UA123760C2

UA123760C2 - Сполука (варіанти) та композиція, що містить сполуку

Info

Publication number: UA123760C2
Application number: UAA201703473A
Authority: UA
Inventors: Джеральдін С. Харріман; Джэральдин С. Харриман; Крейг Е. Массе; Крэйг Э. Массе; Джеймс Харвуд; Джэймс Харвуд; Сатеш Бхат; Сатэш Бхат; Джеремі Роберт Грінвуд; Джэрэми Роберт Гринвуд
Original assignee: Гіліад Аполло, Ллс
Priority date: 2011-11-11
Filing date: 2012-11-09
Publication date: 2021-06-02
Also published as: HK1201207A1; KR20190143473A; DK2776038T3; MX370976B; PT2776038T; CN109970760A; US10472374B2; EP2776038B1; ES2767956T3; MX344490B; TW201720831A; PL2776038T3; JP2014533281A; KR102033806B1; KR20190041027A; JP6756014B2; WO2013071169A1; ES2912574T3; AU2012335088B2; NZ738735A

Abstract

У даному винаході запропоновані сполуки, які придатні для застосування як інгібіторів ацетил-КоА-карбоксилази (АСС), що містять їх композиції, і способи, в яких їх застосовують.

Description

У даному винаході запропоновані сполуки, які придатні для застосування як інгібіторів ацетил-

КоА-карбоксилази (АСС), що містять їх композиції, і способи, в яких їх застосовують. в! О вро в м дз «бр АХ з'см то нос 7 вий

Даний винахід претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 61/559023, поданої 11 листопада 2011 року, попередньої заявки на патент США Мо 61/615092, поданої 23 березня 2012 року, попередньої заявки на патент США Мо 61/651878, поданої 25 травня 2012 року, і попередньої заявки на патент США Мо 61/675513, поданої 25 липня 2012, зміст яких включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.

Ожиріння є колосальною проблемою для охорони здоров'я. Тяжкість ожиріння, що виміряна по зниженню кількості років життя дорослої людини з поправкою на її якість, перевершила тяжкість куріння і стала найсерйознішою причиною смертності, якій можна запобігти. У США приблизно 34 95 дорослого населення страждає від ожиріння, у 1999 році ця частка становила 31 95, а в період від 1960 до 1980 років - приблизно 15 95. Ожиріння підвищує рівень смертності, викликаної усіма можливими причинами, у чоловіків і жінок різного віку і всіх расових та етнічних груп. Ожиріння також призводить до соціальної стигматизації та дискримінації, що істотно знижує якість життя. Хронічні захворювання, що виникають в результаті ожиріння, щорічно обходяться економіці США більше ніж в 150 мільярдів доларів, що стягуються відповідно до законодавства про медичне обслуговування при захворюваннях, пов'язаних з надмірною вагою.

Крім того, приблизно половина популяції з ожирінням і 25 95 загальної популяції страждають від метаболічного синдрому, стану, пов'язаного з центральним ожирінням, гіпертензією, підвищеним рівнем тригліцеридів в плазмі, зниженим рівнем холестерину ЛПВЩ і інсулінорезистентністю, що підвищує ризик виникнення діабету 2 типу (Т20М), інсульту і коронарної хвороби серця. (ІНагуоса, Ехреп Оріп. Тнег. Тагоеїв 9: 267, 20051.

Правильна дієта і фізичні навантаження, використовувані навіть спільно з доступною в даний час фармакотерапією, не забезпечують достатній рівень зниження ваги, необхідний для довгострокової сприятливої дії. В даний час в США схвалено лише декілька лікарських засобів проти ожиріння, інгібітор всмоктування жиру орлістат (Хепісаї! Є), антагоніст 5-НТос лоркасерін (Веімід?) і комбінована терапія з використанням фентерміну/топірамату (О5утіа?). Нажаль, низька ефективність і небажані побічні ефекти в шлунково-кишковому тракті обмежують застосування орлістату. Хірургія може бути ефективною, але тільки у пацієнтів з екстремально високими значеннями індексу маси тіла (ІМТ), і низька ефективність хірургії обмежує кількість пацієнтів, яких можна лікувати за допомогою цього способу, приблизно 200 тисячами людей на

Зо рік. Більшість лікарських засобів проти ожиріння, що знаходяться на стадії клінічних випробувань, розроблені для зниження кількості споживаних калорій за допомогою центральної дії в ЦНС (наприклад, засоби, що знижують апетит, і агенти, що забезпечують відчуття ситості).

Проте, ЕБА негативно ставиться до агентів, що діють на ЦНС, через їх низьку ефективність і спостережуваних/потенційних профілів побічних ефектів.

Зростаюча проблема ожиріння і відсутність безпечних і ефективних лікарських засобів для його лікування, визначають високу потребу в нових лікарських засобах для лікування вказаного стану та причин, що лежать в його основі.

Автори цього винаходу виявили, що сполуки згідно з даним винаходом і такі, що містять їх фармацевтичні композиції, є ефективними інгібіторами ацетил-КоА-карбоксилази (АСС).

Зазначені сполуки мають загальну формулу І:

Е! в) 1 р3 и Кк х М Ге)

І2.ді , І або являють собою фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, де кожна змінна, така, як визначено і описано в цій заявці.

Сполуки відповідно до даного винаходу і такі, що містять їх фармацевтично прийнятні композиції, придатні для лікування ряду захворювань, порушень або станів, пов'язаних з регулюванням вироблення або окислення жирних кислот. Зазначені захворювання, порушення і стан включають такі, що описані в цій заявці.

Сполуки, що запропоновані в даному винаході, також придатні для дослідження ферментів

АСС при ряді біологічних і патологічних явищ; для дослідження внутрішньоклітинних шляхів сигнальної трансдукції, що протікають в ліпогенних тканинах; для порівняльної оцінки нових інгібіторів АСС або інших регуляторів рівня жирних кислот іп міїго або іп мімо.

На Фігурі 1 зображено криві інгібування ферментів для сполуки І-158 відносно АССІ1 і АСС2.

На Фігурі 2 зображено результати дослідження теплового зсуву для сполуки 1-97.

На Фігурі З зображено результати дослідження теплового зсуву для сполук 1-1, І-158, І-174 і сорафену А.

На Фігурі 4 зображено результати клітинного дослідження включення | "Сі ацетату в клітини

Нерб2 для сполук 1І-158, І-174 і СРб40186.

На фігурі 5 зображено результати дослідження життєздатності ракових клітин І пСАР для І1- 158 і сорафену А.

На Фігурі 6 зображено криві інгібування ферментів для сполуки І-181 відносно АССІ1 і АСС2 іп міїто.

На Фігурі 7 зображено пригнічення синтезу жирних кислот в клітинах Нер-52 при використанні сполуки І-181, що виміряне по включенню | "СіІ-ацетату.

На Фігурі 8 зображено пригнічення синтезу жирних кислот у щурів при використанні сполуки

І-181, що має значення ЕЮОзо менше 0,3 мг/кг.

На Фігурі 9 зображено результати дослідження дихального коефіцієнта (ДК), в якому вимірювали співвідношення кількостей вироблюваного СОг і споживаного Ог2 у щурів, при використанні сполуки І-181 в дозах 30 і 100 мг/кг маси тіла.

На Фігурі 10 зображено результати дослідження дихального коефіцієнта (ДК), в якому вимірювали співвідношення кількостей вироблюваного СОг і споживаного Ог2 у щурів, при використанні сполуки І-181 в дозах 3, 10 і 30 мг/кг маси тіла.

На Фігурі 11 зображено результати експерименту з визначення набору ваги при ожирінні, що викликане дієтою з високим вмістом жирів (БІС), у щурів, яким вводили 3, 10 або 30 мг/кг І-181.

На Фігурі 12 зображено результати експерименту з визначення рівня зниження інсуліну, в якому щурам з ожирінням, що викликане дієтою з високим вмістом жирів (БІС), вводили 3, 10 або 30 мг/кг І-181.

На Фігурі 13 зображено результати експерименту по визначенню рівнів холестерину і тригліцеридів в печінці, в якому щурам з ожирінням, що викликане дієтою з високим вмістом жирів (СІ), вводили 3, 10 або 30 мг/кг І-181.

На Фігурі 14 зображено результати експерименту з визначення смертності клітин в печінковоклітинних пухлинних лініях дикого типу та ро53 мутантних клітинних лініях (Нерса і

НервВ3З) після введення сполуки 1-246.

На Фігурі 15 зображено результати експерименту з визначення смертності клітин в пухлинній лінії аденокарциноми простати людини, чутливої до андрогенів (І МСарР) після

Зо введення сполуки І-159 або сорафену А.

На Фігурі 16 зображено результати експерименту з визначення синтезу жирних кислот (ЖК) у щурів після введення сполуки І-278. Зазначені результати показують, що зниження синтезу

ЖК залежне від дози. 1. Загальний опис сполук відповідно до даного винаходу:

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано інгібітори АСС. У деяких варіантах реалізації зазначені сполуки включають сполуки формули в! (6) -1-83 х М Ге)

І7.ді І або їх фармацевтично прийнятні солі, де:

Х являє собою -О-, -5- або -МВ-;

А' являє собою водень або С:-заліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -ОН, -5А, -М(А)2, -ЩА)С(ОВ, -С(О)М(А)», -ЩА)С(ОМВ)», -ЩА)С(ООВ, -

ОС(ОМ(В)2, -М(А)ЗО2В, -502АМ(А)2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -С(О)ОВ, -Б(ОК або -5028;

В? являє собою галоген, -Н, -ОВ, -58, -М(В)2, -МЩ(А)С(О)В, -«С(ОМ(Р)2, -ЩА)С(ОМ(В)», -

Мм(А)С(ООЮВ, -ОС(ОМНА)», -«Щ(А)ЗО»Н, -502М(А)2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -(ОК або -5028 або Ну, де Ну вибраний з 4-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; або

А ї ВК: об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7-ч-ленного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-б--ленного гетероарильного конденсованого кільця; кожен К незалежно являє собою водень, дейтерій або можливо заміщену групу, вибрану з

Сіваліфатичної групи, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожен з І ії 17 незалежно являє собою ковалентний зв'язок або можливо заміщений 1-6- членний лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг;

ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -ОВ, -58, -М(В)2, -МЩА)С(О)В, -С(О)ВМ(В)», -

С(ОМ(А)(О2гВ, -ЩАС(ОМА):, -Щ(А)С(ОЮВ, -ОС(О)М(В)», -М(В)5О»В, -502М(А)2, -С(О)В, -

С(ФООНВ, -ОС(О)В, -5(0)8, -50228 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6- членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки;

В" являє собою водень або можливо заміщене кільце, вибране з 3-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-8--ленного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, 5-6б--ленного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. 2. Сполуки та визначення:

Сполуки відповідно до даного винаходу включають сполуки, які загалом описані вище, вони додатково проілюстровані класами, підкласами і речовинами, що описані у даній заявці. Якщо не вказано інше, слід використовувати визначення, що наведені далі. Для завдань цього винаходу хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної таблиці елементів у версії СА5,

Напарсок ої Спетівігу апа Рнузісв, 751" Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотаз зоїтеїІ, Опімегейу Зсіепсе ВооК5, Зацйзаїйо: 1999, ії "Магсп'5

Адмапсейд Огдапіс Спетівзігу", 5 Ед., Ед.: Зтії, М.В. апа Магси, ., допп УМієу в Бопв5, Мем Моїк: 2001, зміст яких включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилань.

Термін "аліфатичний" або "аліфатична група" що використовується в даному описі,

Зо позначає лінійний (тобто нерозгалужений) або розгалужений заміщений або незаміщений вуглеводневий ланцюг, який є повністю насиченим або містить один або більше ділянок ненасиченості, або моноциклічний вуглеводень або біциклічний вуглеводень, який є повністю насиченим або містить одну або більше ділянок ненасиченості, але не є ароматичним (який також називають в даному описі "карбоцикл", "циклоаліфатична група" або "циклоалкіл"), і має одне місце приєднання до залишку молекули. Якщо не вказано інше, аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-5 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-3 аліфатичних атомів вуглецю, а в інших варіантах реалізації аліфатичні групи містять 1-2 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації "циклоаліфатична група" (або "карбоцикл" або "циклоалкіл") належить до моноциклічного Сз-Сввуглеводню, який є повністю насиченим або містить один або більше ділянок ненасиченості, але не є ароматичним, що має одне місце приєднання до залишку молекули. Відповідні аліфатичні групи включають, але не обмежуються ними, лінійні або розгалужені заміщені або незаміщені алкільні, алкенільні, алкінільні групи та їх гібриди, такі як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл.

Термін "нижчий алкіл" належить до Сі. лінійної або розгалуженої алкільної групи. Типовими алкільними групами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил і трет-бутил.

