
步驟 1 ： (6-(5-(((1-(5- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(6-(5-(((1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.125 mmol)於0.2 ML THF中之溶液用T3P (0.25 mmol)、疊氮基三甲基矽烷基(TMS-N3)(0.25 mmol)及三乙胺(TEA)(0.25 mmol)處理，且在室溫下攪拌20分鐘。添加1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇於200 μL THF中之溶液且在65℃下加熱混合物90分鐘。混合物隨後用DCM稀釋且用NaHCO3水溶液洗滌，藉由矽膠層析純化得到(6-(5-(((1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： 2,2,2- 三氟乙酸、 6-(5-(((1-(5- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 銨鹽
將(6-(5-(((1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.125 mmol)溶解於2 mL DCM及2 mL三氟乙酸(TFA)中。攪拌5分鐘，隨後濃縮。溶解於15 mL二氯乙烷中且再次濃縮。此重複2次，且所得油狀物留在高真空下隔夜。所獲得之2,2,2-三氟乙酸、6-(5-(((1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-銨鹽在下一步驟中以粗製形式使用。 步驟 3 ： (1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 溴 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 12)
2,2,2-三氟乙酸、6-(5-(((1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-銨鹽(0.125 mmol)溶解於2 mL DCM中且冷卻至0℃。用吡啶(0.36 mmol)及甲磺酸酐(0.156 mmol)處理此溶液。使其升溫至室溫且攪拌30分鐘。濃縮反應物且將殘餘物溶解於MeCN及水中。藉由RP HPLC純化得到(1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酯。(化合物12) (MS (m/z) 532.04 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.85 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.77 - 1.38 (m, 3H)。 實例 36 ： 製備 (1- 甲基 -4-(5-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 13)
Figure 02_image341
遵循描述於實例35中之合成(1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酯，使用1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(0.143 mmol)代替1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物13)。(MS (m/z) 548.03 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。 實例 37 ： 製備 (R)-(4-(5- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 14)
Figure 02_image343
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
遵循描述於實例35，步驟1中之合成(1-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡啶-2-)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(R)-1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.43 mmol)代替1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇，得到(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 492.03 [M+H]+)。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯鹽酸鹽
將(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯(0.193 mmol)於含4N HCl的二㗁烷中之溶液在室溫下攪拌1小時。將反應物濃縮且置放於真空下隔夜，得到呈油狀之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽。 步驟 3 ： (R)-(4-(5- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(5- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 14)
將(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.193 mmol)於0.5 mL DCM中之溶液用吡啶(2.9 mmol)處理且冷卻至0℃。添加乙醯氯(0.212 mmol)且在0℃下攪拌混合物45分鐘。在真空中濃縮反應物且藉由RP HPLC純化，得到(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯。(化合物14) (MS (m/z) 434.0 [M+H]+)。H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.0, 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 3H)。 實例 38 ： 製備 (R)-(4-(5- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 15)
Figure 02_image345
遵循描述於實例39，步驟3中之合成(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(0.23 mmol)，代替(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)乙酯，得到(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物15)。(MS (m/z) 434.0 [M+H]+) H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.0, 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 3H)。 實例 39 ： 製備 (R)-(4-(5- 甲醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 16)
Figure 02_image347
在室溫下在氬氣氛圍下向乙酸酐(3 mmol)添加甲酸(5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後在室溫下將THF(0.33 mL)中之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5A)(0.37 mmol)添加至反應混合物。在60℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且隨後與甲苯共蒸發。殘餘物係藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(5-甲醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(化合物41) (MS (m/z ) 402.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.89 (d, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.19 - 8.03 (m, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.00 (d, 3H), 1.63 (s, 3H)。 實例 40 ： 製備 (R)-(4-(5-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 17)
Figure 02_image349
將(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5A)(0.78 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)、吡啶(0.2 mL)中。在室溫下逐滴添加氯甲酸甲酯氯化物(0.14 mmol)。30分鐘後，反應物經濃縮且溶解於四氫呋喃(2 mL)及0.5 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)中，且劇烈攪拌10分鐘。將反應物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(5-((甲氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(化合物17) (MS (m/z ) 432.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.21 - 5.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。 實例 41 ： 製備 (S)-(4-(4-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 2- 氟 -1- 苯基乙酯 ( 化合物 18)
Figure 02_image351
遵循描述於實例40中之合成(R)-(4-(5-((甲氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(S)-(4-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-苯基乙酯(中間物8D)(0.06 mmol)代替(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，得到(S)-(4-(4-((甲氧羰基)胺基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-苯基乙酯。(化合物18) (MS (m/z ) 414.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.87 - 6.82 (m, 9H), 6.03 (s, 1H), 4.81 - 4.56 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。 實例 42 ： 製備 (S)-(4-(5-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 2- 氟 -1-(3- 氟苯基 ) 乙酯 ( 化合物 19)
Figure 02_image353
遵循描述於實例40中之合成(R)-(4-(5-((甲氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(S)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯(中間物6B)(0.05 mmol)代替(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，得到(S)-(4-(5-((甲氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯。(化合物19) (MS (m/z ) 433.2 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 6.62 (m, 4H), 6.09 - 5.77 (m, 1H), 4.80 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。 實例 43 ： 製備 (R)-(4-(5-(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯苯基 ) 乙酯 ( 化合物 20)
Figure 02_image355
遵循描述於實例40中之合成(R)-(4-(5-((甲氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(中間物6A)(0.03 mmol)代替(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，得到(R)-(4-(5-((甲氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(化合物20)。(MS (m/z ) 431.2 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.00 (m, 4H), 6.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。 實例 44 ： 製備 (R)-(4-(5-(( 乙氧羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 21)
Figure 02_image357
將懸浮於二氯甲烷(1 mL)中之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5A)(0.10 mmol)用N,N-二異丙基乙胺(30 µL，0.17 mmol)處理，接著用氯甲酸乙酯(0.210 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。濃縮反應混合物。在HPLC上純化殘餘物且藉由凍乾器乾燥溶離份。將凍乾固體溶解於甲基四氫呋喃(1 mL)中且用1 N氫氧化鈉溶液(400 µL)處理。在55℃下加熱反應混合物30分鐘。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。在HPLC上純化殘餘物以提供(R)-(4-(5-((乙氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物21)。(MS (m/z ) 446.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 45 ： 製備 (R)-(4-(5-(( 異丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 22)
Figure 02_image359
遵循描述於實例44中之合成(R)-(4-(5-((乙氧羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用氯甲酸異丁酯(0.2 mmol)代替氯甲酸甲酯，得到(R)-(4-(5-((異丁氧基羰基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物22)。(MS (m/z ) 474.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 4H), 2.04 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 實例 46 ：製備 (R)-(4-(5- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 23)
Figure 02_image361
將(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物5A)(0.07 mmol)之鹽酸鹽溶解於二氯甲烷(1 mL)及吡啶(0.2 mL)中。在室溫下逐滴添加乙醯氯(0.14 mmol)。30 min後，反應物經濃縮且溶解於四氫呋喃(2 mL)及1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)中，且劇烈攪拌10分鐘。將反應物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(化合物23) (MS (m/z ) 416.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。 實例 47 ： 製備 (R)-(4-(5- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯苯基 ) 乙酯 ( 化合物 24)
Figure 02_image363
遵循描述於實例46中之合成(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(中間物6A)(0.03 mmol)代替(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，得到(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯苯基)乙酯(化合物24)。(MS (m/z ) 415.2 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.05 (m, 4H), 6.29 - 5.90 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。 實例 48 ： 製備 (S)-(4-(5- 乙醯胺基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 2- 氟 -1-(3- 氟苯基 ) 乙酯 ( 化合物 25)
Figure 02_image365
遵循描述於實例46中之合成(R)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯的步驟，使用(S)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯(中間物6B)(0.05 mmol)代替(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，得到(S)-(4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯。(化合物25) (MS (m/z ) 417.2 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 - 6.58 (m, 4H), 6.11 - 5.70 (m, 1H), 4.79 - 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 實例 49 ： 製備 (4-(5-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟 -5- 甲基吡啶 -4- 基 ) 乙酯 ( 化合物 26)
Figure 02_image367
步驟 1 ： 4-(5-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯
向4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽(中間物3A)(4.3 mmol)於DCM:吡啶(25 mL)之5:1混合物中之混合物添加3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(5.1 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.1 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時將反應物濃縮以得到直接用於下一步驟之粗4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。 步驟 2 ： 4-(5-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
將粗4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(4.3 mmol)用2 M NaOH水溶液(50 mL)及THF (25 mL)處理，且劇烈攪拌30分鐘。接下來，用濃HCl處理反應物，直至pH=5。沈澱物經過濾且在真空下乾燥以得到未經進一步純化即用於下一步驟中之4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸。 步驟 3 ： (4-(5-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟 -5- 甲基吡啶 -4- 基 ) 乙酯 ( 化合物 26)
將4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.0889 mmol)於100 μL DMF中之溶液用50%於DMF(0.178 mmol) TMS-N3(0.156 mmol)及TEA(0.267 mmol)中之T3P處理，且攪拌混合物20分鐘。添加1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙-1-醇(0.156 mmol)且在65℃下加熱反應物2小時。將反應物冷卻至室溫且藉由RP HPLC純化以得到(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙酯(化合物26)。(MS (m/z) 490.04) [M+H]+) 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.88 - 8.75 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (ddt, J = 9.1, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 50 ： 製備 (4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟 -5- 甲基吡啶 -4- 基 ) 乙酯 ( 化合物 27)
Figure 02_image369
步驟 1 ： 4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸甲酯
遵循描述於實例49，步驟1中之合成4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯的步驟，使用1-氰基環丙烷-1-甲酸(5.1 mmol)代替3,3-二氟環丁烷-1-甲酸，得到4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯。 步驟 2 ： 4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
遵循描述於實例49，步驟2中之合成4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸的步驟，使用4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(5.1 mmol)代替4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯，得到4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸。 步驟 3 ： (4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟 -5- 甲基吡啶 -4- 基 ) 乙酯 ( 化合物 27)
遵循描述於實例49，步驟3中之合成(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)乙酯，使用4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.0961 mmol)代替4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸，得到4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(化合物27)。(MS (m/z) 465.12 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.88 - 8.75 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (ddt, J = 9.1, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 51 ： 製備 (R)-(4-(5-(3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 28)
Figure 02_image371
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物5B)(0.07 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物中添加3,3-二氟環丁烷羰基氯化物(0.07 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物28)。(MS (m/z ) 494.1 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.21 - 7.67 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.68 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。 實例 52 ：製備化合物 29 至 37
化合物29至37一般根據流程C，步驟4合成。舉例而言，如下製備(R)-(4-(5-苯甲醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物29)。
Figure 02_image373
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5A)(0.07 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物中添加苯甲醯氯(0.07 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2 h，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-苯甲醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物29)。(MS (m/z ) 478.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 - 7.88 (m, 6H), 7.88 - 7.01 (m, 4H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物30-37(表1)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物5A)(實例21)遵循對於化合物29所描述之通用方法與表1中所列之試劑反應來製備。表 1 ：根據流程 C ，步驟 4 製備之化合物。
化合物編號 結構 試劑 LCMS m/z 1H NMR
化合物 29 (R)-(4-(5-苯甲醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image375
Figure 02_image377
 478.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 - 7.88 (m, 6H), 7.88 - 7.01 (m, 4H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 30 (R)-(4-(5-丁醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image379
Figure 02_image381
 444.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.23 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
化合物 31 (R)-(4-(5-(2-甲氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image383
Figure 02_image385
 446.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.51 - 7.79 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.90 - 1.23 (m, 3H)。
化合物 32 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image387
Figure 02_image389
 456.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 - 7.69 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.27 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.82 - 0.73 (m, 2H)。
化合物 33  (R)-(1-甲基-4-(5-丙醯胺基吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image391
Figure 02_image393
 430.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.49 - 7.71 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.38 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
化合物 34 (R)-(4-(5-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image395
Figure 02_image397
 442.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 - 7.73 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.83 (tt, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.35 (m, 3H), 0.98 (ddt, J = 34.8, 8.0, 2.9 Hz, 4H)。
化合物 35 (R)-(4-(5-(環丁甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image399
Figure 02_image401
 456.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.55 - 7.76 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (dddd, J = 10.2, 8.6, 6.8, 3.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.57 (d, J = 31.9 Hz, 3H)。
化合物 36 (R)-(4-(5-(2,2-二氟乙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image403
Figure 02_image405
 452.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.43 - 7.72 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.52 - 5.83 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.58 (d, J = 26.9 Hz, 3H)。
化合物 37 (R)-(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image407
Figure 02_image409
 492.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 - 7.72 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (pd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.69 (m, 4H), 1.61 (s, 3H)。
實例 53 ： 製備 (R)-(4-(5-( 吖呾 -3- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 38)
Figure 02_image411
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5A)(0.06 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物中添加1-Boc-吖呾-3-甲酸(0.067 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.064 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時將其在真空中濃縮且添加三氟乙酸(0.2 mL)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置0.5 h，此時添加水(1 mL)及吡啶(0.5 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物38)。(MS (m/z ) 457.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.61 - 7.76 (m, 4H), 7.59 (d, J = 90.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.53 - 4.18 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (tt, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 36.7 Hz, 3H)。 實例 54 ：製備化合物 39 至 184 及 195 至 296
化合物39至184及195至296一般根據流程C，步驟4合成。舉例而言，如下製備(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物39)。
Figure 02_image413
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5B)(0.06 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物中添加1-氰基環丙烷-1-甲酸(0.067 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.067 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物39)。(MS (m/z ) 469.1 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 - 7.46 (m, 4H), 5.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.82 - 1.36 (m, 7H)。
化合物40-160及195-206 (表2)類似地根據流程C，步驟4，遵循化合物39所描述之通用方法，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，中間物5A(實例21)與表2中所列之試劑而非1-氰基環丙烷-1-甲酸反應來製備。
Figure 02_image415
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5B)(0.073 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之混合物中添加2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.082 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.087 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物251)。(MS (m/z ) 550.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.47 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物161-165及207-284 (表2)類似地根據流程C，步驟4，遵循化合物39所描述之通用方法，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯，中間物5B(實例22)與表2中所列之試劑而非1-氰基環丙烷-1-甲酸反應來製備。
Figure 02_image417
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5B)(0.073 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物中添加3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.080 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.080 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物162)。LCMS ((m/z ) 495.175 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 - 7.58 (m, 4H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物166-168、285及288-290 (表2)類似地根據流程C，步驟4，遵循化合物39所描述之通用方法，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯，中間物5C(實例23)與表2中所列之試劑而非1-氰基環丙烷-1-甲酸反應來製備。
Figure 02_image419
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5C)(0.070 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之混合物中添加6-(三氟甲基)菸鹼酸(0.077 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.084 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物288)。(MS (m/z ) 565.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ  9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 2H), 8.11 - 7.68 (m, 3H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
Figure 02_image421
向(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5C)(0.054 mmol)於吡啶(2.0 mL)中之混合物中添加1-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸(0.081 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.107 mmol)。使反應混合物以磁性攪拌2小時，濃縮且藉由HPLC純化，得到(R)-(4-(5-(1-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物166)。(MS (m/z ) 510.15 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 3H), 6.58 (t,J = 56.9 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.24 - 1.03 (m, 2H)。
化合物169-174及290-296 (表2)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯，中間物5D(實例24)與表2中所列之試劑替代1-氰基環丙烷-1-甲酸遵循化合物39所描述之通用方法反應來製備。
化合物175-180 (表2)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯，中間物5E(實例25)與表2中所列之試劑替代1-氰基環丙烷-1-甲酸遵循化合物39所描述之通用方法反應來製備。
化合物181-182 (表2)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙酯，中間物5F(實例34)與表2中所列之試劑替代1-氰基環丙烷-1-甲酸遵循化合物39所描述之通用方法反應來製備。
化合物183-184 (表2)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(R)-(4-(5-胺基-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，中間物7B(實例18)與表2中所列之試劑替代1-氰基環丙烷-1-甲酸遵循化合物39所描述之通用方法反應來製備。
化合物201-204、245-246及265-270(表2)使用表2中所列之試劑之外消旋混合物製備且藉由對掌性SFC純化來純化，得到單一立體異構體。表 2 ：根據流程 C ，步驟 4 製備之化合物。
化合物編號 結構 試劑 LCMS m/z 1H NMR
化合物 39 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image423
Figure 02_image425
 469.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 - 7.46 (m, 4H), 5.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.82 - 1.36 (m, 7H)。
化合物 40  (R)-(4-(5-(1-氯環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image427
Figure 02_image429
 476.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.48 - 7.76 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (d, J = 28.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 2H)。
化合物 41 (R)-(4-(5-(6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image431
Figure 02_image433
 532.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.54 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.26 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 12.2, 2.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 42 (R)-(4-(5-(2-氧螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image435
Figure 02_image437
