JP7490088B2 - Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents

Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7490088B2
JP7490088B2 JP2022573681A JP2022573681A JP7490088B2 JP 7490088 B2 JP7490088 B2 JP 7490088B2 JP 2022573681 A JP2022573681 A JP 2022573681A JP 2022573681 A JP2022573681 A JP 2022573681A JP 7490088 B2 JP7490088 B2 JP 7490088B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
pharma
acceptable salt
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022573681A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023527878A (ja
Inventor
ブライアン ピー． ベストベーター，
ジミン ドゥ，
ジュリー ファランド，
ジョシュア エー． カプラン，
バートン タブリュー． フィリップス，
ドリス ティー． タン，
チャンドラセカール ベンカタラマニ，
ペイユアン ワン，
キン エス． ヤン，
アンナ ザゴルスカ，
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド filed Critical ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2023527878A publication Critical patent/JP2023527878A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7490088B2 publication Critical patent/JP7490088B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２０２０年６月３日に出願された米国仮特許出願第６３／０３４，２２０号及び２０２０年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１３０，２４２号の利益を主張するものであり、これらは全ての目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、ＬＰＡＲ１などのリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）受容体に結合し、かつそのアンタゴニストとして作用する化合物に関する。本開示は更に、１つ以上のＬＰＡ受容体に関連する疾患及び／又は状態、例えば、ＬＰＡＲ１関連疾患又は状態の治療及び／又は予防用の化合物の使用に関する。
リゾホスファチジン酸（モノ－アシル－グリセロール－３－ホスフェート、ＬＰＡ）は、例えば、酵素オートタキシンによって、リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl choline、ＬＰＣ）から生成することができる生物学的に活性なリン脂質のクラスである。典型的なＬＰＡは、グリセロール、ｓｎ－１位でのエステル結合脂肪酸、及びｓｎ－３位でのホスフェート頭部基（phosphate head group）を有する。パルミトイルＬＰＡ（１６：０）、ステアロイルＬＰＡ（１８：０）、オレオイルＬＰＡ（１８：１）、リノレオイルＬＰＡ（１８：２）、及びアラキドニルＬＰＡ（２０：４）を含む様々な脂肪酸を有するＬＰＡが特定されている。ＬＰＡは、ロドプシン様Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーを介して増殖、分化、生存、移動、接着、侵入、及び形態形成などの広範囲の細胞応答を発揮する。６つのＬＰＡ受容体が特徴付けられており、それらの組織分布及び下流シグナル伝達経路が異なることが見出された。これらの６つのＬＰＡ受容体は、多くの場合、互換的にＬＰＡＲ１～６（遺伝子）又はＬＰＡ１～６（タンパク質）と称される。ＬＰＡ受容体媒介性シグナル伝達は、創傷治癒、免疫、発がん、血管新生、及び神経新生などの多くの生物学的プロセスに影響を与えることが示されている。
ＬＰＡ受容体欠損マウス又はある特定のツール化合物を用いたインビボ研究は、がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患を含む様々な疾患における潜在的な薬物標的としてのＬＰＡ受容体の可能性を示唆している。より最近では、ＬＰＡＲ１アンタゴニストが特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）及び全身性硬化症などの線維性疾患状態と関連して臨床的に研究されている。
望ましい選択性、効力、代謝的安定性、又は有害作用の減少を有するＬＰＡアンタゴニストの必要性が依然として存在する。
本開示は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡＲ１）阻害剤として有用な化合物を提供する。本開示は更に、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を介した疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防用の化合物の使用に関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007490088000001
 式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３アルキルの各々、並びにＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、当該Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ４が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、ここで、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、当該Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、又は
Ｒ２が、Ｃ３～６シクロアルキルであり、これらが１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、当該Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ４が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、ここで、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、当該Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤、又はそれらの薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療剤、又はそれらの薬学的に許容される塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１活性の阻害を必要とする対象におけるそれを阻害する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物）若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＬＰＡＲ１媒介性状態を有する患者を治療する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物）若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストなどのＬＰＡ受容体アンタゴニストに関する。本開示は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに関連する組成物及び方法、並びにＬＰＡＲ１媒介性疾患及び状態の治療及び／又は予防用のかかる化合物の使用にも関する。本開示は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストを１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む肝疾患を治療及び／又は予防する組成物及び方法にも関する。
がん、線維症、炎症、疼痛、及び心血管疾患、又は非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）を含む肝疾患などのある特定のＬＰＡＲ１媒介性疾患を有する患者が、ＬＰＡＲ１アンタゴニストと、任意選択的に１つ以上の追加の治療剤とを用いた治療から恩恵を受けることができると一般に考えられている。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、本開示が、請求項に記載した主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示される実施形態を、他のいずれかの見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本明細書で使用するとき、以下の単語及び語句は、使用される文脈により他の意味であることが示唆されない限り、概して、以下に述べる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造内のＲａは、５個の炭素環原子のうちのいずれかに結合することができるか、又はＲａは、窒素環原子に結合した水素に取って代わることができる。
Figure 0007490088000002
「Ｃｕ－ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個（例えば、３～１２個）の原子を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は炭素である。
また、特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称されてもよい。
「本明細書に開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書に提供される化合物」又は「本明細書に記載の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、又は（ＩＩｉ）の化合物を指す。本明細書に提供される特定の化合物１～３３８も含まれる（例えば、実施例１～９２）。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数の指示を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～３アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）が含まれ、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）がある。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、かつ２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は場合により、本明細書で定義されるように、置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、そのそれぞれは場合により、置換されてもよい。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。いくつかの実施形態では、縮合環系は、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、オキサビシクロヘキサニルである。いくつかの実施形態では、縮合環系は、
Figure 0007490088000003
 である。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。いくつかの実施形態では、架橋環は、ビシクロペンタニル（ビシクレ（bicycle）［１．１．１］ペンタニル］又はビシクロオクタノイル（ビシクレ（bicycle）［２．２．２］オクタニル）である。いくつかの実施形態では、架橋環は、
Figure 0007490088000004
 である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられ、ここで、シクロペンタン及びピペリジンが、それぞれ、スピロ置換基である。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、スピロペンタニル（スピロ［ａ．ｂ］ペンタニル）、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルである。いくつかの実施形態では、スピロ置換基は、
Figure 0007490088000005
 である。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）、及び窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄、又は酸素から独立して選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ基を指し、式中、Ｒｃは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基のグラフ表示が単独で結合した窒素原子で終わる場合はいつでも、その基は、別途指示されない限り、－ＮＨ２基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在するとみなされる。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよく、又は置き換えられていなくてもよいことを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換される、置換アリールなど）は、本明細書に含めるように意図されていない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチル又は２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、式中、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基で置換される。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換されている：
Figure 0007490088000006
本明細書に例示的に記載される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、広範的に読まれ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び記載された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するそのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。本開示の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本開示はまた、化合物の対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特に化合物の薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含む本開示の化合物は、これらの基に存在し得、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩として使用され得る。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸、若しくは当業者に既知の他の塩基との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含む本開示の化合物が存在してもよく、本開示に従って、無機酸又は有機酸を含むこれらの付加塩の形態で使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。
本開示の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本開示はまた、言及された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、例えば、これらの塩を溶媒又は分散剤において有機酸若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に既知である慣習的な方法によって得ることができる。
本開示はまた、生理的適合性が低いため、医薬品での使用に直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を含む。薬学的に許容される塩（それぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩）を形成するために、基礎化合物との反応に有用な酸及び塩基は、当業者に既知である。同様に、基礎化合物（開示時）から薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ，ａｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊａｎ．１９７７ ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１、及び他のソースに開示されている。
更に、本明細書に開示される化合物は、互変異性の影響を受け得る。化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えば、ケト－エノール互変異性が生じ得る場合、例えば、ケト形態及びエノール形態のような個々の形態は各々、任意の比率のそれらの混合物と同様に本開示の範囲内にある。同じことが、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、ジアステレオマー、配座異性体などのような立体異性体にも当てはまる。
「保護基」という用語は、官能基の特性又は化合物の特性を全体として遮蔽又は変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学保護基及び戦略は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の有効性を助ける、例えば、規則的かつ計画的に化学結合を作製及び切断するのに利用される。「脱保護」という用語は、保護基を除去することを指す。
代替的な置換基のリストが、メンバーの原子価要件又は他の理由のために、特定のグループを置換するために使用することができないメンバーを含む場合、リストは、特定のグループを置換するのに好適であるリストのメンバーのみを含むように当業者の知識で読み取られることが意図されることが当業者には理解されよう。
更に、本開示の化合物は、溶媒和水、又はアルコール、特にエタノールなどの薬学的に許容される溶媒和物として含む溶媒和物などの溶媒和物の形態で存在し得る。「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の光学異性体、ラセミ化合物、若しくはこれらの他の混合物又はこれらの混合物が提供される。所望の場合、異性体は、当該技術分野で周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又は分割能によって得ることができる。分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（high-pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
本明細書に開示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、いくつかの実施形態では、不斉中心を含み得、それ故に、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸の場合は（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。いくつかの実施形態は、全てのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、かつ別途特定されない限り、化合物がＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書に記載されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む本明細書において提供する組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の１つの鏡像異性体若しくは単一のジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどであるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、あるいは患者の放射性処置において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置換された、本明細書に開示された化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。かかる化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を呈し得、それ故に、哺乳動物、例えば、ヒトに投与されたときに式（Ｉ）の任意の化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識された又は重水素置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics、薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、薬用量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
更に、本開示は、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに成分のうちの任意の２つ以上の組み合わせ、錯体形成若しくは凝集から、又は成分のうちの１つ以上の解離から、又は成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接的に若しくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体とを混和することによって製造された任意の組成物を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、開示された化合物又はその使用に有害ではない、溶媒、希釈剤、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などの賦形剤又は薬剤を含む。薬学的に活性な物質の組成物を調製するためのかかる担体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、最大所望効果の５０％を達成するのに必要な阻害濃度を指す。多くの場合、本明細書では、最大所望効果は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性化の阻害である。この用語は、ＬＰＡ誘導性ＬＰＡＲ１活性の濃度依存的阻害を評価する、カルシウム動員アッセイなどのインビトロアッセイを使用して得られる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な結果又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果又は所望の臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から結果として生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減退させること）、ｂ）疾患若しくは容態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞若しくは阻止すること（例えば、疾患若しくは容態を安定化すること、疾患若しくは容態の悪化若しくは進行を予防する若しくは遅滞させること、及び／又は疾患若しくは容態の拡散（例えば、転移）を予防する若しくは遅滞させること）、並びに／あるいは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患若しくは容態を改善すること、疾患若しくは容態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させることである。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、つまり、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、つまり、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを意味する。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、処置、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書に説明する化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると処置をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＬＰＡＲ１アンタゴニストに応答して疾患又は状態の症状を軽減させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、処置される疾患又は容態、対象の体重及び齢、疾患又は容態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
Figure 0007490088000007
本明細書で使用される場合、「ＬＰＡＲ１アンタゴニスト」は、ＬＰＡＲ１に結合して阻害することができる任意の薬剤を指す。ＬＰＡＲ１、別名、ＬＰＡ１は、脂質シグナル伝達分子リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に結合するＧＰＣＲである。ＬＰＡＲ１の例示的な参照配列には、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１３９２（ヒトタンパク質）、ＮＰ＿００１２７７４１５（マウスタンパク質）、ＮＭ＿００１４０１（ヒトｍＲＮＡ）、及びＮＭ＿００１２９０４８６（マウスｍＲＮＡ）が挙げられる。ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、完全又は部分的ＬＰＡＲ１アゴニストの競合的阻害剤として、又は逆アゴニストとして作用することができる。ＬＰＡＲアンタゴニストの活性は、当該技術分野で既知の方法、例えば、Ｃａｓｔｅｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１ Ｍａｙ；６３（５）：１４０５－１４１５又はＳｗａｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｍａｒ；３３６（３）：６９３－７００に記載及び引用されるものによって測定され得る。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Acetyl-CoA carboxylase、ＡＣＣ）を結合及び阻害することができる任意の薬剤を指す。ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣの阻害剤又は部分的阻害剤として作用することができる。この薬剤は、化学的化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＣＣ阻害剤の活性は、当該技術分野で既知の方法、例えば、いずれも参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６９，５５７号及び／又は米国特許第１０，２０８，０６３号に記載及び引用されるものなどによって測定することができる。
本明細書で言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（apoptosis signal regulating kinase 1、ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができる任意の薬剤であり得る。この薬剤は、化学的化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＡＳＫ１タンパク質の活性は、いくつかの異なる方法によって測定することができる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、基質タンパク質をリン酸化するＡＳＫ１タンパク質の能力に基づいて決定することができる。ＡＳＫ１阻害剤を特定するための方法が既知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号を参照されたい）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質としては、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、又はこれらの断片が挙げられる。ＡＳＫ１タンパク質の活性は、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）又はマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質中のトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定することもできる。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１ Ｔ８３８又はマウスＡＳＫ１ Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出することができる。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（bile acid receptor、ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4））受容体と称され得るファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）に結合して活性化することができる任意の薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用することができる。この薬剤は、化学的化合物又は生物学的分子（例えば、タンパク質又は抗体）であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載の蛍光共鳴エネルギー移動（fluorescence resonance energy transfer、ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するインビトロアッセイによって測定することができる。
化合物
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007490088000008
 式中、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３アルキルの各々、並びにＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、当該Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ４が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、ここで、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、当該Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、当該Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ４が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、当該シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
Ｚが、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、ここで、当該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ１及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ６～１０アリール、及びハロゲンから独立して選択され、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、当該Ｃ６～１０アリールが、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｙ２が、水素又は重水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 0007490088000009
 又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノ及びＦから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルである。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣ（Ｒ３）である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣ（Ｒ３）である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣ（Ｒ３）である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣ（Ｒ３）である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣ（Ｒ３）であり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）の化合物、
Figure 0007490088000010
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｂ）の化合物、
Figure 0007490088000011
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３が各々、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｃ）の化合物、
Figure 0007490088000012
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｄ）の化合物、
Figure 0007490088000013
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｅ）の化合物、
Figure 0007490088000014
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｆ）の化合物、
Figure 0007490088000015
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３が各々、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｇ）の化合物、
Figure 0007490088000016
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ３が各々、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｈ）の化合物、
Figure 0007490088000017
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｉ）の化合物、
Figure 0007490088000018
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｊ）の化合物、
Figure 0007490088000019
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｋ）の化合物、
Figure 0007490088000020
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｌ）の化合物、
Figure 0007490088000021
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｍ）の化合物、
Figure 0007490088000022
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｎ）の化合物、
Figure 0007490088000023
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｏ）の化合物、
Figure 0007490088000024
 又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３アルキルの各々、並びにＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ又はＲ１Ｃ内のハロゲンは各々、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは各々独立して、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ又はＲ１Ｃ内のハロゲンは各々、－Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルから選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、
Figure 0007490088000025
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個の－Ｒ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ１）から選択され、式中、－Ｒ１Ｆ１及び－Ｒ１Ｆ１が各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｒ１Ｅハロゲンは各々、－Ｆである。いくつかの実施形態では、－Ｒ１Ｇハロゲンは各々、－Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、又は－Ｃ（ＣＨ３）３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000026
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリール、－ＯＲ１Ｂ１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａ Ｃ１～４アルキルが各々、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ１Ａ内のヘテロアリールが各々、１～３個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリール、－ＯＲ１Ｂ１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａ Ｃ１～４アルキルが各々、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ１Ａ内のヘテロアリールが各々、１～３個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、
Figure 0007490088000027
 －ＮＯ２、シクロプロピル、イソオキサジル、フェニル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－Ｆ又は－ＣＨ３で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、シクロプロピル、イソオキサジル、フェニル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－Ｆ又は－ＣＨ３で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、イソオキサジル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－ＣＨ３で任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000028
Figure 0007490088000029
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000030
Figure 0007490088000031
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000032
Figure 0007490088000033
 である。いくつかの実施形態では、Ｃ３～１０シクロアルキルは、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルは、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニル又はビシクロオクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ３、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニル又はビシクロオクタニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000034
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000035
 である。いくつかの実施形態では、Ｃ５～１０二環式シクロアルキルは、Ｃ５～１０スピロ二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ５～１０スピロ二環式シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、スピロペンタニル、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000036
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000037
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１Ａ Ｃ１～４アルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、又はシアノである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、アゼチジニル、オキセチル、チエタニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、アゼチジニル、オキセチル、チエタニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000038
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000039
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１ ３～１０員ヘテロシクリルは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、架橋二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、架橋二環式ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるオキサビシクロヘキサニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000040
 である。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、縮合二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合二環式ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるオキサビシクロヘキサニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000041
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000042
 である。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、スピロ二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、スピロ二環式ヘテロシクリルは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で任意選択的に置換されるオキサスピロヘプタンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000043
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－ＣＨ３から選択される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、及び－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、メチル、シクロプロピル、モルホリニル、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、及び－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が各々独立して、水素又はメチルであり、ここで、Ｒ１Ａメチル、シクロプロピル、及びモルホリニルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、メチル、ハロゲン、又はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２－ＣＨ３、
Figure 0007490088000044
 から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000045
Figure 0007490088000046
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007490088000047
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、当該Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルから選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｆである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、若しくは（ＩＩｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は各々独立して、水素、重水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、水素、重水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルであり、Ｙ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３又は－ＣＨ２Ｆである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６～１２アリールであり、ここで、当該Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｚは、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 0007490088000048
 である。いくつかの実施形態では、Ｚは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールであり、ここで、当該ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
Figure 0007490088000049
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３であり、Ｚは、
Figure 0007490088000050
 である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、－ＣＨ３であり、Ｚは、
Figure 0007490088000051
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000052
Figure 0007490088000053
Figure 0007490088000054
Figure 0007490088000055
Figure 0007490088000056
Figure 0007490088000057
Figure 0007490088000058
Figure 0007490088000059
Figure 0007490088000060
Figure 0007490088000061
Figure 0007490088000062
Figure 0007490088000063
Figure 0007490088000064
Figure 0007490088000065
Figure 0007490088000066
Figure 0007490088000067
 からなる群、
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000068
Figure 0007490088000069
Figure 0007490088000070
Figure 0007490088000071
Figure 0007490088000072
Figure 0007490088000073
Figure 0007490088000074
Figure 0007490088000075
Figure 0007490088000076
Figure 0007490088000077
Figure 0007490088000078
Figure 0007490088000079
 からなる群、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000080
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000081
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000082
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000083
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000084
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000085
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000086
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000087
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000088
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000089
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000090
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000091
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 0007490088000092