Термін "нижчий галогеналкіл" належить до С.4 лінійної або розгалуженої алкільної групи,

БО заміщеної одним або більше атомами галогенів.

Термін "гетероатом" позначає один або більше атомів, вибрані з кисню, сірки, азоту, фосфору або кремнію (включаючи будь-яку окислену форму атомів азоту, сірки, фосфору або кремнію; четвертинну форму будь-якого основного атому азоту або атому азоту, який може містити замісники в гетероциклічному кільці, наприклад, М (як в 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або МЕ (як у М-заміщеному піролідинілі)).

Термін "ненасичений", використовуваний в даному описі, означає, що фрагмент має одну або більше ділянок ненасиченості.

Використовуваний в даному описі термін "двовалентний Сі-в (або С:і-є) насичений або ненасичений лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг" належить до двовалентних алкіленових, алкеніленових і алкініленових ланцюгів, які є лінійними або розгалуженими, як визначено в даному описі.

Термін "алкілен" належить до двовалентної алкільної групи. "Алкіленовий ланцюг" являє собою поліметиленову групу, тобто -(СНг)-, де п являє собою позитивне ціле число, переважно від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або від 2 до 3. Заміщений алкіленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, в якій один або більше атомів водню в метилені замінено на замісник. Відповідні замісники включають замісники, що описані нижче для заміщеної аліфатичної групи.

Термін "алкенілен" належить до двовалентної алкенільної групи. Заміщений алкеніленовий ланцюг являє собою поліметиленову групу, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, в якій один або більше атомів водню замінено на замісник. Відповідні замісники включають замісники, що описані нижче для заміщеної аліфатичної групи.

Використовуваний в даному описі термін "циклопропіленіл" належить до двовалентної циклопропільної групи, що має наступну структуру: А,

Використовуваний в даному описі термін "циклобутиленіл" належить до двовалентної єой циклобутильної групи, що має наступну структуру: це .

Використовуваний в даному описі термін "оксетаніл" належить до двовалентної яких се оксетанільної групі, що має наступну структуру. 9.

Термін "галоген" означає Р, СІ, Вг або І.

Термін "арил", використовуваний окремо або в складі більш великого фрагмента, такого як "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", належить до моноциклічних або біциклічних систем кілець, що містить від п'яти до чотирнадцяти членів в кільці, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, а кожне кільце в системі містить від З до 7 членів в кільці. Термін "арил" можна використовувати взємозамінно з терміном "арильне кільце".

Термін "арил", використовуваний окремо або в складі більш великого фрагмента, такого як "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", належить до моноциклічних і біциклічних систем кілець, що містить від п'яти до десяти членів у кільці, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, і кожне кільце в системі містить від трьох до семи членів в кільці. Термін "арил" можна використовувати взаємозамінно з терміном "арильне кільце". У конкретних варіантах

Зо реалізації цього винаходу "арил" належить до ароматичної системи кілець, включаючи, але не обмежуючись ними, феніл, біфеніл, нафтил, антрацил і т.д., яка може містити один або більше замісників. Також в об'єм терміну "арил", використовуваного в даному описі, включена група, в якій ароматичне кільце конденсовано з одним або більше неароматичними кільцями, така як інданіл, фталімідил, нафтимідил, фенантридиніл або тетрагідронафтил і т.д.

Терміни "гетероарил" і "гетероар-", використовувані окремо або в складі більш великого фрагменту, наприклад, "гетероаралкіл" або "гетероаралкокси", належать до груп, що містить від 5 до 10 атомів в кільці, переважно 5, 6 або 9 атомів в кільці; містить 6, 10 або 14 п-електронів у вигляді циклічної системи; і містить на додаток до атомів вуглецю від одного до п'яти гетероатомів. Термін "гетероатом" належить до атомів азоту, кисню або сірки і включає будь-яку окислену форму атомів азоту або сірки і будь-яку четвертинну форму основного атому азоту.

Гетероарильні групи включають без обмежень тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазол, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл і птеридиніл.

Терміни "гетероарил" і "гетероарил-", що використовуються в цьому описі, також включають групи, в яких гетероароматичне кільце конденсоване з одним або більше арильними, циклоаліфатичними або гетероциклільними кільцями, де радикал або місце приєднання розташовані при гетероароматичному кільці Необмежуючі приклади включають індоліл, ізоїндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолін, хіноксалініл, 4Н-хінолізиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл і піридо|2,3-51-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильна група може бути моно- або біциклічною.

Термін "гетероарил" можна використовувати взємозамінно з термінами "гетероарильне кільце", "гетероарильна група" або "гетероароматична група", в кожний із зазначених термінів включені можливо заміщені кільця. Термін "гетероаралкіл" належить до алкільної групи, заміщеної гетероарилом, де алкільний і гетероарильний фрагменти незалежно є можливо заміщеними.

Використовувані в цьому описі терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклічний радикал" і "гетероциклічне кільце" використовують взаємозамінно, і вони належать до стабільного 5-7--ленного моноциклічного або 7-10-ч-ленного біциклічного гетероциклічного фрагмента, який є насиченим або частково ненасиченим, який містить на додаток до атомів вуглецю один або більше, переважно від одного до чотирьох гетероатомів, таких як визначено вище. При використанні відносно атома кільця гетероциклу термін "азот" включає заміщений атом азоту. Наприклад, в насиченому або частково ненасиченому кільці, що містить 0-3 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або азоту, атом азоту може являти собою М (як в 3,4- дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або "МК (як у М-заміщеному піролідинілі).

Гетероцикличічне кільце може бути приєднано до сусідньої групи через будь-який гетероатом або атом вуглецю, якщо це призводить до утворення стабільної структури, будь- який з атомів кільця може бути необов'язково заміщений. Приклади зазначених насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають без обмежень тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідініл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідину. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклільне кільце", "гетероциклічна група", "гетероциклічний фрагмент" і "гетероциклічний радикал" використовують в даному описі взємозамінно, і вони також включають групи, в яких гетероциклільне кільце конденсоване з одним або більше арильними, гетероарильними або циклоаліфатичними кільцями, такі як індолініл, ЗН-індоліл, хроманіл, фенантридиніл або тетрагідрохінолініл, де радикал або місце приєднання розташоване при гетероциклільному кільці. Гетероциклільна група може бути моно- або біциклічною. Термін "гетероциклілалкіл" належить до алкільної групи, заміщеної гетероциклілом, де алкільний і гетероциклільний фрагменти незалежно є можливо заміщеними.

Використовуваний в даному описі термін "частково ненасичений" належить до кільцевому фрагменту, який містить щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок. Передбачається, що термін "частково ненасичений" охоплює кільця, що містять декілька ділянок ненасиченості, але не включає арильний або гетероарильний фрагменти, такі як визначено в даному описі.

Згідно до даного опису сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити "кможливо

Зо заміщені" фрагменти. В цілому, термін "заміщений", використовуваний спільно з визначенням "можливо" або без нього, означає, що один або більше атомів водню в зазначеному фрагменті замінені на відповідний замісник. Якщо не вказано інше, "можливо заміщена група" може містити відповідний замісник при кожному положенні групи, при якому може міститися замісник, і, якщо більш ніж одне положення у зазначеній структурі може бути заміщено більш ніж одним замісником, вибраним з зазначених груп, то замісники можуть бути однаковими або різними при кожному положенні. Комбінації замісників, що передбачаються в даному винаході, переважно являють собою комбінації, які призводять до утворення стабільних і хімічно дозволених сполук.

Термін "стабільний", використовуваний в даному описі, належить до сполук, які по суті не зазнають змін під впливом умов, що використовуються для їх отримання, виявлення, а в конкретних варіантах реалізації їх виділення, очищення та застосування для однієї або більше завдань, описаних в даній заявці.

Відповідні одновалентні замісники при атомі вуглецю, який може містити замісники, в "можливо заміщеній" групі незалежно являють собою галоген; -(СНг)о-4В; -(СНг)о-«ОВ; -О(СНг)о-аВ8,. -0О-(СНг)юаС(О)ОВ; -«(СНг)ю СНО); -(СНг)оаЗА; -(СНг)о2РИ, який може бути заміщений К"; -(СНг)о-4О(СНг)о-1РИ, який може бути заміщений ЕК"; -СНАСНРІ, який може бути заміщений КК"; -(СНг)о-2«О(СНег)о-і-піридил, який може бути заміщений К"; -МО»; -СМ; -Мз; -(СНг)о-АМ(ВА)2г; ««СНг)оАМ(А)С(О)В; -«М(А)С(Б)А; «СНг)оАМ(А)С(О)МА»; -М(А)С(Б)М»; -(СНа.оАМ(А)С(ОЮВ; «ЖРІМА)С(О)В; -«ЖРІМА)С(О)МА»; -«ЩРІМА)С(ОЮВ; «(СНг)оа С(О)В; -б(5)А; ««СНг)оа«С(О)ОВ; -«(СНг)о«С(О)5А; «(СНг)о «С (О0)051Аз; «"СНгао"С(ОЖК; -ОС(О)(СН2г)о45В-,

ЗС(5)ЗК"; -««СНг)о4ЗС(О)В8; «(СНг)оаС(О)МА»; -С(5)МА»; -С(5)5К7; -50(5)51А, -(СНг)о-4" С(О)МК2; -СК(ОМ(ОРУВ; -С(О)С(О)В; -Ф(О)СНС(О)В; -С(МОВ) В; «(СНг)о-55ВА; «(СНг)о-а (028; -(СНг)о25(0)2О8; -«"СНг)о-О5(О)28; -5Х0)2МН»2; -««"СНг)о-а5(О)8; -«М(В)Б(О)2МА»; -М(А)Б(О)28; -МОР)А; -С(МН)МА»; -Р(О)2А; -Р(О)А»; -ОР(О)В2; -ОРОХОВ)2; 5іАз; -(С1-4 лінійний або розгалужений алкілен)О-М(Н)2; або -(С1-4 лінійний або розгалужений алкілен)С(Ф0О)ОМ-(Р)г, де кожен К може бути зміщеним, як визначено нижче, і незалежно являє собою водень,

Сіваліфатичну групу, -СНеРИ, -О(СНг)о РИ, -СНо-(5-6--ленне гетероарильне кільце) або 5-6- членне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або, незважаючи на наведене вище визначення, два незалежних К" спільно з сусіднім(іи) атомом(іами) утворюють 3-12--ленне насичене,

частково ненасичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, яке може бути зміщеним так, як визначено нижче.

Відповідні одновалентні замісники при НА" (або при кільці, утвореному в результаті об'єднання двох незалежних ВН" спільно з сусідніми атомами) незалежно являють собою галоген, -(СНг)о2Вг, -(галоген-В"), -"СНг)юог26 ОН, -(СНг)юг6 ОВ, -«(СНг)о2 СН(ОВ)2; -О(галоген-В), -

СМ, -Мз, ««СНг)югС(О)В, ««СНг)югС(О)ОН, -(СНг)о СОЮ, -«(СНг)о25 Ве, -(СНг)о2Н, -(СНг)юг2 МН», -«(СНг)юог2МНАг, -«(СНг)о2 МА», -МО», -5182з, -О518"з, -С(О)582, -(С1-4 лінійний або розгалужений алкілен)/С(0)ОВ8" або -55837, де кожен В" є незаміщеним, або якщо перед ним використовують термін "галоген", то заміщений лише одним або більше атомами галогенів, і незалежно вибраний з Сі-аліфатичної групи, -СНеРИ, -О(СНег)-1Рий або 5-6б-членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Відповідні двовалентні замісники при насиченому атомі вуглецю в К" включають -0О і -5.