 498.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.11 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 43 (R)-(4-(5-(1,1-二氧代硫雜環丁烷-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image439
Figure 02_image441
 506.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.48 - 7.73 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (tt, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 44 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-(氧呾-3-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image443
Figure 02_image445
 524.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.46 - 7.70 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.18 (tt, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 45 (R)-(4-(5-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image447
Figure 02_image449
 518.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.53 - 7.79 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.25 - 5.60 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 46 (R)-(4-(5-(3-甲氧基二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image451
Figure 02_image453
 498.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.47 - 7.76 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 47 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image455
Figure 02_image457
 482.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.48 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
化合物 48 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image459
Figure 02_image461
 524.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.46 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.90 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (ddt, J = 9.5, 7.7, 5.7 Hz, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 49 (R)-(4-(5-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image463
Figure 02_image465
 470.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.43 - 7.68 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.82 - 1.43 (m, 4H), 1.30 - 1.21 (m, 6H), 1.21 - 1.16 (m, 1H), 0.90 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H)。
化合物 50 (R)-(4-(5-((1S,2S)-2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image467
Figure 02_image469
 467.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 - 7.00 (m, 5H), 6.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 8.6, 5.9, 4.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 1H), 1.58 (dddd, J = 14.8, 8.6, 6.0, 4.6 Hz, 5H)。
化合物 51 (R)-(4-(5-((1R,2R)-2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image471
Figure 02_image473
 467.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.52 - 7.18 (m, 5H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (ddd, J = 8.6, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 1H), 1.59 (dddd, J = 16.1, 8.5, 6.0, 4.6 Hz, 5H)。
化合物 52 (R)-(4-(5-((1R,2S)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image475
Figure 02_image477
 460.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.48 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 6.2, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 17.3, 10.5, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.15 (m, 5H)。
化合物 53 (R)-(4-(5-((1S,2S)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image479
Figure 02_image481
 460.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.61 - 7.72 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.2, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.82 (dtd, J = 23.0, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.23 (dddd, J = 12.7, 9.2, 7.0, 6.0 Hz, 1H)。
化合物 54 (R)-(1-甲基-4-(5-(氧呾-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image483
Figure 02_image485
 458.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.48 - 7.77 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J = 9.2, 6.7, 0.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.14 (dtd, J = 11.5, 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.79 (ddtd, J = 11.4, 9.2, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 55 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image487
Figure 02_image489
 510.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.58 - 7.72 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.92 - 1.16 (m, 7H)。
化合物 56 (R)-(4-(5-((1R,2R)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image491
Figure 02_image493
 460.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.51 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 6.2, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.82 (dtd, J = 23.0, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.23 (dddd, J = 12.8, 9.3, 7.0, 6.0 Hz, 1H)。
化合物 57 (R)-(1-甲基-4-(5-(氧呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image495
Figure 02_image497
 458.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.53 - 7.77 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.92 (q, J = 6.2, 4.3 Hz, 4H), 4.02 (d, J = 30.2 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 28.0 Hz, 3H)。
化合物 58 (R)-(1-甲基-4-(5-(菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image499
Figure 02_image501
 479.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.16 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 - 7.83 (m, 3H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 59 (R)-(4-(5-(2-氰基乙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image503
Figure 02_image505
 441.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.52 - 7.74 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.95 - 1.09 (m, 3H)。
化合物 60 (R)-(4-(5-(1-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image507
Figure 02_image509
 460.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.57 - 7.74 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.84 - 1.34 (m, 7H)。
化合物 61 (R)-(4-(5-(異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image511
Figure 02_image513
 479.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.87 - 8.70 (m, 2H), 8.48 - 7.77 (m, 6H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 62 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image515
Figure 02_image517
 474.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 - 7.77 (m, 4H), 6.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.48 - 5.07 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.78 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 63 (R)-(4-(5-(2,2-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image519
Figure 02_image521
 492.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.57 - 7.73 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.64 (dddd, J = 13.4, 11.8, 9.3, 7.6 Hz, 2H), 2.33 (tt, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 64  (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image523
Figure 02_image525
 493.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.51 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 65 (R)-(4-(5-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image527
Figure 02_image529
 478.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 - 7.74 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 13.1, 10.8, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dtd, J = 12.7, 7.7, 6.1 Hz, 1H), 1.90 (dddd, J = 12.6, 10.8, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 66 (R)-(4-(5-(1-氰基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image531
Figure 02_image533
 481.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.46 - 7.75 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.89 (dtd, J = 11.0, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.30 (dtt, J = 11.6, 9.2, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 67 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image535
Figure 02_image537
 467.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 - 7.76 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.30 - 5.74 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.84 - 1.38 (m, 7H)。
化合物 68 (R)-(4-(5-(雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image539
Figure 02_image541
 468.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.47 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 69 (R)-(4-(5-((1S,2R)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image543
Figure 02_image545
 460.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.48 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 6.2, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (dddd, J = 17.3, 10.4, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.16 (m, 5H)。
化合物 70 (R)-(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image547
Figure 02_image549
 486.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.47 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.47 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 71 (R)-(4-(5-((1S,3S)-3-氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image551
Figure 02_image553
 474.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.54 - 7.79 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.50 (ddddd, J = 19.4, 11.9, 9.6, 7.6, 2.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 72 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image555
Figure 02_image557
 536.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.44 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 73 (R)-(1-甲基-4-(5-(螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image559
Figure 02_image561
 496.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.46 - 7.69 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.16 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 4H), 2.14 (ddd, J = 7.3, 5.9, 1.2 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 74 (R)-(4-(5-(1-氰基螺[2.3]己烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image563
Figure 02_image565
 507.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.52 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.25 - 5.91 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 12.0, 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.06 (m, 6H), 1.90 - 1.36 (m, 4H)。
化合物 75 (R)-(4-(5-(3-環丙基丙炔醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image567
Figure 02_image569
 466.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.49 - 7.69 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.91 - 1.33 (m, 4H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H)。
化合物 76 (R)-(4-(5-(丁-2-炔醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image571
Figure 02_image573
 440.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.48 - 7.75 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 77 (R)-(4-(5-(二螺[3.1.36.14]癸烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image575
Figure 02_image577
 537.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 - 7.70 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.19 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 10.0, 1.7 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 78 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image579
Figure 02_image581
 564.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.53 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.77 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.10 (dt, J = 21.0, 7.5 Hz, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 79 (R)-(4-(5-(2-氰基螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image583
Figure 02_image585
 521.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.46 - 7.74 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 80 (R)-(4-(5-(6-氰基螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image587
Figure 02_image589
 521.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.49 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.18 (h, J = 8.2 Hz, 2H), 2.60 (ddd, J = 11.6, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 2.42 (dddd, J = 29.1, 15.3, 11.7, 7.0 Hz, 7H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 81 (R)-(4-(5-(6-氟螺[3.3]庚烷-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image591
Figure 02_image593
 514.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.58 - 7.71 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.60 (dq, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 3H), 2.34 - 2.08 (m, 4H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 82 (R)-(4-(5-(3-氯雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image595
Figure 02_image597
 502.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.52 - 7.72 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 83 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-側氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image599
Figure 02_image601
 470.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.54 - 7.72 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.57 - 3.34 (m, 5H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 84 (R)-(4-(5-(3,3-二甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image603
Figure 02_image605
 484.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.55 - 7.77 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 10.8, 9.2, 1.9 Hz, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
化合物 85 (R)-(4-(5-((3R,5r)-1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image607
Figure 02_image609
 518.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.46 - 7.72 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。
化合物 86 (R)-(4-(5-((3S,5s)-1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image611
Figure 02_image613
 518.7 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.53 - 7.73 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。
化合物 87 (R)-(4-(5-(5-氰基螺[2.3]己烷-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image615
Figure 02_image617
 507.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.55 - 7.72 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.31 - 5.75 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 11.1, 1.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 0.78 - 0.64 (m, 2H), 0.64 - 0.47 (m, 2H)。
化合物 88 (R)-(1-甲基-4-(5-(螺[2.3]己烷-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image619
Figure 02_image621
 482.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 - 7.74 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.48 (tt, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 0.64 - 0.31 (m, 4H)。
化合物 89 (R)-(4-(5-(1-氰基螺[2.4]庚烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image623
Figure 02_image625
 521.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.47 - 7.70 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.44 (m, 11H)。
化合物 90 (R)-(4-(5-((S)-2,2-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image627
Figure 02_image629
 492.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.50 (s, 1H), 7.05 - 6.42 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 1H), 1.36 - 1.15 (m, 2H), 0.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.65 (s, 1H), 0.24 (s, 3H)。
化合物 91 (R)-(4-(5-((R)-2,2-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image631
Figure 02_image633
 492.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.40 - 7.77 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 - 3.72 (m, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.59 (s, 3H)。
化合物 92 (R)-(4-(5-(1-胺基甲醯基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image635
Figure 02_image637
 485.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 11.63 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.70 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.52 (q, J = 4.4 Hz, 2H)。
化合物 93  (R)-(4-(5-(3-氧呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image639
Figure 02_image641
 483.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.61- 7.45 (m, 1H), 5.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。
化合物 94 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image643
Figure 02_image645
 519.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (brs, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 5.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.25-1,24 (m, 3H)。
化合物 95 (R)-(4-(5-(4-氰基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image647
Figure 02_image649
 511.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.85 (brs,1H), 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60-7.45 (m, 1H), 5.95 - 5.83 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 12.4, 9.9, 3.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 3H)
化合物 96 (R)-(4-(5-(3-乙基氧呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image651
Figure 02_image653
 486.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.85- 8.78 (m, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 5.92-5.80 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75-1.45 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
化合物 97 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基氧呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image655
Figure 02_image657
 472.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 2H), 5,95- 5.82 (m, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)
化合物 98 (R)-(4-(5-(6-氰基吡啶醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image659
Figure 02_image661
 504.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 4H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.98 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 99 (R)-(4-(5-(6-氰基煙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image663
Figure 02_image665
 504.2 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.25 (dd,J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.37 (m, 3H), 6.07 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 100 (R)-(4-(5-(2-氰基異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image667
Figure 02_image669
 504.2 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.93 (dd,J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 7.97 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 101 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image671
Figure 02_image673
 493.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 102 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-甲基異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image675
Figure 02_image677
 493.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.66 (s, 3H),1.60 (s, 3H)。
化合物 103 (R)-(4-(5-(2-氯異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image679
Figure 02_image681
 513.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 104 (R)-(4-(5-(2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image683
Figure 02_image685
 484.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04-9.54 (m, 2H), 8.86 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.20-7.83 (m, 3H), 7.53 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.98-3.75 (m, 5H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物 105 (R)-(4-(5-(2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image687
Figure 02_image689
 484.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.99-3.75 (m, 5H), 3.00 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.77 - 1.30 (m, 5H)。
化合物 106 (R)-(4-(5-(1H-咪唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image691
Figure 02_image693
 482.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.73 (m, 4H), 7.52 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.97-3.80 (m, 6H), 1.51 (bs, 3H)。
化合物 107  (R)-(4-(5-(3,3-二氟丙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image695
Figure 02_image697
 468.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.48-8.25 (m, 2H), 8.06 (bs, 1H), 7.96-7.78 (m, 3H), 7.60 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H)。
化合物 108 (R)-(4-(5-(3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image699
Figure 02_image701
 466.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (bs, 2H), 6.42 (tt, J = 55.8, 4.8 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (td, J = 16.8, 4.8 Hz, 2H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物 109 (R)-(4-(5-(3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image703
Figure 02_image705
 486.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.55 (bs, 3H), 1.29 (s, 3H)。
化合物 110 (R)-(4-(5-(1-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image707
Figure 02_image709
 474.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (bs, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 4.71 (d, J = 48.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (qd, J = 4.3, 1.1 Hz, 2H)。
化合物 111 (R)-(4-(5-(4-羥基-4-甲基戊-2-基醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image711
Figure 02_image713
 484.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (bs, 1H), 9.84 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.20-7.85 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.67-1.37 (m, 9H)。
化合物 112 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image715
Figure 02_image717