 又はその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物及び投与様式
更に、本開示は、少なくとも、有効な成分としての、本開示の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本開示の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の酵素阻害剤のような有効な成分として１つ以上の他の化合物を更に含み得る。
組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、及び静脈内投与を含む）、眼内投与（眼科投与）、肺内投与（経鼻投与若しくは頬側吸入投与）又は経鼻投与に好適であるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、治療される状態の特性及び重症度並びに有効な成分の特性に依存する。組成物は単位剤形で便利に提示されてもよく、薬学の分野において公知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
実際の使用において、本開示の化合物は、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体との均質混加物における有効な成分として組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など、又は例えば、粉末、ハードカプセル及びソフトカプセル並びに錠剤などの経口固形調製物の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の薬学的媒体のうちの任意のものが用いられてもよく、固形経口調製物は、液体調製物よりも好ましい。
これらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが、最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固形医薬担体が使用される。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら多様であり得、都合よくは、単位重量の約２パーセント～約６０パーセントであり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、例えば、液滴又は噴霧として鼻腔内投与され得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカン、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改善するように存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、有効な成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味などの香味剤を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、様々な対カチオンを有する塩として使用されて、経口的に利用可能な配合物を得ることができる。
本開示の化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシ－プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の繁殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射で使用するために好適な医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器に入れやすい程度まで流体でなければならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
投与の任意の好適な経路は、有効用量の本開示の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は経口投与される。
キット
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、適切な包装と、を含むキットもまた本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体と、本明細書で説明される疾患又は状態を含む適応症の治療における当該化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは重水素化類似体を好適な容器内に含む製造物品もまた本明細書で提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。
治療方法及び使用
本開示は更に、本明細書に開示される化合物によるＬＰＡＲ１の結合を介した疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防用の当該化合物の使用に関する。更に、本開示は、当該化合物によるＬＰＡＲ１の結合を介した疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防用の薬剤の調製のための、当該化合物の使用に関する。
本明細書で言及される医薬品は、本開示による化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせを含む従来のプロセスによって調製され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療及び／又は予防を必要とする患者におけるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態には、絶対又は相対過剰量のＬＰＡが存在する、及び／又は観察されるものが含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態には、線維症、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー障害、神経系障害、心血管障害、又は炎症性障害が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、間質性肺疾患（interstitial lung disease、ＩＬＤ）である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonitis、ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia、ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（connective tissue disease-associated interstitial lung disease、ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）である。いくつかの実施形態では、慢性腎疾患は、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis、ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、線維症を含む。いくつかの実施形態では、線維症は、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、又は心線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肺線維症を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis、ＩＰＦ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、進行性線維性間質性肺疾患（Progressive Fibrotic interstitial lung disease、ＰＦ－ＩＬＤ）を含む。いくつかの実施形態では、肺線維症は、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、原因不明線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、及び急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、及び吸引誘発性を含む）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、腎線維症を含む。いくつかの実施形態では、腎線維症は、損傷／線維症に関連する慢性腎症（腎線維症）、例えば、狼瘡及び強皮症などの全身性炎症性疾患、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、同種移植片、及びアルポートに続発する二次性糸球体腎炎、腸線維症、例えば、強皮症、及び放射線誘発性腸線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肝線維症である。いくつかの実施形態では、肝線維症は、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染又はウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、及び自己免疫性肝炎を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、例えば、放射線誘発性の頭頸部線維症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、例えば、ＬＡＳＩＫ（laser-assisted in situ keratomileusis、レーザー支援ｉｎ－ｓｉｔｕ角膜曲率形成術）、角膜移植、又は線維柱帯切除術に起因する角膜瘢痕を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＬＡＳＩＫ又は白内障手術などの角膜手術に起因する角膜感受性の低下、角膜変性に起因する角膜感受性の低下、及びそれらに起因するドライアイ症候群を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、並びに乳頭状結膜炎の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ドライアイを伴うシェーグレン病又は炎症性疾患の治療又は予防に使用される。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、別の線維性状態、例えば、肥厚性瘢痕及びケロイド、例えば、熱傷誘発性又は手術によるもの、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合結合組織病、及びペイロニー病を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経因性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛を含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、頭頸部がん、腸がん（結腸直腸がん）、及び甲状腺がんを含む。いくつかの実施形態では、がんは、転移の有無にかかわらず任意の病期における、固形腫瘍、例えば、（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓若しくは他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫若しくは基底細胞がん）、又は血液腫瘍（白血病など）を含む。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（gastric）（胃（stomach））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘア）細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中等度分化松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（stomach））がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、呼吸器又はアレルギー障害を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器又はアレルギー障害は、喘息、細気管支周囲線維症、閉塞性細気管支炎、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＰＤは、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、並びに嚢胞性線維症を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス血性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、及び低酸素症を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、神経系障害を含む。いくつかの実施形態では、神経系障害は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的外傷又は外科手術による外傷後に見られる神経状態（手術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む）、並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は、不整脈（心房性又は心室性又はこれらの両方）、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、狭心症、心調律障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血管動脈瘤、血管炎、脳卒中、肢、臓器、又は組織の末梢閉塞性動脈症、脳、心臓若しくは他の臓器、又は組織の虚血後の再灌流損傷、内毒素性ショック、手術ショック、又は外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）、血管異常、及び単一の臓器又は組織に限定される心血管不全を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害、及び炎症状態を含む。
いくつかの実施形態では、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態は、肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、Ｃ型肝炎、肝がん、家族性複合型脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis、ＰＢＣ）、又は（ＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＰＳＣである。いくつかの実施形態では、肝疾患は、門脈圧亢進症を含む。いくつかの実施形態では、肝がんは、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、胆管がん、脈管肉腫、又は血管肉腫を含む。いくつかの実施形態では、肝がんは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、脂肪症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、代償性肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、非代償性肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤは、ＨＣＣを含む。いくつかの実施形態では、肝疾患は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの治療及び／又は予防を必要とする患者におけるＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療及び／又は予防する方法であって、患者に、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝線維症を含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、肝硬変を含む。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨは、ＨＣＣを含む。
いくつかの実施形態では、肝疾患の予防を必要とする患者における肝疾患を予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、肝疾患又は状態は、肝線維症である。いくつかの実施形態では、肝臓疾患又は状態は、肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝硬変は、非代償性肝硬変である。いくつかの実施形態では、肝疾患又は状態は、ＨＣＣである。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）に従う化合物、又はその薬学的に許容される塩の化合物の使用に関する。
投与量
使用される有効な成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態、及び治療される状態の重症度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
本開示の化合物が必要とされるＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態を治療又は予防する場合、本開示の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約３００ミリグラムの１日投薬量で投与されたときに概ね満足のいく結果が得られる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回の１日用量若しくは１日２～６回の分割用量として、又は持続放出形態で与えられる。ほとんどの大型哺乳動物について、総１日投与量は、約１ミリグラム～約１０００ミリグラム、又は約１ミリグラム～約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は、一般に、約０．１ミリグラム～約２００ミリグラムとなる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、総１日投与量は、約１ミリグラム～約９００ミリグラム、約１ミリグラム～約８００ミリグラム、約１ミリグラム～約７００ミリグラム、約１ミリグラム～約６００ミリグラム、約１ミリグラム～約４００ミリグラム、約１ミリグラム～約３００ミリグラム、約１ミリグラム～約２００ミリグラム、約１ミリグラム～約１００ミリグラム、約１ミリグラム～約５０ミリグラム、約１ミリグラム～約２０ミリグラム、又は約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。
本出願の化合物又はその組成物は、上述した任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の約１～８００ｍｇの初回１日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分だけ用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
組み合わせ
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に使用される塩は、本明細書に開示される疾患又は状態を治療又は予防するために１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療剤とを有する。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、１つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、２つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、３つの追加の治療剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、４つの追加の治療剤である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）活性化剤、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（Apoptosis signal-regulating kinase 1、ＡＳＫ１）阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、アポリポタンパク質Ｃ３（Apolipoprotein C3、ＡＰＯＣ３）アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激剤、カテプシン阻害剤（例えば、カテプシンＢ阻害剤）、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、クロライドチャネル刺激剤、コレステロール可溶化剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（Cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（Diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、内皮型一酸化窒素シンターゼ刺激剤、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞活性化タンパク質（Fibroblast activation protein、ＦＡＰ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体リガンド（例えば、ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）、魚油、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、グルタチオン前駆体、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha modulator、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-Hydroxysteroid dehydrogenase、１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、低酸素誘導因子－２アルファ阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニストインターオイキン－１受容体関連キナーゼ４（Integrin antagonist intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ketohexokinase、ＫＨＫ）阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、レプチン、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リゾホスファチジン酸－１受容体（Lysophosphatidate-1 receptor、ＬＰＡＲ－１）アンタゴニスト、リシルオキシダーゼホモログ２（Lysyl oxidase homolog 2、ＬＯＸＬ２）阻害剤、ＬＸＲインバースアゴニスト、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１３２（ｍｉＲ－１３２）アンタゴニスト、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡ阻害剤、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（Snitrosoglutathione reductase、ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、サイトカインシグナリング－１刺激剤のサプレッサー、サイトカインシグナリング－３刺激剤のサプレッサー、脾臓チロシンキナーゼ（Spleen tyorosine kinase、ＳＹＫ）阻害剤、形質転換増殖因子β（Transforming growth factor β、ＴＧＦ－β）、ＴＧＦ－βアンタゴニスト（例えば、ＴＧＦ－β１アンタゴニスト、ＴＧＦ－β２アンタゴニスト、ＴＧＦ－β３アンタゴニスト、潜在型ＴＧＦ β複合体モジュレーター）、ＴＧＦ－β受容体アンタゴニスト、形質転換増殖因子β活性化キナーゼ１（transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor、ＴＬＲ）－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子アルファ（Tumor necrosis factor alpha、ＴＮＦα）リガンド阻害剤、腫瘍進行遺伝子座２（Tumor Progression Locus 2、Ｔｐｌ２）キナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、ＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーター、及びゾヌリン阻害剤から選択される。
１つ以上の追加の治療剤の非限定的な例には、以下が含まれる。
エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット）、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２又はＰＦ－０５２２１３０４などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（acetyl CoA carboxylase、ＡＣＣ）阻害剤、
ＰＦ－０７０５５３４１などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、
ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＣＦ－１０２（ナモデノソン）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、又はＣＧＳ２１６８０などのアデノシン受容体アゴニスト、
ＡＤＰ－３５５又はＡＤＰ－３９９などのアディポネクチン受容体アゴニスト、
ＫＢＰ－０４２又はＫＢＰ－０８９などのアミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、
ＰＸＬ－７７０又はＯ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ベムペド酸（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）などのＡＭＰキナーゼ活性化剤／ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、
ＮＳ－０２００（ロイシン＋メトホルミン＋シルデナフィル）などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮型一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激剤、
ＬＰＣＮ－１１４４などのアンドロゲン受容体アゴニスト、
イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、
ＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘなどのアンジオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、
ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、又はＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤、
ベムセンチニブ（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）などのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、
ＣＢＬ－５１４などのＢａｘタンパク質刺激剤、
ＤＳ－１０２などの生物活性脂質、
ナマシズマブ、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、又はＣＲＢ－４００１などの１型カンナビノイド受容体（cannabinoid receptor type 1、ＣＮＲ１）阻害剤、
エムリカサンなどのカスパーゼ阻害剤、
ＶＢＹ－３７６などの全カテプシンＢ阻害剤、
ＶＢＹ－８２５などの全カテプシン阻害剤、
セニクリビロック（cenicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＣＣＸ－８７２、又はＷＸＳＨ－０２１３などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
プロパゲルマニウムなどのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＤＭＸ－２００、又はＤＭＸ－２５０などのＣＣＲ２ケモカイン／アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、
ＬＪＣ－２４２（トロピフェクサー＋セニビリビロック）などのＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト及びＦＸＲアゴニスト、ベルチリムマブなどのＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、
コビプロストン又はルビプロストンなどのクロライドチャネル刺激剤、
ＮＩ－０４０１（フォラルマブ）などのＣＤ３アンタゴニスト、
ＡＤ－２１４などのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、
ＧＳＫ－３００８３５６などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（diglyceride acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）阻害剤、
ＳＮＰ－６１０などのジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（diacylglycerol O acyltransferase 1、ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１（cytochrome P450 2E1、ＣＹＰ２Ｅ１）阻害剤、
ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、又はＰＦ－０６８６５５７１などのジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、
リナグリプチン又はエボグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
ベルチリムマブ又はＣＭ－１０１などのエオタキシンリガンド阻害剤、
ＣＮＸ－０２４などの細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、
ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、ＭＥＴ－４０９、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、
ＩＮＴ－７６７などのファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ阻害剤、
ＢＦＫＢ－８４８８Ａ（ＲＧ－７９９２）などのＦＧＦ受容体アゴニスト／Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、
ＮＧＭ－２８２などの線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、
ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、Ｂ－１３４４、又はＢＭＳ－９８６０３６などの線維芽細胞増殖因子２１（fibroblast growth factor 21、ＦＧＦ－２１）リガンド、
ＹＨ－２５７２３（ＹＨ－２５７２４、ＹＨ－２２２４１）又はＡＫＲ－００１などの線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、
イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））などの魚油組成物、
ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７（Ｇａｌ－３００）、又はＧＢ１２１１（Ｇａｌ－４００）などのガレクチン－３阻害剤、
ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ＭＥＤＩ－０３８２）、エキセナチド、ＳＡＲ－４２５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、又はセマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド１受容体（glucagon-like peptide 1 receptor、ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、
ＣＯＲＴ－１１８３３５（ミリコリラント）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＳＴ００１などのグルコース６－リン酸１－デヒドロゲナーゼ阻害剤、
ＲＤＸ－００９又はＩＮＴ－７７７などのＧタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、
ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１などの熱ショックタンパク質４７（heat shock protein 47、ＨＳＰ４７）阻害剤、
アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、又はシンバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ＰＴ－２５６７などの低酸素誘導性因子－２アルファ阻害剤、
ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト、
オデビキシバット（Ａ－４２５０）、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、又はエロビキシバット（Ａ－３３０９）などの回腸ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤、
ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、又はＥＴＩ－１０１などのインスリン増感剤、
ＯＲＭＤ－０８０１などのインスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト、
ＩＤＬ－２９６５などのインテグリンアンタゴニスト、
ＫＭ－２７０２などのＩＬ－６受容体アゴニスト、
ＰＦ－０６８３５９１９などのケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、
ＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）などのベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、
チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤、
ＣＡＴ－２００３などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤、
アリポジーンティパルボベクなどのＬＰＬ遺伝子刺激剤、
ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、又はＳＲ－９２３８などの肝臓Ｘ受容体（liver X receptor、ＬＸＲ）モジュレーター、
ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、又はＫＩ－１６１９８などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
シムツズマブ又はＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）などのリシルオキシダーゼホモログ２阻害剤、
チルマノセプト－Ｃｙ３（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）などのマクロファージマンノース受容体１モジュレーター、
ＴＥＲＮ－２０１などの膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、
ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、又はＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１などのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、
ＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）などのＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、
ＺＧＮ－８３９、ＺＧＮ－８３９、又はＺＮ－１３４５などのメチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、
メルカプタミンなどのメチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、
２，４－ジニトロフェノール又はＨＵ６などのミトコンドリア脱共役剤、
ＵＲＭＣ－０９９－Ｃなどの混合系統キナーゼ－３阻害剤、
オレソキシムなどのミエリン塩基性タンパク質刺激剤、
ＧＫＴ－８３１又はＡＰＸ－３１１などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、
ＡＲＩ－３０３７ＭＯなどのニコチン酸受容体１アゴニスト、
ニタゾキシニド（Nitazoxinide）、
ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、又はＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）などのＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、
ＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）などの核受容体モジュレーター、
ＳＧＭ－１０１９などのＰ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、
ＣＥＲ－２０９などのＰ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、
チペルカスト（ＭＮ－００１）などのＰＤＥ ３／４阻害剤、
シルデナフィル又はＭＳＴＭ－１０２などのＰＤＥ ５阻害剤、
ＢＯＴ－１９１又はＢＯＴ－５０９などのＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、
ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、又はＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）などのペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼ阻害剤、
ＨｅｐａＳｔｅｍなどのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、
エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、ＭＢＸ－８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザル、又はＩＶＡ－３３７などのＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストを含む）、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート（pemafibrate）、ロニフィブラート、シムフィブラート（simfibrate）、オメガ－３脂肪酸（魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、又はドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル（muraglitzar）、又はサログリタザルなどのＰＰＡＲアルファアゴニスト、
エラフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、
ラニフィブラノルなどのＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、
セラデルパルなどのＰＰＡＲデルタアゴニスト、
ＰＺ－２３５などのプロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、
ＣＮＸ－０１４などのプロテインキナーゼモジュレーター、
ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）又はＫＤ－０２５などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、
ＰＸＳ－４７２８Ａなどのセミカルボアジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、
ＳＬ－８９１などのＳ－ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、
イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボン酸エステル、エルツグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、又はソタグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２（sodium glucose transporter-2、ＳＧＬＴ２）阻害剤、
ＣＡＴ－２００３又はＭＤＶ－４４６３などのＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、
アラムコールなどのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、
レスメトリオム（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、又はＶＫ－２８０９などの甲状腺ホルモン受容体（thyroid hormone receptor、ＴＨＲ）ベータアゴニスト、
ＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト、
ＪＫＢ－１２１などのＴＬＲ－４アンタゴニスト、
ＣＮＸ－０２５又はＧＦＥ－２１３７（転用ニタゾキサニド）などのチロシンキナーゼ受容体モジュレーター、
ＣＮＸ－０２３などのＧＰＣＲ調節剤、
Ｐｘ－１０２などの核ホルモン受容体モジュレーター、
ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７などのキサンチンオキシダーゼ／尿酸アニオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤、並びに
ロラゾチド酢酸塩（ＩＮＮ－２０２）などのゾヌリン阻害剤が挙げられる。
１つ以上の追加の治療剤の追加の非限定的な例には、以下が含まれる。
ベンゼパリル、イミダプリルなどのＡＣＥ阻害剤、
ＦＭ－１０１などのアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、
ＲＢＴ－２などのアドロピン刺激剤、
ＳＹＮＴ－００２などのアルブミンモジュレーター、
ＭＴ－３９９５などのアデノシン／ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＯＲＢＣＥＬ－Ｍなどの同種骨髄由来間葉系間質細胞療法、
Ｅｌｉｘｃｙｔｅ（商標）などの同種拡張脂肪由来幹細胞療法、
Ｏ－３０４などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤／前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、
ＤＺＣＹ－０１、ＭＫ－８７２２、ＰＸＬ－７７０などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、
ＤＭＸ－２００などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、
ＭＯＲ－１０７、イルベサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アンタゴニスト、
ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
ＡＬＮ－ＡＧＴなどのアンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、
ＢＩＶＶ－００９（スチムリマブ）などの抗Ｃ１抗体、
ＧＦＢ－０２４などの抗ＣＢ１抗体、
ＢＩ－６５５０８８などの抗ＣＸ３ＣＲ１ナノボディ、
ＣＯＲ－００１などの抗ＩＬ－６抗体、
ＣＳＬ－３４６などの抗ＶＥＧＦ－Ｂ抗体、
アパベタロンなどのＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤／ブロモドメイン含有タンパク質２／ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、
ＢＭＰ－７などの骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、
ＴＢＮ（キシアオトングキン（xiaotongqin））などのカルシウムチャネル阻害剤、
ＪＮＪ－２４６３などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、
ＣＲＢ－４００１などのＣＢ１逆アゴニスト、
フラシムスタット（ＢＡＹ－１１４２５２４）などのキマーゼ阻害剤、
ＧＬＹ－２３０などのシクロオキシゲナーゼ１阻害剤、
ＣＯＸ－２／可溶性エポキシドヒドロラーゼなどのシクロオキシゲナーゼ２／エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、
アルドステロンシンターゼ阻害剤などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、
ＢＬＤ－０４０９などのエクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、
アプロシテンタンなどのエンドセリンＥＴ－Ａ／エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、
ＳＣＯ－７９２などのエンテロペプチダーゼ阻害剤、
ＥＰＯ－０１８Ｂなどのエリスロポエチン受容体アンタゴニスト、
ＬＭＢ－７６３などのファルネソイドＸ受容体アゴニスト、
ピルフェニドンなどのＦＧＦ／ＰＤＧＦ／ベータ受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
アテシドルセンナトリウムなどのＧＨＲ／ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、
ＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ４０アンタゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、
ガロンなどのＧタンパク質ベータサブユニット阻害剤、
ＰＢＩ－４４２５などのＧタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、
Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ ＡＱ（商標）などの成長ホルモンリガンド／成長ホルモン受容体アゴニスト、
ＬＡＴ－８８８１などの成長ホルモン受容体アゴニスト、
プラリシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＭＲＬ－００１、ランカシグアトなどのグアニル酸シクラーゼ刺激剤、
ＲＢＴ－１などのヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、
ＴＲＧＸ－１５４などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、
ＤＭ－１９９などのインスリン増感剤／カリクレイン１モジュレーター、
ＶＰＩ－２６９０Ｂなどのインテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、
ＭＥＤＩ－３５０６などのインターロイキン３３リガンド阻害剤、
ＳＦＸ－０１などのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター／核赤血球２関連因子２刺激剤、
ネドシランなどのＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、
ＡＺＤ－５７１８などの５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、
ＢＭＳ－００２、ＥＰＧＮ－６９６などのリゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、
ＴＰＸ－２００などのマトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター／フォスファトニン受容体アゴニスト、
セロンセルチブなどのＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、
ＵＤ－０１４などの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、
ＣＡＢ－１０１などのミッドカインリガンド阻害剤、
ＡＺＤ－９９７７、エサキセレノン、フィネレノン、ＫＢＰ－５０７４などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、
ＤｅｃｉＭａｂ（商標）などのミオシン２阻害剤、
セタナキシブなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、
ＡＰＸ－１１５などのＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、
ＡＶ－１０４などのＮＫ１受容体アンタゴニスト／オピオイド受容体カッパアゴニスト／オピオイド受容体ミューアンタゴニスト、
ＣＵ０１－１００１などの核赤血球２関連因子２刺激剤／ＴＧＦベータリガンド阻害剤、
メフニドン、バルドキソロンメチル（ＮＳＣ－７１３２００）などの核因子カッパＢ阻害剤、
ＡＲＴ－６４８、ＰＣＳ－４９９などのＰＤＥ ４阻害剤、
ＢＯＴ－１９１などのＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、
ＡＮＧ－３０７０などのＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、
ＰＢＩ－４５４７などのＰＲ８４アンタゴニスト／ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１）／ＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）アゴニスト／及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の部分活性化剤、
ＰＦ－０６６７９１４２、ＰＦ－０６６８５２４９などのＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤／ＡＭＰＫ活性化剤、
ＹＳ－１４０２などのプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、
ＡＢ－００２などのタンパク質Ｃ活性化剤／糖タンパク質Ｉｂ（Glycoprotein Ib、ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、
ＢＬＲ－２００などのタンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、