Відповідні двовалентні замісники при насиченому атомі вуглецю в "можливо заміщеній" групі включають наступні групи: 50, -5, -ММЕ2, -ММНеСесожм, -ММне(оок -ММНО(О)2В, -МА", -МОВУ, -О(С(В"2))2-30- або -5(С(В2))2-35-, де кожен К" незалежно вибраний з водню,

Сі-валіфатичної групи, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, або незаміщеного 5-6- членного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. Відповідні двовалентні замісники, з'єднані з віцинальним атомами, вуглецю, які можуть містити замісники, в "можливо заміщеній" групі включають: -ФО(СВА"2)2-30-, де кожен К" незалежно вибраний з водню, С:-валіфатичної групи, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, або незаміщеного 5-б--ленного насиченого, частково ненасиченого або арильного кільця, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

Відповідні замісники при аліфатичній групі в Е" включають галоген, - Ве, -(галоген- В), -ОН, -ОВ", -Ф(галоген-В"), -СМ, -С(О)ОН, -С(О)ОВ, -МНег, -МНА", -МА"» або -МО», де кожен К" є незаміщеним, або якщо перед ним використовують термін "галоген", то він заміщений лише одним або більше атомами галогенів, і незалежно являє собою Сі-заліфатичну групу, -СНе2РИ, -

О(СНг)-1РИ або 5-6--ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4

Зо гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

Відповідні замісники при атомі азоту, який може містити замісники, в "можливо заміщеній групі" включають -ВТ, -МАТ», -С(О)81, -С(О)ОВ, -С(О)С(О)ВТ, -С(О)СНС(ОВ, -5(0)2Н81,.-

З(О)2МА2, -С(5)МАТ2, -С(МН)МАТ» або -М(НІ)5(О)2АЇ; де кожен К! незалежно являє собою водень, Сі-вєаліфатичну групу, яка може бути заміщеною, як визначено нижче, незаміщений -

ОР або заміщене 5-6-ч-ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0- 4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або, незважаючи на наведене вище визначення, два незалежних КІ! спільно з сусіднім(и) атомом(ами) утворюють незаміщене 3-12- членне насичене, частково ненасичене або арильне моно- або біциклічне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

Відповідні замісники при аліфатичній групі Б незалежно являють собою галоген, -В", - (галоген-В"), -ОН, -ОВ", -О(галоген-В"), -СМ, -С(О)ОН, -С(О)ОВ, -МН», -МНА-, -МА"» або -МО», де кожен К" є незаміщеним, або якщо перед ним використовують термін "галоген", то він заміщений лише одним або більше атомами галогенів, і незалежно являє собою С:-4аліфатичну групу, -«СНе2РИ, -О(СНг)о-1РА або 5-6--ленне насичене, частково ненасичене або арильне кільце, що містить 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

Використовуваний в даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" належить до солей, які за результатами ретельного медичного дослідження придатні для застосування в контакті з тканинами людини або менш великих тварин, не викликаючи небажану токсичність, роздратування, алергічну відповідь і т.д., ії мають придатне співвідношення користь/ризик.

Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, С.М. Бердж з співавторами (5.М. Вегде еї а.) докладно описали фармацевтично прийнятні солі в 9.

Ріпаптасешіса! Зсієпсе5, 1977, 66, 1-19, зміст якої включено в дану заявку за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу включають солі, отримані з відповідних неорганічних і органічних кислот та основ. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних солей приєднання кислот є солі аміногрупи, що отримані з використанням неорганічних кислот, таких як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших методів, які у даній області 60 техніки, таких як іонообмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат,

аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідроіїодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундекансат, валератну сіль і т.д.

Солі, що отримані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію та М"(С:-залкіл)м. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т.д. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, якщо їх застосування можливе, нетоксичні катіони амонію, четвертинні катіони амонію і аміни та протиіони, такі як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.

Якщо не вказано інше, слід розуміти, що структури, які зображені в даному описі, включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми зазначеної структури; наприклад, К і 5-конфігурації кожного з асиметричних центрів, 2 і Е- ізомери подвійних зв'язків і 7 і Е-конформаційні ізомери. Таким чином, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні суміші та суміші геометричних (або конформаційних) ізомерів сполук відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Якщо не вказано інше, всі таутомерні форми сполуки відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Крім того, якщо не вказано інше, передбачається, що структури, які зображені в даному описі, включають сполуки, що відрізняються тільки наявністю одного або більше атомів, збагачених одним з ізотопів. Наприклад, сполуки, що мають структури відповідно до даного винаходу, в яких водень замінений на дейтерій або тритій, а атом вуглецю замінений на атом вуглецю, збагачений "С або "С, включені в обсяг даного винаходу. Зазначені сполуки є, наприклад, відповідними засобами для аналізу, зондами для біологічних досліджень або терапевтичними агентами відповідно до даного винаходу. У конкретних варіантах реалізації кінцева група, В", у запропонованих сполуках містить один або

Ко) більше атомів дейтерію. 3. Опис типових варіантів реалізації

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновані інгібітори АСС. У деяких варіантах реалізації зазначені сполуки включають сполуки формули І

Е! ІФ) м--в3 в: / | А х М Ге)

І7.да І або їх фармацевтично прийнятні солі, де:

Х являє собою -О-, -5- або -МВ-;

А' являє собою водень або Сі-заліратичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -ОВ, -58, -М(Р)2, -Щ(А)С(ОВ, -С(ОМ(Р)2, -«Ж(А)С(ОМ(Р)г, -«ЖА)С(ООВ, -

ОС(ОМ(Р)», -М(В)ЗО»2В, -502М(А)»2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -Б(ОК або -5028;

В? являє собою галоген-Н, -ОВ, -585 -М(Р)», -ЩР)С(О)В, -С(О)М(А)», -ЩРАС(О)М(В)», -

М(РЕ)С(ОЮВ, -ОС(О)М(В)», -М(А)БО»В, -502М(ВА)2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -Б(ОК або -50О28 або Ну, де Ну вибраний з 4-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероатомного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероатомного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; або Кі Кг об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7--ленного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-б--ленного гетероарильного конденсованого кільця; кожен К незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з

Сіваліфатичної групи, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожен з І ії 17 незалежно являє собою ковалентний зв'язок або можливо заміщений 1-6- членний лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг; або циклопропіленільну, циклобутиленільну або оксетанільну групу;

ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -ОВ, -58, -М(В)2, -М(В)С(О)В, -С(О)М(В)», -

С(О)М(А)Б(ОгВ, -ЩА)С(О)М(А)», -ЩА)С(ОЮВ, -ОС(ОМ()2, -Ж(А)БОгВ, -502М(А)2, -С(О) В, - сС(ФоВ, -ОС(О)В, -5(О)В, -5028, -В(ОН)» або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; і

В" являє собою водень або можливо заміщене кільце, вибране з 3-8-членного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-8-ч-ленного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, фенілу, 8-10-членного біциклічного арильного кільця, 5-6б--ленного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

У конкретних варіантах реалізації, якщо 7 являє собою ковалентний зв'язок, то КЕ" не є атомом водню. У конкретних варіантах реалізації група -12-ЩВ" не є алкілом, якщо К? являє собою незаміщений алкіл. У конкретних варіантах реалізації група об'єднана група -І 1-83 не є незаміщеним алкілом. У конкретних варіантах реалізації КЕ" не є групою -СНС(ОМ(ЮМ, де М являє собою арильне або гетероарильне кільце, якщо об'єднана група -І-8З являє собою незаміщений алкіл.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням Х являє собою -О-, -5- або -МА-. У конкретних варіантах реалізації Х являє собою -О-. У конкретних варіантах реалізації Х являє собою -5-. У деяких варіантах реалізації Х являє собою -МВ-. У конкретних варіантах реалізації

Х являє собою -МН-.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням В!' являє собою водень або

Зо Сі-аліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -ОВ, -5А, -М(Р)», -МА)С(О)В, -С(О)М(А)2, -ЩА)С(О)М(А)г, -М(А)С(ОЮВ, -ОС(О)М(А)2, -МЩ(А)БО»А, -502М(А)», -

С(О)В, -Ф(ООВ, -ОС(О)В, -5(О)К або -50»К. У конкретних варіантах реалізації К1 являє собою водень. У деяких варіантах реалізації КІ являє собою С1-4аліфатичну групу. У деяких варіантах реалізації КІ являє собою метил. У деяких варіантах реалізації КІ! являє собою трифторметил.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням К2 являє собою галоген, -В, -ОВ, -58, -

М(Р)2, -ЖЩ(Р)С()В, -С(О)М(В)», -МЖ(А)С(ОМ(А):, -М(А)С(ОЮВ, -ОС(О)М(А)г, -М(В)5О»В, -

ЗО2М(А)2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -5(О)К або -50К або Ну, де Ну вибраний з 4-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6--ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою галоген. У конкретних варіантах реалізації КК? являє собою метил. У конкретних варіантах реалізації К? являє собою трифторметил. У конкретних варіантах реалізації К? являє собою фтор. У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою хлор. У конкретних варіантах реалізації

В2 являє собою бром. У конкретних варіантах реалізації КК? являє собою йод. У конкретних варіантах реалізації К? являє собою -С(О)ОК або -С(О)М(В)». У деяких варіантах реалізації К? являє собою Ну.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням Ну вибраний з 4-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6--ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Ну являє собою 4-8- членне насичене або частково ненасичене моноциклічне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Ну являє собою 5-6--ленне моноциклічне гетероароматичне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Ну являє собою 8-10-

членне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Ну являє собою оксазоліл.

У деяких варіантах реалізації К' і БК? об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7- членного частково ненасиченого карбоциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації Кі 82 об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7--ленного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-б--ленного гетероарильного конденсованого кільця.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням ЕКЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -ОВ, -ЗА, -М(В)2, -М(А)С(О)В, -С(О)М(А)2, -С(О)М(Н)5(О)2А8, -Щ(А)С(О)М(А)», -МЖА)Х(ООВ, -

ОС(ОМ(А)2, -М(А)ЗО»В, -502М(А8)2, -С(О)8, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -550)8, -5028, -В(ОН)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6--ленного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У конкретних варіантах реалізації КЗ являє собою -СМ, -ОН, -С(О)ОВ, -С(О)М(А)»2, -«50.К або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-членного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації КЗ являє собою -ОБ. У деяких варіантах реалізації ЕЗ являє собою -С(О)ОВ. У деяких варіантах реалізації БЕЗ являє собою феніл або тетразоліл.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен К незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з Сі-валіфатичної групи, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-членного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6--ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

У конкретних варіантах реалізації кожен КЕ незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з Сі-валіфатичної групи, 3-8--ленного ненасиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації кожен

Зо незалежно являє собою водень або можливо заміщену С:-валіфатичну групу.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен з І" і 7 незалежно являє собою ковалентний зв'язок або можливо заміщений 1-б--ленний лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг або циклопропіленільну, циклобутиленільную або оксетанільну групу. У конкретних варіантах реалізації 7 являє собою Сі-з лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації Ї/1 являє собою лінійний або розгалужений двовалентний Сг вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації І" являє собою лінійний або розгалужений двовалентний Сз вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації Ї" являє собою циклопропіленільну, циклобутиленільну або оксетанільну групу.

У деяких варіантах реалізації І? являє собою можливо заміщений С:-з лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації 7? являє собою можливо заміщений Сг лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг. У деяких варіантах реалізації

Ї? являє собою можливо заміщений Сз лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням К" являє собою водень або можливо заміщене кільце, що вибране з 3-8-ч-ленного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, 4-8--ленного моноциклічного насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного арильного кільця, 5-6б-членного моноциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероарильного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

У конкретних варіантах реалізації Е" являє собою водень. У деяких варіантах реалізації Б" являє собою можливо заміщене 5-6--ленне моноциклічне насичене або частково ненасичене кільце. У деяких варіантах реалізації БК" являє собою можливо заміщене 5-6б-членне моноциклічне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації Кк" являє собою можливо заміщений феніл. У деяких варіантах реалізації К" являє собою можливо заміщене 10-членне біциклічне арильне кільце. У деяких варіантах реалізації К" являє собою можливо заміщене 5-6--ленне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, 60 незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою можливо заміщене 8-10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ІЇ

З з'стм7то ск 7 рей Ї або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

А' являє собою водень або С:-заліфатичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -ОВ, -58, -МЖ(В)2, -МЩ(А)С(О)В, -С(О)М(А)»2, -«ЩА)С(О)М(А)», -«ЩА)С(ООВ, -ОС(О)М(В) 2, -М(Р)5О2В, -502М(В)»2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -Б(ОЄ або -5028;

В? являє собою галоген, -В, -ОВ, -58, -М(Р)2, -ЩА)С(ОВ, -ФС(ОМ(Р)2, -«ЩА)С(ОМ В)», -МА)С(ООВ, -ОС(ОМ(В)»2, -Щ(А)ЗО»гВ, -502М(А)2, -Ф(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -5Х0)2А або -5028 або Ну, де Ну вибраний з 4-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; або К'і К? об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7--ленного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-б-членного гетероарильного конденсованого кільця; кожен К незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з С- валіфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки;

М(РІС(ОМВ)», -«Щ АСВ, -ОС(ОМ(Р)2, -М(В)5О2В, -502М(А)2, -«С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, - (ОВ, -5028, -В(ОН)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5 -6--ленного

Зо гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки;

В" являє собою можливо заміщене фенільне або нафтільне кільце; кожен з К5 і 25 незалежно являє собою -В, -ОВ, -58, -М(В)2, -ЩА)С(О)В, -С(ОЖМВ)», -

М(РІС(ОМВ)», -«Щ АСВ, -ОС(ОМ(Р)2, -М(В)5О2В, -502М(А)2, -«С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -

З(О)А або -502К; або 5 і КУ об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; і кожен з КЕ" ії В7 незалежно являє собою водень, -Н, -ОНВ, -58, -М(В)2, -«Щ(А)С(О)В, -С(О)М(В)», -ЖРЕ)С(ОМ(В)», -«ЩАХС (ОВ, -ОС(ОМ(В)2, -М(В)5О»В, -502М(А)», -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -

З(О)В або -БОЖ; або К' ії К" об'єднані з утворенням 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця або 4-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен з Е: і РУ незалежно являє собою -В, -ОВ, -5Я8, -М(В)», -МЩ(А)С(О)В, -С(О)М(А)2, -М(Р)С(ОМ(А):, -М(А)С(ОЮВ, -ОС(ОМ(В)», -

М(Р)ЗО2В, -502М(А)2, -«С(О)В8, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -530)8А або -502К; або Кі 5 об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи.