 482.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.22 - 7.98 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H)。
化合物 113 (R)-(4-(5-(1H-吡唑-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image719
Figure 02_image721
 468.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.36 (bs, 2H), 8.23-7.96 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 5.88 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H)。
化合物 114 (R)-(4-(5-(4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image723
Figure 02_image725
 527.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.20-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 6H), 1.89-1.75 (m, 6H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物 115 (R)-(4-(5-(4-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image727
Figure 02_image729
 525.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (bs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.15-7.92 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 5.87 (bs, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.01 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.31 (m, 9H)。
化合物 116 (R)-(4-(5-(1-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image731
Figure 02_image733
 491.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (bs, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.16-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 6.58 (t, J = 56.9 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.75-1.27 (m, 5H), 1.28 - 0.99 (m, 2H)。
化合物 117 (R)-(4-(5-(3-羥基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image735
Figure 02_image737
 484.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93-9.63 (m, 2H), 8.85 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.18-7.92 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (bs, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.87 (bs, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.54 (bs, 3H)。
化合物 118 (R)-(4-(5-(3-羥基-3-甲基丁醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image739
Figure 02_image741
 474.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.17-792 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (bs, 1H), 5.86 (bs, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.46 (bs, 3H), 1.26 (s, 6H)。
化合物 119 (R)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯  
Figure 02_image743
Figure 02_image745
 542.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.33 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
化合物 120 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-側氧基-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image747
Figure 02_image749
 538.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.13 - 8.71 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.24 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.33 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.96 (m, 5H), 3.68 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 2.61 (m, 2H), 1.87 - 1.40 (m, 3H)。
化合物 121 (R)-(4-(5-((1s,3S)-3-氰基-1-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image751
Figure 02_image753
  495.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 1.58 (m, 6H)。
化合物 122 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-氰基-1-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image755
Figure 02_image757
 495.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.97 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 - 7.99 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.49 - 2.21 (m, 2H), 1.67 (s, 6H)。
化合物 123 (R)-(4-(5-(3-氰基-3-氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image759
Figure 02_image761
 499.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 7.75 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.55 (d, 3H)。
化合物 124 (R)-(4-(5-((R)-2-羥丙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image763
Figure 02_image765
 446.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.26 - 8.87 (m, 1H), 8.47 - 8.20 (m, 2H), 8.20 - 7.77 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.86 - 1.53 (m, 3H), 1.49 (d, 3H)。
化合物 125 (R)-(4-(5-((S)-2-羥丙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image767
Figure 02_image769
 446.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.26 - 8.86 (m, 1H), 8.44 - 8.19 (m, 2H), 8.19 - 7.77 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (q, 1H), 4.34 (q, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.48 (d, 3H)。
化合物 126 (R)-(4-(5-(2-羥基乙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image771
Figure 02_image773
 432.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.51 - 8.29 (m, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 - 7.80 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 127 (R)-(4-(5-((1r 3R)-3-氰基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image775
Figure 02_image777
 481.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (d,1H), 6.08 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.85 - 2.48 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 128 (R)-(4-(5-((1s,3S)-3-氰基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image779
Figure 02_image781
 481.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91-8.12 (m, 3H), 6.08 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.32 - 3.54 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 129 (R)-(4-(5-(2-氰基-2-甲基丙胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image783
Figure 02_image785
 469.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 130 (R)-(4-(5-(2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image787
Figure 02_image789
 467.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.44 - 8.26 (m, 1H), 8.23 - 7.85 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.79 - 1.44 (m, 5H)。
化合物 131 (R)-(4-(5-(1,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image791
Figure 02_image793
 492.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (d, 1H), 8.45 - 8.20 (m, 2H), 8.20 - 7.85 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 2H), 2.93 - 2.59 (m, 2H), 1.61 (d, 3H)。
化合物 132 (R)-(4-(5-(1-氰基-3-氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image795
Figure 02_image797
 499.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.11 - 8.82 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.70 - 7.31 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.20 - 2.82 (m, 4H), 1.64 (s, 3H)。
化合物 133 (R)-(4-(5-((1r,3R)-1-氟-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image799
Figure 02_image801
 490.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 - 8.23 (m, 2H), 8.22 - 7.83 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.90 - 2.56 (m, 4H), 1.65 (s, 3H)。
化合物 134 (R)-(4-(5-((1s,3S)-1-氟-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image803
Figure 02_image805
 490.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.46 - 8.20 (m, 2H), 8.20 - 7.85 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.59 - 2.34 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
化合物 135 (R)-(4-(5-(1-氰基-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image807
Figure 02_image809
 497.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.15 - 7.86 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.63 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 136 (R)-(4-(5-(3-羥基-3-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image811
Figure 02_image813
 540.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.13 - 7.85 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 137 (R)-(4-(5-((1R,2S)-2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image815
Figure 02_image817
 467.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.24 - 8.84 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 - 7.99 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.20 - 5.97 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 - 1.43 (m, 5H)。
化合物 138 (R)-(4-(5-((1s,3S)-3-氰基-3-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image819
Figure 02_image821
 511.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 139 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-氰基-3-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image823
Figure 02_image825
 511.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 140 (R)-(4-(5-((1s,3S)-3-氰基-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image827
Figure 02_image829
 497.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.97 (d, 1H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 141 (R)-(4-(5-(1-氰基-3-側氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image831
Figure 02_image833
 495.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.15 - 2.74 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 142 (R)-(4-(5-(2-氰基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image835
Figure 02_image837
 481.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.17 - 8.85 (m, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.13 - 7.84 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.50 - 2.23 (m, 4H), 1.59 (d, 3H)。
化合物 143  (R)-(4-(5-(2-氰基丙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image839
Figure 02_image841
 455.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 1.66 (m, 6H)。
化合物 144 (R)-(4-(5-(3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image843
Figure 02_image845
 506.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.46 - 8.20 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 2H), 1.64 (s, 6H)。
化合物 145 (R)-(4-(5-(1,3-二氰基-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image847
Figure 02_image849
 520.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 1.66 (m, 6H), 1.32 (d, 3H)。
化合物 146 (R)-(4-(5-(1-氰基-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image851
Figure 02_image853
 495.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.93 (d, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (d, 1H), 1.24 (d, 3H)。
化合物 147 (R)-(4-(5-(1-氰基-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image855
Figure 02_image857
 535.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.15 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 148 (R)-(4-(5-(1-氰基-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image859
Figure 02_image861
 481.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.44 (m, 4H)。
化合物 149 (R)-(1-甲基-4-(5-(螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image863
Figure 02_image865
 468.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 - 8.00 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.40 (m, 5H), 1.10 - 0.86 (m, 4H)。
化合物 150 (R)-(1-甲基-4-(5-((S)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image867
Figure 02_image869
 485.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.43 - 8.26 (m, 1H), 8.25 - 8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.55 (tt, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 1.84 - 1.39 (m, 3H)。
化合物 151 (R)-(1-甲基-4-(5-((S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image871
Figure 02_image873
 485.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.38 (m, 1H), 6.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 - 2.35 (m, 3H), 2.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 73.8 Hz, 3H)。
化合物 152 (R)-(1-甲基-4-(5-((R)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image875
Figure 02_image877
 485.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 1H), 8.23 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 1H), 6.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.67 - 2.45 (m, 2H), 2.39 (ddd, J = 16.9, 9.7, 5.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.43 (m, 3H)。
化合物 153 (R)-(4-(5-(1,3-二氧戊環-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image879
Figure 02_image881
 474.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.43 - 8.18 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 154 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image883
Figure 02_image885
 472.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.21 (ttd, J = 9.9, 3.8, 1.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 2H), 2.28 (dtd, J = 12.9, 6.7, 3.0 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 155  (R)-(4-(5-((1s,3S)-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image887
Figure 02_image889
 472.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (tt, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.57 (dddd, J = 9.4, 7.2, 5.5, 2.8 Hz, 2H), 2.24 (dtt, J = 11.5, 8.2, 1.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 156 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image891
Figure 02_image893
 486.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (dddd, J = 9.7, 8.5, 4.3, 1.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.30 (dtd, J = 13.0, 6.1, 4.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H)。
化合物 157 (R)-(4-(5-((1s,3S)-3-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image895
Figure 02_image897
 486.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (tt, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.85 (tt, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 2.56 (dddd, J = 12.3, 7.5, 4.0, 1.3 Hz, 2H), 2.23 (dddq, J = 11.1, 9.4, 7.9, 1.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H)。
化合物 158 (R)-(4-(5-((1R,5R)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image899
Figure 02_image901
 484.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.76 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H)。
化合物 159 (R)-(4-(5-(2-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image903
Figure 02_image905
 484.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.58 (td, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
化合物 160 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-(3-甲基異㗁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image907
Figure 02_image909
 523.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 - 8.00 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.76 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 48.4 Hz, 3H), 1.46 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。
化合物 161 (R)-(4-(5-((1S,2R)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image911
Figure 02_image913
 462.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 - 7.50 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.29 (dddd, J = 17.3, 10.4, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.24 (m, 5H)。
化合物 162 (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image915
Figure 02_image917
 495.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 - 7.58 (m, 4H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 163 (R)-(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image919
Figure 02_image921
 488.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.23 - 7.46 (m, 4H), 5.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.47 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 164 (R)-(4-(5-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image923
Figure 02_image925
 480.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.26 - 7.50 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 13.1, 10.8, 7.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 165 (R)-(4-(5-(1-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image927
Figure 02_image929
 494.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (t,J = 56.9 Hz, 1H), 5.79 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 2H)。
化合物 166 (R)-(4-(5-(1-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image931
Figure 02_image933
 510.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 3H), 6.58 (t, J = 56.9 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.03 (m, 2H)。
化合物 167 (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image935
Figure 02_image937
 511.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.12 - 7.80 (m, 3H), 5.83 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物 168 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image939
Figure 02_image941
 485.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (bs, 1H), 8.07 - 7.83 (m, 3H), 5.83 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.57 (bs, 3H)。
化合物 169 (R)-(4-(5-((1S,2R)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image943
Figure 02_image945
 444.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.43 - 7.72 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (dddd, J = 17.3, 10.5, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H)。
化合物 170 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image947
Figure 02_image949
 520.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.25 - 7.96 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.10 - 5.66 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 171 (R)-(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image951
Figure 02_image953
 476.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.00 (m, 3H), 7.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.10 (m, 1H), 6.14 - 5.79 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.72 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 172 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image955
Figure 02_image957
 451.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.88 - 1.42 (m, 8H)。
化合物 173 (R)-(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image959
Figure 02_image961
 470.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.24 - 8.02 (m, 3H), 7.91 (dd,J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 1H), 6.19 - 5.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.47 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.80 - 1.44 (m, 3H)。
化合物 174 (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image963
Figure 02_image965
 477.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.28 - 7.96 (m, 3H), 7.91 (dd,J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.14 - 5.82 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.62 (s, 3H)。
化合物 175 (R)-(4-(5-(3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image967
Figure 02_image969
 490.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd,J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.40 (m, 1H), 6.14 - 5.72 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.71 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.80 - 1.39 (m, 3H)。
化合物 176 (R)-(4-(5-((1S,2R)-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image971
Figure 02_image973
 458.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 - 7.24 (m, 4H), 5.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (dddd, J = 17.3, 10.5, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.34 (m, 5H)。
化合物 177 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image975
Figure 02_image977
 465.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.18 - 5.80 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.59 (s, 3H)。
化合物 178 (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image979
Figure 02_image981
 491.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.51 (m, 1H), 6.10 - 5.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
化合物 179 (R)-(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image983
Figure 02_image985
 484.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.53 (m, 1H), 6.11 - 5.81 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (d,J = 2.4 Hz, 6H), 1.59 (s, 3H)。
化合物 180 (R)-(4-(5-((S)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image987
Figure 02_image989
 476.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.49 (m, 1H), 6.09 - 5.82 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 13.2, 10.8, 7.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.59 (s, 3H)。
化合物 181 (4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image991
Figure 02_image993
 485.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 182 (4-(5-乙醯胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-6-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image995
Figure 02_image997
 434.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 183 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image999
Figure 02_image1001
 485.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 184 (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1003
Figure 02_image1005
 511.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.21 - 5.89 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 195 (R)-(1-甲基-4-(5-((R)-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1007
Figure 02_image1009
 485.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.54 (tt, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。
化合物 196 (R)-(4-(5-(2-(1,3-二氧環戊-2-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1011
Figure 02_image1013