ＭＳＩ－１４３６などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、
ＳＵＬ－１２１などの反応性酸素種モジュレーター阻害剤、
イマリキレン塩酸塩などのレニン阻害剤、
ＡＮＧ－４２０１、ＲＸＣ－００７などのＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、
カナグリフロジン、ダパグリフロジンプロパンジオール、エンパグリフロジンなどのナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、
ＳＥＲ－１５０などのトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト／トロンボキサン合成阻害剤、
ＺＥＤ－１２２７などの組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、
ＧＦＢ－８８７などのＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、
ＡＬＧＸ－２２２４などのＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、
グリコシド細菌アドヘシンアンタゴニストなどの細胞接着分子阻害剤、
ベリヌラド（ＲＤＥＡ３１７０）などの尿酸アニオン交換体１（urate anion exchanger 1、ＵＲＡＴ１）／ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、
ＬＢＴ－３６２７などのＶＩＰ１／ＶＩＰ２受容体アゴニスト、並びに
ＴＭＸ－０４９、ＴＭＸ－０４９ＤＮなどのキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーンティパルボベク、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペント酸エチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２（トロピフェクサー）、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１（ＢＭＳ－９８６２６３）、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸（obeticholic acid、ＯＣＡ）、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢＩ－４５４７、ｐｅｇ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボン酸エステル、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、共生剤、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノール付加物水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＧＳ－４９９７（セロンセルチブ、ＳＥＬ）である。
ＡＳＫ１阻害剤は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３７に記載のものを使用して合成され、特徴付けられ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び医薬組成物は、治療有効量のアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、若しくは（ＩＩｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）である。
ＡＣＣ阻害剤は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第９，４５３，０２６号及び米国特許第１０，１８３，９５１号に記載のものを使用して合成され、特徴付けられ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト）又は魚油、治療有効量のＧＳ－０９７６（フィルソコスタット、ＦＩＲ）などのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、クロフィブラートアルミニウム、ベザフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリド、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリトザル、及びサログリタザルから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲアルファアゴニスト）は、フェノフィブラートである。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲアルファ／デルタ／ガンマアゴニスト（例えば、ラニフィブラノル）である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、セラデルパル）である。いくつかの実施形態では、魚油は、オメガ－３脂肪酸又はドコサヘキサエン酸である。いくつかの実施形態では、魚油は、イコサペント酸エチル（例えば、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＳ－９６７４（シロフェクサー（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）、ＣＩＬＯ）である。
本明細書に開示される方法及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物、
Figure 0007490088000093
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド又はセマグルチドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、セマグルチドである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＴＧＦβアンタゴニスト及び治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストを含み、ＬＰＡＲ１アンタゴニストは、本明細書に提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、若しくは（ＩＩｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の化合物である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ－特異的抗体である。ＴＧＦβ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、国際公開第２０１８／１２９３２９号及び米国特許第９，５１８，１１２号に記載のものを使用して調製され、特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ潜在関連ペプチド（latency-associated peptide、ＬＡＰ）、例えば、ＴＧＦβ１－ＬＡＰに結合する。ＴＧＦβ１－ＬＡＰ特異的抗体は、当業者に既知の方法、例えば、米国特許第８，１９８，４１２号又は米国特許第１０，０１７，５６７号に記載のものを使用して調製され、特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式で（例えば、特定の組織又は臓器におけるＴＧＦβの提示から独立して）、ＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、状況依存的様式でＴＧＦβ（例えば、ＴＧＦβ１）に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、細胞外マトリックス、例えば、肝臓の結合組織に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、胸腺、リンパ節、又は腫瘍微小環境（例えば、肝臓がんを有する患者）に局在する潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、潜在型ＴＧＦβ結合タンパク質（Latent TGFβ Binding Protein、ＬＴＢＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、米国特許第１０，０００，５７２号に記載されるように、糖タンパク質－Ａ反復優位型タンパク質（Glycoprotein-A Repetitions Predominant protein、ＧＡＲＰ）によって潜在型ＴＧＦβ（例えば、潜在型ＴＧＦβ１）の活性化を遮断する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＡＲＧＸ－１１５である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する抗潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、肝臓内の結合組織の、細胞外マトリックス（extracellular matrix、ＥＣＭ）中のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、例えば、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連マクロファージ、又は骨髄由来サプレッサー細胞などのある特定の免疫抑制細胞型の表面上のＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、任意の状況においてＬＡＰ－ＴＧＦβ複合体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＰ抗体は、ＴＬＳ－０２抗体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体－Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦβアンタゴニストは、ＴＧＦβ受容体を含む抗体である。本明細書に提供される組成物及び方法に関連して有用であり得るＴＧＦβ受容体を含むＴＧＦβアンタゴニストは、例えば、国際公開第２０１９／１１３１２３（Ａ１）号及び同第２０１９／１１３４６４（Ａ１）号に記載されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＡＣＥ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アドロピン刺激剤、アルブミンモジュレーター、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激剤、アンジオテンシンＩＩ ＡＴ－２受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシノーゲンリガンド阻害剤、ＡＰＯＡ１遺伝子刺激剤、アポリポタンパク質Ｌ１モジュレーター、骨形成タンパク質－７リガンドモジュレーター、ブロモドメイン含有タンパク質２阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質４阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＣＢ１逆アゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、ＣＸ３ＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ１阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２阻害剤、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ＰＤＥ－２阻害剤、エンドセリンＥＴ－Ａ受容体アンタゴニスト、エンドセリンＥＴ－Ｂ受容体アンタゴニスト、エンテロペプチダーゼ阻害剤、エポキシドヒドロラーゼ阻害剤、エリスロポエチン受容体アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＦＧＦ受容体アンタゴニスト、遊離脂肪酸受容体１アゴニスト、ＧＨＲ遺伝子阻害剤、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩｂ）アンタゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｇタンパク質ベータサブユニット阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体１２０アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４モジュレーター、成長ホルモンリガンド、成長ホルモン受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ヘムオキシゲナーゼ１モジュレーター、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ＩＧＦ１遺伝子阻害剤、ＩｇＧ受容体ＦｃＲｎ大サブユニットｐ５１モジュレーター、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３アンタゴニスト、インターロイキン３３リガンド阻害剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１モジュレーター、ＬＤＨＡ遺伝子阻害剤、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤、リゾホスファチジン酸－１受容体アンタゴニスト、マトリックス細胞外リン糖タンパク質モジュレーター、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ミオシン２阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、核赤血球２関連因子２刺激剤、核因子カッパＢ阻害剤、オピオイド受容体カッパアゴニスト、オピオイド受容体ミューアンタゴニストｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、フォスファトニン受容体アゴニスト、ＰＲＫＡＡ２遺伝子刺激剤、前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９阻害剤、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）アゴニスト、タンパク質Ｃ活性化剤、タンパク質ＮＯＶホモログモジュレーター、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤、活性酸素種モジュレーター阻害剤、レニン阻害剤、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、溶質キャリアファミリー阻害剤、ＴＧＦベータリガンド阻害剤、ＴＧＦベータ受容体アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成阻害剤、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ５阻害剤、ＴＲＰカチオンチャネルＣ６阻害剤、トリプトファナーゼ阻害剤、不特定細胞接着分子阻害剤、尿酸アニオン交換体１阻害剤、バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＩＰ１受容体アゴニスト、ＶＩＰ２受容体アゴニスト、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、インテグリン－αＶ－β６／αＶ－β１アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤から選択される治療有効量の追加の治療剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブから選択される治療有効量の追加の治療剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法及び組成物は、治療有効量のＬＰＡＲ１アンタゴニストと、Ａ－７１７、ＡＣＦ－ＴＥＩ、アラニル－グルタミン、ＡＬＬＮ－３４６、抗ＳＣＦ２４８抗体、抗ＴＡＧＥモノクローナル抗体、抗ＴＧＦベータ抗体、ＡＳＴ－１２０、ＢＡＹ－２３２７９４９、ＢＩ－６８５５０９、ＤＰ－００１、ＤＺ－４００１、ＧＤＴ－０１、ＬＮＰ－１８９２、ＭＥＤＩ－８３６７、マイクロＲＮＡ標的アンチセンスオリゴヌクレオチド療法、ＭＫ－２０６０、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、ＮＡＶ－００３、新腎臓増強（商標）（Neo-Kidney Augment、ＮＫＡ）、ＮＰ－１３５、ＮＰ－１６０、ＮＰ－２５１、ＮＲＦ－８０３、ＰＢＩ－４６１０、ＰＨＮ－０３３、Ｒ－ＨＳＣ－０１０、サルビアノール酸、ＳＧＦ－３、ＳＰＤ－０１、Ｓｕｇａｈｅａｌ異型、ＳＺ－００５、ＴＣＦ－１２、ＵＭＣ１１９－０６、ＶＡＲ－４００、ベベリマー、ＶＳ－１０５、及びＸＲｘ－２２１から選択される治療有効量の追加の治療剤とを含む。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。当業者には、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定の様式を構成するとみなすことができることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、これらの実施例が例示的であり、網羅的ではないことを理解するべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として類似の又は同様の結果を得る特定の実施形態では、多くの変更を行うことができる。
本明細書に開示される化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載の手順を通常の当業者と併せて利用することにより、本明細書に特許請求される本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。実施例は、本開示の化合物の調製の詳細を更に示す。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。本開示に説明する実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、それぞれの置換基の同一性を提供する。いくつかの場合には、最終的な生成物の同一性は、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を検査プロセスにより明らかにすることができる。化合物は、上記のものなどの、それらの薬学的に許容される塩の形態で単離され得る。本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の調製の例示を以下に示す。特に指示がない限り、変数は、上記と同じ意味を有する。以下に提示される実施例は、本開示の特定の実施形態を例示することを意図している。以下に記載の合成で用いられる好適な出発材料、構成要素、及び試薬は、例えば、ＡｂｏｖＣｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、若しくはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているか、又はこれらを、文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、又はＴ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００３；Ｆｉｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ．「Ｆｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２０００に記載の手順によりルーチン的に調製することができる。
一般スキーム
Figure 0007490088000094
スキームＡは、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキサミド（ＶＩ）の一般的合成を提供する。本明細書に開示されるスキームにおいて、「Ａ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロゲンとすることができる。ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）を、対応するアリール又はヘテロアリールアミンの求電子芳香族ハロゲン化によって容易に調製することができる。工程１は、アリール及びヘテロアリールアミン（Ｉ）のアシル化を説明する。アミン（Ｉ）を、酸塩化物で処理するか、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用などの標準のペプチドカップリング条件を用いてカルボン酸で処理して、対応するアミド（ＩＩ）を得ることができる。あるいは、アミン（Ｉ）をクロロギ酸エステルで処理して、対応するカルバメート（ＩＩ）を得ることもできる。加えて、アミン（Ｉ）を最初にホスゲンで処理して、中間体イソシアネートを得ることができ、その後、これをアミンでトラップして、対応する尿素（ＩＩ）を得ることができる。
工程２は、クロスカップリング反応を介したアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＶ）の一般的合成を説明する。ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＩＩ）を、最初に宮浦ボロン化を介してボロン酸ピナコールなどの対応するボロン酸エステルに変換し、その後、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を用いて鈴木反応条件に供して、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＶ）を得ることができる。あるいは、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を、最初にリチウムとハロゲンの交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して有機亜鉛種に変換することができる。次に、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＩＩ）との根岸クロスカップリングにより、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＶ）が得られる。
工程３は、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキサミド（ＶＩ）の一般的合成を説明する。アリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＩＶ）は、ジフェニルホスホリルアジド（diphenylphosphoryl azide、ＤＰＰＡ）で処理したときに、又はあるいは１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランで処理したときにクルチウス転位を受ける。その後、中間体イソシアネートをアルコール（Ｖ）でトラップして、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＶＩ）を得る。
Figure 0007490088000095
スキームＢは、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキサミド（ＶＩ）の代替合成を提供する。工程１は、クロスカップリング反応を介したアミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）の一般的合成を説明する。ブロモトリアゾールカルバメート（Ｘ）を、最初にリチウムとハロゲンの交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して機亜鉛種に変換することができる。次に、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）との根岸クロスカップリングにより、所望のアミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）が得られる。あるいは、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（Ｉ）を、最初に宮浦ボロン化を介してボロン酸ピナコールなどの対応するボロン酸エステルに変換し、その後、ブロモトリアゾールカルバメート（Ｘ）を用いて鈴木反応条件に供して、所望のアミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）を得ることができる。
工程１Ａ～Ｂは、アミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）の代替合成を説明する。ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（ＸＩＩ）を、対応するアリール又はヘテロアリールアミンを二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルで処理することにより容易に調製することができる。ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＸＩＩ）を、最初に宮浦ボロン化を介してボロン酸ピナコールなどの対応するボロン酸エステルに変換し、その後、ブロモトリアゾールカルバメート（Ｘ）を用いた鈴木反応条件に供して、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩＩＩ）を得ることができる。あるいは、ブロモトリアゾールカルバメート（Ｘ）を、最初にリチウムとハロゲンの交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して機亜鉛種に変換することができる。次に、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＸＩＩ）との根岸クロスカップリングにより、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩＩＩ）が得られる。次に、ｔｅｒｔ－ブチルアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩＩＩ）を塩化水素（ＨＣｌ）などの酸で処理して、塩酸塩としてアミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）を得ることができる。
工程２は、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキサミド（ＶＩ）の一般的合成を説明する。アミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）を酸塩化物で処理するか、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用などの標準のペプチドカップリング条件を用いてカルボン酸で処理して、対応するアミド（ＶＩ）を得ることができる。あるいは、アミン（ＸＩ）をクロロギ酸エステルで処理して、対応するカルバメート（ＶＩ）を得ることもできる。加えて、アミン（ＸＩ）を最初にホスゲンで処理して、中間体イソシアネートを得ることができ、その後、これをアミンでトラップして、対応する尿素（ＶＩ）を得ることができる。
Figure 0007490088000096
スキームＣは、アリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＶＩ）の代替一般的合成を提供する。工程１は、クロスカップリング反応を介したアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）の一般的合成を説明する。ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＸＩＩ）を、最初に宮浦ボロン化介してボロン酸ピナコールなどの対応するボロン酸エステルに変換し、その後、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を用いて鈴木反応条件に供して、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）を得ることができる。あるいは、ブロモトリアゾールカルボン酸（ＩＩＩ）を、最初にリチウムとハロゲンの交換及び塩化亜鉛でのトラップを介して有機亜鉛種に変換することができる。次に、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＸＩＩ）との根岸クロスカップリングにより、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）が得られる。
工程２は、カルバメート含有アリール又はヘテロアリールトリアゾール（ＸＩＩＩ）の一般的合成を説明する。アリール又はヘテロアリールトリアゾールカルボン酸（ＸＩＶ）は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理したときに、又はあるいは１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランで処理したときにクルチウス転位を受ける。その後、中間体イソシアネートをアルコール（Ｖ）でトラップして、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩＩＩ）を得る。工程３は、アミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）の一般的合成を説明する。ｔｅｒｔ－ブチルアリール又はヘテロアリールカルバメート（ＸＩＩＩ）を塩化水素（ＨＣｌ）などの酸で処理して、アミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）を得ることができる。
工程４は、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキサミド（ＶＩ）の一般的合成を説明する。アミノアリール又はアミノヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＸＩ）を酸塩化物で処理するか、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用などの標準のペプチドカップリング条件を用いてカルボン酸で処理して、対応するアミド（ＶＩ）を得ることができる。あるいは、アミン（ＸＩ）をクロロギ酸エステルで処理して、対応するカルバメート（ＶＩ）を得ることもできる。クロロギ酸フェニルを使用する場合、結果として得られるフェニルカルバメート（ＶＩ）をアミンで処理して、対応する尿素（ＶＩ）を得ることができる。加えて、アミン（ＸＩ）を最初にホスゲンで処理して、中間体イソシアネートを得ることができ、その後、これをアミンでトラップして、対応する尿素（ＶＩ）を得ることができる。
Figure 0007490088000097
スキームＤは、トリアゾールカルバメートアリール及びヘテロアリールカルボキサミド（ＶＩ）の合成の代替合成を説明する。Ｅは、－Ｂｒ又は－Ｉなどのハロゲンとすることができる。工程１では、ジハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＸＶ）がプロパルギルアルコールとの薗頭カップリングを受けて、アリール又はヘテロアリールアルキン（ＸＶＩ）をもたらす。その後、アルキンがアジドとの熱又は触媒付加環化を受けて、工程２で対応するヒドロキシメチルトリアゾール（ＸＶＩＩ）をもたらす。最後に、テトラメチルピペリジニルオキシ（tetramethylpiperidinyloxy、ＴＥＭＰＯ）及び亜塩素酸ナトリウムを使用した一級アルコールの酸化により、工程３でトリアゾールカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）が得られる。
工程４では、トリアゾールカルボン酸（ＸＶＩＩＩ）を、例えば、塩化チオニルでの処理により、メチルエステル（ＸＩＸ）として保護する。その後、工程５では、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール（ＸＩＸ）がｔｅｒｔ－ブチルカルバメートを用いたバックワルド型アミノ化を受けて、Ｂｏｃ保護アミン（ＸＸ）がもたらされる。
工程６では、Ｂｏｃ保護アミン（ＸＸ）を塩酸に曝露することにより塩酸塩（ＸＸＩ）が得られ、これを工程７で酸塩化物と反応させるか、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の使用などの標準のペプチドカップリング条件を用いてカルボン酸と反応させて、対応するアミド（ＸＸＩＩ）を得ることができる。あるいは、アミン（ＸＸＩ）をクロロギ酸エステルで処理して、対応するカルバメート（ＸＸＩＩ）を得ることもできる。加えて、アミン（ＸＸＩ）を最初にホスゲンで処理して、中間体イソシアネートを得ることができ、その後、これをアミンでトラップして、対応する尿素（ＸＸＩＩ）を得ることができる。工程８では、トリアゾールエステル（ＸＸＩＩ）を水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して加水分解して、トリアゾールカルボン酸（ＩＶ）を得ることができる。最後に、工程９は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）での処理、又はあるいは１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）溶液及びアジドトリメチルシランでの処理を介したトリアゾールカルボン酸（ＩＶ）のクルチウス転位を説明する。その後、中間体イソシアネートをアルコール（Ｖ）でトラップして、所望のアリール又はヘテロアリールトリアゾールカルバメート（ＶＩ）を得る。
実施例１：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）の調製
Figure 0007490088000098
 工程１：４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
臭素（２．８ｍｏｌ）を２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１．４ｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）溶液に４０℃で添加した。結果として得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過により収集した。固体を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
工程２：４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
４，５－ジブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７０４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）混合物にヨードメタン（１．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を４０℃で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た。
工程３：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒド
４，５－ジブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１６８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（２５２．０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（８４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムで処理し、ＤＣＭ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を２５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルバルデヒドを得た。
工程４：４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
オキソン（６５１ｍｍｏｌ）を４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－５－カルバルデヒド（５３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）溶液に添加し、結果として得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合反応物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整し、水相を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）を得た。
実施例２：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）の調製
Figure 0007490088000099
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（２４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）懸濁液に、ＤＰＰＡ（２４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オール（３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）を得た。
実施例３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の調製
Figure 0007490088000100
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９５ｍｍｏｌ）、５０％１－プロパンホスホン酸無水物（１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液、及びアジドトリメチルシラン（１４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を３０分間撹拌させた。（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、通気させるために二次気泡発生装置を取り付けた状態で、混合物を１２時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを真空中で除去した。結果として得られた粗物質を５００ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、３００ｍＬの水で３回抽出した。その後、粗混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）を得た。
実施例４：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｃ）の調製
Figure 0007490088000101
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の合成のための実施例３に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１４３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た（中間体２Ｃ）。
実施例５：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｄ）の調製
Figure 0007490088000102
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）の合成のための実施例３に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２３０ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た（中間体２Ｄ）。
実施例６：メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（中間体３Ａ）の調製
Figure 0007490088000103
中間体３Ａを概ねスキームＤに従って調製した。
工程１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール
５－ブロモ－２－ヨードピリジン（３５２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）混合物に、化合物プロプ－２－イン－１－オール（３７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１７．６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びエーテルで粉砕し、２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄して、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オールを得た。
工程２：（４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール
ヨウ化第一銅（０．９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９４ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、２０分間撹拌して、溶液を得た。その後、３－（５－ブロモ－２－ピリジル）プロプ－２－イン－１－オール（９．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物にアルゴンを２分間スパージした。ペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（０．４７ｍｍｏｌ）及びアジドメチルトリメチルシラン（２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封し、８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に再溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温で滴加し、１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノールを得た。
工程３：４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
［５－（５－ブロモ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］メタノール（４．８３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．４８ｍｍｏｌ）、及び第一リン酸ナトリウム（１２．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中に懸濁させた。溶液を４５℃まで加熱した。その後、１０ｍＬの１Ｍ亜塩素酸ナトリウム水溶液及び別個の次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０ｍＬの０．０１Ｍ水溶液）を１時間かけて同時に添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して、アセトニトリルを除去した。生成物を濾過し、濾過ケーキを水（２×５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝２８３．１。
工程４：メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１４．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノール中に溶解させた。溶液を氷浴で０℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（１８．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。氷浴を除去し、反応物を５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程５：メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（１１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液にアルゴンを１０分間スパージし、その後、９５℃まで４時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程６：メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート塩酸塩（中間体３Ａ）
メチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（６ｍｍｏｌ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間激しく撹拌した。反応が完了した後、溶液を真空中で濃縮して、メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート塩酸塩（中間体３Ａ）を得た。
実施例７：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３Ｂ）の調製
Figure 0007490088000104
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（５０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、－７８℃浴に１５分間浸した。１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（５４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１０５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、更に１時間撹拌させた。１．９Ｍ塩化亜鉛の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（１０５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。反応混合物を水浴に浸して周囲温度まで加温し、３０分間撹拌させた。結果として得られた混合物にアルゴンガスを１０分間スパージし、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で３時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。反応物を３５０ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び３００ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。水層を分離し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた水層を酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。８０ｍＬの濃塩酸を激しく撹拌しながら１０分かけて滴加して、ｐＨ４に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）及び酢酸エチルとジエチルエーテルの１：１混合物（１００ｍＬ×２）で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥させて、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体３Ｂ）を得た。
実施例８：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）の調製
Figure 0007490088000105
 工程１：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｄ）（０．３７０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．４０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３：１、３．０ｍＬ）混合物をアルゴンで１０分間脱気した。容器を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｃ）を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１）
（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｃ）（０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体の混合物）δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．９７（メジャー）及び９．５５（マイナー）（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，４Ｈ），７．５３－６．６６（ｍ，４Ｈ），５．８９－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５６（メジャー）及び１．２４（マイナー）（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－［５－［（１－シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］ピリミジン－２－イル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物２）の調製
Figure 0007490088000106
 工程１：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（１．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）混合物に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１０分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、１．９Ｍ塩化亜鉛の２－ＭｅＴＨＦ溶液（４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。この時点で、２－ブロモピリミジン－５－アミン（１．９４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１３９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を分離した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートを得た。
工程２：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－［５－［（１－シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］ピリミジン－２－イル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物２）
［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（０．０８ｍｍｏｌ）、１－シアノシクロプロパンカルボン酸（０．０９６ｍｍｏｌ）、及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９６ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－［５－［（１－シアノシクロプロパンカルボニル）アミノ］ピリミジン－２－イル］－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０４（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：化合物３及び化合物４の調製
化合物３及び化合物４を概ねスキームＢ、工程１に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－（３－メチルウレイド）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）を以下のように調製した。