У деяких варіантах реалізації кожен з БК» і КУ являє собою -К, де -К не є атомом водню. У деяких варіантах реалізації кожен з КЕ і КУ являє собою метил. У деяких варіантах реалізації Ко і 5 об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи. У деяких варіантах реалізації КЕ? і ЕЕ? об'єднані з утворенням циклобутиленільної групи.

БО Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен з К" і Е7 незалежно являє собою водень, -Н, -ОВ, -58, -М(В)», -М(Р)С(О)В, -С(О)М(В)2, -М(Р)С(ОМ(А):, -МЖР)(ООВ, -

ОС(ОМ(В)», -«ЩА)БО»гВ, -502М(В)2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -50)8 або -БОЖ; або К/ і 7 об'єднані з утворенням 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця або 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки.

У конкретних варіантах реалізації один з ЕВ" і Б" являє собою водень, а інший представляє собою -ОБ. У деяких варіантах реалізації один з Б'/ і БК" являє собою водень, а інший представляє собою ізопропокси. У деяких варіантах реалізації В" і КЕ" об'єднані з утворенням 3- б-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця. У деяких варіантах реалізації К/ і В" об'єднані з утворенням 4-6б--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації один з ЕК" і К7 являє собою водень, а інший представляє собою -ОК, де в зазначеному випадку К являє собою 4-7- членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки. У деяких варіантах реалізації один з К" і К7/ являє собою водень, в інший представляє собою -ОК, де в зазначеному випадку ЕК являє собою оксетан, тетрагідрофуран або тетрагідропіран.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ІІ, де кожна змінна така, як описано для варіантів реалізації формули І вище, або як описано в наведених варіантах реалізації, окремо або в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ЇЇ

З з'см7то око т

ЛВ

ПІ або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

А' являє собою водень або Сі-заліратичну групу, можливо заміщену одним або більше атомами галогенів, -ОН, -5А, -М(А)2, -ЩА)С(ОВ, -С(О)М(А)», -ЩА)С(ОМВ)», -ЩА)С(ООВ, -

В: являє собою галоген, -Н, -ОВ, -58, -М(В)2, -Щ(В)С(О)В, -С(ОМ(В)2, -ЩА СОМ)», -

Мм(АХС(ООЮВ, -ОС(ОМ(А) 2, -«Щ(А)ЗО»Н, -502М(А)», -«С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -5Х0)2А або -5028; або ЕК ії В? об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7--ленного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-б--ленного гетероарильного конденсованого кільця;

Зо кожен К незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з

Сіваліфатичної групи, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-ч-ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, або 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки;

М(РІС(ОМВ)», -«Щ АСВ, -ОС(ОМ(Р)2, -М(В)5О2В, -502М(А)2, -«С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, - (ОВ, -5028, -В(ОН)2 або можливо заміщене кільце, що вибране з фенілу або 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожен з К5 і КУ незалежно являє собою -В, -ОВ, -585, -М(В)2, -Щ(А)С(О)В, -С(ОМ(В)», -

З(О)А або -502К; або 5 і КУ об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи;

В являє собою -В, -С(О)М(В)2 або -С(О)В; кожен КЗ? незалежно вибраний з галогену, -В, -ОВ, -58, -М(В)г або дейтерію; і п дорівнює 0-5.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули І, де кожна змінна така, як описано для варіантів реалізації формули І або ІІ вище.

У конкретних варіантах реалізації КУ являє собою водень. У конкретних варіантах реалізації

Ве являє собою ізопропіл.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням кожен. У конкретних варіантах реалізації кожен КЗ незалежно вибраний з галогену, -В, -ОВ, -58, -М(Н)2 або дейтерію. У конкретних варіантах реалізації кожен КЗ являє собою галоген.

Згідно з наведеним вище загальним визначенням п дорівнює 0-5. У конкретних варіантах реалізації п дорівнює 0. У деяких варіантах реалізації п дорівнює 1-2.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ЇМ в! О ві в

М ва 2 М іх М в | А. з'см7то де й 1 --(88, й: ІМ або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

ОС(ОМ(В)2, -М(А)ЗО2В, -502АМ(А)2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -С(О)ОВ, -5(О)А або -5028;

Мм(АХС(ООЮВ, -ОС(ОМ(А) 2, -«Щ(А)ЗО»Н, -502М(А)», -«С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -5Х0)2А або -5028; або ЕК" їі В? об'єднані з утворенням можливо заміщеного 4-7--ленного частково ненасиченого карбоциклічного або гетероциклічного, бензо- або 5-б--ленного гетероарильного конденсованого кільця; кожен К незалежно являє собою водень або можливо заміщену групу, вибрану з

З(О)В8, -5028, -В(ОН)» або можливо заміщене кільце, вибране з фенілу або 5-6-членного

Зо гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожен Сб і КУ незалежно являє собою -Н, -ОН, -58 -М(В)2, -ЩА)С(О)В, -С(О)М(В)», -

З(О)А або -502К; або 5 і КУ об'єднані з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; і

Ве являє собою -В, -С(О)М(Е)» або -С(О)В; кожен КЗ? незалежно вибраний з галогену, -В, -ОВ, -58, -М(В)г або дейтерію; і п дорівнює 0-5.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ІМ, де кожна змінна така, як описано для варіантів реалізації формули І або ЇЇ вище.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули У-і або У-ії: ер р ех я се шани ТЯ дн се й пиооянн Є

З со

Уа ж або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2, ВЗ, В?, В" такі, як описано для варіантів реалізації формули І вище; і кожен СЕ", В і ЕУ незалежно являє собою СН з або СОз; кожен СХ, У, 2 і 77 незалежно являє собою Н або Ю; і

Во являє собою СНз, СОз, СН»СНз, СН(СНз)», СНеСН(СНз)г, СЕ2Н, СН»СО»з, СО2СНз або

Сорос».

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули Ї, де

В? являє собою Ну, в результаті чого утворено сполуку формули МІ

Е! (в) -17-83

М ав А х М Ге) 2

Гра М або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен зХ, 1", 12, В", ВУ, В" і Ну такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

В2 являє собою -С(ООРЕ, в результаті чого утворено сполуку формули МІЇ в! (в) 1 р3

М- - ве МТУ

Хх М Ге) 2 іде М або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен зХ, 17,12, В, В", ВЗ і ЕК" такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули Ії, де

В2 являє собою Ну, в результаті чого утворено сполуку формули МІЇЇ

Мм'св3 яр А з тм то во

Ге в М або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен з ЕК", ВЗ, В", В», ВУ, В", В" і Ну такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ЇЇ, де

В2 являє собою -С(ФОРЕ, в результаті чого утворено сполуку формули ІХ м" ва фі з'тм7то во в в ІХ або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен з К, ЕК", ВУ, Ве, В», Во, В" ї К" такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули МІ, де

Х являє собою 5, в результаті чого утворено сполуку формули Х

Ге (в) -11-43

М я А

З Мо 2

Гера Х або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен з І", 12, В', ВАЗ, В? ї Ну такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули МІЇ, де Х являє собою 5, в результаті чого утворено сполуку формули ХІ в! (в) -11-83

М сво

Но) 2 5 Где Х! або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен 311, 12, К, К1, ЕЗ і К4 такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули Х, де

І" являє собою -С(В2)(В2)-, в результаті чого утворено сполуку формули ХІЇ м" в гав 5 м Ге) 2 їх або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен з 12, В", ВУ, В", В», В» і Ну такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації .

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХІ, де |" являє собою -С(Н5) (85 7)-, в результаті чого утворено сполуку формули ХІЇЇ

М" юю МОХ

З м Ге) 2 ївохп або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен з 12, А, В", ВЗ, Вя, В», А5 Її К" такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХІМ 5

Мов «р А з'стм7о н ХІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожен з ЕК", В: і ЕЗ такий, як визначено вище або описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХІМ, де К' являє собою метил, а К? являє собою бром, в результаті чого утворено сполуку формули

ХУ ж мВ «ОХ з'тм7о н ХМ або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

Зо У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХІМ, де К' являє собою метил, а К2 являє собою -С(ФО)ОЕ, в результаті чого утворено сполуку формули ХМІ м м/с ве 0 А змо н ХМ або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ такий, як визначено вище і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, від окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХМІЇ: в"! (Ф) ви о: ки ХМ де:

А" вибраний з групи, що складається з -ОН, галогену і -05(0)28;

В": являє собою -В"З або -ОВ'3;

В'З являє собою лінійну або розгалужену С:-4-аліфатичну групу; і

В": являє собою водень або галоген.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХМІЇ, де К" являє собою -ОН, в результаті чого утворено сполуку формули ХМІП!: он в) в ІФ:

Ви ХУЦ де кожен СЕ", ІВ"З і Д"" такий, як визначено вище для формули ХМІЇ і описано для варіантів реалізації, запропонованих у цій заявці, окремо і в комбінації.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано сполуку формули ХМ, де К12 вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, метокси і етокси.

Типові сполуки формули І наведені нижче у Таблиці 1:

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки н. й : чи -- Фе

І пл а га 403 (Ма)

Се М ше пе

І-2 х 399 (М)

Ма

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Ме спол. | Структура сполуки за ця А х й ; 385 (М-ни1) т ет я - А БУ й - 371 (Ми) я и . ЩІ

Ще не 5 ши а ве по : Й І 417 (Ми) н.с Е тон

НаЄ ше М й й | А 387 (Мат) у а

Таблиця 1

Типові сполуки Формули

Ме спол. | Структура сполуки -- дя у Как й те - тій їх ща ще 2 495 (М--Ма) о. ке у ща шт нал, щ- я г й ТЕ шк с 401 (Ми) 73 ще шо

Ма тт й у- с ще й

Й Ди р 493 (М-41) й й у ше ) ри

Студ й У - 327 (Мат) і ща вх ії , ра й Й Й ? 417 (Ми) в у щ ра й що і А17 (Мат)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули (Ме спол. | Структура сполуки щ зе ех с Хо т;

І-14 Ку ? А пет

Ь

І15 І. ит ще р зе їх й ра здат, « о й х і в. вч - щ

Й | із) 439 (МИ) ша

Ще ї р

У шт і Ку

Й 437 (Ми)

КУ і Е- ту Й Ух Й й | А 402 (Ми)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки кує ше ша х я. са

І19 5 й 417 (Ма) ря ше Мо, у й

М «о / - з ї Щі

А ре ЕК.

Г20 ї А 437 (Ма1) зе ра ри на щі ря ї ра г

І-21 "ши А 437 (Ми) п, 5 ри

І-22 ШИ | 453 (Ма) не мя ра

М ТК їх о

ЕМ шо тя ще Ш 23 5 421 (Ма) мус, ї М рай я пе ше ох її

І-24 є ши | 439 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки сн Нас ії ся Ка й Щ

І25 2 | 425 (МАТ) м: чя І р х м жк сх

Я до ще і-26 -- 421 (Ма)

І-27 р 388 (Ма)

Маулив кт Й й ния мання -р «т баттеу ниву

І-28 С 409 (Ма1)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ше | а х ма я «хх гей аа сб

І-29 С 439 (Ма) с че г ши

А ї. щ гу

І-30 2 453 (Ма) 131 що в 451 (Ма)

Ка - й м її

І-32 не З 435 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки я Тдя Ей Б я

І-33 не 453 (Мт)

Б ІФ й

Ша че й шия пи дршяи ци З

І-34 ре 431 (Ма)

І-35 і В ї й 410 (Ми) ва

М ж КИ

Ах м, че що ! і -З х оз а шо

І-36 й 417 (Ма) вет ї ще А.