 488.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 2.80 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H)。
化合物197 (R)-(1-甲基-4-(5-((1R,2R)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1015
Figure 02_image1017
 518.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.43 - 7.77 (m, 4H), 7.65 - 7.05 (m, 6H), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.54 (dddd, J = 8.8, 6.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 8.2, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.33 (m, 5H)。
化合物 198 (R)-(4-(5-(3,3-二氟-1-(吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1019
Figure 02_image1021
 569.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.00 (s, 1H), 8.95 - 8.49 (m, 2H), 8.45 - 7.71 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物 199 (R)-(4-(5-(2,2-二氟螺[2.2]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1023
Figure 02_image1025
 504.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.33 (dq, J = 23.5, 7.6, 6.2 Hz, 2H)。
化合物200 (R)-(4-(5-(3,3-二氟-1-(羥甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1027
Figure 02_image1029
 522.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.08 (s, 1H), 8.49 - 8.21 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 3.97 (m, 5H), 3.08 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物201 (R)-(4-(5-((1R,2R)-1-氰基-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1031
Figure 02_image1033
 535.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 - 8.76 (m, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.10 - 2.91 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
化合物202 (R)-(4-(5-((1S,2S)-1-氰基-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1035
Figure 02_image1037
 535.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.39 - 8.22 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。
化合物203 (R)-(4-(5-((R)-2-氰基丙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1039
Figure 02_image1041
 455.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.05 - 8.72 (m, 1H), 8.44 - 8.23 (m, 1H), 8.19 - 7.79 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), m 1.81 - 1.48 (m, 6H)。
化合物204 (R)-(4-(5-((S)-2-氰基丙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1043
Figure 02_image1045
 455.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.39 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 1.73 - 1.48 (m, 6H)。
化合物 205 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1047
Figure 02_image1049
 547.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.48 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.88 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 206 (R)-(4-(5-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1051
Figure 02_image1053
 530.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.43 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.15 - 7.84 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.84 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物207 (R)-(1-甲基-4-(5-((1RS,2RS)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1055
Figure 02_image1057
 458.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 - 7.50 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.82 - 1.31 (m, 5H), 1.26 - 1.15 (m, 4H), 0.76 (ddd, J = 8.0, 6.3, 3.9 Hz, 1H)。
化合物208 (R)-(4-(5-((1RS,2RS)-2-(氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1059
Figure 02_image1061
 476.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.23 - 7.52 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 48.7, 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.09 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.31 (dq, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 1.01 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H)。
化合物209 (R)-(1-甲基-4-(5-((1RS,2RS)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1063
Figure 02_image1065
 512.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.34 - 7.48 (m, 4H), 5.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.38 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.18 (m, 5H)。
化合物210 (R)-(4-(5-((1RS,2RS)-2-甲氧基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1067
Figure 02_image1069
 474.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.32 - 7.55 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (ddt, J = 6.1, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.96 (ddd, J = 9.5, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.38 - 1.19 (m, 2H)。
化合物211 (R)-(1-甲基-4-(5-((1RS,2RS)-2-硝基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1071
Figure 02_image1073
 489.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.34 - 7.55 (m, 4H), 5.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.96 (ddd, J = 10.0, 7.1, 2.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (tdd, J = 7.1, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 212 (R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1075
Figure 02_image1077
 515.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.03 - 8.85 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物213 (R)-(4-(5-(2-氟異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1079
Figure 02_image1081
 499.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 214 (R)-(4-(5-(3-(二氟甲基)氧呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1083
Figure 02_image1085
 510.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.28 - 7.35 (m, 4H), 6.43 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物215 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-(甲磺醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1087
Figure 02_image1089
 548.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.22 - 7.49 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.62 (s, 3H)。
化合物216 (R)-(4-(5-((1RS,2RS)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1091
Figure 02_image1093
 519.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.12 - 7.72 (m, H), 6.20 -5.96 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。
化合物217 (R)-(1-甲基-4-(5-((1RS,2RS)-2-(吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1095
Figure 02_image1097
 521.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.16 - 7.77 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.56 (ddd, J = 9.1, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 8.5, 5.5, 4.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.35 (m, 5H)。
化合物218 (R)-(4-(5-((1S,2R)-2-氯環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1099
Figure 02_image1101
 478.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.24 - 7.51 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 8.6, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.33 (m, 5H)。
化合物 219 (R)-(4-(5-(5-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1103
Figure 02_image1105
 531.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.34 - 9.18 (m, 1H), 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.75 (m, 2H), 7.05 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 220 (R)-(4-(5-(6-氟菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1107
Figure 02_image1109
 499.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (ddd, J = 8.6, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 - 7.67 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 221 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-甲基菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1111
Figure 02_image1113
 495.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 222 (R)-(4-(5-(6-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1115
Figure 02_image1117
 531.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.61 (m, 2H), 6.82 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物223 (R)-(4-(5-(2-甲氧基異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1119
Figure 02_image1121
 511.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.71 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 6H), 1.60 (s, 3H)。
化合物224 (R)-(4-(5-(2-(二氟甲基)異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1123
Figure 02_image1125
 531.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 2H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 8.00 - 7.75 (m, 2H), 6.85 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物225 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1127
Figure 02_image1129
 549.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.10 - 8.85 (m, 2H), 8.35 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.66 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 226 (R)-(4-(5-(3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1131
Figure 02_image1133
 508.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.42 - 8.18 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.27 - 2.96 (m, 2H), 2.70 - 2.41 (m, 2H), 1.64 (s, 6H)。
化合物227 (R)-(1-甲基-4-(5-(4-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1135
Figure 02_image1137
 485.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.89 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29-7.25 (m, 4H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (bs, 3H)。
化合物228 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基-1,1-二氧代硫雜環丁烷-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1139
Figure 02_image1141
 522.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 - 7.60 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.14 - 3.91 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
化合物229 (R)-(4-(5-((1RS,5SR,6SR)-3,3-二氧離子基-3-硫雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1143
Figure 02_image1145
 534.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.27 - 7.62 (m, 4H), 5.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。
化合物230 (R)-(4-(5-((1RS,5SR,6SR)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1147
Figure 02_image1149
 520.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.18 - 7.59 (m, 4H), 6.09 - 5.77 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.55 (dtd, J = 23.8, 14.4, 3.1 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 19.4, 14.9 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.85 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 231 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-甲基嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1151
Figure 02_image1153
 496.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 - 7.70 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物232 (R)-(4-(5-(2-胺基異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1155
Figure 02_image1157
 496.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 233 (R)-(1-甲基-4-(5-(嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1159
Figure 02_image1161
 482.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.39 - 9.23 (m, 3H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 234 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1163
Figure 02_image1165
 496.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.21 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 235 (R)-(4-(5-(2-氰基嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1167
Figure 02_image1169
 507.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 8.07 - 7.86 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
化合物 236 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1171
Figure 02_image1173
 511.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 2H), 6.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物237 (R)-(4-(5-((1RS,2RS)-2-(6-氟吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1175
Figure 02_image1177
 539.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.21 - 7.66 (m, 6H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.60 (dt, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 8.3, 5.2, 4.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.34 (m, 5H)。
化合物238 (R)-(4-(5-((1RS,2RS)-2-(3-氯吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1179
Figure 02_image1181
 555.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 7.51 (m, 4H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.84 (dddd, J = 8.6, 6.3, 4.4, 1.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.90 - 1.31 (m, 5H)。
化合物 239 (R)-(1-甲基-4-(5-(4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1183
Figure 02_image1185
 486.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29-8.10 (m, 2H), 8.10 - 7.74 (m, 2H), 5.80 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物240 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-氰基-1-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1187
Figure 02_image1189
 497.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.13 - 7.74 (m, 3H), 5.95 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.66 (s, 6H)。
化合物 241 (R)-(4-(5-(2,5-二氟煙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1191
Figure 02_image1193
 517.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 242 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1195
Figure 02_image1197
 549.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.06 - 8.84 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.72 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物243 (R)-(4-(5-(2,3-二氟異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1199
Figure 02_image1201
 516.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.69 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物244 (R)-(4-(5-(2,6-二氟異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1203
Figure 02_image1205
 516.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.12 - 7.67 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物245 (R)-(4-(5-((1R,2R)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1207
Figure 02_image1209
 519.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 6.20-5.93 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.66 - 2.48 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物246 (R)-(4-(5-((1S,2S)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1211
Figure 02_image1213
 519.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 6.20-5.94 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。
化合物247 (R)-(4-(5-((1RS,3RS)-2,2-二氟-3-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1215
Figure 02_image1217
 556.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.31 - 7.66 (m, 4H), 7.49 - 7.24 (m, 5H), 5.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (ddd, J = 11.7, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 11.2, 7.9, 3.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H)。
化合物248 (R)-(4-(5-((1RS,2SR)-3,3-二氟-[1,1'-雙(環丙烷)]-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1219
Figure 02_image1221
 520.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.26 - 7.59 (m, 4H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (dtd, J = 13.6, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.07 - 0.82 (m, 1H), 0.81 - 0.53 (m, 2H), 0.53 - 0.24 (m, 2H)。
化合物 249 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-甲基嘧啶-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1223
Figure 02_image1225
 496.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.70 (m, 4H), 5.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 250 (R)-(4-(5-(6-氯嗒𠯤-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1227
Figure 02_image1229
 516.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 251 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1231
Figure 02_image1233
 550.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.47 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 252 (R)-(4-(5-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1235
Figure 02_image1237
 532.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.42 (s, 2H), 9.01 - 8.87 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 45.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 253 (R)-(4-(5-(4-氯煙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1239
Figure 02_image1241
 515.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 254 (R)-(4-(5-(2-氟-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1243
Figure 02_image1245
 566.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 255 (R)-(4-(5-(4,6-二氟煙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1247
Figure 02_image1249
 517.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.73 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 256 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-甲基㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1251
Figure 02_image1253
 485.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.36-8.12 (m, 2H), 8.11 - 7.83 (m, 3H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (bs, 3H)。
化合物 257 (R)-(1-甲基-4-(5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1255
Figure 02_image1257
 486.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (bs, 1H), 9.80 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.39 - 8.11 (m, 2H), 8.11-7.64 (m, 2H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.38 (d, J = 118.8 Hz, 3H)。
化合物258 (R)-(4-(5-(3-氰基異㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1259
Figure 02_image1261
 495.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.38 - 7.56 (m, 5H), 5.80 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物 259 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1263
Figure 02_image1265
 550.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 - 7.64 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物260 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1267
Figure 02_image1269
 485.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 - 7.69 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物261 (R)-(4-(5-(3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1271
Figure 02_image1273
 567.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.76 (m, 4H), 5.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 262 (R)-(4-(5-(6-氯-2-氟菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1275
Figure 02_image1277
 533.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 9.1, 7.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.75 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 263 (R)-(4-(5-(4-氯-5-氟菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1279
Figure 02_image1281
 533.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.76 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物264 (R)-(1-甲基-4-(5-(2,3,6-三氟異煙醯胺)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1283
Figure 02_image1285
 535.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.71 (m, 3H), 7.36 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 265 (R)-(1-甲基-4-(5-(1R,2R)-2-(吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1287
Figure 02_image1289
 521.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.58 - 8.32 (m, 1H), 8.27 - 7.60 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.68 (ddd, J = 9.5, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.28 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 5H)。
化合物266 (R)-(1-甲基-4-(5-((1S,2S)-2-(吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1291
Figure 02_image1293
 521.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 - 8.38 (m, 1H), 8.22 - 7.60 (m, 5H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.6, 5.0, 1.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.68 (ddd, J = 9.3, 6.1, 3.8 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 9.1, 5.5, 3.9 Hz, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 5H)。
化合物267 (R)-(4-(5-((1S,2R)-[1,1'-雙(環丙烷)]-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1295
Figure 02_image1297
 484.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.39 - 7.53 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.56 (ddt, J = 72.3, 9.9, 4.5 Hz, 5H), 1.13 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 0.94 (td, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 1H), 0.57 - 0.36 (m, 2H), 0.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H)。
化合物268 (R)-(4-(5-((1R,2S)-[1,1'-雙(環丙烷)]-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯  
Figure 02_image1299
Figure 02_image1301
 484.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 - 7.62 (m, 4H), 5.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.86 - 1.41 (m, 5H), 1.14 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 0.94 (td, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 1H), 0.63 - 0.37 (m, 2H), 0.21 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。
化合物269 (R)-(4-(5-((1R,2R)-1-氰基-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1303
Figure 02_image1305
 487.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.68 (d, J = 89.1 Hz, 1H), 8.23 - 7.57 (m, 4H), 5.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 62.8, 5.8, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 1.62 (s, 4H)。
化合物270 (R)-(4-(5-((1S,2S)-1-氰基-2-氟代環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1307
Figure 02_image1309