Figure 0007490088000107
１－メチル－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）尿素（１．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）（０．５５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．６７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３：１、７ｍＬ）混合物を１００℃まで１時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－（３－メチルウレイド）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｂｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．０３－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，３Ｈ）。
Figure 0007490088000108
化合物４を、化合物３について記載されている一般プロセスに従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（実施例３）を１－エチル－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）尿素と反応させることにより、スキームＣ、工程２に従って同様に調製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－（３－エチルウレイド）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物４）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アセトアミド－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物５）の調製
Figure 0007490088000109
 工程１：Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－ピリジル）アセトアミド
６－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン－３－アミン（５．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、ピリジン（２６．２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アセチル（２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－ピリジル）アセトアミドを得た。
工程２：５－（５－アセトアミド－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸
Ｎ－（６－ブロモ－２－フルオロ－３－ピリジル）アセトアミド（０．４８５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド／ジクロロメタン錯体（０．０４８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．７２８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．７２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）混合物を１００℃まで１時間加熱した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）（０．４８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７１ｍｍｏｌ）、及び水（１．５ｍＬ）を反応物に添加した。反応物を窒素でパージし、１００℃まで１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５－（５－アセトアミド－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸を得た。
工程３：［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アセトアミド－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物５）
５－（５－アセトアミド－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－カルボン酸（０．３７２ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（５０％ＤＭＦ溶液、０．５５９ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．５５９ｍｍｏｌ）酸のＴＨＦ（１．９ｍＬ）混合物にトリエチルアミン（０．７４５ｍｍｏｌ）を滴加した。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（０．５５９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを７０℃で１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エチル］Ｎ－［５－（５－アセトアミド－６－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－トリアゾール－４－イル］カルバメート（化合物５）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｂ）の調製
Figure 0007490088000110
 工程１：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸（２．７ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）（２．４ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０ｍＬのジオキサン／水混合物（１０：１）中に懸濁させ、アルゴンガスを５分間スパージした。反応物を密封し、１００℃まで１６時間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液及びブラインで希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１ｍｍｏｌ）、５０％ １－プロパンホスホン酸無水物のＤＭＦ溶液（１．４ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（１．４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌させた。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを真空中で除去した。結果として得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｂ）
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．５ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｂ）を得た。
実施例１３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アセトアミドフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６）の調製
Figure 0007490088000111
 工程４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アセトアミドフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６）
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｂ）塩酸塩（０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）、ピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。塩化アセチル（０．１６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アセトアミドフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ），７．５６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物７）の調製
Figure 0007490088000112
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｂ）塩酸塩（０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）、ピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。塩化クロロギ酸メチル（０．１６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６０－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．２３－５．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｄ）の調製
Figure 0007490088000113
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例１２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．７３ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートを得た。
工程２：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｄ）
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－（５－（（（２－フルオロ－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（０．３４ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｄ）を得た。
実施例１６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）の調製
Figure 0007490088000114
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ｂ）（０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（０．５０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を－７８℃で滴加した。１５分後、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）のヘキサン溶液（０．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、１．９Ｍ塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）のＴＨＦ溶液（１．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を２０分かけて室温まで加温した。ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモピラジン－２－イル）カルバメート（Ｂｒ－ピラジン）（０．５０ｍｍｏｌ）及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）（０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、反応物を７０℃まで２時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０－２０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１２６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空下に一晩置いて、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物８）
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０７２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液をピリジン（０．７２９ｍｍｏｌ）、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．１１４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．０８７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＭｅＣＮ水溶液で希釈し、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｄ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．３０－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．３８（ｍ，７Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミド－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物９）の調製
Figure 0007490088000115
 工程１：Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－ピリジル）アセトアミド
６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－３－アミン（５．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、ピリジン（２６．２ｍｍｏｌ）、続いて、塩化アセチル（２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－３－アミンを得た。
工程２：４－（５－アセトアミド－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体１）（１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を－７８℃で添加した。１０分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、１．９Ｍ塩化亜鉛の２－ＭｅＴＨＦ溶液（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応混合物にアルゴンガスを５分間スパージし、その後、Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－ピリジル）アセトアミド（０．８４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体（０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間加熱し、その後、反応物を冷却し、１Ｍ塩化水素水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－（５－アセトアミド－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミド－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物９）
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミド－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１４ｍｍｏｌ）、５０％１－プロパンホスホン酸無水物のＤＭＦ溶液（０．２９ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌させた。（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－ピリジル）エタノール（０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを真空中で除去した。結果として得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミド－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２９）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．２０－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７Ｂ）の調製
Figure 0007490088000116
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体２Ａ）（１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）混合物に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１０分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、１．９Ｍ塩化亜鉛の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にアルゴンガスを５分間スパージし、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－４－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（１．２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７Ｂ）
４ Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．４９ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７Ｂ）を得た。
実施例１９：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミド－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１０）の調製
Figure 0007490088000117
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体７Ｂ）塩酸塩（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。塩化アセチル（０．１ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミド－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物３０）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．００（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１１）の調製
Figure 0007490088000118
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（９．４ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（５０％ＴＨＦ溶液、１４．１ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１４．１ｍｍｏｌ）酸のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物にトリエチルアミン（２３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１８．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物１１）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．４６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ａ）の調製
Figure 0007490088000119
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（６．９ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ａ）を得た。
実施例２２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製
Figure 0007490088000120
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１０．６ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸環状無水物（５０％ＴＨＦ溶液、１６ｍｍｏｌ）、及びアジドトリメチルシラン（１６ｍｍｏｌ）酸のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物にトリエチルアミン（２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７０℃で０．５時間加熱し、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（２１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。２４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートを得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１５ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４．２ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）を得た。
実施例２３：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｃ）の調製
Figure 0007490088000121
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製のための実施例２２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１．７ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｃ）を得た。
実施例２４：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｄ）の調製
Figure 0007490088000122
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製のための実施例２２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（７．０ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｄ）を得た。
実施例２５：（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｅ）の調製
Figure 0007490088000123
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製のための実施例２２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－オール（６．４ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｅ）を得た。
実施例２６：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ａ）の調製
Figure 0007490088000124
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製のための実施例２２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オール（３．２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ａ）を得た。
実施例２７：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ｂ）の調製
Figure 0007490088000125
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製のための実施例２２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エタン－１－オール（２．３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ｂ）を得た。
実施例２８：１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 0007490088000126
メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させた２－クロロ－６－フルオロニコチンアルデヒド（２．５１ｍｍｏｌ）を氷／アセトニトリル浴で冷却し、その後、臭化メチルマグネシウム溶液（３．０Ｍ、７．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。エタノールを添加して反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。
実施例２９：１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製：
Figure 0007490088000127
２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１．６Ｍ ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（５．０６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、ＤＭＦ（１２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドを得た。２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒド（５．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に取り込み、氷－アセトン浴で－１５℃まで冷却した。３Ｍ ＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）１５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３０：１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 0007490088000128
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例２９に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに２，５－ジフルオロイソニコチンアルデヒド（１１．９ｍｍｏｌ）を使用して、１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）１６０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３１：１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 0007490088000129
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例２９に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（７．３５ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２２０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３２：１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 0007490088000130
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例２９に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－クロロニコチンアルデヒド（１０．６ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２３５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３３：１－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 0007490088000131
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成のための実施例２９に記載の手順に従って、２－フルオロ－５－メチルイソニコチンアルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（７．４ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）２２０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３４：１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｆ）の調製
Figure 0007490088000132
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）の調製のための実施例２２に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｆ）を得た。
実施例３５：１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１２）の調製
Figure 0007490088000133
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液をＴ３Ｐ（０．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル－アジド（ＴＭＳ－Ｎ３）（０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールのＴＨＦ（２００μＬ）溶液を添加し、混合物を６５℃で９０分間加熱した。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメートを得た。
工程２：２，２，２－トリフルオロ酢酸、６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－アミニウム塩
ｔｅｒｔ－ブチル（６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（０．１２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中に取り込んだ。５分間撹拌し、その後、濃縮した。１５ｍＬのジクロロエタン中に取り込み、再度濃縮した。これを２回繰り返し、結果として得られた油を高真空下に一晩放置した。得られた２，２，２－トリフルオロ酢酸、６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－アミニウム塩を次の工程で粗物として使用した。
工程３：１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１２）
２，２，２－トリフルオロ酢酸、６－（５－（（（１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－アミニウム塩（０．１２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に取り込み、０℃まで冷却した。この溶液をピリジン（０．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで加温させ、３０分間撹拌させた。反応物を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ及び水中に取り込んだ。ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物１２）（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．３８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６：１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３）の調製
Figure 0007490088000134
１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例３５に記載の手順に従って、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．１４３ｍｍｏｌ）を使用して、１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４）の調製
Figure 0007490088000135
 工程１：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例３５、工程１に記載の手順に従って、１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．４３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１９３ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空下に一晩置いて、油として（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩を得た。
工程３：（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１４）
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液をピリジン（２．９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物１４）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９８－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５）の調製
Figure 0007490088000136
（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例３９、工程３に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１５）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９８－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３９：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ホルムアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６）の調製
Figure 0007490088000137
アルゴン雰囲気下で、無水酢酸（３ｍｍｏｌ）にギ酸（５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ａ）（０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３３ｍＬ）溶液を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、その後、トルエンと同時蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ホルムアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物４１）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．１９－８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１７）の調製
Figure 0007490088000138
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ａ）（０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）、ピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。塩化クロロギ酸メチル（０．１４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物１７）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２１－５．９２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８）の調製
Figure 0007490088000139
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４０に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの代わりに（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（４－アミノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体８Ｄ）（０．０６ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－フェニルエチル（４－（４－（（メトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物１８）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８７－６．８２（ｍ，９Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１９）の調製
Figure 0007490088000140
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４０に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの代わりに（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ｂ）（０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物１９）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－６．６２（ｍ，４Ｈ），６．０９－５．７７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２０）の調製
Figure 0007490088000141
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４０に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ａ）（０．０３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－（（メトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２０）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．００（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（エトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）の調製
Figure 0007490088000142
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ａ）（０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いて、クロロギ酸エチル（０．２１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥機で乾燥させた。凍結乾燥固体をメチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４００μＬ）で処理した。反応混合物を５５℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（エトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（イソブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２２）の調製
Figure 0007490088000143
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（エトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４４に記載の手順に従って、クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸イソブチル（０．２ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（イソブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２２）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），２．０４（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２３）の調製
Figure 0007490088000144
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ａ）塩酸塩（０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。塩化アセチル（０．１４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物２３）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２４）の調製
Figure 0007490088000145
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４６に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ａ）（０．０３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２４）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．２９－５．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２５）の調製
Figure 0007490088000146
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４６に記載の手順に従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの代わりに（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ｂ）（０．０５ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アセトアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（化合物２５）（ＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－６．５８（ｍ，４Ｈ），６．１１－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９：１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル（４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２６）の調製
Figure 0007490088000147
 工程１：メチル４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート塩酸塩（中間体３Ａ）（４．３ｍｍｏｌ）の５：１のＤＣＭ：ピリジン混合物（２５ｍＬ）混合物に、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（５．１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、反応物を濃縮して、粗物メチル４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得て、これを次の工程で直接使用した。
工程２：４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
粗物メチル４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（４．３ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）で処理し、３０分間激しく撹拌した。次に、ｐＨが５になるまで反応物を濃縮ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３：１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル（４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２６）
４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０８８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００μＬ）溶液を５０％Ｔ３ＰのＤＭＦ溶液（０．１７８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－Ｎ３（０．１５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２６７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２０分間撹拌した。１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル（４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０．０４）［Ｍ＋Ｈ］＋）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．００－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．８８－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１，５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０：１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２７）の調製
Figure 0007490088000148
 工程１：メチル４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
メチル４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボンキシレートの合成についての実施例４９、工程１に記載の手順に従って、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（５．１ｍｍｏｌ）を使用して、メチル４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程２：４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の合成についての実施例４９、工程２に記載の手順に従って、メチル４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（５．１ｍｍｏｌ）を使用して、４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
工程３：１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２７）
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル（４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの合成のための実施例４９、工程３に記載の手順に従って、４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸の代わりに４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．０９６１ｍｍｏｌ）を使用して、４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（化合物２７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．００－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．８８－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１，５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２８）の調製
Figure 0007490088000149
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ｂ）（０．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニルクロリド（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．６７（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．６８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２：化合物２９～３７の調製
化合物２９～３７を概ねスキームＣ、工程４に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ベンズアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２９）を以下のように調製した。
Figure 0007490088000150