Му я Ж зало тУ

І-37 щі 389 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки щи ра: -її не КУ її у вла

І-38 вк щ 389 (Ма)

АЖ ля»

І-39 Й » й 375 (Ма)

Б хо що й Ж дня - А

І-40 ОК 433 (Ма) - ке лях 2

Со о й Ки ву й , Ї пев чи -афі

Ат Лот у іл щен с 417 (Ма) ре Кн к-т Ша

І-42 вас С 419 (М4)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули

Структура сполуки

ЩІ ит БУ що У ро

І-43 не 398 (М--1) у

Ко У га ко чн

І-44 В 460 (М--1) хе а

Еш ( й ще й 7 х Щи Ж це ше нове

І45 ри 441 (Ма) дних з, Й ре : Ж як рим пе 46 щ 431 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки а че

І47 | 374 (Ма)

Не ; ї й І: к. че де : а за а оч дих

І-48 неї С 460 (М--1) 5 зо як пе ї тр

І-49 | й У 7 410 (Май)

ТК ШЕ | й раза й Ну ше ряд й

І-БО щ - ве Ше 447 (М--1)

Фо, щ ЧИ а ЩЕ; У р . ра;

І-Б1 Кк З Ї з 428 (М--1) сл и у ту

СХ ми

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Мч й Б . ЖК ше яр ї Ї х щі зв; од

І-Б2 ях 465 (М) не й А й А. пт че й зд и ги до ша Щ

І-53 -- БАЗ (Ма) ще я ї

Ше ї ся си М бе те пла чи чі

І-54 С | 495 (Ма) с - ша щ 0- : в птн му

І. Е: а

І-55 ре 430 (Ма)

ГА

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ни З сн тя баки

І-Б6 нЕ Х 431 (М--1) у ве ї по ні зви о їй м ре

І-57 ); й 418 (Ма) що ї ств а

І-58 -- 391 (М-и1)

І-59 | | 317 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ї ія ще 5

М ен 433 (Ма) нок кс А. Й щу х

За 7 ТАЖ т і А

І-61 ТО 455 (Ма) ятл нав 5

І-62 як З. 417 (Ми) в в б ки

І-63 С 345 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ві бах Й Зщ Ак

І-64 ве 442 (Ма) вк 2 ; ше й ле ше ї шеїве й й

І-65 , 331 (Ма) ї у ер те ї й Ка ; денця яку гу а д18 (Ма)

У --тру з І

КУ Тих ди з

І-67 М 447 (М. 1)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки дюн п 431 (Ма) о ук Та ху й на З 430 (Ми)

І-70 ве З. 445 (Ма) ну т аа Й на Ме мя се в

І-71 | І 388 (Ма) зо

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки му вч» ке щ щит, я ам,

І-72 ц 473 (МаМа) с.

І-73 Її я 431 (Ма)

І-74 -й 456 (Ма) с ; од ча як М чи т

І-75 ЇЇ 389 (Ма) с й на | А нео .

І-76 о п 431 (Ма1)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки чия Ф ша ач

І-77 ши ї й 433 (Ма) й ва З: шк С

І-78 ши 433 (М.Я) я же ся ск.

І-79 на у 453 (М--Ма)

Уфі це А с й в 431 (Ма)

Ой ки | А. с

І-81 ди ШИ 417 (Ма1) сж й

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки р три - А КН

І-82 щу зх 417 (Ма ) не, з у і п о лк м век а о

І-83 і 433 (Ма) ( -

Ма ОЗ ще Ко Х Й 2 Чашяе у- 47 Т г аз

І-84 г 474 (Ми)

ЕМ:

Бе чаш п У- Й р я три дм

І-85 КЕ моя 475 (Ма) вд ре

ДУ

С я чі М р 443 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки хе Кч : сх к и ваш

З х зн що. а

І-87 зх 414 (Ма) ма с ЗА Х Й

Кі Та що й

І-88 Н й 442 (Мат)

М с ЧИ Ки яр й пе »я 475 (Мат)

ЩЕ БЖ х чех Е ;. А ша я нова;

І кі 442 (Май) їі я"

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки зму її - Ж дич, де М за ен я о е не ов

І-91 х 403 (Май) щ н.с 5 ех при а

САС за щ сх ша їм

М й НИ

І-92 | 412 (Ма) й вк і Б де Щ й Укдех ІН у кю х в шо

Ку дня щит Кх

І-93 У 475 (Ма) що з «жен,

УК

І-94 пд | Ще 471 (Мал)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки зе У му, Км, па че Щх, УФ й. х бок т

Ю ве р й

І-95 - 571 (Ма)

Ех З меч У я сних ще

Є уяв 475 (Ма) с. ник і че З ве пове

І-97 КК оолю, 475 (Ма)

С КВ,

Щі й с Ще Х | ше ним, г шк й

Її 2 7 зх 400 (Ма)

Зб

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ни що ї Ще ИЙ см « пе ще 5

С 461 (Мат) у що п

І100 і 473 (Ма)

С ем, тент, на щ-к дн. е

І-101 Е -Н Б27(МаМа) г ГУ ще нд, | А, т Ще м ре танк яр й х ту « бдех ди з

Іт02 Її же 461 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки на Що ї й Зх а дя й у-ту вк « с ще 5

І1ОЗ М шен 461 (Мат) пе м Я ї ШУ Же т ше Пх

І-104 зе | 447 (Ма) щк в ї

Ше ту хх ак ле щи ч. й сл ав НИ

І105 М а 447 (МА)

СО ба 2-х зо - с та й ол В

І-1ТО6 щ 529 (М-н1) г

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

М І. ке Ще нс

І-107 не » 466 (М-е-Ма) ма, ще | У 4 с й Укр Що

ІлО8 Кк. ще 5ОЗ (Ма)

МА, ще |! А, ла «- х чи -Кр 5 ке КО.

Б пр ед ра -

І-109 М день 5ОЗ (Ма) щ

С слі | сна

І-1т1О тн 475 (Ма т т ра | ) г те Ве пе, ток а Ж ! там.

С т . ро сх

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

С

ТК / ша

ІІ іо 475 (Ма)

С сну /Я 12 т 474 (Ма) яти и к. ЕН

З -су Й с 474 (Май)

Ше ее ій Б ше 7 З Чун сх, ше 6 дкннннн

І114 шт 524 (МаМа)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ве ща Ж пд й Я. р ща 115 що «7 -и 524 (МаеМа) и ій нас З ню б» щ- га Ж х 4 ду і й У, «Ах Х

С, зов з

І-116 і 439 (М--1) нас Е НУЄ, ке «В Й й ах Не

С й а зе Ак : в х 7 ве

І-117 зх 440 (Ма) нс З НУЄ вне он : Кк В ї кл

І-118 439 (Ма1) не й

Кжс ра

Сг ї

І119 Ї у в, 498 (Ма)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки не ПОН ж» о -ї бю зак й

І120 й 498 (МА) і. єн. не КШя дн ее Х м МН, не Б не що їУ

І121 ї. яр 480 (М-МН2)

ЕЕ не З оню сн, а, Фу а ча ) .

С ке дя р Бо т ЗК Щі З ВЕН

І122 зх 440 (Май)

Кох, Ме в ра м ра ш- ех 1

Кй ї Ки и й

І123 ра 517 (Ми)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

КН

А В. і 7 кн,

І124 ни 517 (М--1) мя і - ск с св, вж о овж ст, з Ж их

І125 х 427 (Ма) нс шов а вус У й У б 3 Чад ру щі х нь небу, 5 й п ян

І126 в" з 629 (М--1) чи тя пу й

І127 У ва осв, 443 (М-СаНеО)

Ху» р ст

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки сн; й ї св, ее ГО

І128 І У» 445 (М-СІНеО) вх з що

Мєм. паї Й що наб, ї у На пе ше -го ваше що

І129 бони 629 (М-41)

З ій ня

З.- їн.

І-130 Е - в 517 (Ма)

Ін Ся і: п Шо

Е З не й вну х Мн, би це п Сай сн, її - й

І-131 А - в 517 (Ма) о под н ; в

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки не с ондо яв,

С в хни а

ПВ С 413 (Ма1) ну ї Но В і вчи аз о ши М 468 (Ма) нк не З ню сн, х Й щі с- м АК в і. 450 (М-МН2) «ер і ну т НК КН і Вч щи о 7785 484 (Ма)

НЕ зим Шк

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Що Ук. їх 7756 М, й . БАв (Ма)

Як

С, ще Кона, КВ,

Ше Ай Ак х ва їк

Її. ща щ 157 Ск | 538 (Ма) ще : нас М

КУ | ч А - ех с нь щи ЗУ т З їх х

І-138 Ї й Кит 5ЗВ (Ма що ти ра (М--1) не Соню єв, роя ве «3 же т т 77189 у БОБ (Мама) на я

Ху о

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

І-140 пре 538 (М--1) су Й НО

То

Шщ- « ну З вий й я бур ов

І я но в

ІА ши 514 (МИ)

Хна . рен,

У не

НУ, ї 05-57 а

І142 | вору 451 (Мат) сн. я пов с і У дя

І143 зх 5БЗ2 (Ма) ще дие

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки мо вони Кв,

І144 з 5З2 (Ма)

ІФ

І: - -- жк,

І-145 | у нн 552. (МА) еВ сн. о, ее я "

Кк чне кхе КК

І-146 ; шк 562 (М--Ма) 8

НЕ В ню Кн, о

І-147 482 (Ма) не. зо не

Таблиця 1

Типові сполуки Формули

Структура сполуки кі ЧИ й к ЕЙ і У -К ов х шк ше 266 (М-41) в ія м. М с-г нт ; щу й т тк зе г

І149 М ав, 5БО (Мч)

С | ІФ

М. І ща

Що Б ; ех тк Щі ВЕ ! г М шо о "ві 550 (М-Н1) о не г ни єн,

С й Ху я бод З

ТУ 464 (М-АМН2) не ч

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки мус у ух те й ТК йо сн.

ІТ52 я Ф 5Б2 (Ма)

М Щ М. Ше; не, я, Мей Яд ! ї ї Ко 153 «ще «7 494 (Ма) шя

Со їх | й | Сн.

І154 М - -- сн 479 (Ма) ; ра з А с й Мер г -

І155 ка Й 574 (Мат) 5О

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки п ск ших бор ст,

І156 ше ЕД 532 (Ми) ( у; р нс

І157 одннрнея 498 (Ма) ж с. нас сн

КА ще І а Й КУ

І158 | ит 528 (Ма)

Я, Кн,

ВЕ с в ФОН Жн» г р ЖК. Ко й М т

І-159 БЕ 528 (МА) ке КН. я я І

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки я Ї ох щ Б «7 з, У з кн щи

КУ не ди ІН

І-160 ох у 598 (М.-41)

С шия не Е пк т -к р: ше х ще пе вищ

І-161 їх 598 (М41) чо

Ши Бий га щкх сне

З я дення

Мрія Її уч ТЯ

І162 й в КІ й 540 (М-Н1) й й "у сн, й поді м їв Щ М, сн й вч

І163 мк 568 (Мч) й Я, з долі бл

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки і: - що С ! рай ще ді | дор

І164 с ворчи 554 (Ма) о во "у сн, "й 5 / х К щ-- ве Я мя се ЇхН

І165 Ку 5ББА (Ма) й Я І фон су га

І-166 не Я т ск 5БЗ (М) дій а я З дв

І

С. т З й т

Й ма їх,

І167 тре» 553 (Ма

Уа ків і Ж ; ) р

А

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки га «в, ч А. Ї ї ох ге ян Є пре з і - - пу

І-168 ) во 568 (М--1)

І169 іде Я ет БОЮ (М)

Жан й Й м

С Не: гу с : і С сн, і. К. МН

І170 и ч ат БВ (Ма) й сн, 7. Я ІА

І171 І: ва 528 (Ма) о

БА

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ти х й Ки слив Й / Й ! - я йо ку

І-172 - де І 554 (М-А1)

Щи С с / У. 7 173 ше ЧИ до 5БА (Ма)

Ха що « й у, ( мн вн шк нний ше сн, : - шк і й ЕІ

І174 ше. ШИ ше 510 (М-МН») нин Кн і рт на ( І; ; а пк. в в

І175 ше ФВ 528 (Ма) ре ж і. СН

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки не з на в, ще а М рах Її

Її, ї ще 3 че ра Їх

І176 С 446 (Ма) х в кв

І-177 ву ан: синіє 542 (Ма)

Ши 5 я тс їй ув ме се тя б. тр 1. - Я

У. для 7 пах ТМ

І178 | че м 514 (Ма) у ча ве м се

С сн,

М ї й Сн: ч Ко ех

І-179 ше р, шо 514 (Май) б сн, « | ее

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

М сн

І-180 - КЕ шко 526 (М-Н1)

А ет с

Бі й г г СН, їх я ня

І-181 С 570 (Ма)

ВК сну Ще У й ве

Є Кв,

І182 і: - в 512 (Ма)

Сх.