 487.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.22 - 7.61 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 5.26 (ddd, J = 62.8, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.32 - 2.07 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
化合物271 (R)-(4-(5-(6-(1-氰基環丙基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1311
Figure 02_image1313
 546.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.04 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.85 (p, J = 6.4, 5.9 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 272 (R)-(4-(5-(6-(1,1-二氟乙基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1315
Figure 02_image1317
 545.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.18 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.04 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物273 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-(甲磺醯基)異菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1319
Figure 02_image1321
 559.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.97 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.75 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物274 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1323
Figure 02_image1325
 534.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 275 (R)-(4-(5-(2-氟-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1327
Figure 02_image1329
 567.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.68 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物276 (R)-(4-(5-(3,4-二甲基異㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1331
Figure 02_image1333
 499.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.33 - 7.80 (m, 4H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.58 (bs, 3H)。
化合物 277 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1335
Figure 02_image1337
 535.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.77 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 278 (R)-(1-甲基-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1339
Figure 02_image1341
 535.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.12 (m, 2H), 8.08 - 7.87 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。
化合物279 (R)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基苯并[d]異㗁唑-6-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1343
Figure 02_image1345
 535.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 4H), 5.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物280 (R)-(4-(5-(2-環丙基㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1347
Figure 02_image1349
 511.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (bs, 1H), 9.80 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 - 8.09 (m, 2H), 8.09 - 7.65 (m, 3H), 5.79 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.53 (bs, 3H), 1.21 - 1.00 (m, 4H)。
化合物281 (R)-(4-(5-(3-甲氧基異㗁唑-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1351
Figure 02_image1353
 501.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 - 7.65 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.80 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.54 (bs, 3H)。
化合物 282 (R)-(4-(5-(2-(二甲胺基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1355
Figure 02_image1357
 524.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.97 - 7.69 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 283 (R)-(4-(5-(2-環丙基嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1359
Figure 02_image1361
 522.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.12 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 2H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.22 (tt, J = 8.1, 2.9 Hz, 4H)。
化合物 284 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-𠰌啉代嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1363
Figure 02_image1365
 567.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.92 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.76 (m, 2H), 5.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 5.6, 4.2 Hz, 4H), 3.80 - 3.71 (m, 4H), 1.61 (s, 3H)。
化合物285 (R)-(4-(5-((1RS,2RS)-2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1367
Figure 02_image1369
 485.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.13 - 8.76 (m, 1H), 8.43 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 6.03 (m 1H), 4.01 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.84 - 1.32 (m, 5H)。
化合物 288 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1371
Figure 02_image1373
 565.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 2H), 8.11 - 7.68 (m, 3H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 289 (R)-(4-(5-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1375
Figure 02_image1377
 548.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.42 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 8.03 - 7.71 (m, 2H), 6.84 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 290 (R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1379
Figure 02_image1381
 566.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.47 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.37 - 8.14 (m, 2H), 8.05 - 7.66 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
化合物 291 (R)-(4-(5-(3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1383
Figure 02_image1385
 490.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (m, 1H), 8.34 - 7.99 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 1.65 (s, 6H)。
化合物 292 (R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1387
Figure 02_image1389
 496.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物293 (R)-(4-(5-(2-氯異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1391
Figure 02_image1393
 497.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。
化合物294 (R)-(4-(5-(2,3-二氟異煙醯胺)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1395
Figure 02_image1397
 499.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.91 (s, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 4H), 7.97 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.0, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.99 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 295 (R)-(4-(5-(6-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1399
Figure 02_image1401
 513.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.83 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
化合物 296 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1403
Figure 02_image1405
 531.0 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 16.5, 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。
實例 55 ： 製備 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3- 氰基 -3- 氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 185)
Figure 02_image1407
在0℃下向(R)-(4-(5-((1s,3S)-3-氰基-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物139)(0.04 mmol)之攪拌二氯甲烷(1 mL)溶液中添加三氟化硫(二乙胺基)(0.04 mmol)。將其緩慢升溫至室溫且攪拌12小時。用二氯甲烷稀釋混合物且用飽和碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌。水層用二氯甲烷萃取，且合併之有機萃取物經(硫酸鈉)乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈微黃色油狀物之標題化合物。殘餘物係藉由逆相HPLC純化以得到(R)-(4-(5-((1r,3R)-3-氰基-3-氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物185)。(MS (m/z ) 499.1 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 - 7.78 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.21 - 5.92 (m, 1H), 5.01 - 4.65 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (d, 3H)。 實例 56 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基 -3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 186)
Figure 02_image1409
在0℃下向(R)-(4-(5-(1-氰基-3-側氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(20 mg，0.04 mmol)之攪拌二氯甲烷(1 mL)溶液中添加(二乙胺基)三氟化硫(30 mg，0.19 mmol)。將其緩慢升溫至室溫且攪拌12小時。用二氯甲烷稀釋混合物且用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將混合物在真空中濃縮。殘餘物係藉由逆相HPLC純化以得到(R)-(4-(5-(1-氰基-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物186)。(MS (m/z ) 517.0 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.10 - 8.82 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.02 (d, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。 實例 57 ： 製備 (S)-(1- 甲基 -4-(5-(3- 甲基脲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5-) 胺基甲酸 2- 氟 -1-(3- 氟苯基 ) 乙酯 ( 化合物 187)
Figure 02_image1411
將(S)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯之鹽酸鹽(中間物6B)(0.05 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)、吡啶(0.2 mL)中。添加三光氣(0.1 mmol)，且在10分鐘之後添加2 M甲胺(0.5 mmol)於THF中之溶液。30 min後，反應物經濃縮且溶解於四氫呋喃(2 mL)及1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)中，且劇烈攪拌10分鐘。將反應物用飽和氯化銨淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由逆相HPLC純化以得到(S)-(1-甲基-4-(5-(3-甲基脲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸2-氟-1-(3-氟苯基)乙酯(化合物187)。(MS (m/z ) 432.2 [M+H]+ )。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 6.59 (m, 4H), 6.14 - 5.62 (m, 1H), 4.78 - 4.39 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。 實例 58 ：製備化合物 188 至 194
化合物188至194一般根據流程C，步驟4合成。舉例而言，如下製備(R)-(4-(5-(吖呾-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物188)。
Figure 02_image1413
將(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(中間物5A)(實例21)(0.07 mmol)溶解於0.2 mL DCM及0.1 mL DMF中且用三乙基-胺(0.183 mmol)及氯甲酸苯酯(0.08 mmol)處理。攪拌反應物15 min且添加呈於THF中之溶液形式的吖呾(0.112 mmol)。15 min後，將反應物濃縮，隨後溶解於MeCN水溶液中且用TFA酸化。藉由RP-HPLC純化以得到呈TFA鹽形式之(R)-(4-(5-(吖呾-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物188)。(MS (m/z) 457.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.93 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.8, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (dq, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物188-194(表3)類似地根據流程C，步驟4，遵循化合物188所描述之通用方法，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯，中間物5A(實例21)與表3中所列之試劑而非吖呾反應來製備。表 3 ：根據流程 C ，步驟 4 製備之化合物。
化合物編號 結構 試劑 LCMS m/z 1H NMR
化合物 188 (R)-(4-(5-(吖呾-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1415
Figure 02_image1417
 457.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.93 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 8.8, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (dq, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物189 (R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1419
Figure 02_image1421
 487.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.90 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 34.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 5.6, 4.1 Hz, 3H), 3.51 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.95 (s, 0H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物 190 (R)-(1-甲基-4-(5-((R)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1423
Figure 02_image1425
 485.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) d 9.08 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
化合物 191 (R)-(4-(5-(3-氰基吖呾-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1427
Figure 02_image1429
 482.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.79 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
化合物 192 (R)-(1-甲基-4-(5-((R)-2-甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1431
Figure 02_image1433
 485.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13 (pd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.55 (ddd, J = 9.9, 7.5, 3.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.07 (dddd, J = 13.6, 10.9, 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 1.7 Hz, 0H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.59 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
化合物 193 (R)-(4-(5-(3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1435
Figure 02_image1437
 507.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) d 8.91 (s, 1H), 8.58 (s, 0H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), , 3.96 (s, 3H), 3.86 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H)。
化合物 194 (R)-(1-甲基-4-(5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1439
Figure 02_image1441
 471.1 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) d 9.08 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 59 ：製備化合物 297 至 303
化合物297至304一般根據流程C，步驟4合成，接著移除保護基。舉例而言，如下製備(R)-(4-(5-(3-氰基吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物297)。
Figure 02_image1443
步驟 1 ： (R)-3- 氰基 -3-((6-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 吖呾 -1- 甲酸三級丁酯
向小瓶中裝入(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5B)(0.12 mmol)、1-(三級丁氧基羰基)-3-氰基吖呾-3-甲酸(0.15 mmol)、N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.24 mmol)及吡啶(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，濃縮，用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到未經進一步純化即使用之(R)-3-氰基-3-((6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)吖呾-1-甲酸三級丁酯。(MS (m/z ) 584.3 [M+H]+ )。 步驟 2 ： (R)-(4-(5-(3- 氰基 吖呾 -3- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在室溫下將(R)-3-氰基-3-((6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)吖呾-1-甲酸三級丁酯(0.12 mmol)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液攪拌1小時。反應物經濃縮且藉由逆相HPLC純化以得到呈三氟乙酸鹽形式之(R)-(4-(5-(3-氰基吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 484.0 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 9.31 (bs, 2H), 8.69 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.11 - 7.83 (m, 3H), 5.80 (bs, 1H), 4.53 (q, J = 11.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.41 (bs, 3H)。
化合物298-303 (表4)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5B)(實例22)與表4中所列之試劑而非1-(三級丁氧基羰基)-3-氰基吖呾-3-甲酸反應來製備。表 4 ：根據流程 C ，步驟 4 製備之化合物。
化合物編號 結構 試劑 LCMS m/z 1H NMR
化合物 297 (R)-(4-(5-(3-氰基吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1445
Figure 02_image1447
 484.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 9.31 (bs, 2H), 8.69 (bs, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.11 - 7.83 (m, 3H), 5.80 (bs, 1H), 4.53 (q, J = 11.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.41 (bs, 3H)。
化合物 298 (R)-(4-(5-(3-(二氟甲基)吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1449
Figure 02_image1451
 509.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.35-7.75 (m, 4H), 6.63 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 5.79 (bs, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.81 - 1.07 (bs, 3H)。
化合物 299 (R)-(4-(5-(4-氰基哌啶-4-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1453
Figure 02_image1455
 512.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H), 8.97 - 8.40 (m, 3H), 8.34 - 7.89 (m, 3H), 5.79 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.58 (bs, 3H)。
化合物 300 (R)-(4-(5-(1-(胺甲基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1457
Figure 02_image1459
 509.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.77-8.65 (m, 1H), 8.42-7.80 (m, 5H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.57 (bs, 3H)。
化合物 301 (R)-(4-(5-(1-(胺甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1461
Figure 02_image1463
 523.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.32 - 7.74 (m, 7H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.20 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 1.56 (bs, 3H)。
化合物 302 (R)-(4-(5-(3-氰基吡咯啶-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1465
Figure 02_image1467
 498.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H), 9.37 (bs, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.37-7.79 (m, 4H), 5.79 (bs, 1H), 4.00 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (bs, 3H)。
化合物 303 (R)-(4-(5-(1-(胺甲基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1469
Figure 02_image1471
 487.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (bs, 3H), 5.80 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.55 (bs, 3H)。
實例 60 ： 製備 (R)-(4-(5-(1-( 胺甲基 )-3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 304)
Figure 02_image1473
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(1-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向小瓶中裝入(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物5C)(0.19 mmol)、1-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(0.25 mmol)、N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.38 mmol)及吡啶(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，濃縮，用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到未經進一步純化即使用之(R)-(4-(5-(1-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 639.1. [M+H]+ )。 步驟 2 ： (R)-(4-(5-(1-( 胺甲基 )-3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在室溫下將(R)-(4-(5-(1-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(0.12 mmol)於DCM (3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液攪拌18小時。反應物經濃縮且藉由逆相HPLC純化以得到呈三氟乙酸鹽形式之(R)-(4-(5-(1-(胺甲基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 539.0 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.15 - 7.68 (m, 5H), 5.84 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.22 (m, 2H), 3.21 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.57 (bs, 3H)。 實例 61 ： 製備 (R)- (4-(5-(3- 氰基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吖呾 -3- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 305)
Figure 02_image1475
向小瓶中裝入呈三氟乙酸鹽(0.03 mmol)、三乙胺(0.15 mmol)及ACN (2 mL)形式之(R)-(4-(5-(3-氰基吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.09 mmol)且在60℃下加熱溶液2小時。反應物經濃縮且藉由逆相HPLC純化以得到(R)-(4-(5-(3-氰基-1-(2,2,2-三氟乙基)吖呾-3-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 565.9 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (bs, 1H), 9.84 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.13-7.91 (m, 3H), 5.80 (bs, 1H), 3.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93-3.86 (m, 5H), 3.37 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 1.58 (bs, 3H)。 實例 62 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-((1r,3R)-3-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 306)
Figure 02_image1477
步驟 1 ： (R)-(4-(5-((1r,3R)-3-(( 三級 丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯。
將懸浮於二甲基甲醯胺(2 mL)中之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.146 mmol)用(1r,3r)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸(0.186 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.438 mmol)及吡啶(0.869 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到粗產物。 步驟 2 ： (R)-(4-(5-(1r,3R)-3- 胺基環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
溶解於二氯甲烷(2 mL)中之(R)-(4-(5-((1r,3R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.105 mmol)用三氟乙酸(10.5 mmol)處理。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離各層。濃縮有機層，得到粗產物。 步驟 3 ： (R)-(1- 甲基 -4-(5-((1r,3R)-3-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
溶解於乙腈(4 mL)中之(R)-(4-(5-((1r,3R)-3-胺基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.0425 mmol)用三乙胺(0.215 mmol)，接著用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯處理(0.144 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後濃縮。殘餘物係藉由HPLC純化，得到(R)-(1-甲基-4-(5-((1r,3R)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 553.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.16 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 8.6, 8.1, 4.1 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 13.6, 9.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 46.0 Hz, 3H)。 實例 63 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-((1s,3S)-3-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 307)
Figure 02_image1479
標題化合物類似於實例62使用((1s,3s)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸(0.186 mmol)代替(1r,3r)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸來製備。(MS (m/z) 553 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.43 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H)。 實例 64 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-((1R,5R,6r)-3-(2,2,2- 三氟乙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 308)
Figure 02_image1481
標題化合物類似於實例62使用胞外-3-((三級丁氧基)羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(0.186 mmol)代替(1r,3r)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸來製備。(MS (m/z) 565.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.24 (dt, J = 19.5, 9.5 Hz, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.21 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H)。 實例 65 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吖呾 -3- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 309)
Figure 02_image1483
標題化合物類似於實例62使用1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-甲酸(0.186 mmol)代替(1r,3r)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸來製備。(MS (m/z) 539.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H)。 實例 66 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 胺基 -3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 310)
Figure 02_image1485
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在室溫下將(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(25 mg，0.061 mmol)、1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(31 mg，0.122 mmol)、EDCI (20 mg，0.1 mmol)於吡啶(1 ml)中之混合物攪拌1 h。藉由製備型HPLC用Gilson製備型HPLC (Gemini管柱，含30%-85% CH3 CN之H2 O及0.1% TFA)純化殘餘物，得到中間物。MS: 607.15 (M+1)。 步驟 2 ： (R)-(4-(5-(1- 胺基 -3,3- 二氟環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5-) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯。