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ａ）（０．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に塩化ベンゾイル（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－ベンズアミドピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２９）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４６－７．８８（ｍ，６Ｈ），７．８８－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
化合物３０～３７（表１）を、化合物２９について記載されている一般プロセスに従って、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ａ）（実施例２１）を表１に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
Figure 0007490088000151
Figure 0007490088000152
Figure 0007490088000153
 実施例５３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３８）の調製
Figure 0007490088000154
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ａ）（０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に１－Ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボン酸（０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、これを真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０．５時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６１－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４：化合物３９～１８４及び１９５～２９６の調製
化合物３９～１８４及び１９５～２９６を概ねスキームＣ、工程４に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３９）を以下のように調製した。
Figure 0007490088000155
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｂ）（０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３９）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３－７．４６（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．３６（ｍ，７Ｈ）。
化合物４０～１６０及び１９５～２０６（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ａ（実施例２１）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
Figure 0007490088000156
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｂ）（０．０７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）混合物に２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２５１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
化合物１６１～１６５及び２０７～２８４（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ｂ（実施例２２）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
Figure 0007490088000157
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｂ）（０．０７３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．０８０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６２）を得た。ＬＣＭＳ（（ｍ／ｚ）４９５．１７５［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２２－７．５８（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
化合物１６６～１６８、２８５、及び２８８～２９０（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ｃ（実施例２３）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
Figure 0007490088000158
（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｃ）（０．０７０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）混合物に６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０７７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２８８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１１－７．６８（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0007490088000159
（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｃ）（０．０５４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）混合物に１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．０８１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１６６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｂｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．１０－７．８２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｓ，３Ｈ），１．４３－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０３（ｍ，２Ｈ）。
化合物１６９～１７４及び２９０～２９６（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ｄ（実施例２４）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
化合物１７５～１８０（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ｅ（実施例２５）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
化合物１８１～１８２（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに１－（２－クロロ－６－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ｆ（実施例３４）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
化合物１８３～１８４（表２）を、化合物３９について記載されている一般プロセスに従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体７Ｂ（実施例１８）を表２に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
化合物２０１～２０４、２４５～２４６、及び２６５～２７０（表２）を、表２に列記されている試薬のラセミ混合物を使用して調製し、キラルＳＦＣ精製により精製して、単一立体異性体を得た。
Figure 0007490088000160
Figure 0007490088000161
Figure 0007490088000162
Figure 0007490088000163
Figure 0007490088000164
Figure 0007490088000165
Figure 0007490088000166
Figure 0007490088000167
Figure 0007490088000168
Figure 0007490088000169
Figure 0007490088000170
Figure 0007490088000171
Figure 0007490088000172
Figure 0007490088000173
Figure 0007490088000174
Figure 0007490088000175
Figure 0007490088000176
Figure 0007490088000177
Figure 0007490088000178
Figure 0007490088000179
Figure 0007490088000180
Figure 0007490088000181
Figure 0007490088000182
Figure 0007490088000183
Figure 0007490088000184
Figure 0007490088000185
Figure 0007490088000186
Figure 0007490088000187
Figure 0007490088000188
Figure 0007490088000189
Figure 0007490088000190
Figure 0007490088000191
Figure 0007490088000192
Figure 0007490088000193
Figure 0007490088000194
Figure 0007490088000195
Figure 0007490088000196
Figure 0007490088000197
Figure 0007490088000198
Figure 0007490088000199
Figure 0007490088000200
Figure 0007490088000201
Figure 0007490088000202
Figure 0007490088000203
Figure 0007490088000204
Figure 0007490088000205
Figure 0007490088000206
Figure 0007490088000207
Figure 0007490088000208
Figure 0007490088000209
Figure 0007490088000210
Figure 0007490088000211
Figure 0007490088000212
Figure 0007490088000213
Figure 0007490088000214
Figure 0007490088000215
Figure 0007490088000216
Figure 0007490088000217
Figure 0007490088000218
Figure 0007490088000219
Figure 0007490088000220
Figure 0007490088000221
Figure 0007490088000222
Figure 0007490088000223
Figure 0007490088000224
Figure 0007490088000225
Figure 0007490088000226
Figure 0007490088000227
Figure 0007490088000228
Figure 0007490088000229
Figure 0007490088000230
Figure 0007490088000231
Figure 0007490088000232
Figure 0007490088000233
Figure 0007490088000234
Figure 0007490088000235
Figure 0007490088000236
Figure 0007490088000237
Figure 0007490088000238
Figure 0007490088000239
Figure 0007490088000240
Figure 0007490088000241
Figure 0007490088000242
Figure 0007490088000243
Figure 0007490088000244
Figure 0007490088000245
Figure 0007490088000246
Figure 0007490088000247
Figure 0007490088000248
Figure 0007490088000249
Figure 0007490088000250
Figure 0007490088000251
Figure 0007490088000252
Figure 0007490088000253
Figure 0007490088000254
Figure 0007490088000255
Figure 0007490088000256
Figure 0007490088000257
Figure 0007490088000258
Figure 0007490088000259
Figure 0007490088000260
Figure 0007490088000261
Figure 0007490088000262
Figure 0007490088000263
Figure 0007490088000264
Figure 0007490088000265
Figure 0007490088000266
Figure 0007490088000267
 実施例５５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シアノ－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８５）の調製
Figure 0007490088000268
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｓ，３Ｓ）－３－シアノ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１３９）（０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）撹拌溶液に、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０．０４ｍｍｏｌ）を０℃添加した。これを室温まで緩徐に加温し、１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮して、帯黄色の油として表題化合物を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シアノ－３－フルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８５）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．２１－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。
実施例５６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８６）の調製
Figure 0007490088000269
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノ－３－オキソシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）撹拌溶液に、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを室温まで緩徐に加温し、１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノ－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１０－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例５７：（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－メチルウレイド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８７）の調製
Figure 0007490088000270
（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体６Ｂ）塩酸塩（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）、ピリジン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。トリホスゲン（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後、２Ｍメチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。３０分後、反応物を濃縮し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中に溶解させ、１０分間激しく撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－フルオロ－１－（３－フルオロフェニル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－メチルウレイド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－６．５９（ｍ，４Ｈ），６．１４－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８：化合物１８８～１９４の調製
化合物１８８～１９４を概ねスキームＣ、工程４に従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８８）を以下のように調製した。
Figure 0007490088000271
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体５Ａ）（実施例２１）（０．０７ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＤＣＭ及び０．１ｍＬのＤＭＦ中に取り込み、トリエチル－アミン（０．１８３ｍｍｏｌ））及びフェニルクロロギ酸エステル（０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１５分間撹拌し、アゼチジン（０．１１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液として添加した。１５分後、反応物を濃縮し、その後、ＭｅＣＮ水溶液中に取り込み、ＴＦＡで酸性にした。ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（アゼチジン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物１８８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｑ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１８８～１９４（表３）を、化合物１８８について記載されている一般プロセスに従って、アゼチジンの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート、中間体５Ａ（実施例２１）を表３に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
Figure 0007490088000272
Figure 0007490088000273
Figure 0007490088000274
 実施例５９：化合物２９７～３０３の調製
化合物２９７～３０４を概ねスキームＣ、工程４に従って合成し、その後、保護基を除去した。例えば、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノアゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物２９７）を以下のように調製した。
Figure 0007490088000275
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－３－（（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
バイアルに、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｂ）（０．１２ｍｍｏｌ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－シアノアゼチジン－３－カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－３－（（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく使用した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノアゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－シアノ－３－（（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノアゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｓ，２Ｈ），８．６９（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１１－７．８３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｂｓ，３Ｈ）。
化合物２９８～３０３（表４）を、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－シアノアゼチジン－３－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｂ）（実施例２２）を表４に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
Figure 0007490088000276
Figure 0007490088000277
Figure 0007490088000278
 実施例６０：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０４）の調製
Figure 0007490088000279
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
バイアルに、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体５Ｃ）（０．１９ｍｍｏｌ）、１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得て、これを更に精製することなく使用した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）６３９．１．［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｓ，１Ｈ），８．１５－７．６８（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例６１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０５）の調製
Figure 0007490088000280
バイアルに、トリフルオロ酢酸塩として（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノアゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（２ｍＬ）を装填した。２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｂｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．１３－７．９１（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例６２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０６）の調製
Figure 0007490088000281
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に懸濁させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．１４６ｍｍｏｌ）を、（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（０．１８６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．８６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離した。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０４２５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２１５ｍｍｏｌ）、続いて、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，８．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝４６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの（化合物３０７）調製
Figure 0007490088000282
表題化合物を、（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸の代わりに（１ｓ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸（０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６２と同様に調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５５３［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例６４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０８）の調製
Figure 0007490088000283
表題化合物を、（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸の代わりにエキソ－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６２と同様に調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１９．５，９．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例６５：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３０９）の調製
Figure 0007490088000284
表題化合物を、（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸の代わりに１－（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６２と同様に調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６６：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－アミノ－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１０）の調製
Figure 0007490088000285
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（３１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、３０－８５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体を得た。ＭＳ：６０７．１５（Ｍ＋１）。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－アミノ－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
上記の中間体（２０ｍｇ）を２ｍＬの４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、３０－８５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、当該生成物を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例６７：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－（シクロプロピルアミノ）シクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１１）の合成
Figure 0007490088000286
 工程１．（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に懸濁させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．０９７５ｍｍｏｌ）を、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸（０．１３１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２９２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．６２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離した。有機層を濃縮して、粗物（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
工程２．（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中に懸濁させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０６３８ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンアミン（０．１４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（６．５３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をクエンチした。その後、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（３－オキソシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．７，１２．１，８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｄｔｔ，Ｊ＝７．４，５．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６８：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１２）の合成
Figure 0007490088000287
 工程１．（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（１ｒ，３ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタン－１－カルボン酸の代わりに３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．１８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例６２の工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２．（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
実施例６２の工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３．（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
アセトニトリル中に溶解させた（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．０４２５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２８７ｍｍｏｌ）、続いて、無水酢酸（０．２１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、ビスアシル化生成物を得た。ビスアシル化生成物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８００μＬ）で処理した。反応混合物を室温で１００分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１３）の調製
Figure 0007490088000288
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（３ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（３ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％ＴＨＦ溶液）（４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（６ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、５～３０分後に透明な溶液が生じた。（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間加熱した。その後、シリカゲルを添加し、粗混合物を真空中で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（２．９５ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩化水素
（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（２．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの４Ｍ塩酸のジオキサン溶液中に１時間懸濁させた。その後、混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩化水素を得て、これを更に精製することなく使用した。
工程３：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩化水素（０．１２７ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．２５４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１７－７．６６（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．３９（ｍ，７Ｈ）。
実施例７０：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１４）の調製
Figure 0007490088000289
 工程１：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．１２７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）混合物に、２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．２５４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（６－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６４［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｓ，２Ｈ），８．２２－７．６０（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１５）の調製
Figure 0007490088000290
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１５分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時後、２Ｍ塩化亜鉛溶液（３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で３０分間撹拌した。この時点で、６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－アミン（１．７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過し、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１５）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３１－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．４３－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１６）の調製
Figure 0007490088000291
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４９－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２４－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．５０（ｍ，７Ｈ）。
実施例７３：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１７）の調製
Figure 0007490088000292
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－４－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１５分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時後、２Ｍ塩化亜鉛溶液（３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で３０分間撹拌した。この時点で、６－ブロモ－４－フルオロピリジン－３－アミン（１．７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカプラグに通して濾過し、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（４－フルオロ－５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３８－９．２０（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．１６－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１８）の調製
Figure 0007490088000293
（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－６－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（６－フルオロ－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１９）の調製
Figure 0007490088000294
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモピリミジン－５－イル）カルバメート
２－ブロモピリミジン－５－アミン（２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃まで１６時間加熱し、その後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモピリミジン－５－イル）カルバメートを得た。
工程２：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（４８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（５３．４ｍｍｏｌ）を－７０℃添加した。１５分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（１０１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２Ｍ塩化亜鉛溶液（１０１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモピリミジン－５－イル）カルバメート（２９．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．８５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を添加した。有機物を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機物を廃棄し、水層を１２Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）及び石油エーテル（１６０ｍＬ）で処理した。生成物を粉砕し、濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ジクロロメタン（３０：１、７０ｍＬ）で洗浄し、その後カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）（０．９７ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（１．４６ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％ ｉｎ ＤＭＦ）（１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．９５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を７０℃まで５０分間加熱した後、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で更に６時間加熱した。反応物を濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメートを得た。
工程４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３．８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
工程５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．０７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、６－クロロニコチン酸（０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水（２ｍＬ）中に取り込み、ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３１９）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１９（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例７６：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２０）の調製
Figure 0007490088000295
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモピラジン－２－イル）カルバメート
５－ブロモピラジン－２－アミン（６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８４０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０７ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６８９ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモピラジン－２－イル）カルバメートを得た。
工程２：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（２４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２６６ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。１５分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（５０７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２Ｍ塩化亜鉛溶液（５０９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモピラジン－２－イル）カルバメート（２１８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を添加した。有機物を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．０Ｌ×２）で抽出した。有機物を廃棄し、水層を１２Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９００ｍＬ）で処理した。生成物を粉砕し、濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．６２ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．９４ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％ ｉｎ ＤＭＦ）（０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．９３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を７０℃で６時間加熱した。反応物を濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）カルバメートを得た。
工程４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１０）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（５－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）カルバメート（０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．４ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３．８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１０）を得た。
工程５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１０）（０．０７３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、６－クロロニコチン酸（０．０８２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をアセトニトリル及び水（２ｍＬ）中に取り込み、ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２０）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０１－８．９０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７７：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－（ジフルオロメチル）ニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２１）の調製
Figure 0007490088000296
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、６－クロロニコチン酸の代わりに６－（ジフルオロメチル）ニコチン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－（ジフルオロメチル）ニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２９－９．１６（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．７８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７８：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２２）の調製
Figure 0007490088000297
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、６－クロロニコチン酸の代わりに６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２２）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１１－７．７０（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例７９：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２，３－ジフルオロイソニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２３）の調製
Figure 0007490088000298
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、６－クロロニコチン酸の代わりに２，３－ジフルオロイソニコチン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２，３－ジフルオロイソニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２３）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０：（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２４）の調製
Figure 0007490088000299