За ше

А. поь св, пе | б ннфен Км,

І183 А Шк ме 606 (Ма-Ма) і а Ще їй

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки ем св; г І Не чу : Ї ї св, ча Е- шо як

КЗ ля г ля ХК

І-184 шк ря і 514 (Ма) іх ск Бо Й вч

Є -к г я ще сн

І185 Інн: си 514 (М-Н1)

ЯК о Вод ще х ! Ше з б м

Ше ГЯ

Го см,

І-186 се Що 526 (Ма) г я й - я ем рак

І187 пн"Ш ?ЕВШСНяИиИІИІІІІІІтІтІІІПІІІНІІНнНШиИитиИишшшш

І-188 пн"Ш ?ЕВШСНяИиИІИІІІІІІтІтІІІПІІІНІІНнНШиИитиИишшшш

І189 пн"Ш ?ЕВШСНяИиИІИІІІІІІтІтІІІПІІІНІІНнНШиИитиИишшшш

І-190 пн"Ш ?ЕВШСНяИиИІИІІІІІІтІтІІІПІІІНІІНнНШиИитиИишшшш

І-191 пн"Ш ?ЕВШСНяИиИІИІІІІІІтІтІІІПІІІНІІНнНШиИитиИишшшш

І192 пІн"ШЬ ?Ь ШИТІВОЛІЛЛИОТЬТЛТДТДТОИХІІА0ШИ ШИТИ (9)

Ге) он

М

М І

Хто 5 М о

І193 о

М ва т

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І (6, о) - вг-7

І-194 Ге) 57

Н

17 о) же йо З | мо 9)

І-195 о

М

(0)

Мн йо в «о 9

І-196 о

М о же

М: | мо о

І-197 о

М

(0)

М: З мо 9

І-198 ю і) о Море»

М рак Ук А о в) 5 ГІ Ге)

І-199 о м в ро)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки в)

ІФ) Хр»

М

У А, о йо 0ов-м/Зо

І--00 о щу т р) 6) г о йо З мо (в)

І-201 о

М ва т в) (Ф) Мт»

М

У А, о то з7тм7зо

І-02 о

М ва т

Ге! дае йо З | «о о

І-03 ою

Му; з т он о о ери»

М

У А о

ЙТО в знзо

І-204 ою зч;, з т он о те ак: в | мо ІФ)

І-005 ою

МУ, зщ т он бо

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки о о ери»

М

АМТС о

М 57 тм7зо

І-206 ю и; з т он )

Ге) он

М ав

ЯМ в'низо

І-207 о

М щ ро; ) (в) МН;

М ра Мо у

Моз тм7о

І-08 о п т р,

Ф)

Ге) он

М а ,

ЯМ Овни то

І--09 о

М т ре, 9) () Мне

М ра с ФІ

МО 0087 тм7со

І-210 о м ва т о зе йо 5 мА о

І-211 ою

Мч, з 7 он

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки о уто щі мо о

І-212 ші

Ге) 7 он о)

Ге) он ер ря М (9)

І-213 Н ро

Фі

Ге) 7 он

Ге! ак в- мо 9

І-214

Фі

Ге) 7 он в) і о тм З мо (в)

І-215 бр ре; (9) (Ф) Море»

М

ЩО 57 тм7то

І-216 бж ре) 6) і о ям З мо в)

І-217 бр ре,

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки (9)

ІФ) Море»

М

МО 577 м7то

І-218 о

М ва т о) ше й-то 8 | «о о

І-219 ою я ва С

Ге! ууто З мо ів

І-220 ою

МО,

Ге) т С

Ге) дае ак: 5 | мо о

І-221 ю му; ва С.

Ге!

Мн г: КЗ мо о

І-222 ою

М, ва С

Ге) ие -то в | мо о

І--23 ю з, 79 С

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Ге) о ери»

М а АХ

Ууто 5 М Ге!

І-224 ю

Му; йо С

Ге! ре а: 5 | мо о

І--д25 ю

Мч; -79 С

Ге) о ери»

М а А о га: 5 М Ге!

І-д226 ою

МО, йо С () нев

І

Мо 8 мо 9

І-227 Ов 526 (МаН)» ре, і) о

Ге) - ва А о

І Шо)

І-228 о у 583 (МаН)» о (о) 9) си й

І-229 5І2 (Ман); ке) (в)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Ге! ге с о 5 н"хо 9 он

І-230 о й 5ББ (Ма Н)" 7 (в;

Го! ри б 8 мо 9

І-231 о моло 569 (МАН);

ПН о (6) пору (Ф) 5 М оо

І-232 470 (МАНУ: о (е)

І-233 о 087 зо9 464 (Ман):

Со т (о)

І-234 о в м/о 9 423 (МАН): ак

Ге! пря» (о) з но 9

І-235 в 619 (Ма-Ммау: йо

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Ї я. (о; а Х о що ши: Ж хе;

І-236 Ке 577 (МаМа)" (в) . щ ре) (о)

М а,

ІЩЕ / род о З У в)

І-237 Не 568 (МАН): (В т ре п,

М М

(9) 5 Ме)

І-238 о 603 (М--Ма)" (В; т р; я А

М М

(9) з мо

І--239 о 617 (Ма-Ма)" (в К. т ре; (9)

М Ж. ло

ІЙ х / | М го 0008-09

І-240 о 605 (МАН): (В; т р,

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Ге) он

М ол вл

І-2АТ ії о 605 (Ма-Ма): (В «7 о Н і що

М вно що

І; Ше)

І-242 о 591 (МаМа)» (ВГ т

Ло (е) село

Й А о

М 5 Мо)

І-243 о 54 (Ману па а (Кк) /о

Ге сне а

М ве о

І; Ше)

І-244 о. 582 (МЕН) вх он

Ге зу

М вив о

Мо

І-245 о. 582 (МАН) що "он (о) го у; о

А

(о)

М з М Ге!

І-246 яко 591 (М--Ма):

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки о о, ки ї- 1

М З мо о

І-247 яко ІФ 609 (МН) дО і (о) он во су

М 5 мо о

І-248 вон 586 (МаН)» ре, (о) (о) п! вав

М З М Ге! о

І-249 яко 568 (МаН)

ІФ: 9)

М - 0-4 А о

ІФ) з о!

І-250 о 574 (МАН): о

М 5

Ге Ао о) З М Ге!

І-25І1 о 574 (Ману. сі ІФ!

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки (о) фан

І 7 ї іо) 5 Ме)

І-252 о 595 (М--Ма): (в)

СІ (в) (є)

М а,

Ї 5 Ав о 00577 м7о

І-53 в 613 (МАН)- (в)

СІ (е) о г" сир о з но 9

І-254 и 530 (МАН): о з он р

Ге) 0005-09

І-55 528 (МАН): ке; 7 тон о о з но 9

І-256 кр 544 (МАН):

З он - о осв аш (в) 5 мо 9

І--257 шк 571 (МАН); ре)

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки (в)

Ге) он

Мо о8'с7м7ЗОо г он

І-258 о ОА. БА (МаН)» ро) (о)

М он лиш: М о) (є)

І-259 о 584 (МаН)» р; (о)

М мно и: В де! (є)

І-260 о 583 (МАН) (вії. р; (о)

М он вав с о 5 мо 9

І-261 о 542 (МаН)» ої й (е)

М он вна ст б 8- но

І-262 о 542 (МАН); пе: й

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки 9)

М о (з 7 род

І-263 боб 7о 528 (МАН) - -Н)- о. он (5) (Ф) хо

Ге); он

М

З

(Ф);

Мо з мо

І-264 о 607 (МАН): ще нео о (в) он во ра

І-2 й й ї о Й 2 (МАН -г65 яко в 582 (МЕН) езСО о)

М о їз І ре ї

ІФ) 5 М Ге)

І-266 о 608 (МаН)»

ЕзС ІФ (9) он о су

М З ГУ Ге! о

І-267 яко Я 564 (МАН)

НежО

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки (о) о «сонв, ім щі Ж о м" со

І-268 яко на 563 (МАН)

НЕО

Ге! вав

М З м/о о Ге!

І-269 о Ж 5Бб (Ман)" р; (в)

Кк носу

ОС

(в) 5 М о)

І-270 о 650 (М.Н) (в) ло о

Вг

Ге! іс

А о

М КЗ М Ге!

І-271 о 573 (М-Н)» рзсо І!

Го го у; о

ЩО | А о

М 5 М Го!

І-272 ккО 594 (Ма Ма)» рзсо Іо!

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Ге)

Ге) он

М З ГУ Ге!

І--273 Ке) 556 (МАН) (в) о МН»

М З М ге!

І-274 яко 627 (М-Ма):

НЕЬСО ІФ! (о)

М нан

ІЙ 54 о 5 мбо о (є)

І-275 о 623 (МАН): ре; і)

М он

Г х ло ст о з мо о

І-276 яко 582 (МАН): о

М он пФ т 9) в м"бо о

І-277 о, 584 (МАН)

ОХ ща он (9)

М он

Оу о) 5 м"бо 9)

І-278 о 584 (МАН) що он

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки (о)

М Мн пс о з мо 9

І-279 о 605 (М-Ма): т он о г у; - ;

М З но 9

І-280 о 565 (МаН)" (е)

У нс бл ВО (е) 5 Ме)

І-281 о 583 (МАН)» (е) Ку; ІФ ном о о)

ГІ он ну

Беж (є; ши: Ж де)

І-282 о 5Б4А (МаН)»

І

(9) (о) МН;

М б у 2-5 (Ко)

То) о!

І-283 577 (Ма-Ма): (е) спа

М 5 но 9 ко но т

І-284 595 (МАН):

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки о

МН». 57 тм7о ко

І-285 554, 552 (МАН

Ге)

Ге) он

М ме І

М З ГО Ге! ке)

І-286 542 (МАН): іо)

М он

М і ох (о) з о)

Ке;

І-287 556 (МАН):

Ге о мно

М ва Ку

М 5 М Ге! о

І-288 541 (МАН):

АСУ

І А М

М З ГІ Ге! М о.

І-289 565 (МАН): о о Дон

М вна А

М з ГІ Ге!

Ко;

І-290 556 (МАН):

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки

Ге!

М он себе тт о 0 8-ко9

ВО ма о!

І-291 598 (МАН): о

Ге) Мне

М

Сава

А з о

І-292 619 (М--Ма):

Ге) он о га (о) з Мо) о хо. (в)

І-293 606 (М--Ма):

Ге! м он й а ту

О 00 5-змзо9 хо, в т он

І-294 612 (МАН): о

М он й зе ту о 00 в-знизоо -О.

НО т он

І--д95 612 (МАН): в)

М он нава; о 0 5-мюмзо9 ше но о

І-296 592 (М--Ма):

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки о сту"

М г (в; (в) з ГУ Ге! ше

А, о

І--297 634 (М--Ма): (е) м Хв

М г (є (в) з М Ге!

Кк , І

МС

І-298 579 (МАН): о) м Хв

М

(й С Ге) (в) З ГУ Ге)

Ко; ; І

Впо

І-299 (о)

У

М сб о о 005 стм7то ке) сі ІФ

І-300 574 (МАН): о Н

М

577 зоО М

К то ло о

І-301 576 (МАН):

Ге!

М Мн бе бу ов но 9 -О. до ло «ОН

І-302 605 (М--Ма)"

Таблиця 1

Типові сполуки Формули І

Структура сполуки (о) он вна ст о з мо о 50.

ІФ:

МС

І-30З3 579 (МАН):

У о Кк

МОМ и ДИ ШО о о й и

І-304 й 633 (М--Ма): х й Ж

Гог шк м й; вк х у о щ Ї. о о са

Шо Ж А т Ан

І-305 ! (щи 633 (М--Ма):

М к) р А а й ща не

Ше з'ств7лхае

Іівком ин ку як с ук»; т шо

І-306 Вс 575 (МаМа):

Ге

У

М внафі ; (о) з Мо (о уза:

І-307 хи 593 (М--Ма)" (в) 0-Х (е) з Ге о) «З,

І-308 8-7 481 (Ману

В конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано будь-яку сполуку, вибрану з наведених вище у Таблиці 1, або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Застосування, склад, введення і фармацевтично прийнятні композиції.

Згідно з іншим варіантом реалізації у винаході запропонована композиція, що містить сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або сіль складного ефіру і фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або наповнювач. Кількість сполуки в композиціях відповідно до даного винаходу є такою, щоб ефективно інгібувати АСС на придатному для виявлення рівні в біологічному зразку або у пацієнта. У конкретних варіантах реалізації кількість сполуки в композиціях відповідно до даного винаходу є такою, щоб ефективно інгібувати АСС на придатному для виявлення рівні в біологічному зразку або у пацієнта. У конкретних варіантах реалізації композиція відповідно до даного винаходу призначена для введення пацієнту, який потребує зазначеної композиції. У деяких варіантах реалізації композиція відповідно до даного винаходу призначена для перорального введення пацієнтові.

Термін "пацієнт", що використовується в даному описі, означає тварину, переважно ссавець, найбільш переважно людину.