用2 mL含4 N HCl之二㗁烷處理以上中間物(20 mg)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物。藉由製備型HPLC用Gilson製備型HPLC (Gemini管柱，含30%-85% CH3 CN之H2 O及0.1% TFA)純化殘餘物，得到產物。(MS (m/z) 507 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.68 - 7.25 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.86 - 1.40 (m, 3H)。實例 67 ： 合成 (R)-(4-(5-(3-( 環丙胺基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 311)
Figure 02_image1487
步驟 1. (R)-(1- 甲基 -4-(5-(3- 側氧基環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
將懸浮於二甲基甲醯胺(2 mL)中之(R)-(4-(5-胺基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.0975 mmol)用3-側氧基環丁烷-1-甲酸(0.131 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.292 mmol)及吡啶(0.621 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物30 min。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分離各層。濃縮有機層，得到粗(R)-(1-甲基-4-(5-(3-側氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。 步驟 2. (R)-(1- 甲基 -4-(5-(3- 側氧基環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
將懸浮於二氯甲烷(1 mL)中之(R)-(1-甲基-4-(5-(3-側氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.0638 mmol)用環丙胺(0.144 mmol)及三乙胺(0.215 mmol)處理。在室溫下攪拌10 min之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.330 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加三氟乙酸(6.53 mmol)以淬滅反應物。隨後濃縮反應混合物且藉由HPLC純化，得到(R)-(1-甲基-4-(5-(3-側氧基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 511.2 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.75 (ddt, J = 15.7, 12.1, 8.4 Hz, 3H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 1.78 - 1.37 (m, 3H), 0.95 (dtt, J = 7.4, 5.2, 2.8 Hz, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H)。實例 68 ： 合成 (R)-(4-(5-(3- 乙醯胺基雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 312)
Figure 02_image1489
步驟 1. (R)-(4-(5-(3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
根據實例62之步驟1中所描述之步驟，使用3-((三級丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.186 mmol)代替(1r,3r)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁烷-1-甲酸來製備。 步驟 2. (R)-(4-(5-(3- 胺基雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
根據實例62之步驟2中所描述之步驟製備。 步驟 3 .(R)-(4-(5-(3- 乙醯胺基雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
將溶解於乙腈中之(R)-(4-(5-(3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.0425 mmol)用三乙胺(0.287 mmol)處理，接著用乙酸酐(0.212 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。濃縮反應混合物且藉由HPLC純化，得到雙醯化產物。將雙醯化產物溶解於四氫呋喃(2 mL)中且用1 N氫氧化鈉溶液(800 µL)處理。在室溫下攪拌反應混合物100 min。隨後濃縮反應混合物且藉由HPLC純化，得到(R)-(4-(5-(3-乙醯胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 525.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 1.94 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)。 實例 69 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 313)
Figure 02_image1491
步驟 1 ： (R)-(6-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(3 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(3 mmol)及T3P(50%於THF中)(4.5 mmol)溶解於THF(20 mL)中。在室溫下逐滴添加三乙胺(6 mmol)，在5-30分鐘之後產生澄清溶液。添加(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(4.5 mmol)且在80℃下加熱反應物2 h。隨後添加矽膠且在真空中濃縮粗混合物，且隨後藉由管柱層析純化，得到(R)-(6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(2.95 mmol)。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯氯化氫
將(R)-(6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸酯(2.95 mmol)懸浮於10 mL含4 M鹽酸之二㗁烷中1 h。隨後在真空中濃縮混合物，得到未經進一步純化即使用之(R)-(4-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯氯化氫。 步驟 3 ： (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯氯化氫(0.127 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加1-氰基環丙烷-1-甲酸(0.254 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.139 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 483 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.17 - 7.66 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.82 - 1.39 (m, 7H)。 實例 70 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(6- 甲基 -5-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 314)
Figure 02_image1493
步驟 1 ： (R)-(1- 甲基 -4-(6- 甲基 -5-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.127 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物中添加2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.254 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.139 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(1-甲基-4-(6-甲基-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。LCMS (MS (m/z) 564 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.47 (s, 2H), 8.22 - 7.60 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.58 (d, J = 27.1 Hz, 3H)。 實例 71 ： 製備 (R)-(4-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 315)
Figure 02_image1495
步驟 1 ： (R)-(4-(5- 胺基 -6- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在-78℃下，向(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(1.4 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.4 mmol)之溶液。15分鐘後，添加2.5 M正丁基鋰(3.5 mmol)溶液。1小時後，添加2 M氯化鋅溶液(3.5 mmol)，且在15℃下攪拌反應物30分鐘。此時，向反應物中添加6-溴-2-氟吡啶-3-胺(1.7 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.14 mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續3小時。反應完成後，冷卻混合物且用飽和NaHCO3 淬滅，且用乙酸乙酯(30 mL，×2)萃取。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥，且經由二氧化矽塞過濾，且不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： (R)-(4-(6- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基-6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.15 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加6-(三氟甲基)菸鹼酸(0.3 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.3 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(6-氟-5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物315)(MS (m/z) 565 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.31 - 9.13 (m, 1H), 8.67 - 8.43 (m, 2H), 8.43 - 8.06 (m, 2H), 8.07 - 7.80 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。 實例 72 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-6- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 316)
Figure 02_image1497
向(R)-(4-(5-胺基-6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.15 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加1-氰基環丙烷-1-甲酸(0.3 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.3 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)-6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 485 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.49 - 8.24 (m, 2H), 8.24 - 8.04 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 1H), 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.92 - 1.50 (m, 7H)。 實例 73 ： 製備 (R)-(4-(4- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 317)
Figure 02_image1499
步驟 1 ： (R)-(4-(5- 胺基 -4- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
在-78℃下，向(R)-(4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(1.4 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.4 mmol)之溶液。15分鐘後，添加2.5 M正丁基鋰(3.5 mmol)溶液。1小時後，添加2 M氯化鋅溶液(3.5 mmol)，且在15℃下攪拌反應物30分鐘。此時，向反應物中添加6-溴-4-氟吡啶-3-胺(1.7 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.14 mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續3小時。反應完成後，冷卻混合物且用飽和NaHCO3 淬滅，且用乙酸乙酯(30 mL，×2)萃取。將有機物分離，經硫酸鈉乾燥，且經由二氧化矽塞過濾，且不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： (R)-(4-(4- 氟 -5-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基-6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.15 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加6-(三氟甲基)菸鹼酸(0.3 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.3 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(4-氟-5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 564.9 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.38 - 9.20 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 2H), 6.16 - 6.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。 實例 74 ： 製備 (R)-(4-(6- 氟 -5-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 318)
Figure 02_image1501
向(R)-(4-(5-胺基-6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(0.15 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.3 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.3 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(6-氟-5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(MS(m/z)566[M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.46 (s, 2H), 8.57 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。 實例 75 ： 製備 (R)-(4-(5-(6- 氯煙醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 319)
Figure 02_image1503
步驟 1 ： (2- 溴嘧啶 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向2-溴嘧啶-5-胺(23 mmol)於THF(28 mL)中之溶液中添加二-二碳酸三級丁酯(34.4 mmol)。將反應物加熱至70℃持續16 h，隨後添加二-二碳酸三級丁酯(18.3 mmol)。隨後在70℃下攪拌反應物2 h。濃縮反應混合物以得到(2-溴嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸 ( 中間物 9)
在−70℃下向4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(48.5 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽基)胺基鋰(53.4 mmol)溶液。15分鐘後，添加2.5 M正丁基鋰(101.8 mmol)溶液。1小時後，添加2 M氯化鋅溶液(101.9 mmol)，且在15℃下攪拌反應物30分鐘。此時，向反應物中添加(2-溴嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯(29.1 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.85 mmol)且將反應混合物加熱至90℃持續16 h。反應完成後，冷卻混合物且添加2 M氫氧化鈉水溶液(800 mL)。分離有機物，且用甲基三級丁基醚(500 mL×2)萃取水層。丟棄有機物，且水層用12 M HCl (140 mL)及石油醚(160 mL)處理。粉碎產物且過濾且經30:1甲基三級丁基醚/二氯甲烷(70 mL)洗滌，隨後藉由管柱層析純化，得到4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物9)。 步驟 3 ： (R)-(2-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物9)(0.97 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(1.46 mmol)及T3P(50%於DMF中)(1.46 mmol)溶解於THF(5 mL)中。在室溫下逐滴添加三乙胺(1.95 mmol)。將反應物加熱至70℃持續50分鐘，隨後添加(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(1.45 mmol)，且在70℃下再加熱反應物6小時。反應物經濃縮且隨後藉由管柱層析純化以得到(R)-(2-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 4 ： (R)-(4-(5- 胺基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(2-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.52 mmol)於二氯甲烷(3.4 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(3.8 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應物2 h。濃縮反應物，得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。 步驟 5 ： (R)-(4-(5-(6- 氯煙醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.073 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加6-氯菸鹼酸(0.082 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.087 mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水(2 mL)中，且藉由HPLC純化以得到(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物319)。(MS (m/z) 516.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.19 (s, 2H), 8.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 5.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。 實例 76 ： 製備 (R)-(4-(5-(6- 氯煙醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 320)
Figure 02_image1505
步驟 1 ： (5- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向5-溴吡𠯤-2-胺(689 mmol)於DCM(840 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(2.07 mol)、DMAP(689 mmol)及二-二碳酸三級丁酯(34.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。濃縮反應混合物，隨後藉由管柱層析純化，得到(5-溴吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 2 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
在−70℃下向4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(242 mmol)於四氫呋喃(2.5 L)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽基)胺基鋰(266 mmol)溶液。15分鐘後，添加2.5 M正丁基鋰(507.5 mmol)溶液。1小時後，添加2 M氯化鋅溶液(509.7 mmol)，且在15℃下攪拌反應物30分鐘。此時，向反應物中添加(5-溴吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(218 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(24.2 mmol)且將反應混合物加熱至90℃持續16 h。反應完成後，冷卻混合物且添加2 M氫氧化鈉水溶液(1.5 L)。分離有機物，且用甲基三級丁基醚(2.0 L×2)萃取水層。丟棄有機物，且水層用12 M HCl (250 mL)及甲基三級丁基醚(900 mL)處理。將產物析出且過濾並用甲基三級丁基醚(300 mL)洗滌，得到4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸。 步驟 3 ： (R)-(5-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.62 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(0.94 mmol)及T3P(50%於DMF中)(0.94 mmol)溶解於THF(5 mL)中。在室溫下逐滴添加三乙胺(1.25 mmol)，接著添加(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.93 mmol)。在70℃下加熱反應物6小時。反應物經濃縮且隨後藉由管柱層析純化以得到(R)-(5-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯。 步驟 4 ： (R)-(4-(5- 胺基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 10)
向(R)-(5-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.52 mmol)於二氯甲烷(3.4 mL)中之溶液中添加4M含HCl之1,4-二㗁烷溶液(3.8 mL)。在室溫下攪拌反應物2 h。濃縮反應物，得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(中間物10)。 步驟 5 ： (R)-(4-(5-(6- 氯煙醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物10)(0.073 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加6-氯菸鹼酸(0.082 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.087 mmol)。攪拌反應混合物1 h，隨後濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水(2 mL)中，且藉由HPLC純化以得到(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物320)。(MS (m/z) 515.9 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.44 (s, 1H), 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 實例 77 ： 製備 (R)-(4-(5-(6-( 二氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 321)
Figure 02_image1507
遵循實例76中所描述之關於使用6-(二氟甲基)菸鹼酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(4-(5-(6-(二氟甲基)菸鹼醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物321)。(MS (m/z) 532.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.29 - 9.16 (m, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 6.83 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 實例 78 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 322)
Figure 02_image1509
遵循實例76中所描述之關於使用6-(三氟甲基)菸鹼酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡𠯤-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物322)。(MS (m/z) 549.9 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.49 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 - 8.50 (m, 1H), 8.11 - 7.70 (m, 3H), 5.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 實例 79 ： 製備 (R)-(4-(5-(2,3- 二氟異煙醯胺吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 323)
Figure 02_image1511
遵循實例76中所描述之關於使用2,3-二氟異煙酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(4-(5-(2,3-二氟異煙醯胺)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物323)。(MS (m/z) 518.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.41 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 實例 80 ： 製備 (R)-(4-(5-(2-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 324)
Figure 02_image1513
遵循實例76中所描述之關於在步驟3中使用(R)-1-(2-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(4.64 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，且在步驟5中使用2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(4-(5-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯吡啶-3-基)乙酯(化合物324)。(MS (m/z) 531.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.56 - 9.27 (m, 3H), 8.96 (s, 1H), 8.43 - 7.85 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.84 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。 實例 81 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-(2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 325)
Figure 02_image1515
遵循實例76中所描述之關於在步驟3中使用(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(4.64 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，且在步驟5中使用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(1-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡𠯤-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物325)。(MS (m/z) 532.9 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.49 (s, 2H), 9.45 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 - 7.85 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 實例 82 ： 製備 (R)-(1- 甲基 -4-(5-(6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 326)
Figure 02_image1517
遵循實例76中所描述之關於在步驟3中使用(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(4.64 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，且在步驟5中使用6-(三氟甲基)菸鹼酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡𠯤-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物326)。(MS (m/z) 532.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 實例 83 ： 製備 (R)-(4-(5-(2-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 327)
Figure 02_image1519
遵循實例76中所描述之關於在步驟3中使用(R)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(4.64 mmol)代替(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇，且在步驟5中使用2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲酸(0.08 mmol)代替6-氯菸鹼酸製備(R)-(4-(5-(6-氯煙醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯的步驟，得到(R)-(4-(5-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物327)。(MS (m/z) 514.9 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.62 - 9.34 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 8.30 - 7.93 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.84 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 實例 84 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 328)
Figure 02_image1521
向(R)-(4-(5-胺基吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物10)(0.049 mmol)、1-氰基環丙烷甲酸(0.058 mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲胺基-N-𠰌啉基-碳正離子六氟磷酸酯(0.058 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.097 mmol)。攪拌反應物48小時，隨後濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1甲醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯(化合物328)(MS(m/z) 470.0 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.22 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 - 7.67 (m, 2H), 5.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。 實例 85 ：製備化合物 286-287 及 329-332
化合物286-287及329-332一般根據流程C合成。舉例而言，如下製備(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(化合物329)。 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 329)
Figure 02_image1523
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(中間物9)(0.62 mmol)於THF(5 mL)中之混合物中添加T3P(50%於DMF中，0.94 mmol)、TMS-N3 (0.67 mmol)及三乙胺(1.2 mmol)。在70℃下加熱混合物30分鐘。添加(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.94 mmol)且在70℃下加熱溶液90分鐘。將反應冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 493.2 [M+H]+ )。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 中間物 11)
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(20 mmol)添加至(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(0.49 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應物經濃縮得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(中間物11)。(MS (m/z ) 393.1 [M+H]+ )。 步驟 3 ： (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向小瓶中裝入(R)-(4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.05 mmol)(中間物11)、1-氰基環丙烷-1-甲酸(0.06 mmol), N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.07 mmol)及吡啶(2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，濃縮且藉由逆相HPLC純化以得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 486.2 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.55 (bs, 3H)。
化合物286-287及329-332(表5)類似地根據流程C，步驟4，藉由使(R)- (4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(中間物11)與表4中所列之試劑環而非1-氰基環丙烷-1-甲酸反應來製備。
化合物286-287係使用(1S,2S)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸與(1R,2R)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸之混合物來製備，接著進行對掌性SFC純化。表 5 ：根據流程 C 製備之化合物。
化合物編號 結構 試劑 LCMS m/z 1H NMR
化合物286 (R)-(4-(5-((1R,2R)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。
Figure 02_image1525
Figure 02_image1527
 536.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (bs, 1H), 9.99 (bs, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.44 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 6.23 (ddd, J = 55.6, 54.3, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.82 - 2.58 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.54 (bs, 3H)。
化合物287 (R)-(4-(5-((1S,2S)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1529
Figure 02_image1531
 536.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 6.23 (ddd, J = 55.6, 54.3, 5.3 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.54 (m, 3H)。
化合物329 (R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1533
Figure 02_image1535
 486.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.55 (bs, 3H)。
化合物330 (R)-(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1537
Figure 02_image1539
 505.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.43 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.54 (bs, 3H)。
化合物331 (R)-(1-甲基-4-(5-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯
Figure 02_image1541
Figure 02_image1543
 529.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.42 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 5.79 (bs, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.85 - 0.97 (m, 5H)。
化合物332 (R)-(1-甲基-4-(5-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯  
Figure 02_image1545
  
Figure 02_image1547
 566.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.63 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 5.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.54 (bs, 3H)。
實例 86 ： 製備 (R)-(4-(5-(3- 氟雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 333)
Figure 02_image1549
步驟 1 ： (R)-(4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向4-(5-((第三丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.62 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加T3P(50%於DMF中，0.94 mmol)、TMS-N3(0.69 mmol)及三乙胺(1.2 mmol)。在70℃下加熱混合物30分鐘。添加(R)-1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(0.94 mmol)且在70℃下加熱溶液90分鐘。將反應物冷卻至室溫，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 492.9. [M+H]+ )。 步驟 2 ： (R)-(4-(5- 胺基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