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、工程３で（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４．６４ｍｍｏｌ）を使用し、かつ工程５で６－クロロニコチン酸の代わりに２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２４）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６－９．２７（ｍ，３Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８１：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２５）の調製
Figure 0007490088000300
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、工程３で（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４．６４ｍｍｏｌ）を使用し、かつ工程５で６－クロロニコチン酸の代わりに２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２５）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｓ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８２：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２６）の調製
Figure 0007490088000301
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、工程３で（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４．６４ｍｍｏｌ）を使用し、かつ工程５で６－クロロニコチン酸の代わりに６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（１－メチル－４－（５－（６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２６）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８３：（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２７）の調製
Figure 0007490088000302
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートの調製のための実施例７６に記載の手順に従って、工程３で（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４．６４ｍｍｏｌ）を使用し、かつ工程５で６－クロロニコチン酸の代わりに２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（０．０８ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２７）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２－９．３４（ｍ，３Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３０－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２８）の調製
Figure 0007490088000303
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１０）（０．０４９ｍｍｏｌ）、１－シアノシクロプロパンカルボン酸（０．０５８ｍｍｏｌ）、及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４８時間撹拌し、その後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２８）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．６７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５：化合物２８６～２８７及び３２９～３３２の調製
化合物２８６～２８７及び３２９～３３２を概ねスキームＣに従って合成した。例えば、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２９）を以下のように調製した。
（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３２９）の調製
Figure 0007490088000304
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（中間体９）（０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、Ｔ３Ｐ（５０％ＤＭＦ溶液、０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－Ｎ３（０．６７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間加熱した。（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１１）
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．４９ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（中間体１１）を得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
バイアルに、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．０５ｍｍｏｌ）（中間体１１）、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｂｓ，３Ｈ）。
化合物２８６～２８７及び３２９～３３２（表５）を、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（中間体１１）を表４に列記されている試薬と反応させることにより、スキームＣ、工程４に従って同様に調製した。
化合物２８６～２８７を、（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸の混合物を使用して調製し、その後、キラルＳＦＣにより精製した。
Figure 0007490088000305
Figure 0007490088000306
 実施例８６：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３３３）の調製
Figure 0007490088000307
 工程１：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、Ｔ３Ｐ（５０％ＤＭＦ溶液、０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－Ｎ３（０．６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間加熱した。（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．９．［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（０．３４ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、塩酸塩として（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。
工程３：（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
バイアルに、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．０６ｍｍｏｌ）、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｂｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｂｓ，３Ｈ）。
実施例８７：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シアノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３３４）及び（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｓ，３Ｓ）－３－シアノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３３５）の調製
Figure 0007490088000308
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩酸塩（０．０４８ｍｍｏｌ）、３－シアノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボン酸（２当量）、ＥＤＣＩ（２当量）のピリジン（１ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム、３０－９５％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。２つのピークを単離し、立体構造を任意に帰属させる。化合物３３４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｒ，３Ｒ）－３－シアノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０６（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．６９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ）２．９９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．化合物３３５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（（１ｓ，３Ｓ）－３－シアノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボキシアミド）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３３６）の調製
Figure 0007490088000309
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート
６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－アミン（２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃まで１６時間加熱し、濃縮し、シリカプラグに通して濾過して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．５ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。１５分後、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２Ｍ塩化亜鉛溶液（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で３０分間撹拌した。この時点で、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を９０℃まで３時間加熱した。反応が完了した後、反応物を冷却し、１Ｍ塩化水素水溶液（２０ｍＬ）で希釈し。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート
４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（３．１ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（４．７ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５０％ ｉｎ ＤＭＦ）（４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（９．４ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、５～３０分後に透明な溶液が生じた。（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間加熱した。その後、シリカゲルを添加し、粗混合物を真空中で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（０．６ｍｍｏｌ）を得た。
工程４：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩化水素塩（中間体１２）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（５－（（（１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（０．６ｍｍｏｌ）を１．６ｍＬの４Ｍ塩酸のジオキサン中に１時間懸濁させた。その後、混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩化水素塩（中間体１２）を得て、これを更に精製することなく使用した。
工程５：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート塩化水素塩（０．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合物に、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間磁気撹拌しながら放置し、この時点で、水（１ｍＬ）を添加し、粗混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを得た。（ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．９８６［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１９－７．５３（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．３５（ｍ，７Ｈ）。
実施例８９：（（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３３７）の調製
Figure 0007490088000310
 （Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
実施例８８に従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（０．０７ｍｍｏｌ）を使用して調製し、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．０１０［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５－７．５１（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９０：（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート（化合物３３８）の調製
Figure 0007490088000311
 （Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロニコチンアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメート
実施例８８に従って、１－シアノシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに６－クロロニコチン酸（０．０７ｍｍｏｌ）を使用して調製し、（Ｒ）－１－（２，５－ジフルオロピリジン－３－イル）エチル（４－（５－（６－クロロ－ニコチンアミド）－３－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルバメートを調製した。（ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．９７５［Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸の調製
Figure 0007490088000312
 工程１：（３，３－ジフルオロアリル）（フェニル）スルファン
ＮａＨ（１５３ｍｍｏｌ）をＮ２下で２５０ｍＬのボトルに添加した。ｎ－ヘキサン（５０．０ｍＬ）を添加し、２５℃で５分間撹拌した。ｎ－ヘキサンをシリンジで除去した。ジオキサン（１２０ｍＬ）を０℃で反応物に添加した。ＰｈＳＨ（１１８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、０℃で０．５時間撹拌した。３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロプ－１－エン（１７７ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３，３－ジフルオロアリル）（フェニル）スルファンを得た。
工程２：（Ｅ）－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－１－イル）（フェニル）スルファン
１００ｍＬのボトル内で（３，３－ジフルオロアリル）（フェニル）スルファン（５３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中に溶解させた。ｔ－ＢｕＯＫ（２．６８ｍｍｏｌ）を１０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃まで加温し、２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を０～１０℃で添加して反応物をクエンチした。ｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）を混合物に添加し、反応物をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、（Ｅ）－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－１－イル）（フェニル）スルファンを得た。
工程３：（Ｅ）－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－１－イル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート
ジフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（４８．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのボトルに添加し、ＤＣＥ（６０．０ｍＬ）を添加した。（Ｅ）－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－１－イル）（フェニル）スルファン（５１．３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｃｕ粉末（２４４ｍｍｏｌ）を１０℃でボトルに添加した。反応物を１０～２５℃で０．５時間撹拌した後、予熱した油浴（８０℃）に浸し、２時間撹拌した。リアクトプム（reactopm）を２０℃まで冷却し、その後、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（８０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／アセトン＝１００／１－２０／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、（Ｅ）－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－１－イル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネートを得た。
工程４：ｒａｃ－２－エトキシエチル（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
２－シアノ酢酸２－エトキシエチル（６３．６ｍｍｏｌ）のアクトン（１００ｍＬ）溶液を２５℃で２５０ｍＬのボトルに添加した。Ｋ２ＣＯ３（１９１ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｅ）－（３，３－ジフルオロプロプ－１－エン－１－イル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（７０．０ｍｍｏｌ）を２５℃でボトルに添加し、１時間撹拌した。リアクトイン（reactoin）をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ、１５μｍ）、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５ＡＣＮ％－５５ＡＣＮ％、２５分）により精製した。生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ６～７に調整した。画分を減圧下で濃縮してＡＣＮを除去し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×７０×１０μｍ、移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）］、Ｂ％：１％－４０％、１５分）により更に精製し、濃縮してｒａｃ－２－エトキシエチル（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸
ｒａｃ－２－エトキシエチル（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３４．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのボトルに添加し、ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中に懸濁させた。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２Ｍ、３４．３０ｍＬ）を１０℃で混合物に添加し、１０～２５℃で３時間撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で２に調整した。反応物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×６）で抽出し、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物を真空濾過により収集して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－１－シアノ－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。
実施例９２：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸の調製
Figure 0007490088000313
 工程１：トリメチル（（フェニルチオ）エチニル）シラン
エチニルトリメチルシラン（１．４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５７０ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、その後、１，２－ジフェニルジスルファン（１．４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を－７８℃で滴加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を１５℃まで加温し、５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、水層をＮａＣｌＯに注いだ。合わせた有機層を０．１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ×３）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を精製することなく次の工程で直接使用して、トリメチル（（フェニルチオ）エチニル）シランを得た。
工程２：エチニル（フェニル）スルファン
トリメチル（（フェニルチオ）エチニル）シラン（１．２８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）に添加した。Ｋ２ＣＯ３（２．５６ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６００ｍＬ）混合物を１５℃で滴加し、１６時間撹拌した。濃縮してＭｅＯＨを除去した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチニル（フェニル）スルファンを得た。
工程３：（１－フルオロビニル）（フェニル）スルファン
エチニル（フェニル）スルファン（１．１６ｍｏｌ）、ピリジン（３．３１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に添加した。ＨＦ／ピリジン（４．６２ｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、反応物を１５℃まで加温し、１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａＨＣＯ３固体を緩徐に添加して、ｐＨ８に調整した。有機層を分離し、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１－フルオロビニル）（フェニル）スルファンを得た。
工程４：（１－フルオロビニル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート
（１－フルオロビニル）（フェニル）スルファン（２７２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４００ｍＬ）中に懸濁させた。ジフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（２５８ｍｍｏｌ）及びＣｕ（１．３６ｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応物を１００℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応物を１５℃まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１－フルオロビニル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネートを得た。
工程５：ｒａｃ－エチル（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート
２－シアノ酢酸エチル（７８．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）に添加した。ＤＢＵ（９４．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、１０分間撹拌し、その後、（１－フルオロビニル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（７８．８ｍｍｏｌ）を１５℃で少量ずつに分けて添加した。１５℃で３０分間撹拌した後、和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－エチル（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程６：ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸
ｒａｃ－エチル（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（１４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中に懸濁した。トリアザビシクロデセン（２９．４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、水層をＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ１～３に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－シアノ－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸を得た。
実施例９３：カルシウムアッセイ
インビトロＬＰＡＲ１活性を、細胞内カルシウム動員アッセイで測定した。
ＣＨＯ－Ｋ１ ＥＤＧ２細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０６４４Ｃ２）発現ヒトＬＰＡＲ１（ＮＭ＿００１４０１．３）を、３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ番号７８１０９１）中の１０％ウシ胎児血清、１×ＰｅｎＳｔｒｅｐＧｌｕｔａｍｉｎｅ、３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシン、及び８００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含む総体積２５μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に１５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験前に、ハンクス平衡塩類溶液（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２１－０２３－ＣＶ）中の２５μＬのカルシウム負荷色素成分Ａ（ＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイキット分子デバイス番号Ｒ８１９０）及び２．５ｍＭのプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号Ｐ３６４００、新鮮に調製したもの）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号２５－０６０－ＣＩ）、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ番号Ａ７９０６－５００Ｇ）を３７℃で６０分間にわたって細胞に添加した。
ＬＰＡ １８：２（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓカタログ番号８５７１３８、０．５ｎＭ～１０μＭ）のアゴニスト用量曲線を記録して、その後のアンタゴニストアッセイのためにＬＰＡ １８：２のＥＣ８０を決定した。アゴニスト用量曲線について、細胞を色素負荷の２時間後にインキュベーターから取り除き、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）に移した。カルシウム動員を５分間監視し、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin、ＢＳＡ）中の１０μＬの６×ＬＰＡをアッセイ開始の５秒後に細胞に添加した。
試験化合物のＬＰＡＲ１アンタゴニスト活性を決定するために、細胞を、０．５ｎＭ～１０μＭの用量範囲で試験化合物とプレインキュベートし、その後、ＥＣ８０濃度（１００ｎＭ）でＬＰＡとプレインキュベートした。色素を負荷した後、細胞をインキュベーターから取り除き、０．３μＬの２００×アンタゴニストを添加した。細胞を３７℃で６０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａで測定した。カルシウム動員を３．５分間監視し、ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び０．１％ＢＳＡ中の１０μＬの６×ＥＣ８０ ＬＰＡをアッセイ開始の５秒後に細胞に添加した。信号振幅（最大マイナス最小）値を、用量反応ツール（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）を使用してアンタゴニスト濃度のｌｏｇ１０に対してプロットして、ＥＣ５０を決定した。
例示した化合物のアンタゴニスト可能性を評価するために、ＬＰＡＲ１カルシウム動員アッセイで化合物１～３３８のＥＣ５０値を決定した。結果を表６に示す（ＬＰＡＲ１ ＥＣ５０）。化合物番号は、実施例１～９２の化合物番号に対応する。Ｎ／Ａとは、該当せずという意味である。
Figure 0007490088000314
Figure 0007490088000315
Figure 0007490088000316
Figure 0007490088000317
Figure 0007490088000318
Figure 0007490088000319
Figure 0007490088000320
Figure 0007490088000321
Figure 0007490088000322
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
したがって、本開示は、好ましい実施形態により具体的に開示されてきたが、本明細書に開示される本明細書に具体化される開示の任意の特徴、修正、改善、及び変形は、当業者には再利用され得、そのような修正、改善、及び変形は、本開示の範囲内にあるとみなされることを理解されたい。本明細書で提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的であり、本開示の範囲に対する限定として意図されない。
本開示は、本明細書において広範かつ包括的に記載されてきた。包括的な開示内に属するより狭義の種及び亜属群のそれぞれもまた、本開示の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書に具体的に明記されているかどうかにかかわらず、属から任意の対象を除去する条件付き又は否定的制限付きでの本開示の一般的な説明を含む。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で記載されていることを認識するであろう。
本開示は上記の実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明及び実施例は例示を意図し、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び修正は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007490088000323
 式中、
Ｒ １ が、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ アルキルの各々、並びにＲ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、ここで、Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～６ シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｅ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｅ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ １Ｆ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、－ＮＲ １Ｆ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｆ２ 、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｆ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、及び－ＮＲ １Ｆ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｆ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｆ１ 及びＲ １Ｆ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、ここで、Ｒ １Ｅ アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ １Ｇ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｇ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ ２ が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ ２ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ １～６ アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）から選択され、ここで、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ ２Ａ１ 及びＲ ２Ａ２ が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ ４ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）、及び－Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）（Ｒ ４Ａ２ ）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、式中、Ｒ ４Ａ１ 及びＲ ４Ａ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ４ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、及びＸ ４ が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ １ 及びＹ ２ が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３～９ ）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは
Ｙ １ 及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリール、及びハロゲンから独立して選択され、ここで、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ ６～１０ アリールが、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｙ ２ が、水素又は重水素である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ １ が、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、ここで、Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～６ シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｅ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｅ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ １Ｆ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、－ＮＲ １Ｆ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｆ２ 、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｆ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、及び－ＮＲ １Ｆ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｆ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｆ１ 及びＲ １Ｆ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、ここで、Ｒ １Ｅ アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ １Ｇ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｇ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ ２ が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであるか、又は
Ｒ ２ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ １～６ アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）から選択され、ここで、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ ２Ａ１ 及びＲ ２Ａ２ が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ ４ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）、及び－Ｎ（Ｒ ４Ａ１ ）（Ｒ ４Ａ２ ）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、式中、Ｒ ４Ａ１ 及びＲ ４Ａ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～１０ シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ ４ が、Ｃ ３～６ シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、及びＸ ４ が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｙ １ 及びＹ ２ が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３～９ ）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルであり、
Ｚが、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、
あるいは
Ｙ １ 及びＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１２ アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１２員ヘテロシクリル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１２員ヘテロアリールを形成し、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールが各々、１～３個の置換基で任意選択的に置換され、これらが同じでも異なっていてもよく、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリール、及びハロゲンから独立して選択され、ここで、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、前記Ｃ ６～１０ アリールが、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、Ｙ ２ が、水素又は重水素である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３）
前記化合物が式（Ｉａ）のものである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000324
 （項目４）
Ｒ ２ が水素である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ ４ が、－ＣＮ及び－Ｆから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～３ アルキルである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ ４ が－ＣＨ ３ である、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｙ ２ が水素である、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩａ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000325
 （項目９）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｂ）のものであり、
Figure 0007490088000326
 式中、Ｒ ３ が各々、同じであっても異なっていてもよい、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｃ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000327
 （項目１１）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｄ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000328
 （項目１２）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｅ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000329
 （項目１３）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｆ）のものであり、
Figure 0007490088000330
 式中、Ｒ ３ が各々、同じであっても異なっていてもよい、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｇ）のものであり、
Figure 0007490088000331
 式中、Ｒ ３ が各々、同じであっても異なっていてもよい、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｈ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000332
 （項目１６）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｉ）のものである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000333
 （項目１７）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｊ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000334
 （項目１８）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｋ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000335
 （項目１９）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｌ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000336
 （項目２０）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｍ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000337
 （項目２１）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｎ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000338
 （項目２２）
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｏ）のものである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000339
 （項目２３）
Ｒ １ が水素である、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、又はＣ ２～６ アルキニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ アルキルの各々、並びにＲ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、又はＣ ２～６ アルキニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、Ｃ １～６ アルキル又はＣ ２～６ アルキニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択される、項目１～２２、２４、及び２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、Ｃ １～６ アルキル又はＣ ２～６ アルキニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、又はシクロプロピルから選択される、項目１～２２及び２４～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ １ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、
Figure 0007490088000340
 である、項目１～２２及び２４～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、ここで、Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～６ シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｅ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｅ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ １Ｆ１ 、－Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、－ＮＲ １Ｆ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｆ２ 、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｆ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ２ ）、及び－ＮＲ １Ｆ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｆ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｆ１ 及びＲ １Ｆ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、ここで、Ｒ １Ｅ アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ １Ｇ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｇ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、ここで、Ｃ １～６ アルキル又はＣ ３～６ シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ １Ｅ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｅ が各々独立して、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｆ１ ）（Ｒ １Ｆ１ ）から選択され、式中、Ｒ １Ｆ１ 及びＲ １Ｆ１ が各々独立して、水素又はＣ １～４ アルキルである、項目１～２２及び２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ １ が、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、－Ｈ、－ＣＨ ３ 、－Ｃ ２ Ｈ ５ 、又は－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ である、項目１～２２及び２９～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000341