Термін "фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або наповнювач" належить до нетоксичних носіїв, допоміжної речовини або наповнювачу, який не пригнічує фармакологічну активність сполуки, спільно з яким його вводять до складу. Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини або наповнювачі, які можна застосовувати в композиціях відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, іонообмінні речовини, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як альбумін сироватки людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний оксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліакрилати, воски, блокспівполімери поліетилен-поліоксипропілен, поліетиленгліколь і вовняний жир. "Фармацевтично прийнятна похідна" позначає будь-яку нетоксичну сіль, складний ефір, сіль складного ефіру або іншу похідну сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні споживачеві здатна забезпечувати, безпосередньо чи опосередковано, сполуки відповідно до даного винаходу або його метаболіт або залишок, що володіє інгібуючою активністю.

Використовуваний в даному описі термін "метаболіт або залишок, що володіє інгібуючої активністю" означає, що метаболіт або залишок також є інгібітором АСС.

Композиції згідно з винаходом можна вводити перорально, парентерально, у вигляді спрею для інгаляції, місцево, ректально, назально, трансбукально, внутрівагінально або за допомогою резервуара що імплантується. Термін "парентеральний", що використовується в даному описі, включає підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтраартикулярний, внутрішньосуглобовий, внутрішньогрудинний, інтратекальний, внутрішньопечінковий, внутріочаговий способи, способи інтракраніальної ін'єкції або інфузії. Переважно композиції вводять перорально, інтраперитонеально або внутрішньовенно. Стерильні форми композицій у вигляді ін'єкцій відповідно до даного винаходу можуть являти собою водну або масляну суспензію. Зазначені суспензії можна отримувати згідно способам, відомим в даній галузі техніки, з використанням відповідних диспергуючих агентів або зволожувачів і суспендуючих агентів. Стерильний ін'єційний препарат також може являти собою стерильний ін'єційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандіолі. До числа прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна застосовувати, входять вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуючі середовища традиційно застосовують стерильні нелеткі олії.

Для зазначених завдань можна застосовувати будь-які легкі нелеткі олії, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, так само, як і природні фармацевтично прийнятні масла, такі як оливкова олія або рицинова олія, зокрема у вигляді поліоксіетильованих сполук, придатні для отримання ін'єційних складів.

Зазначені масляні розчини або суспензії також можуть містити довголанцюговий спиртовий розчинник або диспергуючий агент, такий як карбоксиметилцелюлоза або подібні диспергуючі агенти, що традиційно застосовуються для отримання фармацевтично прийнятних лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. Для вирішення завдання отримання композицій можна застосовувати інші поверхнево активні речовини що традиційно застосовуються, такі як Тмееп,

Зрап та інші емульгуючі агенти або підсилювачі біодоступності, які традиційно застосовують для отримання фармацевтично прийнятних твердих, рідких чи інших лікарських форм.

Фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом можна вводити перорально в будь- якій перорально прийнятній лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У разі таблеток для перорального застосування традиційно використовувані носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Як правило, також додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Відповідні розріджувачі для бо перорального введення у вигляді капсули включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо для перорального застосування потрібні водні суспензії, то активний інгредієнт об'єднують з емульгуючими або суспендуючими агентами. При бажанні, також можна додавати певні підсолоджувачі, ароматизатори або барвники.

Як альтернатива фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом можна вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення. Їх можна отримувати шляхом змішування агента з відповідним неподразливим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і, таким чином, плавиться в прямій кишці, вивільняючи лікарський засіб. Вказані речовини включають масло какао, бджолиний віск і поліетиленгліколі.

Фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом також можна вводити місцево, зокрема якщо мішень для лікування включає області або органи, що легко доступні при місцевому введенні, включаючи захворювання очей, шкіри або нижньої частини кишечника. Для кожної з вказаних областей або органів легко отримувати відповідні місцеві композиції.

Місцеве нанесення в нижню частину кишечнику можна здійснювати з використанням композиції у вигляді супозиторія (див. вище) або відповідної композиції у вигляді клізми. Також можна застосовувати черезшкірні пластири місцевої дії.

Для місцевого нанесення запропоновані фармацевтично прийнятні композиції можна одержувати у вигляді придатної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше носіїв. Носії для місцевого введення сполук відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, сполуки поліоксипропілену, емульгуючий віск і воду. Як альтернатива запропоновані фармацевтично прийнятні композиції можна одержувати у вигляді відповідного лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше фармацевтично прийнятних носіях. Відповідні носії включають, але не обмежуються ними, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.

Для офтальмологічного застосування запропоновані фармацевтично прийнятні композиції можна одержувати у вигляді мікронізованих суспензій в ізотонічному стерильному сольовому розчині з регульованим рН або переважно у вигляді розчинів у фізіологічному стерильному сольовому розчині з регульованим рН спільно з консервантом, таким як хлорид бензалконію,

Зо або без нього. Як альтернатива для офтальмологічного застосування фармацевтично прийнятні композиції можна одержувати у вигляді мазі, такої наприклад як вазелін.

Фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом також можна вводити назально у вигляді аерозолю або інгалюючого складу. Зазначені композиції отримують згідно з способами, що добре відомі в області фармацевтичних складів, і їх можна одержувати у вигляді розчинів в сольовому розчині, з використанням бензилового спирту або інших придатних консервантів, прискорювачів всмоктування для збільшення біодоступності, фторвуглеців та/або інших традиційних агентів, що підвищують розчинність, або диспергуючих агентів.

Найбільш переважно фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом призначені для перорального введення. Зазначені склади можна вводити спільно з їжею або окремо від неї. У деяких варіантах реалізації фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом вводять окремо від їжі. В інших варіантах реалізації фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом вводять спільно з їжею.

Кількість сполук відповідно до даного винаходу, як можна об'єднувати з речовинами-носіями для отримання композиції в стандартній лікарській формі, змінюється залежно від господаря, який зазнає лікування, та від конкретного способу введення. Переважно запропоновані композиції слід отримувати таким чином, аби пацієнтові, що приймає зазначені композиції, можна було вводити дозу інгібітору 0,01-100 мг/кг маси тіла/день.

Також слід розуміти, що конкретне дозування і схема лікування для будь-якого конкретного пацієнта залежить від ряду факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів і рішення лікуючого лікаря і тяжкість конкретного стану, що піддається лікуванню. Кількість сполуки відповідно до даного винаходу в композиції також залежить від конкретної сполуки, що входить до складу композиції.

Застосування сполук і фармацевтично прийнятних композицій

Ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) каталізує АТФ-залежне карбоксилювання ацетил-КоА з утворенням малоніл-КоА. Ця реакція, яка протікає у вигляді двох напівреакцій, реакції біотинкарбоксилази (ВС) і реакції карбоксилтрансферази (СТ), є першою стадією біосинтезу жирних кислот (ЖК) і реакцій, що обмежує швидкість всього шляху. Крім участі як субстрату для біосинтезу ЖХ малоніл-КоА, продукт реакції, що каталізується АСС, також відіграє важливу бо регуляторну роль при контролі мітохондріального захоплення ЖК за допомогою алостеричного інгібування карнітинпальмітоїлтрансферази І (СРТ-І), ферменту, що каталізує першу стадію мітохондріального окислення ЖК. Малоніл-КоА, таким чином, є ключовим метаболічним сигналом для контролю вироблення ЖК і використання у відповідь на зміни раціону і потреб у поживних речовинах у тварин, наприклад, під час фізичних навантажень, і, отже, відіграє ключову роль у контролі вибору вуглеводів і жиру, що використовуються в печінці і скелетних м'язах |Нагмоса, 20051.

У ссавців АСС існує у вигляді двох тканеспецифічних ізоферментів, АССТ1, яка міститься в ліпогенних тканинах (у печінці, жирових тканинах), і АСС2, яка міститься в окисних тканинах (печінка, серце, скелетні м'язи). АССІ1 і АСС2 кодуються окремими генами, мають різне розподілення у клітинах і 75 95 співпадіння в послідовності амінокислот, винятком є група, що приєднана до М-кінця АСС2, яка направляє АСС2 до мембрани мітохондрії. АСС1, в якій зазначена направляюча послідовність відсутня, локалізована в цитоплазмі. У серці і скелетних м'язах, які мають обмежену ємність до синтезу жирних кислот, малоніл-КоА, отримання якого опосередковано АСС2, регулює окислення ЖК. У печінці малоніл-КоА, що утворюється в цитоплазмі під дією АСС1, задіяний у синтезі ЖК і елонгації, що призводить до утворення тригліцеридів і виробленні ЛІПДНІЩ, в той час як малоніл-КоА, отриманий на поверхні мітохондрій під дією АСС2, регулює окислення ЖК |Топд апа Нагмоса, .-). СеїЇшміаг Віоспет. 99: 1476, 2006). Такий поділ малоніл-КоА виникає в результаті комбінації чинників, включаючи близькість ділянки синтезу (Ари-ЕІйеіїда еї аі. РМАБ (О5А) 102: 12011, 20051) і швидку дію малоніл-КоА-декарбоксилази |Спепо еї аї., у). Мед. Спет. 49:1517, 20061.

Одночасне інгібування активності ферментів АССІ і АСС2 дозволяє пригнічувати вироблення ЖК де помо в ліпогенних тканинах (наприклад, в печінці і жирових тканинах), стимулюючи в той же час окислення ЖК в окислювальних тканинах (наприклад, в печінці і скелетних м'язах), що, таким чином, забезпечує привабливу можливість сприятливого одночасного впливу на безліч факторів ризику серцево-судинних захворювань, пов'язаних з ожирінням, діабетом, інсулінорезистентністю та метаболічним синдромом.

Кілька наборів даних переконливо підтверджують концепцію про те, що безпосереднє інгібування активності АСС є важливою терапевтичною мішенню для лікування ожиріння, діабету, інсулінорезистентності та метаболічного синдрому.

Зо Абу-Ельхейга з співавторами (Аби-ЕЇІНеїда єї аї., Ргос. Майї). Асад. сі. ОБА 100:10207-10212, 2003| показали, що миші з нокаутом АСС2 мали знижений рівень малоніл-КоА в скелетних і серцевих м'язах, підвищений рівень окислення ЖК в м'язах, знижений вміст жиру в печінці, знижений загальний вміст жиру в організмі, підвищений рівень роз'єднуючого білка-3 (ОСР) в скелетних м'язах, що є показником підвищеної витрати енергії, знижену масу тіла, знижений рівень вільних ЖК в плазмі, знижений рівень глюкози в плазмі та знижений рівень глікогену в тканинах, а також були захищені від діабету і ожиріння, що викликані раціоном.

Севедж з співавторами |Замаде еї аї., У. СіІїп Іпме5і. 116: 817, 2006), використовуючи олігонуклеотиди, античуттєві до АСС1 і АСС2, показали стимуляцію окислення ЖК в виділених гепатоцитах щурів, а також у щурів на дієті з високим рівнем жирів, зниження рівня тригліцеридів в печінці, поліпшення чутливості до інсуліну, зниження вироблення глюкози в печінці і підвищення МРНК ОСРІ у щурів на дієті з високим рівнем жирів. Зазначені ефекти при придушенні експресії одночасно АССІ і АСС2 були більш вираженими в порівнянні з придушенням експресії АССІ1 і АСС2 окремо.

Харвуд з співавторами (|Нагмоса, еї аї., У. Віої. Спет. 278: 37099, 2003) показали, що неселективний до ізоферментів інгібітор АСС, СР-640186, який в рівній мірі інгібує АСС1 і АСС2 (С50 - - 60 НМ), виділені у щурів, мишей, мавп і людини, але не інгібує піруваткарбоксилази або пропіоніл-КоА-карбоксилазу, знижував синтез ЖК, синтез тригліцеридів і секрецію в клітинах Нер-52, але не впливав на синтез холестерину, і знижував секрецію ароВ, не впливаючи на секрецію ароА1. СР-640186 також стимулював окислення ЖК в клітинах С2С12 і в тонких зрізах м'язів щурів і підвищував активність СРТ-І в клітинах Нер-б2. У експериментальних тварин СР-640186 викликав сильне зниження концентрації малоніл-КоА в ліпогенних і окислювальних тканинах в ситому стані і натщесерце, знижував синтез ЖК у печінці та жирових тканинах і підвищував рівень окислення ЖК у всьому організмі. У щурів, раціон яких був багатий сахарозою, яким вводили СР-640186 протягом трьох тижнів, СР-640186 знижував рівень тригліцеридів в печінці, м'язах і жирових тканинах, знижував масу тіла за рахунок селективного зниження рівня жиру, не знижуючи безжирову масу тіла, знижував рівень лептину, знижував гіперінсулинемію, викликану раціоном з високим вмістом сахарози, не змінюючи рівень глюкози в плазмі, і підвищував чутливість до інсуліну, що залежить від часу та дози.