將含4 M HCl之1,4-二㗁烷(14 mmol)添加至(R)-(4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯(0.34 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。反應物經濃縮得到呈鹽酸鹽形式之(R)-(4-(5-胺基吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。 步驟 3 ： (R)-(4-(5-(3- 氟雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 ) 吡 𠯤 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2- 氯 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向小瓶中裝入(R)-(4-(5-胺基吡嗪-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.06 mmol)、 3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.08 mmol)、N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.12 mmol)及吡啶(2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，濃縮且藉由逆相HPLC純化以得到(R)-(4-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z ) 505.2 [M+H]+ )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H), 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 5.83 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.47 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.55 (bs, 3H)。 實例 87 ： 製備 (R)-(4-(5-((1r,3R)-3- 氰基 -3- 甲氧基環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 334) 及 (R)-(4-(5-((1s,3S)-3- 氰基 -3- 甲氧基環丁烷 -1- 甲醯胺基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 335)
Figure 02_image1551
在室溫下將(R)- (4-(5-胺基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯鹽酸鹽(0.048 mmol)、3-氰基-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸(2當量)、EDCI (2當量)於吡啶(1 mL)中之混合物攪拌1小時。反應完成後，藉由製備型HPLC用Gilson製備型HPLC (Gemini管柱，含30%-95% CH3 CN之H2 O與0.1% TFA)純化殘餘物。分離兩個峰；任意指定立體結構。化合物334：(R)-(4-(5-((1r,3R)-3-氰基-3-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 514.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.06 (s, 2H), 8.07 (m, 1H), 7.98 - 7.69 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.46 (s, 2H) 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.48 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。化合物335：(R)-(4-(5-((1s,3S)-3-氰基-3-甲氧基環丁烷-1-甲醯胺基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 514.1 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.05 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.63 (s, 3H)。 實例 88 ： 製備 (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 336)
Figure 02_image1553
步驟 1 ： (6- 溴 -5- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向6-溴-5-氟吡啶-3-胺(2.8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加二-二碳酸三級丁酯(5.7 mmol)。將反應物加熱至70℃持續16小時，且經由二氧化矽塞過濾，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： 4-(5-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸
在-70℃下向4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(1.3 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加1 M雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.5 mmol)溶液。15分鐘後，添加2.5 M正丁基鋰(2.5 mmol)溶液。1小時後，添加2 M氯化鋅溶液(2.5 mmol)，且在15℃下攪拌反應物30分鐘。此時，向反應物中添加(6-溴-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(1 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.08 mmol)且將反應混合物加熱至90℃持續3小時。反應完成後，使反應物冷卻且用1 M氯化氫水溶液(20 mL)稀釋。用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，藉由管柱層析純化，得到4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸。 步驟 3 ： (R)-(6-(5-(((1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將4-(5-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(3.1 mmol)、疊氮基三甲基矽烷(4.7 mmol)及T3P(50%於DMF中)(4.7 mmol)溶解於THF(5 mL)中。在室溫下逐滴添加三乙胺(9.4 mmol)，在5-30分鐘之後產生澄清溶液。添加(R)-1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙-1-醇(9.4 mmol)且在80℃下加熱反應物2小時。隨後添加矽膠且在真空中濃縮粗混合物，且隨後藉由管柱層析純化，得到(R)-(6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 mmol)。 步驟 4 ： (R)-(4-(5- 胺基 -3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯鹽酸鹽 ( 中間物 12)
使(R)-(6-(5-(((1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 mmol)懸浮於1.6 mL含4 M鹽酸之二㗁烷中1小時。隨後在真空中濃縮混合物，得到(R)-(4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5--3-基)乙酯氯化氫鹽(中間物12)且未經進一步純化即使用。 步驟 5 ： (R)-(4-(5-(1- 氰基環丙烷 -1- 甲醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
向(R)-(4-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯氯化氫鹽(0.07 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加1-氰基環丙烷-1-甲酸(0.07 mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.08 mmol)。使反應混合物在磁性攪拌下靜置2小時，此時添加水(1 mL)，藉由HPLC純化粗混合物以得到(R)-(4-(5-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 486.986 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 - 8.52 (m, 1H), 8.19 - 7.53 (m, 3H), 5.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.91 - 1.35 (m, 7H)。 實例 89 ： 製備 (R)-(4-(5-(3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 337)
Figure 02_image1555
(R)-(4-(5-(3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯
遵循實例88使用3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.07 mmol)而非1-氰基環丙烷-1-甲酸來製備(R)-(4-(5-(3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 513.010 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.25 - 7.51 (m, 3H), 5.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 1.61 (s, 3H)。 實例 90 ： 製備 (R)-(4-(5-(6- 氯煙醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸 1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 ) 乙酯 ( 化合物 338)
Figure 02_image1557
(R)-1-(2,5- 二氟吡啶 -3- 基 )(4-(5-(6- 氯煙醯胺基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 胺基甲酸乙酯
遵循實例88使用6-氯菸鹼酸(0.07 mmol)而非1-氰基環丙烷-1-甲酸來製備(R)-(4-(5-(6-氯-菸鹼醯胺基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)胺基甲酸1-(2,5-二氟吡啶-3-基)乙酯。(MS (m/z) 532.975 [M+H]+)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.98 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 78.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。 實例 91 ： 製備外消旋 -(1R,2R)-1- 氰基 -2-( 二氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1559
步驟 1 ： (3,3- 二氟烯丙基 )( 苯基 ) 硫烷
在N2 下將NaH (153 mmol)添加至250 mL瓶中。添加正己烷(50.0 mL)且在25℃下攪拌5分鐘。藉由注射器除去正己烷。在0℃下向反應物中添加二㗁烷(120 mL)。將PhSH (118 mmol)添加至混合物中，且在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下將3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(177 mmol)添加至混合物中。使反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。在0℃下用飽和NH4 Cl (50.0 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(100 mL * 4)萃取。將有機相用鹽水(100 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾溶液且於真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到(3,3-二氟烯丙基)(苯基)硫烷。 步驟 2 ： (E)-(3,3- 二氟丙 -1- 烯 -1- 基 )( 苯基 ) 硫烷
將(3,3-二氟烯丙基)(苯基)硫烷(53.7 mmol)溶解於100 mL瓶中之DMSO (20.0 mL)中。在10℃下將t-BuOK (2.68 mmol)添加至混合物中。使混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌1小時。在0-10℃下藉由添加H2 O (200 mL)淬滅反應物。向混合物中添加正己烷(100 mL)，且用正己烷(200 mL * 5)萃取反應物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾且在真空下濃縮以得到(E)-(3,3-二氟丙-1-烯-1-基)(苯基)硫烷。 步驟 3 ： (E)-(3,3- 二氟丙 -1- 烯 -1- 基 ) 三氟甲磺酸二苯基鋶
將三氟甲烷磺酸二苯基碘(48.8 mmol)添加至250 mL瓶中，且添加DCE (60.0 mL)。添加(E)-(3,3-二氟丙-1-烯-1-基)(苯基)硫烷(51.3 mmol)，接著在10℃下將Cu粉末(244 mmol)添加至瓶中。將反應物在10-25℃下攪拌0.5小時，隨後浸沒於預加熱油浴(80℃)中，且攪拌2小時。將反應物冷卻至20℃且隨後經由矽藻土墊過濾且用DCM (80 mL * 4)洗滌。濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2，DCM/丙酮=100/1至20/1，Rf=0.50)純化，獲得(E)-(3,3-二氟丙-1-烯-1-基)三氟甲磺酸二苯基鋶。 步驟 4 ： 外消旋 -2-(1R,2R)-1- 氰基 -2-( 二氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙氧基乙酯
在25℃下將2-乙氧基乙基2-氰基乙酸酯(63.6 mmol)於丙酮(100 mL)添加至250 mL瓶中。添加K2 CO3 (191 mmol)，接著在25℃下將(E)-(3,3-二氟丙-1-烯-1-基)三氟甲磺酸二苯基鋶(70.0 mmol)添加至瓶中且攪拌1小時。反應物經由矽藻土墊過濾且用DCM (100 ml * 3)洗滌。在真空下濃縮有機相，且藉由HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 (250*70 mm，15 μm)；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：25ACN%-55ACN%，25 min)純化。產物溶離份用飽和NaHCO3 調節至pH=6-7。在減壓下濃縮溶離份以除去ACN，隨後用乙酸乙酯(200 mL * 3)萃取，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾且在真空下濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC(管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 μm；移動相：[己烷-EtOH(0.1% NH3 .H2 O)]；B%: 1%-40%，15 min)進一步純化且濃縮，獲得外消旋-2-(1R,2R)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙氧基乙酯。 步驟 5 ： 外消旋 -(1R,2R)-1- 氰基 -2-( 二氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
將外消旋-2-(1R,2R)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙氧基乙酯(34.3 mmol)添加至100 mL瓶中且懸浮於THF(70.0 mL)中。在10℃下將LiOH.H2 O (2 M，34.30 mL)添加至混合物，且在10-25℃下攪拌3小時。用HCl (1 N)將pH調節至2。用乙酸乙酯(50.0 mL * 6)萃取反應物，且用鹽水(50.0 mL)洗滌。有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。用DCM (20.0 mL)濕磨產物且藉由真空過濾收集沈澱物，得到外消旋-(1R,2R)-1-氰基-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸。 實例 92 ：製備外消旋 -(1S,2S)-1- 氰基 -2- 氟代環丙烷 -1- 甲酸
Figure 02_image1561
步驟 1 ： 三甲基 (( 苯硫基 ) 乙炔基 ) 矽 烷
在-78℃下將含乙炔基三甲基矽烷(1.43 mol)之THF(1000 mL)逐滴添加至nBuLi(2.5 M，570 mL，1.43 mol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，且隨後在-78℃下逐滴添加1,2-二苯基二硫烷(1.43 mol)於THF (400 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌30分鐘之後，使反應物升溫至15℃且攪拌5小時。將反應物冷卻至0℃且在0℃下逐滴添加H2 O (500 mL)。用EtOAc(500 mL *2)萃取反應物，且將水層傾入NaClO中。將合併之有機層用0.1 M NaOH (500 mL *3)、H2 O (500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物不經純化即直接用於下一步驟中，得到三甲基((苯硫基)乙炔基)矽烷。 步驟 2 ： 乙炔基 ( 苯基 ) 硫烷
將三甲基((苯硫基)乙炔基)矽烷(1.28 mol)添加至MeOH (2000 mL)中。在15℃下逐滴添加K2 CO3 (2.56 mol)於H2 O(600 mL)中之混合物，且攪拌16小時。在濃縮以除去MeOH之後，添加EtOAc (400 mL)及H2 O (200 mL)。分離且用EtOAc (200 mL *2)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化，獲得乙炔基(苯基)硫烷。 步驟 3 ： (1- 氟乙烯基 )( 苯基 ) 硫烷
將乙炔基(苯基)硫烷(1.16 mol)，Pyr.(3.31 mol)添加至DCM (1000 mL)中。 在0℃下添加HF/Pyr.(4.62 mol)，且隨後使反應物升溫至15℃且攪拌10分鐘。緩慢添加飽和NaHCO3 及NaHCO3 固體以調節pH=8。將有機層分離，用鹽水(1000 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到(1-氟乙烯基)(苯基)硫烷。 步驟 4 ： (1- 氟乙烯基 ) 三氟甲磺酸二苯基鋶
將(1-氟乙烯基)(苯基)硫烷(272 mmol)懸浮於DCE (400 mL)中。在15℃下添加三氟烷磺酸二苯基碘(258 mmol)及Cu(1.36 mol)。將反應物加熱至100℃且攪拌30分鐘。將反應物冷卻至15℃，過濾且用DCM (100 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析純化殘餘物以得到(1-氟乙烯基)三氟甲磺酸二苯基鋶。 步驟 5 ： 外消旋 -(1S,2S)-1- 氰基 -2- 氟代環丙烷 -1- 甲酸乙酯
將2-氰基乙酸乙酯(78.8 mmol)添加至MeCN (180 mL)中。在15℃下添加DBU(94.6 mmol)且攪拌10分鐘，接著在15℃下逐份添加(1-氟乙烯基)三氟甲磺酸二苯基鋶(78.8 mmol)。在15℃下攪拌30分鐘後，藉由添加飽和NH4 Cl (50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(100 mL)萃取混合物兩次且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到外消旋-(1S,2S)-1-氰基-2-氟代環丙烷-1-甲酸乙酯 步驟 6 ： 外消旋 -(1S,2S)-1- 氰基 -2- 氟代環丙烷 -1- 甲酸
將外消旋-(1S,2S)-1-氰基-2-氟代環丙烷-1-甲酸乙酯(14.0 mmol)懸浮於MeCN (11.0 mL)及H2 O (2.00 mL)中。在15℃下添加三氮雜雙環癸烯(29.4 mmol)且攪拌1小時。用DCM (20 mL)萃取反應物，且藉由HCl (4 M)將水層之pH調節至1-3。用EtOAc (20 mL *3)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物係藉由管柱層析純化以得到外消旋-(1S,2S)-1-氰基-2-氟代環丙烷-1-甲酸。 實例 93 ：鈣分析
在胞內鈣移動分析中量測活體外LPAR1活性。
將表現人類LPAR1(NM_001401.3)之CHO-K1 EDG2細胞(DiscoverX目錄號# 93-0644C2)接種於總容積為25 μL的達爾伯克改良(Dulbecco's Modification)之伊格爾(Eagle's)培養基(DMEM)中，其中10%胎牛血清、1x PenStrepGlutamine、300 μg /ml潮黴素及800 μg /ml G418以15,000個細胞/孔添加至384孔組織培養盤(Grenier # 781091)中且在37℃下培育隔夜。在測試之前，在37℃下將漢克氏平衡鹽溶液(康寧# 21-023-CV)、20 mM HEPES (康寧# 25-060-CI)、0.1%牛血清白蛋白(西格瑪-奧德里奇# A7906-500G)中之25 μL載鈣染料組分A (FLIPR鈣6分析試劑盒分子裝置# R8190)及2.5 mM 丙磺舒(英傑(Invitrogen) # P36400，新鮮製備)添加至細胞持續60分鐘。
記錄LPA 18:2之促效劑劑量曲線(Avanti極性脂質目錄號#857138，0.5 nM至10 μM)以測定用於後續拮抗劑分析之LPA 18:2 EC80 。對於促效劑劑量曲線，在染料裝載之後2小時自培育箱移出細胞且轉移至FLIPR Tetra儀器(分子裝置，聖荷西(San Jose)，CA)。監測鈣移動5分鐘且將含10 μL 6X LPA之HBSS/20 mM Hepes/0.1%牛血清白蛋白(BSA)添加至分析中的細胞中5秒。
為測定測試化合物之LPAR1拮抗劑活性，細胞與測試化合物以0.5 nM至10 μM之劑量範圍預培育，接著為EC80 濃度(100 nM)之LPA。在染料裝載之後，自培育箱移出細胞且添加0.3 μL 200X拮抗劑。細胞在37℃下培育60分鐘。在FLIPR Tetra上量測拮抗劑活性。監測鈣移動3.5分鐘且將含10 μL 6X EC80 LPA之HBSS、20 mM HEPES及0.1% BSA添加至分析中的細胞中5秒。使用劑量反應工具(吉利德科學公司(Gilead Sciences Inc.))針對拮抗劑濃度log10 繪製信號振幅(最大值減去最小值)值以測定EC50 。
為分析例示化合物之拮抗潛力，在LPAR1鈣移動分析中測定化合物1至338之EC50 值。結果展示於表6 (LPAR1 EC50 )中。化合物編號對應於實例1至92中之化合物編號。N/A=不可用。 表 6
化合物 LPAR1 (EC50 ; Nm)
化合物 1 6519.3
化合物 2 953.0
化合物 3 10000
化合物 4 10000
化合物 5 1505.8
化合物 6 1859.6
化合物 7 315.1
化合物 8 154.3
化合物 9 2696.7
化合物 10 1024.1
化合物 11 731.2
化合物 12 540.8
化合物 13 148.1
化合物 14 1202.9
化合物 15 452.1
化合物 16 2185.0
化合物 17 29.3
化合物 18 1129.3
化合物 19 275.5
化合物 20 N/A
化合物 21 39.6
化合物 22 43.4
化合物 23 1105.0
化合物 24 N/A
化合物 25 2268.3
化合物 26 587.4
化合物 27 1277.1
化合物 28 29.1
化合物 29 261.4
化合物 30 516.2
化合物 31 2334.4
化合物 32 798.9
化合物 33 1018.3
化合物 34 428.9
化合物 35 103.1
化合物 36 112.4
化合物 37 54.6
化合物 38 10000
化合物 39 50.8
化合物 40 75.2
化合物 41 38.1
化合物 42 201.1
化合物 43 497.2
化合物 44 165.0
化合物 45 40.8
化合物 46 29.7
化合物 47 19.1
化合物 48 22.8
化合物 49 353.2
化合物 50 1761.4
化合物 51 88.7
化合物 52 621.9
化合物 53 1456.0
化合物 54 7863.3
化合物 55 477.7
化合物 56 1135.1
化合物 57 339.2
化合物 58 205.2
化合物 59 263.7
化合物 60 140.4
化合物 61 134.4
化合物 62 109.8
化合物 63 120.4
化合物 64 76.4
化合物 65 81.9
化合物 66 66.6
化合物 67 30.8
化合物 68 40.8
化合物 69 53.0
化合物 70 47.8
化合物 71 89.7
化合物 72 17.0
化合物 73 17.3
化合物 74 1344.4
化合物 75 23.4
化合物 76 274.7
化合物 77 25.5
化合物 78 83.6
化合物 79 16.0
化合物 80 109.1
化合物 81 22.8
化合物 82 20.4
化合物 83 343.7
化合物 84 14.5
化合物 85 11.2
化合物 86 16.6
化合物 87 16.1
化合物 88 8.6
化合物 89 312.3
化合物 90 73.5
化合物 91 187.0
化合物 92 601.4
化合物 93 133.0
化合物 94 4817.8
化合物 95 308.6
化合物 96 2328.6
化合物 97 395.4
化合物 98 720.5
化合物 99 53.9
化合物 100 90.8
化合物 101 1041.5
化合物 102 85.6
化合物 103 16.6
化合物 104 559.9
化合物 105 1582.1
化合物 106 1758.3
化合物 107 10000
化合物 108 419.6
化合物 109 1711.0
化合物 110 68.2
化合物 111 190.9
化合物 112 1405.0
化合物 113 775.1
化合物 114 504.4
化合物 115 654.2
化合物 116 322.5
化合物 117 1143.9
化合物 118 1336.6
化合物 119 49.9
化合物 120 2466.1
化合物 121 264.1
化合物 122 122.9
化合物 123 625.6
化合物 124 3629.6
化合物 125 2711.3
化合物 126 1826.3
化合物 127 415.7
化合物 128 309.4
化合物 129 492.5
化合物 130 271.3
化合物 131 260.4
化合物 132 196.9
化合物 133 343.9
化合物 134 448.9
化合物 135 725.7
化合物 136 602.5
化合物 137 1092.3
化合物 138 84.9
化合物 139 123.2
化合物 140 349.3
化合物 141 459.3
化合物 142 217.4
化合物 143 188.7
化合物 144 36.1
化合物 145 184.0
化合物 146 271.0
化合物 147 33.9
化合物 148 30.4
化合物 149 328.7
化合物 150 879.5
化合物 151 3151.9
化合物 152 3987.9
化合物 153 932.6
化合物 154 667.8
化合物 155 748.4
化合物 156 50.7
化合物 157 74.5
化合物 158 117.1
化合物 159 393.6
化合物 160 1454.9
化合物 161 66.8
化合物 162 84.7
化合物 163 32.6
化合物 164 245.0
化合物 165 487.1
化合物 166 238.5
化合物 167 99.4
化合物 168 16.2
化合物 169 190.6
化合物 170 31.8
化合物 171 140.5
化合物 172 236.1
化合物 173 181.0
化合物 174 106.6
化合物 175 35.4
化合物 176 253.3
化合物 177 48.3
化合物 178 140.1
化合物 179 46.5
化合物 180 122.7
化合物 181 428.4
化合物 182 2046.8
化合物 183 1059.1
化合物 184 81.8
化合物 185 1704.2
化合物 186 100.5
化合物 187 1236.1
化合物 188 451.9
化合物 189 989.3
化合物 190 359.3
化合物 191 620.2
化合物 192 10000
化合物 193 287.1
化合物 194 832.3
化合物195 1538.5
化合物196 1029.5
化合物197 5.2
化合物198 613.1
化合物199 65.7
化合物200 94.0
化合物201 145.8
化合物202 5.0
化合物203 94.8
化合物204 132.2
化合物205 8.3
化合物206 71.8
化合物207 41.2
化合物208 21.1
化合物209 17.7
化合物210 243.2
化合物211 37.4
化合物212 56.4
化合物213 175.3
化合物214 356.8
化合物215 1995.6
化合物216 22.4
化合物217 58.1
化合物218 24.0
化合物219 37.7
化合物220 157.5
化合物221 374.3
化合物222 41.7
化合物223 118.5
化合物224 40.2
化合物225 16.3
化合物226 183.8
化合物227 205.5
化合物228 403.3
化合物229 863.9
化合物230 26.7
化合物231 411.7
化合物232 1106.2
化合物233 190.1
化合物234 136.4
化合物235 26.5
化合物236 1657.6
化合物237 19.3
化合物238 52.5
化合物239 62.3
化合物240 N/A
化合物241 110.7
化合物242 63.3
化合物243 71.9
化合物244 130.8
化合物245 11.7
化合物246 103.4
化合物247 13.0
化合物248 29.8
化合物249 536.9
化合物250 276.2
化合物251 38.5
化合物252 73.5
化合物253 550.7
化合物254 18.1
化合物255 346.3
化合物256 209.4
化合物257 442.7
化合物258 19.3
化合物259 101.0
化合物260 160.7
化合物261 11.9
化合物262 23.7
化合物263 691.3
化合物264 202.6
化合物265 19.5
化合物266 748.6
化合物267 588.2
化合物268 7.3
化合物269 126.9
化合物270 167.7
化合物271 228.6
化合物272 162.2
化合物273 248.2
化合物274 403.2
化合物275 241.0
化合物276 139.9
化合物277 954.8
化合物278 809.5
化合物279 97.4
化合物280 98.7
化合物281 86.6
化合物282 1186.8
化合物283 82.4
化合物284 907.9
化合物285 71.8
化合物286 104.3
化合物287 1426.5
化合物288 33.5
化合物289 21.5
化合物290 10.9
化合物291 157.2
化合物292 143.1
化合物293 27.3
化合物294 238.3
化合物295 391.0
化合物296 46.9
化合物297 354.1
化合物298 1254.5
化合物299 4991.0
化合物300 960.8
化合物301 66.9
化合物302 669.3
化合物303 565.4
化合物304 46.4
化合物305 1004.0
化合物306 99.7
化合物307 N/A
化合物308 336.5
化合物309 132.8
化合物310 453.9
化合物311 1533.2
化合物312 1528.3
化合物313 51.8
化合物314 2.9
化合物315 12.7
化合物316 41.6
化合物317 90.5
化合物318 9.5
化合物319 1496.6
化合物320 130.9
化合物321 309.1
化合物322 169.5
化合物323 177.5
化合物324 53.7
化合物325 185.1
化合物326 304.9
化合物327 255.2
化合物328 1132.7
化合物329 749.2
化合物330 599.6
化合物331 22.8
化合物332 354.1
化合物333 219.3
化合物334 3418.0
化合物335 778.4
化合物336 257.5
化合物337 163.2
化合物338 132.0
*         *         *
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。
因此，應理解，儘管已藉由較佳實施例及視情況存在之特徵特定地揭示本發明，但本文中所揭示之實施於本文中之本發明的修改、改進及變化可由熟習此項技術者採用，且認為此類修飾、改進及變化在本發明之範疇內。此處提供之材料、方法及實例表示較佳實施例、為例示性的，且不意欲作為對本發明之範疇的限制。
已在本文中廣泛地且一般性地描述本發明。屬於通用揭示內容內的較狹義物種及亞屬組中之每一者亦形成本發明之一部分。此包括本發明之通用描述，其限制條件或負面限制為自該類屬中除去任何標的物，無論所刪除之材料是否在本文中特定敍述。
此外，若本發明之特徵或態樣關於馬庫什(Markush)群組描述，則熟習此項技術者將認識到本發明亦籍此關於馬庫什群組之任何個別成員或成員之子組描述。
應理解，儘管已結合以上實施例描述本發明，前述描述及實例意圖說明且不限制本發明之範疇。本發明範疇內之其他態樣、優點及修改將為熟習本發明相關技術者顯而易見。
Figure 110117052-A0101-11-0002-1

Claims (178)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 為氫；C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基(oxo)；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且 其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 烷基及各R1B1 、R1B2 及R1B3 環烷基視情況經1至3個鹵素取代；或 R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個可相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個可相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基； R2 為氫，或C1-6 烷基，視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基之取代基取代；或 R2 為C3-6 環烷基，視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C1-6 烷基之取代基取代； 各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個可相同或不同鹵素取代的C1-3 烷基； n為0、1、2、3或4； R4 為C1-6 烷基，視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、-C(O)N(R4A1 )及-N(R4A1 )(R4A2 )之取代基取代，其中各R4A1 及R4A2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-10 環烷基；或 R4 為C3-6 環烷基，或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代； X1 、X2 、X3 及X4 各獨立地選自CH及N； 各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自氘、鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之取代基取代的C1-6 烷基；及 Z為C1-8 烷基；C1-6 烷氧基；C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個可相同或不同之選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代；或 Y1 及Z連同其所連接之碳形成C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C6-10 芳基及鹵素之取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且其中該C6-10 芳基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且Y2 為氫或氘。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為氫；C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基；或 R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個可相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個可相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基； R2 為氫或視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基之取代基取代的C1-6 烷基；或 R2 為視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C1-6 烷基之取代基取代的C3-6 環烷基； 各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N(R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫或視情況經1至3個可相同或不同鹵素取代的C1-3 烷基； n為0、1、2、3或4； R4 為視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷氧基、-C(O)N(R4A1 )及-N(R4A1 )(R4A2 )之取代基取代的C1-6 烷基，其中各R4A1 及R4A2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-10 環烷基；或 R4 為C3-6 環烷基，或具有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基，其中該環烷基或雜環基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基及C1-4 烷氧基之取代基取代； X1 、X2 、X3 及X4 各獨立地選自CH及N； 各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自氘、鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之取代基取代的C1-6 烷基；及 Z為C1-8 烷基；C1-6 烷氧基；C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個可相同或不同之選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代； 或 Y1 及Z連同其所連接之碳形成C3-6 環烷基；C6-12 芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至12員雜環基；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至12員雜芳基，其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基各自視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C6-10 芳基及鹵素之取代基取代，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且其中該C6-10 芳基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且Y2 為氫或氘。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image1564
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自-CN及-F之取代基取代之C1-3 烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-CH3 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y2 為氫。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIa)：
    Figure 03_image1566
    。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIb)：
    Figure 03_image1568
    ， 其中各R3 可相同或不同。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIc)：
    Figure 03_image1570
    。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IId)：
    Figure 03_image1572
    。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIe)：
    Figure 03_image1574
    。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIf)：
    Figure 03_image1576
    ， 其中各R3 可相同或不同。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIg)：
    Figure 03_image1578
    ， 其中各R3 可相同或不同。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIh)：
    Figure 03_image1580
    。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIi)：
    Figure 03_image1582
    。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIj)：
    Figure 03_image1584
    。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIk)：
    Figure 03_image1586
    。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIl)：
    Figure 03_image1588
    。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIm)：
    Figure 03_image1590
    。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIn)：
    Figure 03_image1592