 である、項目１～２２及び２９～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるＣ ３～１０ シクロアルキルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ アルキルの各々並びにＲ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるＣ ３～１０ シクロアルキルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、６～１０員アリール、窒素及び酸素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルである、項目１～２２及び３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるＣ ３～１０ シクロアルキルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＯＲ １Ｂ１ 、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ が各々独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ ３～６ シクロアルキルであり、ここで、Ｒ １Ａ Ｃ １～４ アルキルが各々、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ １Ａ 内のヘテロアリールが各々、１～３個のＣ １～４ アルキルで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ アルキルの各々並びにＲ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２２及び３３又は３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるＣ ３～１０ シクロアルキルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＯＲ １Ｂ１ 、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ が各々独立して、水素又はＣ １～４ アルキルであり、ここで、Ｒ １Ａ Ｃ １～４ アルキルが各々、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ １Ａ 内のヘテロアリールが各々、１～３個のＣ １～４ アルキルで任意選択的に置換される、項目１～２２及び３３～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ －ＯＨ、－ＣＨ ２ －ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ－ＣＨ ２ －ＣＦ ３ 、
Figure 0007490088000342
 －ＮＯ ２ 、シクロプロピル、イソオキサジル、フェニル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－Ｆ又は－ＣＨ ３ で任意選択的に置換される、項目１～２２及び３３～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ －ＯＨ、－ＣＨ ２ －ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、シクロプロピル、イソオキサジル、フェニル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－Ｆ又は－ＣＨ ３ で任意選択的に置換される、項目１～２２及び３３～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、イソオキサジル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－ＣＨ ３ で任意選択的に置換される、項目１～２２及び３３～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000343
Figure 0007490088000344
 である、項目１～２２及び３３～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000345
Figure 0007490088000346
 である、項目１～２２及び３３～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000347
Figure 0007490088000348
 である、項目１～２２及び３３～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
前記Ｃ ３～１０ シクロアルキルがＣ ５～１０ 二環式シクロアルキルである、項目１～２２及び３３～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
前記Ｃ ５～１０ 二環式シクロアルキルがＣ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルである、項目４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
前記Ｃ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－Ｏ－ＣＨ ３ 、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ ３ 、－ＳＯ ２ －ＣＨ ３ 、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニル又はビシクロオクタニルである、項目４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
前記Ｃ ５～８ 架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－Ｏ－ＣＨ ３ 、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニル又はビシクロオクタニルである、項目４４又は４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000349
 である、項目４４～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000350
 である、項目４４～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
前記Ｃ ５～１０ 二環式シクロアルキルがＣ ５～１０ スピロ二環式シクロアルキルである、項目４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
前記Ｃ ５～１０ スピロ二環式シクロアルキルが、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、スピロペンタニル、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、項目４９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000351
 である、項目４９又は５０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５２）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000352
 である、項目４９又は５０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５３）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ アルキルの各々並びにＲ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５４）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、ここで、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５５）
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、オキソ、又はＣ １～４ アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ １Ａ Ｃ １～４ アルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルコキシ、ハロゲン、又はシアノである、項目１～２２及び５３～５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５６）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－Ｃ ２ Ｈ ５ 、－ＣＨ ２ －ＣＦ ３ 、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、アゼチジニル、オキセチル、チエタニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである、項目１～２２及び５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５７）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、アゼチジニル、オキセチル、チエタニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルである、項目１～２２及び５３～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５８）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000353
 である、項目１～２２及び５３～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目５９）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000354
 である、項目１～２２及び５３～５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６０）
前記３～１０員ヘテロシクリルが二環式ヘテロシクリルを形成する、項目１～２２及び５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６１）
前記二環式ヘテロシクリルが架橋二環式ヘテロシクリルである、項目６０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６２）
前記架橋二環式ヘテロシクリルが、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるオキサビシクロヘキサニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から選択される、項目６１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６３）
Ｒ １ が
Figure 0007490088000355
 である、項目５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６４）
前記二環式ヘテロシクリルが縮合二環式ヘテロシクリルである、項目６０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６５）
前記縮合二環式ヘテロシクリルが、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるオキサビシクロヘキサニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から選択される、項目６４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６６）
Ｒ １ が
Figure 0007490088000356
 である、項目６５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６７）
Ｒ １ が
Figure 0007490088000357
 である、項目６５又は６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６８）
前記３～１０員ヘテロシクリルがスピロ二環式ヘテロシクリルである、項目１～２２及び６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目６９）
前記スピロ二環式ヘテロシクリルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で任意選択的に置換されるオキサスピロヘプタンである、項目６８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７０）
Ｒ １ が
Figure 0007490088000358
 である、項目６９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７１）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ アルキルの各々並びにＲ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７２）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７３）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ １～４ アルコキシから選択される、項目１～２２及び７１～７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７４）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ １Ａ で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－ＣＨ ３ から選択される、項目１～２２及び７１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７５）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ アルキルの各々並びにＲ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ アルキルシクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７６）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ－Ｒ １Ｂ１ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｒ １Ｂ２ 、－ＮＲ １Ｂ１ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １Ｂ２ ）（Ｒ １Ｂ３ ）、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、及び－ＮＲ １Ｂ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １Ｂ２ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 、Ｒ １Ｂ２ 、及びＲ １Ｂ３ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ １Ｄ１ 、又は－Ｎ（Ｒ １Ｄ１ ）（Ｒ １Ｄ２ ）であり、式中、Ｒ １Ｄ１ 及びＲ １Ｄ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルである、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７７）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、及び－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ が各々独立して、水素又はＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ １Ａ アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、Ｃ １～４ アルキル、ハロゲン、又はシアノである、項目１～２２及び７５～７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７８）
Ｒ １ が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ａ で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルであり、ここで、Ｒ １Ａ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、メチル、シクロプロピル、モルホリニル、－Ｎ（Ｒ １Ｂ１ ）（Ｒ １Ｂ２ ）、－Ｏ－Ｒ １Ｂ１ 、及び－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １Ｂ１ から選択され、式中、Ｒ １Ｂ１ 及びＲ １Ｂ２ が各々独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ １Ａ メチル、シクロプロピル、及びモルホリニルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ １Ｃ で任意選択的に置換され、ここで、Ｒ １Ｃ が各々独立して、メチル、ハロゲン、又はシアノである、項目１～２２及び７５～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目７９）
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、
Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルである、項目１～２２及び７５～７８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８０）
Ｒ １ が、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で各々任意選択的に置換されるイミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである、項目１～２２及び７５～７９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８１）
Ｒ １ が、
－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＳＯ ２ －ＣＨ ３ 、
Figure 0007490088000359
 から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルである、項目１～２２及び７５～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８２）
Ｒ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである、項目１～２２及び７５～８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８３）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000360
Figure 0007490088000361
 である、項目１～２２及び７５～８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８４）
Ｒ １ が、
Figure 0007490088000362
 である、項目１～２２及び７５～８３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８５）
Ｒ ３ が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ ２Ａ１ 、及び－Ｎ（Ｒ ２Ａ１ ）（Ｒ ２Ａ２ ）から選択され、ここで、前記Ｃ １～６ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ ２Ａ１ 及びＲ ２Ａ２ が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ １～４ アルキルである、項目１～８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８６）
Ｒ ３ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～６ アルキルから選択される、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８７）
Ｒ ３ が－ＣＨ ３ である、項目１～８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８８）
Ｒ ３ がハロゲンである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目８９）
Ｒ ３ が－Ｆである、項目１～８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９０）
ｎが、０、１、又は２である、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９１）
ｎが０である、項目９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９２）
ｎが１である、項目９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９３）
ｎが２である、項目９０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９４）
Ｘ １ がＣＨであり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９５）
Ｘ １ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９６）
Ｘ １ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９７）
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣ（Ｒ ３ ）である、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９８）
Ｘ １ がＣＨであり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣ（Ｒ ３ ）である、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目９９）
Ｘ １ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１００）
Ｘ １ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣ（Ｒ ３ ）である、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０１）
Ｘ １ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０２）
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＮであり、Ｘ ４ がＣ（Ｒ ３ ）である、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０３）
Ｘ １ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＮであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０４）
Ｘ １ がＣＨであり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＮであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０５）
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０６）
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ がＣＨであり、Ｘ ３ がＮであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０７）
Ｘ １ がＣＨであり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＣ（Ｒ ３ ）であり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０８）
Ｘ １ がＣＨであり、Ｘ ２ がＮであり、Ｘ ３ がＣＨであり、Ｘ ４ がＣＨである、項目１～７及び２３～８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１０９）
Ｙ １ 及びＹ ２ が各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３～９ ）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、水素、重水素、又はＣ １～６ アルキルである、項目１～６及び２３～１０８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１０）
Ｙ １ が、
ハロゲン、シアノ、及びＣ １～４ アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ １～４ アルキルであり、Ｙ ２ が水素である、項目１０９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１１）
Ｙ １ が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるメチルである、項目１１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１２）
Ｙ １ が、－ＣＨ ３ 又は－ＣＨ ２ Ｆである、項目１１０又は１１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１３）
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びＣ ３～６ シクロアルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ ６～１２ アリールであり、ここで、前記Ｃ １～４ アルキルが、Ｃ １～４ アルコキシ及びハロゲンから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、項目１～１１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１４）
Ｚが、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、項目１～１１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１５）
Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、項目１～１１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１６）
Ｚが、
Figure 0007490088000363
 である、項目１～１１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１７）
Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、項目１～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１８）
Ｚが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－ＣＨ ３ から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるピリジルである、項目１１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１９）
Ｚが、
Figure 0007490088000364
 である、項目１１６又は１１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２０）
Ｙ １ が－ＣＨ ３ であり、Ｚが、
Figure 0007490088000365
 である、項目１～１１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２１）
Ｙ １ が－ＣＨ ３ であり、Ｚが、
Figure 0007490088000366
 である、項目１～１２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２２）
Figure 0007490088000367
Figure 0007490088000368
Figure 0007490088000369
Figure 0007490088000370
Figure 0007490088000371
Figure 0007490088000372
Figure 0007490088000373
Figure 0007490088000374
Figure 0007490088000375
Figure 0007490088000376
Figure 0007490088000377
Figure 0007490088000378
Figure 0007490088000379
Figure 0007490088000380
Figure 0007490088000381
Figure 0007490088000382
 からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２３）
Figure 0007490088000383
Figure 0007490088000384
Figure 0007490088000385
Figure 0007490088000386
Figure 0007490088000387
Figure 0007490088000388
Figure 0007490088000389
Figure 0007490088000390
Figure 0007490088000391
Figure 0007490088000392
Figure 0007490088000393
Figure 0007490088000394
 からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２４）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000395
 （項目１２５）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000396
 （項目１２６）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000397
 （項目１２７）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000398
 （項目１２８）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000399
 （項目１２９）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000400
 （項目１３０）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000401
 （項目１３１）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000402
 （項目１３２）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000403
 （項目１３３）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000404
 （項目１３４）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000405
 （項目１３５）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000406
 （項目１３６）
前記化合物が以下である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 0007490088000407
 （項目１３７）
治療有効量の項目１～１３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目１３８）
追加の治療剤を更に含む、項目１３７に記載の医薬組成物。
（項目１３９）
ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行を治療する、安定させる、又は軽減する方法であって、前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行の治療、安定化、又は軽減を必要とする患者に、治療有効量の項目１～１３６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目１３７若しくは１３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１４０）
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が、創傷治癒、がん、疼痛、呼吸器障害、アレルギー性障害、神経系障害、心血管障害、及び炎症性障害からなる群から選択される、項目１３９に記載の方法。
（項目１４１）
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が間質性肺炎（ＩＬＤ）である、項目１３９に記載の方法。
（項目１４２）
前記間質性肺炎（ＩＬＤ）が、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、石綿肺症、職業性曝露に関連するＩＬＤ、進行性線維化性ＩＬＤ、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、結合組織病関連間質性肺炎（ＣＴＤ－ＩＬＤ）、リウマチ性関節炎関連ＩＬＤ、強皮症関連ＩＬＤ、又は外因性肺胞炎である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、項目１３９に記載の方法。
（項目１４４）
前記ＣＫＤが、補体糸球体症、膜性糸球体症、多嚢胞性腎疾患、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、又はアルポート症候群である、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が線維症を含む、項目１３９又は１４０に記載の方法。
（項目１４６）
線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
肺線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維性間質性肺炎（ＰＦ－ＩＬＤ）である、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記肺線維症が全身性炎症性疾患に続発する、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
前記全身性炎症性疾患が、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、原因不明線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発性肺若しくは胸膜線維症、急性肺損傷、又は急性呼吸窮迫である、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
前記腎線維症が糖尿病性腎疾患に関連する、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が肝疾患である、項目１３９に記載の方法。
（項目１５２）
前記肝疾患が肝線維症を含む、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
前記肝疾患が非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む、項目１５１又は１５２に記載の方法。
（項目１５４）
前記肝疾患が脂肪症を含む、項目１５１～１５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５５）
前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、項目１５１～１５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５６）
前記肝疾患が肝硬変を含む、項目１５１～１５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５７）
前記肝硬変が代償性肝硬変である、項目１５６に記載の方法。
（項目１５８）
前記肝硬変が非代償性肝硬変である、項目１５６に記載の方法。
（項目１５９）
前記肝疾患が肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む、項目１５１～１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６０）
前記肝疾患が原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、項目１５１～１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６１）
前記肝疾患が門脈圧亢進症を含む、項目１５１～１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６２）
前記化合物又はその薬学的に許容される塩が追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目１３９～１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６３）
前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、項目１３７に記載の医薬組成物又は項目１６２に記載の方法。
（項目１６４）
前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、項目１３７に記載の医薬組成物、又は項目１６２若しくは１６３に記載の方法。
（項目１６５）
前記前記ＡＣＣ阻害剤がフィルソコスタットである、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１６６）
前記前記ＡＳＫ１阻害剤がセロンセルチブである、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１６７）
前記前記ＦＸＲアゴニストがシロフェクサーである、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１６８）
前記ＰＰＡＲアルファアゴニストがフィブラートである、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１６９）
前記魚油がイコサペント酸エチルである、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７０）
前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストがリラグルチド又はセマグルチドである、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７１）
前記ＴＧＦβアンタゴニストが抗－ＴＧＦβ１特異的抗体である、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７２）
前記ＴＧＦβアンタゴニストがＴＧＦβ受容体である、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７３）
前記追加の治療剤がフィルソコスタット及びシロフェクサーを含む、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７４）
前記追加の治療剤がフィルソコスタット及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７５）
前記追加の治療剤がフィブラート又はイコサペント酸エチルを含む、項目１６４又は１６５に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７６）
前記追加の治療剤がシロフェクサー及びリラグルチド又はセマグルチドを含む、項目１６４に記載の医薬組成物又は方法。
（項目１７７）
前記追加の治療剤が、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、オータキシン阻害剤、ＧＰＲ８４アゴニスト、ＰＡＳＫ阻害剤、ＣＦＴＲアゴニスト、ＪＡＫ１阻害剤、ＡＤＡＭＴＳ５阻害剤、ＴＯＬ２／３阻害剤、ＣＴＧＦ阻害剤、可溶性ＰＴＸ２、抗ガレクチン－３抗体、ｉｎｔｅｇｒｉｎ－α Ｖ －β ６ ／α Ｖ －β １ アンタゴニスト、ＪＮＫ１阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｎｒｆ２活性化剤、キマーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＮＯＸ１／４阻害剤、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＳＬＣ２２Ａ１２阻害剤、ｓＧＣ阻害剤、又はキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む、項目１３７に記載の医薬組成物、又は項目１６２若しくは１６３に記載の方法。
（項目１７８）
前記追加の治療剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ、ＰＲＭ－１５１、ＧＢ－０１３９、ＰＬＮ－７４８０９、ＣＣ－９０００１、フィネレノン、ＢＡＹ１１４２５２４、ＰＣＳ－４９９、セタナキシブ、ＳＥＲ１５０、ＲＤＥＡ３１７０、プラリシグアト、ＴＭＸ－０４９、ＧＬＰＧ１６９０、ＧＬＰＧ１２０５、ＧＬＰＧ１９７２、ＧＬＰＧ４０５９、ＧＬＰＧ２７３７、ＧＬＰＧ３９７０、及びフィルゴチニブからなる群から選択される、項目１３７に記載の医薬組成物、又は項目１６２若しくは１６３に記載の方法。
（項目１７９）
ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療用の薬剤の製造のための、項目１～１３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

Claims (112)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 0007490088000408
     式中、
    Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３アルキルの各々、並びにＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるか、又は
    Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
    Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、Ｃ ３～１０ シクロアルキル及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４ アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ４が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
    Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
    Ｚが、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記５又は６員ヘテロアリールが各々、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであるか、あるいは
    Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｒ１Ｆ１、－Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、－ＮＲ１Ｆ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ２、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｆ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ２）、及び－ＮＲ１Ｆ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｆ２から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｒ１Ｅアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｇで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｇが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり、
    Ｒ２が、水素、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであるか、又は
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～６アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルであり、
    ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ１）、及び－Ｎ（Ｒ４Ａ１）（Ｒ４Ａ２）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、式中、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ４が、Ｃ３～６シクロアルキル、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４が各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
    Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又は重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～４アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～４Ｈ３～９）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
    Ｚが、Ｃ６～１２アリール、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記５又は６員ヘテロアリールが各々、ハロゲン及びＣ １～４ アルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が式（Ｉａ）のものである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000409
  4. Ｒ２が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が、－ＣＮ及び－Ｆから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４が－ＣＨ３である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｙ２が水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩａ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000410
  9. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｂ）のものであり、
    Figure 0007490088000411
     式中、Ｒ３が各々、同じであっても異なっていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｃ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000412
  11. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｄ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000413
  12. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｅ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000414
  13. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｆ）のものであり、
    Figure 0007490088000415
     式中、Ｒ３が各々、同じであっても異なっていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｇ）のものであり、
    Figure 0007490088000416
     式中、Ｒ３が各々、同じであっても異なっていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｈ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000417
  16. 式（Ｉ）の前記化合物が式（ＩＩｉ）のものである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000418
  17. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｊ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000419
  18. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｋ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000420
  19. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｌ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000421
  20. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｍ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000422
  21. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｎ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000423