    。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)或式(Ia)之化合物具有式(IIo)：
    Figure 03_image1594
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；硝基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N (R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且 其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 烷基及各R1B1 、R1B2 及R1B3 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 ) (R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
  26. 如請求項1至22、24及25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-6 烷基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基。
  27. 如請求項1至22及24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-6 烷基或C2-6 炔基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自-F、-CN、-OH、-OCH3 或環丙基。
  28. 如請求項1至22及24至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CHF2 、-CF3 、
    Figure 03_image1596
    Figure 03_image1598
    Figure 03_image1600
    。
  29. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至4個可相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素；氰基；羥基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-O-R1F1 ；-N(R1F1 )(R1F2 )；-C(O)N(R1F1 )(R1F2 )；-NR1F1 C(O)R1F2 ；-S(O)0-2 R1F1 ；-S(O)2 N(R1F1 )(R1F2 )及-NR1F1 S(O)2 R1F2 ，其中各R1F1 及R1F2 獨立地為氫或C1-6 烷基，其中各R1E 烷基、環烷基、芳基及雜芳基視情況經1至3個可相同或不同的R1G 取代，且其中各R1G 獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵素或氰基。
  30. 如請求項1至22及29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基，其中各C1-6 烷基或C3-6 環烷基視情況經1至3個可相同或不同的R1E 取代，其中各R1E 獨立地選自鹵素及-C(O)N(R1F1 )(R1F1 )，其中各R1F1 及R1F1 獨立地為氫或C1-4 烷基。
  31. 如請求項1至22及29至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為-H、-CH3 、-C2 H5 或-C(CH3 )3 。
  32. 如請求項1至22及29至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1602
    。
  33. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；硝基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S (O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或-C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基，且 其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  34. 如請求項1至22及33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮及氧之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
  35. 如請求項1至22及33或34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；硝基；C1-4 烷基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基；具有1或2個獨立地選自氮或氧之雜原子的5或6員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-OR1B1 及-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫、C1-4 烷基或C3-6 環烷基，且其中各R1A C1-4 烷基視情況經1至3個鹵素取代，且R1A 中之各雜芳基視情況經1至3個C1-4 烷基取代，其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  36. 如請求項1至22及33至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代的C3-10 環烷基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至6員雜環基；具有1或2個獨立地選自氮或氧之雜原子的5或6員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-OR1B1 及-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或C1-4 烷基，且其中各R1A C1-4 烷基視情況經1至3個鹵素取代，且R1A 中之各雜芳基視情況經1至3個C1-4 烷基取代。
  37. 如請求項1至22及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基或環丁基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之R1A 取代：-F、-Cl、-CN、=O、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-OCH3 、-NH2 、-NH-CH2 -CF3 、
    Figure 03_image1604
    、-NO2 、環丙基、異㗁唑基、苯基、吡啶基及-C(O)NH2 ，其中各異㗁唑基或吡啶基視情況經1至2個-F或-CH3 取代。
  38. 如請求項1至22及33至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基或環丁基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之R1A 取代：-F、-Cl、-CN、=O、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -OH、-CH2 -NH2 、-OCH3 、-NH2 、環丙基、異㗁唑基、苯基、吡啶基及-C(O)NH2 ，其中各異㗁唑基或吡啶基視情況經1至2個-F或-CH3 取代。
  39. 如請求項1至22及33至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基或環丁基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之R1A 取代：-F、-Cl、-CN、=O、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、異㗁唑基、吡啶基及-C(O)NH2 ，其中各異㗁唑基或吡啶基視情況經1至2個-CH3 取代。
  40. 如請求項1至22及33至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1606
    Figure 03_image1608
    Figure 03_image1610
    Figure 03_image1612
    Figure 03_image1614
    。
  41. 如請求項1至22及33至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1616
    Figure 03_image1618
    Figure 03_image1620
    Figure 03_image1622
    。
  42. 如請求項1至22及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1624
    Figure 03_image1626
    Figure 03_image1628
    。
  43. 如請求項1至22及33至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C3-10 環烷基為C5-10 雙環環烷基。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C5-10 雙環環烷基為C5-8 橋接雙環環烷基。
  45. 如請求項44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C5-8 橋接雙環環烷基為雙環戊烷基或雙環辛烷基，各自視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-O-CH3 、-NH-CO-CH3 、-SO2 -CH3 及氧呾基(oxetanyl)。
  46. 如請求項44或45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C5-8 橋接雙環環烷基為雙環戊烷基或雙環辛烷基，各自視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-O-CH3 及氧呾基。
  47. 如請求項44至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1630
    Figure 03_image1632
    Figure 03_image1634
    。
  48. 如請求項44至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1636
    Figure 03_image1638
    。
  49. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C5-10 雙環環烷基為C5-10 螺雙環環烷基。
  50. 如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C5-10 螺雙環環烷基為螺戊基、螺己基、螺庚基或螺癸基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 各自獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CN及-O-CH3 。
  51. 如請求項49或50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1640
    Figure 03_image1642
    Figure 03_image1644
    。
  52. 如請求項49至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1646
    Figure 03_image1648
    Figure 03_image1650
    。
  53. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基，視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；硝基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或-C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 以及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  54. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基，視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
  55. 如請求項1至22及53至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至8員雜環基，視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之R1A 取代：鹵素、氰基、側氧基或C1-4 烷基，其中各R1A C1-4 烷基視情況經1至3個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷氧基、鹵素或氰基。
  56. 如請求項1至22及53至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為吖呾基、氧呾基(oxetyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、吡咯啶基、二氧戊環基(dioxolanyl)、四氫哌喃基、哌啶基或𠰌啉基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之R1A 取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-C2 H5 、-CH2 -CF3 及-O-CH3 。
  57. 如請求項1至22及53至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為吖呾基、氧呾基、硫雜環丁基、吡咯啶基、二氧戊環基、四氫哌喃基或𠰌啉基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之R1A 取代：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。
  58. 如請求項1至22及53至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1652
    Figure 03_image1654
    Figure 03_image1656
    。
  59. 如請求項1至22及53至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1658
    Figure 03_image1660
    Figure 03_image1662
    。
  60. 如請求項1至22及53至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該3至10員雜環基形成雙環雜環基。
  61. 如請求項60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雙環雜環基為橋接雙環雜環基。
  62. 如請求項61之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該橋接雙環雜環基為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代之氧雜雙環己烷基，其中各R1A 獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。
  63. 如請求項52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1664
    。
  64. 如請求項60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雙環雜環基為稠合雙環雜環基。
  65. 如請求項64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該稠合雙環雜環基為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代之氧雜雙環己烷基，其中各R1A 獨立地選自-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。
  66. 如請求項65之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1666
    。
  67. 如請求項65或66之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1668
    。
  68. 如請求項1至22及60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該3至10員雜環基為螺雙環雜環基。
  69. 如請求項68之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該螺雙環雜環基為視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代之氧雜螺庚烷：-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-O-CH3 。
  70. 如請求項69之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1670
    。
  71. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代之6至10員芳基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；硝基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 及R1B2 環烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  72. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代的6至10員芳基，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
  73. 如請求項1至22及71至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代之苯基，其中各R1A 獨立地選自鹵素、氰基、C1-3 烷基或C1-4 烷氧基。
  74. 如請求項1至22及71至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經1至3個可相同或不同的R1A 取代之苯基，其中各R1A 獨立地選自-F、-Cl、-CN或-CH3 。
  75. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；硝基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫、C1-6 烷基或-C3-6 環烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1B1 及R1B2 烷基以及各R1B1 以及R1B2 烷基環烷基視情況經1至3個鹵素取代。
  76. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至10員雜芳基，視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至10員雜環基；6至10員芳基；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 ；-S-R1B1 ；-C(O)N(R1B1 )(R1B2 )；-NR1B1 C(O)R1B2 ；-NR1B1 C(O)N(R1B2 )(R1B3 )；-S(O)0-2 R1B1 ；-S(O)2 N(R1B1 )(R1B2 )及-NR1B1 S(O)2 R1B2 ，其中各R1B1 、R1B2 及R1B3 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素、氰基、-O-R1D1 或-N(R1D1 )(R1D2 )，其中各R1D1 及R1D2 獨立地為氫或C1-6 烷基。
  77. 如請求項1至22及75至76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；C1-4 烷基；C3-10 環烷基；具有1至4個獨立地選自氮及氧之雜原子的3至10員雜環基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 及-S(O)0-2 R1B1 ，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或C1-6 烷基， 其中各R1A 烷基、環烷基及雜環基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為C1-4 烷基、鹵素或氰基。
  78. 如請求項1至22及75至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，各自視情況經1至4個可相同或不同的R1A 取代，其中各R1A 獨立地選自鹵素；氰基；側氧基；甲基；環丙基；𠰌啉基；-N(R1B1 )(R1B2 )；-O-R1B1 及-S(O)0-2 R1B1 ，其中各R1B1 及R1B2 獨立地為氫或甲基， 其中各R1A 甲基、環丙基及𠰌啉基視情況經1至4個可相同或不同的R1C 取代，且其中各R1C 獨立地為甲基、鹵素或氰基。
  79. 如請求項1至22及75至78中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基。
  80. 如請求項1至22及75至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，各自視情況經1至4個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基之取代基取代。
  81. 如請求項1至22及75至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、吡啶酮基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并異㗁唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基或苯并咪唑基，各自視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-CN、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-NH2 、-N(CH3 )2 、-SO2 -CH3 、
    Figure 03_image1672
    Figure 03_image1674
    。
  82. 如請求項1至22及75至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為咪唑基、吡唑基或吡啶基，各自視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-CN或-CH3 。
  83. 如請求項1至22及75至82中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1676
    Figure 03_image1678
    Figure 03_image1680
    Figure 03_image1682
    。
  84. 如請求項1至22及75至83中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為
    Figure 03_image1684
    Figure 03_image1686
    。
  85. 如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3 獨立地選自氘、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、-O-R2A1 及-N (R2A1 )(R2A2 )，其中該C1-6 烷基視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代，且其中各R2A1 及R2A2 獨立地為氫，或視情況經1至3個可相同或不同的鹵素取代的C1-4 烷基。
  86. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R3 獨立地選自視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自以下之取代基取代之C1-6 烷基：鹵素、氰基、C1-4 烷氧基及C3-10 環烷基。
  87. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為-CH3 。
  88. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為鹵素。
  89. 如請求項1至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為-F。
  90. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
  91. 如請求項90之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  92. 如請求項90之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  93. 如請求項90之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
  94. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為CH。
  95. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C(R3 )，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為CH。
  96. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C(R3 )，X2 為CH，X3 為C(R3 )，且X4 為CH。
  97. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為C(R3 )。
  98. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH，X2 為N，X3 為CH，且X4 為C(R3 )。
  99. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C(R3 )，X2 為N，X3 為CH，且X4 為CH。
  100. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C(R3 )，X2 為N，X3 為CH，且X4 為C(R3 )。
  101. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C(R3 )，X2 為CH，X3 為C(R3 )，且X4 為CH。
  102. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為CH，X3 為N，且X4 為C(R3 )。
  103. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為C(R3 )，X2 為N，X3 為N，且X4 為CH。
  104. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH，X2 為N，X3 為N，且X4 為CH。
  105. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為CH，X3 為CH，且X4 為CH。
  106. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為N，X2 為CH，X3 為N，且X4 為CH。
  107. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH，X2 為N，X3 為C(R3 )，且X4 為CH。
  108. 如請求項1至7及23至89中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 為CH，X2 為N，X3 為CH，且X4 為CH。
  109. 如請求項1至6及23至108中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Y1 及Y2 獨立地為氫、氘，或視情況經1至3個可相同或不同之獨立地選自鹵素、氰基、C2-3 炔基、C1-4 烷氧基及-C(O)NH-(C1-4 H3-9 )之取代基取代的C1-6 烷基。
  110. 如請求項109之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 為視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自鹵素、氰基及C1-4 烷氧基之取代基取代的C1-4 烷基，且Y2 為氫。
  111. 如請求項110之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 為視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自-F、-Cl、-CN及-O-CH3 之取代基取代的甲基。
  112. 如請求項110或111之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 為-CH3 或-CH2 F。
  113. 如請求項1至112中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自鹵素、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基之取代基取代的C6-12 芳基，其中該C1-4 烷基視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自C1-4 烷氧基及鹵素之取代基取代。
  114. 如請求項1至113中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代的苯基。
  115. 如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自-F及-Cl之取代基取代的苯基。
  116. 如請求項1至115中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
    Figure 03_image1688
    。
  117. 如請求項1至116中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代。
  118. 如請求項117之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為視情況經1至3個可相同或不同之各自獨立地選自-F、-Cl、-Br及-CH3 之取代基取代的吡啶基。
  119. 如請求項116或117之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
    Figure 03_image1690
    Figure 03_image1692
    。
  120. 如請求項1至119中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 為-CH3 且Z為
    Figure 03_image1694
    Figure 03_image1696
    。
  121. 如請求項1至120中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 為-CH3 且Z為
    Figure 03_image1698
    。
  122. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1700
    Figure 03_image1702
    Figure 03_image1704
    Figure 03_image1706
    Figure 03_image1708
    Figure 03_image1710
    Figure 03_image1712
    Figure 03_image1714
    Figure 03_image1716
    Figure 03_image1718
    Figure 03_image1720
    Figure 03_image1722
    Figure 03_image1724
    Figure 03_image1726
    Figure 03_image1728
    Figure 03_image1730
    Figure 03_image1732
    Figure 03_image1734
    Figure 03_image1736
    Figure 03_image1738
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  123. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1740
    Figure 03_image1742
    Figure 03_image1744
    Figure 03_image1746
    Figure 03_image1748
    Figure 03_image1750
    Figure 03_image1752
    Figure 03_image1754
    Figure 03_image1756
    Figure 03_image1758
    Figure 03_image1760
    Figure 03_image1762
    Figure 03_image1764
    Figure 03_image1766
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  124. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1768
    。
  125. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1770
    。
  126. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1772
    。
  127. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1774
    。
  128. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1776
    。
  129. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1778
    。
  130. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1780
    。
  131. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1782
    。
  132. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1784
    。
  133. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1786
    。
  134. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1788
    。
  135. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1790
    。
  136. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
    Figure 03_image1792
    。
  137. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至136中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  138. 如請求項137之醫藥組合物，其進一步包含另外治療劑。
  139. 一種如請求項1至136中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療、穩定LPAR1介導之疾病或病況或減少該疾病或病況之嚴重程度或進展的藥劑。
  140. 如請求項139之用途，其中該LPAR1介導之疾病或病況係選自由以下組成之群：創傷癒合、癌症、疼痛、呼吸道病症、過敏性病症、神經系統病症、心臟血管病症及發炎病症。
  141. 如請求項139之用途，其中該LPAR1介導之疾病或病況為間質性肺病(ILD)。
  142. 如請求項141之用途，其中該間質性肺病(ILD)為非特異性間質性肺炎(NSIP)、類肉瘤病、石棉沉著病、與職業性暴露相關之ILD、進行性纖維化ILD、特發性間質性肺炎(IIP)、結締組織疾病相關之間質性肺病(CTD-ILD)、類風濕性關節炎相關之ILD、硬皮病相關之ILD或外因性肺泡炎。
  143. 如請求項139之用途，其中該LPAR1介導之疾病或病況為慢性腎病(CKD)。
  144. 如請求項143之用途，其中該CKD為補體腎小球病變、膜性腎小球病變、多囊性腎病、IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化(FSGS)或奧爾波特症候群(Alport Syndrome)。
  145. 如請求項139或140之用途，其中該LPAR1介導之疾病或病況包含纖維化。
  146. 如請求項145之用途，其中纖維化為肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、眼纖維化、心臟纖維化或全身性硬化症。
  147. 如請求項146之用途，其中肺纖維化為特發性肺纖維化(IPF)或進行性纖維變性間質性肺病(PF-ILD)。
  148. 如請求項147之用途，其中該肺纖維化係繼發於全身性發炎性疾病。
  149. 如請求項148之用途，其中該全身性發炎性疾病為類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡、隱原性(cryptogenic)纖維化肺泡炎、輻射誘導之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘導之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷或急性呼吸窘迫。
  150. 如請求項149之用途，其中該腎纖維化係與糖尿病性腎病相關。
  151. 如請求項139之用途，其中該LPAR1介導之疾病或病況為肝病。
  152. 如請求項151之用途，其中該肝病包含肝纖維化。
  153. 如請求項151或152之用途，其中該肝病包含非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  154. 如請求項151至153中任一項之用途，其中該肝病包含脂肪變性。
  155. 如請求項151至154中任一項之用途，其中該肝病包含非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
  156. 如請求項151至155中任一項之用途，其中該肝病包含肝硬化。
  157. 如請求項156之用途，其中該肝硬化為代償性肝硬化。
  158. 如請求項156之用途，其中該肝硬化係失代償性(decompensated)肝硬化。
  159. 如請求項151至158中任一項之用途，其中該肝病包含肝細胞癌(HCC)。
  160. 如請求項151至158中任一項之用途，其中該肝病包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  161. 如請求項151至158中任一項之用途，其中該肝病包含門靜脈高血壓。
  162. 如請求項139至161中任一項之用途，其中該藥劑係與另外治療劑組合投與。
  163. 如請求項137之醫藥組合物或如請求項162之用途，其中該另外治療劑為一種、兩種、三種或四種另外治療劑。
  164. 如請求項137之醫藥組合物，或如請求項162或163之用途，其中該另外治療劑包含乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、凋亡信號調節激酶(ASK-1)抑制劑、類法尼醇(farnesoid) X受體(FXR)促效劑、魚油、類升糖素肽-1受體促效劑、過氧化體(peroxisome)增殖物活化受體α (PPARα)促效劑或TGFβ拮抗劑。
  165. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該ACC抑制劑為菲索科司他(firsocostat)。
  166. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該ASK1抑制劑為司隆色替(selonsertib)。
  167. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該FXR促效劑為希勒氟索(cilofexor)。
  168. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該PPARα促效劑為纖維酸類(fibrate)。
  169. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該魚油為二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)。
  170. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該GLP-1受體促效劑為利拉魯肽(liraglutide)或索馬魯肽(semaglutide)。
  171. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該TGFβ拮抗劑為抗TGFβ1特異性抗體。
  172. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該TGFβ拮抗劑為TGFβ受體。
  173. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該另外治療劑包含菲索科司他及希勒氟索。
  174. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該等另外治療劑包含菲索科司他及利拉魯肽或索馬魯肽。
  175. 如請求項164或165之醫藥組合物或用途，其中該等另外治療劑包含纖維酸類(fibrate)或二十碳五烯酸乙酯。
  176. 如請求項164之醫藥組合物或用途，其中該另外治療劑包含希勒氟索及利拉魯肽或索馬魯肽。
  177. 如請求項137之醫藥組合物，或如請求項162或163之用途，其中該另外治療劑包含VEGFR抑制劑、FGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、沃他辛(autaxin)抑制劑、GPR84促效劑、PASK抑制劑、CFTR促效劑、JAK1抑制劑、ADAMTS5抑制劑、TOL2/3抑制劑、CTGF抑制劑、可溶性PTX2、抗半乳糖凝集素-3抗體、整合素-αV -β6 /αV -β1 拮抗劑、JNK1抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、Nrf2活化劑、凝乳酶抑制劑、PDE抑制劑、NOX1/4抑制劑、白三烯/凝血脂素(thromboxane)受體拮抗劑、SLC22A12抑制劑、sGC抑制劑及黃嘌呤氧化酶抑制劑。
  178. 如請求項137之醫藥組合物，或如請求項162或163之用途，其中該另外治療劑係選自由以下組成之群：尼達尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、潘瑞魯單抗(pamrevlumab)、PRM-151、GB-0139、PLN-74809、CC-90001、非瑞酮(finerenone)、BAY1142524、PCS-499、西他那昔布(setanaxib)、SER150、RDEA3170、帕利西喹(praliciguat)、TMX-049、GLPG1690、GLPG1205、GLPG1972、GLPG4059、GLPG2737、GLPG3970及非戈替尼(filgotinib)。
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