  22. 式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の前記化合物が式（ＩＩｏ）のものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000424
  23. Ｒ１が水素である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３アルキルの各々、並びにＲ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１～２２、及び２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１が、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、
    Figure 0007490088000425
     である、請求項１～２２及び２４～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｅで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｅが各々独立して、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｆ１）（Ｒ１Ｆ１）から選択され、式中、Ｒ１Ｆ１及びＲ１Ｆ１が各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１が、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ及びＲ１Ｄ２が各々独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、又は－Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１～２２及び２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１が、
    Figure 0007490088000426
     である、請求項１～２２及び２７～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～６員ヘテロシクリル、窒素又は酸素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＯＲ１Ｂ１、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が各々独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１Ａ Ｃ１～４アルキルが各々、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換され、Ｒ１Ａ内のヘテロアリールが各々、１～３個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２２及び３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、
    Figure 0007490088000427
     －ＮＯ２、シクロプロピル、イソオキサジル、フェニル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－Ｆ又は－ＣＨ３で任意選択的に置換される、請求項１～２２及び３０～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、シクロプロピル、イソオキサジル、フェニル、ピリジル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、シクロプロピル又はシクロブチルであり、ここで、イソオキサジル又はピリジルが各々、１～２個の－Ｆ又は－ＣＨ３で任意選択的に置換される、請求項１～２２及び３０～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ１が、
    Figure 0007490088000428
    Figure 0007490088000429
     である、請求項１～２２及び３０～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. 前記Ｃ３～１０シクロアルキルがＣ５～１０二環式シクロアルキルである、請求項１～２２及び３０～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. 前記Ｃ５～１０二環式シクロアルキルがＣ５～８架橋二環式シクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. 前記Ｃ５～８架橋二環式シクロアルキルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、及びオキセタニルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、ビシクロペンタニル又はビシクロオクタニルである、請求項３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ１が、
    Figure 0007490088000430
     である、請求項３６又は３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. 前記Ｃ５～１０二環式シクロアルキルがＣ５～１０スピロ二環式シクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. 前記Ｃ５～１０スピロ二環式シクロアルキルが、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、スピロペンタニル、スピロヘキサニル、スピロヘプタニル、又はスピロデカニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＮ、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１が、
    Figure 0007490088000431
     である、請求項３９又は４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１Ａ Ｃ１～４アルキルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～３個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルコキシ、ハロゲン、又はシアノである、請求項１～２２及び４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、アゼチジニル、オキセチル、チエタニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである、請求項１～２２及び４２～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ１が、
    Figure 0007490088000432
     である、請求項１～２２及び４２～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. 前記３～１０員ヘテロシクリルが二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２２及び４２～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. 前記二環式ヘテロシクリルが、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるオキサビシクロヘキサニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される、請求項４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ１が
    Figure 0007490088000433
     である、請求項４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. 前記二環式ヘテロシクリルが縮合二環式ヘテロシクリルである、請求項４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. 前記縮合二環式ヘテロシクリルが、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるオキサビシクロヘキサニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から選択される、請求項４９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ１が
    Figure 0007490088000434
     である、請求項５０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ１が
    Figure 0007490088000435
     である、請求項５０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. 前記３～１０員ヘテロシクリルがスピロ二環式ヘテロシクリルである、請求項１～２２及び４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. 前記スピロ二環式ヘテロシクリルが、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－Ｏ－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で任意選択的に置換されるオキサスピロヘプタンである、請求項５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ１が
    Figure 0007490088000436
     である、請求項５４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される６～１０員アリールであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル、又はＣ１～４アルコキシから選択される、請求項１～２２及び５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで任意選択的に置換される、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、－Ｓ－Ｒ１Ｂ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｂ２、－ＮＲ１Ｂ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ２）（Ｒ１Ｂ３）、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、及び－ＮＲ１Ｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ｂ２から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１、Ｒ１Ｂ２、及びＲ１Ｂ３が各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒ１Ｄ１、又は－Ｎ（Ｒ１Ｄ１）（Ｒ１Ｄ２）であり、式中、Ｒ１Ｄ１及びＲ１Ｄ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２アルキルの各々並びにＲ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２ シクロアルキルの各々が、１～３個のハロゲンで任意選択的に置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ１が、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ａで各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルであり、ここで、Ｒ１Ａが各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ１Ｂ１）（Ｒ１Ｂ２）、－Ｏ－Ｒ１Ｂ１、及び－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１Ｂ１から選択され、式中、Ｒ１Ｂ１及びＲ１Ｂ２が各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ１Ａアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが各々、同じであっても異なっていてもよい１～４個のＲ１Ｃで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１Ｃが各々独立して、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、又はシアノである、請求項１～２２及び５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～４個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルである、請求項１～２２及び５８～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ１が、
    －Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２－ＣＨ３、
    Figure 0007490088000437
     から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、又はベンゾイミダゾリルである、請求項１～２２及び５８～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ１が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、又は－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で各々任意選択的に置換される、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである、請求項１～２２及び５８～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ１が、
    Figure 0007490088000438
    Figure 0007490088000439
     である、請求項１～２２及び５８～６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ３が各々独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｒ２Ａ１、及び－Ｎ（Ｒ２Ａ１）（Ｒ２Ａ２）から選択され、ここで、前記Ｃ１～６アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換され、式中、Ｒ２Ａ１及びＲ２Ａ２が各々独立して、水素、又は同じであっても異なっていてもよい１～３個のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルである、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ３が各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～１０シクロアルキルから独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルから選択される、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  66. Ｒ３が－ＣＨ３である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  67. Ｒ３がハロゲンである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  68. Ｒ３が－Ｆである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  69. ｎが、０、１、又は２である、請求項１～７及び２３～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  70. Ｙ１及びＹ２が各々独立して、水素、重水素、又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ １～６ アルキルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ ２～３ アルキニル、Ｃ １～４ アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ １～４ Ｈ ３～９ ）から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１～６及び２３～６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  71. Ｙ１が、ハロゲン、シアノ、及びＣ１～４アルコキシから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ１～４アルキルであり、Ｙ２が水素である、請求項７０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  72. Ｙ１が、－ＣＨ３又は－ＣＨ２Ｆである、請求項７１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  73. Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるＣ６～１２アリールであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキルが、Ｃ１～４アルコキシ及びハロゲンから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  74. Ｚが、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  75. Ｚが、－Ｆ及び－Ｃｌから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、請求項１～７４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  76. Ｚが、
    Figure 0007490088000440
     である、請求項１～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  77. Ｚが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１～４アルキルから各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  78. Ｚが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－ＣＨ３から各々独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１～３個の置換基で任意選択的に置換されるピリジルである、請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  79. Ｚが、
    Figure 0007490088000441
     である、請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  80. Ｙ１が－ＣＨ３であり、Ｚが、
    Figure 0007490088000442
     である、請求項１～７２及び７７～７９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  81. Ｙ１が－ＣＨ３であり、Ｚが、
    Figure 0007490088000443
     である、請求項１～７２及び７７～８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  82. Figure 0007490088000444
    Figure 0007490088000445
    Figure 0007490088000446
    Figure 0007490088000447
    Figure 0007490088000448
    Figure 0007490088000449
    Figure 0007490088000450
    Figure 0007490088000451
    Figure 0007490088000452
    Figure 0007490088000453
    Figure 0007490088000454
    Figure 0007490088000455
    Figure 0007490088000456
    Figure 0007490088000457
    Figure 0007490088000458
    Figure 0007490088000459
     からなる群から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  83. Figure 0007490088000460
    Figure 0007490088000461
    Figure 0007490088000462
    Figure 0007490088000463
    Figure 0007490088000464
    Figure 0007490088000465
    Figure 0007490088000466
    Figure 0007490088000467
    Figure 0007490088000468
    Figure 0007490088000469
    Figure 0007490088000470
    Figure 0007490088000471
     からなる群から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  84. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000472
  85. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000473
  86. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000474
  87. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000475
  88. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000476
  89. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000477
  90. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000478
  91. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000479
  92. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000480
  93. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000481
  94. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000482
  95. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000483
  96. 前記化合物が以下である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007490088000484
  97. 治療有効量の請求項１～９６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  98. 追加の治療剤を更に含む、請求項９７に記載の医薬組成物。
  99. ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行の治療、安定化、又は軽減を必要とする患者において、ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の重症度又は進行を治療する、安定させる、又は軽減するための、請求項１～９６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項９７若しくは９８に記載の医薬組成物。
  100. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が間質性肺炎（ＩＬＤ）である、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が慢性腎疾患（ＣＫＤ）である、請求項９９に記載の組成物。
  102. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が線維症を含む、請求項９９に記載の組成物。
  103. 線維症が、肺線維症、腎線維症、肝線維症、眼線維症、心線維症、又は全身性硬化症である、請求項１０２に記載の組成物。
  104. 肺線維症が特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は進行性線維性間質性肺炎（ＰＦ－ＩＬＤ）である、請求項１０３に記載の組成物。
  105. 前記ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態が肝疾患である、請求項９９に記載の組成物。
  106. 前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む、請求項１０５のいずれか一項に記載の組成物。
  107. 前記肝疾患が原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を含む、請求項１０５～１０６のいずれか一項に記載の組成物。
  108. 前記肝疾患が門脈圧亢進症を含む、請求項１０５～１０６のいずれか一項に記載の組成物。
  109. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項９９～１０８のいずれか一項に記載の組成物。
  110. 前記追加の治療剤が、１、２、３、又は４つの追加の治療剤である、請求項９８又は１０９に記載の組成物。
  111. 前記追加の治療剤が、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、魚油、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニスト、又はＴＧＦβアンタゴニストを含む、請求項９８、１０９、又は１１０に記載の組成物。
  112. ＬＰＡＲ１媒介性疾患又は状態の治療のための、請求項１～９６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。
JP2022573681A 2020-06-03 2021-05-13 Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びその使用 Active JP7490088B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063034220P 2020-06-03 2020-06-03
US63/034,220 2020-06-03
US202063130242P 2020-12-23 2020-12-23
US63/130,242 2020-12-23
PCT/US2021/032293 WO2021247217A1 (en) 2020-06-03 2021-05-13 Lpa receptor antagonists and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023527878A JP2023527878A (ja) 2023-06-30
JP7490088B2 true JP7490088B2 (ja) 2024-05-24

Family

ID=76250497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022573681A Active JP7490088B2 (ja) 2020-06-03 2021-05-13 Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びその使用

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11584738B2 (ja)
EP (1) EP4161641A1 (ja)
JP (1) JP7490088B2 (ja)
KR (1) KR20230019881A (ja)
CN (1) CN115942972A (ja)
AU (1) AU2021285747B2 (ja)
BR (1) BR112022024348A2 (ja)
CA (1) CA3183097A1 (ja)
CL (1) CL2022003395A1 (ja)
CO (1) CO2022017226A2 (ja)
CR (1) CR20220609A (ja)
DO (1) DOP2022000269A (ja)
IL (1) IL298082A (ja)
MX (1) MX2022015243A (ja)
PE (1) PE20230834A1 (ja)
TW (2) TWI838626B (ja)
WO (1) WO2021247217A1 (ja)
ZA (1) ZA202212223B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020214796A1 (en) 2019-01-30 2021-07-29 Truebinding, Inc. Anti-Gal3 antibodies and uses thereof
CN114728168B (zh) 2019-11-15 2024-04-09 吉利德科学公司 三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺作为lpa受体拮抗剂及其用途
AU2021268664A1 (en) 2020-05-05 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
EP4247472A4 (en) * 2020-11-19 2024-10-09 Pliant Therapeutics Inc INTEGRIN INHIBITOR AND ITS USES
EP4337641A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
EP4337654A1 (en) * 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
WO2023056405A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Nuvalent, Inc. Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
AU2022405082A1 (en) * 2021-12-08 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
CN114524812A (zh) * 2022-03-18 2022-05-24 湖南凯铂生物药业有限公司 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012269A8 (ja) 2003-08-05 2005-04-07 Ajinomoto Kk 新規アゾール化合物
WO2014113485A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP2019518766A (ja) 2016-06-21 2019-07-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｐａアンタゴニストとしてのカルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸
WO2020060915A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentyl acids as lpa antagonists

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1370557B1 (en) 2001-03-09 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
EP1674480A4 (en) 2003-09-04 2007-06-20 Riken ANTIBODY RECOGNIZING THE REGIONAL SECTION CONTROLLING TGF-BETA ACTIVATION
US20070276050A1 (en) 2006-02-27 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases
AU2009243756B2 (en) 2008-05-05 2013-06-27 Sanofi-Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
WO2011159550A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Amidra Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
WO2011159632A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye
AU2011307040A1 (en) 2010-09-24 2013-04-11 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound
PL2648726T3 (pl) 2010-12-07 2018-10-31 Amira Pharmaceuticals, Inc. Policykliczny antagonista lpa1 i jego zastosowania
US9272990B2 (en) 2010-12-07 2016-03-01 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and their use in the treatment fibrosis
WO2012100436A1 (en) 2011-01-30 2012-08-02 Curegenix Inc. Compound as antagonist of lysophosphatidic acid receptor, composition, and use thereof
EP2694496A1 (en) 2011-04-05 2014-02-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
WO2012138648A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
WO2013025733A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA123760C2 (uk) 2011-11-11 2021-06-02 Гіліад Аполло, Ллс Сполука (варіанти) та композиція, що містить сполуку
WO2013085824A1 (en) 2011-12-04 2013-06-13 Angion Biomedica Corp. Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof
EP2822592B1 (en) 2012-03-08 2018-08-15 Ludwig Institute for Cancer Research Limited Tgf- 1 specific antibodies and methods and uses thereof
CA2869564A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aryltriazole compounds as lpar antagonists
KR20150021057A (ko) 2012-06-20 2015-02-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lpar 길항제로서의 n-알킬트라이아졸 화합물
MX2014014105A (es) 2012-06-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazol sustituidos como antagonistas del receptor del acido lisofosfatidico (lpar).
CN104507914A (zh) 2012-09-05 2015-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Lpar-取代的氰基吡唑化合物
JP6539839B2 (ja) 2012-11-09 2019-07-10 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
JP6176258B2 (ja) 2012-12-28 2017-08-09 宇部興産株式会社 ハロゲン置換へテロ環化合物
DK2988743T3 (da) 2013-03-15 2021-03-01 Epigen Biosciences Inc Heterocykliske forbindelser, der kan anvendes til behandling af sygdom
CN105358154A (zh) 2013-05-10 2016-02-24 尼普斯阿波罗有限公司 Acc抑制剂和其用途
WO2015015003A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Université Catholique de Louvain Anti-garp protein and uses thereof
GB201314926D0 (en) 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds
EP3062827A1 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the lpa-1 receptor
CA2953472C (en) 2014-06-27 2022-08-02 Ube Industries, Ltd. Halogen-substituted heterocyclic compound salt
GB2557389B (en) 2015-01-14 2020-12-23 Brigham & Womens Hospital Inc Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies
CN108348610A (zh) 2015-11-20 2018-07-31 宇部兴产株式会社 用于治疗或预防nash的医药组合物
EP3423456B1 (en) 2016-03-02 2023-12-27 Gilead Apollo, LLC Solid forms of a thienopyrimidinedione acc inhibitor and methods for production thereof
AR108185A1 (es) 2016-04-06 2018-07-25 Abbvie Inc Amidas terciarias y método para su uso
KR20240137126A (ko) 2017-01-06 2024-09-19 스칼러 락, 인크. 이소형-특이적, 콘텍스트-허용성 TGFβ1 억제제 및 그의 용도
WO2019041340A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 Eli Lilly And Company LYSOPHOSPHATIDE ACID RECEPTOR 1 RECEPTOR INHIBITORS (LPAR1)
WO2019113123A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Precithera, Inc. TGF-ß RECEPTOR FUSION PROTEINS AND OTHER TGF-ß ANTAGONISTS FOR REDUCING TGF-ß SIGNALING
EP3720881A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN112041302A (zh) 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的吡唑o-连接的氨基甲酰基环己基酸
RS62710B1 (sr) 2017-12-19 2022-01-31 Bristol Myers Squibb Co Triazol n-vezane karbamoil cikloheksil kiseline kao lpa antagonisti
EP3727589B1 (en) 2017-12-19 2022-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid pyrazole azoles as lpa antagonists
CN112041304A (zh) 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的异噁唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸
JP7256807B2 (ja) 2017-12-19 2023-04-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアゾール
BR112020011953A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company ácidos carbamoil ciclo-hexílicos n-ligados a pirazol como antagonistas de lpa
SG11202005703TA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Cyclohexyl acid triazole azoles as lpa antagonists
EP3728240B1 (en) 2017-12-19 2022-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
EP3728222B1 (en) 2017-12-19 2023-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid pyrazole azines as lpa antagonists
EP3728223B1 (en) 2017-12-19 2022-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists
WO2019126086A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid isoxazole azines as lpa antagonists
KR20210060546A (ko) 2018-09-18 2021-05-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 옥사비시클로 산
US20220041572A1 (en) 2018-09-18 2022-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Cycloheptyl acids as lpa antagonists
US20210379210A1 (en) 2018-10-15 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the lpa1 receptor
WO2020257138A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazole carboxylic acids as lpa antagonists
WO2020257135A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Triazole carboxylic acids as lpa antagonists
CN114599641A (zh) 2019-06-18 2022-06-07 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环丁基羧酸
JP7173350B2 (ja) 2019-07-30 2022-11-16 大正製薬株式会社 Ｌｐａ１受容体を拮抗するウレア化合物
CN114728168B (zh) 2019-11-15 2024-04-09 吉利德科学公司 三唑氨基甲酸酯吡啶基磺酰胺作为lpa受体拮抗剂及其用途
TW202133844A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吖丁啶lpa1受體拮抗劑與抗纖維化藥劑之組合
EP4161936A1 (en) 2020-06-03 2023-04-12 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
CA3185111A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Elisabetta Armani Amido cyclohexane acid derivatives as lpa receptor inhibitors
EP4196220A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Viva Star Biosciences Limited Triazole-pyridinyl substituted azacyclohexyl acetic acid compounds as lpa receptor antagonists
WO2022100625A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途
WO2022100624A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其用途
WO2022100623A1 (zh) 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
WO2022174883A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 5-membered heterocyclyl derivatives as dual lpa receptor 1 and lpa receptor 2 inhibitors
WO2022174882A1 (en) 2021-02-16 2022-08-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 5-membered heterocyclyl carbamate derivatives as dual lpa receptor 1 and lpa receptor 2 inhibitors
EP4337641A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
EP4337654A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012269A8 (ja) 2003-08-05 2005-04-07 Ajinomoto Kk 新規アゾール化合物
WO2014113485A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP2019518766A (ja) 2016-06-21 2019-07-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｐａアンタゴニストとしてのカルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸
WO2020060915A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentyl acids as lpa antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR112022024348A2 (pt) 2022-12-27
ZA202212223B (en) 2023-07-26
AU2021285747A1 (en) 2023-01-19
KR20230019881A (ko) 2023-02-09
US20230212151A1 (en) 2023-07-06
CA3183097A1 (en) 2021-12-09
US11912686B2 (en) 2024-02-27
PE20230834A1 (es) 2023-05-19
TWI843503B (zh) 2024-05-21
CN115942972A (zh) 2023-04-07
IL298082A (en) 2023-01-01
AU2021285747A8 (en) 2023-02-23
TW202204340A (zh) 2022-02-01
CL2022003395A1 (es) 2023-05-26
TWI838626B (zh) 2024-04-11
US20230012262A1 (en) 2023-01-12
WO2021247217A1 (en) 2021-12-09
DOP2022000269A (es) 2023-01-15
EP4161641A1 (en) 2023-04-12
TW202344504A (zh) 2023-11-16
JP2023527878A (ja) 2023-06-30
MX2022015243A (es) 2023-01-11
CR20220609A (es) 2023-05-04
AU2021285747B2 (en) 2024-07-25
US11584738B2 (en) 2023-02-21
CO2022017226A2 (es) 2023-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7490088B2 (ja) Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びその使用
JP7431961B2 (ja) Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用
TWI838747B (zh) Ｌｐａ受體拮抗劑及其用途
JP2024517016A (ja) Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びそれらの使用
KR20240115978A (ko) Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
TWI853704B (zh) Lpa受體拮抗劑及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221130

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221130

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231128

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240228

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240510

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240514

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7490088

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150