Саха з співавторами ІзЗапйа, еї а!., Оіареге5 55: А288, 2006) показали стимуляцію чутливості бо до інсуліну в м'язових тканинах мишей з інсулінорезистентністю при використанні СР-640186 протягом 30 хвилин після введення сполуки, а в дослідженнях Фурла з співавторами |Ригієг аї а!.,, Оіабе(е5 55: АЗ33, 2006 використовували аналіз з використанням подвійної мітки для того, щоб показати, що короткочасне (46 хвилин) лікування щурів з використанням СР-640186 стимулювало кліренс ЖК, не знижуючи кліренс глюкози.

АСС є ферментом, що обмежує швидкість синтезу жирних кислот, а її продукт, малоніл-КоА, є важливим регулятором окислення жирних кислот. Таким чином, інгібітори АСС знижують синтез ліпідів де помо і промотують окислення вже існуючого жиру. Така подвійна дія на метаболізм ліпідів підвищує ймовірність того, що інгібітори АСС будуть володіти значно більш високою ефективністю при зниженні рівня надлишкового жиру в порівнянні з іншими механізмами. Крім того, інгібітори АСС впливають на чутливість до інсуліну, рівень тригліцеридів у плазмі і тканинах і рівень глюкози в плазмі натще за рахунок зниження маси жиру у всьому організмі і в конкретних тканинах, не вимагаючи призначення декількох лікарських засобів.

Інгібіторам АСС потрібен доступ виключно до печінки і м'язам периферичної системи.

Запобігання дії в ЦНС вирішує проблему багатьох побічних ефектів, пов'язаних з програмами лікування ожиріння на пізній стадії, спрямованими на рецептори ЦНС. Також очікується, що інгібітори АСС мають покращені профілі безпеки в порівнянні з існуючими агентами для лікування метаболічних захворювань. Наприклад, ймовірність того, що інгібітор АСС викликатиме гіпоглікемію, небезпечну для життя, що часто відбувається при використанні замінників інсуліну, стимуляторів секреції інсуліну та інгібіторів деградації інсуліну, Є низькою.

Крім того, так як інгібітори АСС знижують загальну масу жирів в організмі, то вони мають переваги перед глітазонами, частиною механізму дії яких є підвищення загальної маси жирів в організмі.

Агент периферичної дії, який викликає значну втрату маси і покращує інші кінцеві показники метаболізму, задовольняє вимогам ЕБА США для схвалення як нового агента проти ожиріння.

Проте, якщо отримання схвалення для лікування ожиріння займе ще 5-7 років, то інгібітори АСС можуть бути схвалені для лікування сімейної комбінованої гіперліпідемії і неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). В даний час на ринку відсутні інгібітори АСС, тому інгібітор АСС, не селективний до ізоферментів, буде кращим способом терапії для лікування ожиріння і

Зо метаболічного синдрому.

Активність сполуки, що застосовується відповідно до даного винаходу як інгібітора АСС або при лікуванні ожиріння або метаболічного синдрому, можна досліджувати іп міго або іп мімо.

Визначення ефективності сполук відповідно до даного винаходу іп мімо можна проводити на тваринній моделі ожиріння або метаболічного синдрому, наприклад, на моделі гризунів або приматів. Клітинні дослідження можна проводити з використанням, наприклад, клітинної лінії, виділеної з тканини, що експресує АСС. Крім того, можна проводити біохімічні дослідження або дослідження механізму дії, наприклад, дослідження транскрипції з використанням очищеного білка, нозерн-блот аналізу, ПЛР-РВ і т.д. Дослідження іп міго включають дослідження для визначення морфології клітин, експресії білка та/або цитотоксичності, активності пригнічення ферменту та/або функціональних наслідків обробки клітин з використанням сполук відповідно до даного винаходу. Альтернативні дослідження іп міго дозволяють кількісно оцінити здатність інгібітора зв'язуватися з молекулами білка або нуклеїновими кислотами всередині клітини.

Зв'язування інгібітора можна вимірювати шляхом введення радісактивної мітки в інгібітор перед зв'язуванням, виділення комплексу інгібітор/молекулярна мішень і визначення кількості зв'язаної радіопозначки. Як альтернативу зв'язування інгібітора можна визначати шляхом проведення конкурентного експерименту, в якому нові інгібітори інкубують з очищеними білками або нуклеїновими кислотами, пов'язаними з відомими радіолігандами. Детальний опис умов дослідження сполуки, що застосовується відповідно до даного винаходу, як інгібітор АСС, наведено нижче в розділі Приклади. Зазначені вище дослідження є типовими і не обмежують обсяг винаходу. Фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що в традиційних дослідженнях можна проводити модифікації для розробки еквівалентних досліджень, в яких можна отримувати схожі результати.

Терміни "лікування", "лікувати", "виліковувати" що використовуються в цьому описі належать до пригнічування, ослаблення, затримці прояви або придушення прогресування захворювання або порушення або одного чи більше його симптомів, описаних у цій заявці. У деяких варіантах реалізації спосіб лікування можна проводити після розвитку одного або більше симптомів. В інших варіантах реалізації спосіб лікування можна проводити у відсутності симптомів.

Наприклад, спосіб лікування можна проводити чутливому індивідууму перед появою симптомів (наприклад, з урахуванням історії симптомів та/або факторів генетичної чи іншої схильності).

Спосіб лікування також можна продовжувати після усунення симптомів, наприклад, для запобігання або затримки їх повторної появи.

Сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь- якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості метаболічного порушення або стану, раку, бактеріальної інфекції, грибкової інфекції, паразитарної інфекції (наприклад, малярії), аутоїмунного порушення, нейродегенеративного або неврологічного порушення, шизофренії, порушення, пов'язаного з кістками, захворювання печінки або захворювання серця.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості захворювання, пов'язаного з АСС (Топ еї аІ. "АсеїуІ-соеплгуте А сагброхуїабзе: сгисіа! теїароїс епгуте апа айгасіїме їагуеї ог агид дівсомегу" СеїЇ апа МоїІесціаг ПіТе Зсівєпсевз (2005) 62, 1784-1803).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості метаболічного порушення, захворювання або стану. У деяких варіантах реалізації метаболічне порушення являє собою ожиріння, метаболічний синдром, діабет або порушення, що пов'язані з діабетом, включаючи діабет 1 типу (інсулінозалежний цукровий діабет, ІООМ) і діабет 2 типу (інсулінонезалежний цукровий діабет, МІОЮОМ), порушену переносимість глюкози, інсулінорезистентність, гіперглікемію, ускладнення при діабеті, включаючи, але не обмежуючись ними, атеросклероз, коронарну хворобу серця, інсульт, хвороба периферичних судин, нефропатію, гіпертензію, нейропатію і нефропатію; захворювання, що супутні ожирінню, включаючи, але не обмежуючись ними, метаболічний синдром, дисліпідемію, гіпертензію, інсулінорезистентність, діабет (включаючи діабет 1 типу і 2 типу), хвороба коронарних артерій і серцеву недостатність. У деяких варіантах реалізації метаболічне порушення, захворювання або стан являє собою неалкогольну жирову хворобу печінки або печінкову інсулінорезистентність.

У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонований спосіб лікування метаболічного порушення, захворювання або стану, описаного в цій заявці, що включає введення сполуки згідно з винаходом спільно з одним або більше фармацевтичними агентами.

Відповідні фармацевтичні агенти, які можна застосовувати в комбінації зі сполуками згідно з винаходом включають агенти проти ожиріння (включаючи засоби, що пригнічують апетит), протидіабетичні агенти, антигіперглікемічні агенти, агенти, що знижують рівень ліпідів і агенти проти гіпертензії.

Відповідні агенти, що знижують рівень ліпідів, які можна використовувати спільно зі сполуками згідно з винаходом, включають, але не обмежуються ними, агенти, що сприяють виведенню жовчних кислот, інгібітори НМО-СоА редуктази, інгібітори НМО-СоА синтази, інгібітори всмоктування холестерину, інгібітори ацил-кофермент А-холестерин- ацилтрансферази (АСАТ), інгібітори СЕТР, інгібітори скваленсінтетази, агоністи РРАК-альфа, модулятори рецептора ЕХК, модулятори рецептора ІХЕ, інгібітори синтезу ліпопротеїнів, інгібітори ренін-ангіотензинової системи, часткові агоністи РРАК-дельта, інгібітори повторного всмоктування жовчних кислот, агоністи РРАК-гамма, інгібітори синтезу тригліцеридів, інгібітори мікросомального транспорту тригліцеридів, модулятори транскрипції, інгібітори скваленепоксидази, індуктори рецепторів ліпопротеїнів низької щільності, інгібітори агрегації тромбоцитів, інгібітори 5-І О або ЕГАР, ніацин або хром, пов'язаний з ніацином.

Відповідні агенти проти гіпертензії, які можна застосовувати спільно зі сполуками згідно з винаходом, включають, але не обмежуються ними, діуретики, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), інгібітори нейтральної ендопептидази, антагоністи ендотеліну, судинорозширювальні засоби, антагоністи ангіотензинового рецептору ІЇ, альфа/бета-адренергічні блокатори, альфа-1-блокатори, агоністи альфа-2, інгібітори альдостерону, інгібітори мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори реніну і агенти, що зв'язують ангіопоетин 2.

Відповідні протидіабетичні агенти, які можна застосовувати спільно зі сполуками згідно з винаходом, включають, але не обмежуються ними, інші інгібітори ацетил-КоА-карбоксилази (АСС), інгібітори ОСАТ-1, А2О7687, І СО908, інгібітори ОСАТ-2, інгібітори моноацилгліцеринів-

О-ацилтрансферази, інгібітори РОЕ-10, активатори АМРК, сульфонілсечовини (наприклад, ацетогексамід, хлорпропамід, діабінез, глібенкламід, гліпізид, глібурид, бліміпірид, гліклазид, гліпентид, гліхідон, глізоламід, толазамід, толбутамід), меглітинід, інгібітори альфа-амілази (наприклад, тендамістат, треастатітн, А! -3688), інгібітори альфа-глюкозидгідролази (наприклад, 60 акарбоза), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, адипозин, каміглібоза, еміглітат, міглітол,

воглібоза, прадиміцин-О, сарбостатин), агоністи РРАК-гамма (наприклад, балаглітазон, циглітазон, дарглітазон, енглітазон, ізаглітазон, піоглітазон, розиглітазон, троглітазон), агоністи

РРАВ-альфа/гамма (наприклад, СІ Х-0940, СМУ-1536, (1Му-1929, сМу-2433, КАР-297, І -796 449,

Її в-90, МК-0767, 58-219994), бігуаніди (наприклад, метформін, буформін), модулятори СІ Р-1 (ексендин-3, ексендин-4), ліраглутид, албіглутид, ексенатид (Вуейа), таспоглутид, ліксисенатид, дилаглутид, семаглутид, М, М-9924, ТТР-054, інгібітори РТР-1В (тродускемін, екстракт Нугііо5), інгібітори 5ІКТ-1 (наприклад, ресвератрол, 5К2245840, О5К184072), інгібітори ОРР-ЇМ (наприклад, ситагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин, саксагліптин), стимулятори секреції інсуліну, інгібітори окислення жирних кислот, антагоністи А2, інгібітори

УМК, активатори глюкокінази (наприклад, ТТР-399, ТТР-355, ТТР-547, А2О1656, АННУ403, МК- 0599, ТАК-329, АО5658, СКМ-001), інсулін, замінники інсуліну, інгібітори глікогенфосфорилази (наприклад, З5К1362885), інгібітори рецептора МРАС2, інгібітори 50172 (дапагліфозин, канагліфозин, ВІ-10733, тофогліфозин, АБР-1941, ТНА1474, Т5-071, ІБІ5З88626, ІХа211), модулятори глюкагонових рецепторів, модулятори ОРК119 (наприклад, МВХ-2982,

О5К1292263, АРЮОБ5Б97, РБЗМ821), похідні ЕСЕ21, агоністи рецептора ТОК5 (СРВАНІ1) (наприклад, ІМТ777), агоністи ЗРК40 (наприклад, ТАК-875), агоністи ОРКІ120, активатори рецепторів нікотинової кислоти (НМ74А), інгібітори 501 Т1 (наприклад, СЗК1614235), інгібітори ферменту карнітинпальмітоїлтрансферази, інгібітори фруктозо-1,6-дифосфатази, інгібітори альдозоредуктази, інгібітори мінералокортикоїдних рецепторів, інгібітори ТОКС2, інгібітори

ССК2, інгібітори ССК5, інгібітори РКС (наприклад, РКС-альфа, РКС-бета, РКеО-гамма), інгібітори синтетази жирних кислот, інгібітори серинпальмітоїлтрансферази, модулятори СОРКВ81, модулятори СРКЗ39, модулятори СРК43, модулятори СРК41, модулятори ОРМ105, інгібітори

Км1.3, інгібітори ретинолзв'язуючого білка 4, модулятори глюкокортикоїдних рецепторів, інгібітори соматостатинових рецепторів (наприклад, 55ТК1, 551К2, 5513, 55ТЕ5), інгібітори

РОНКА, інгібітори РОНКА, інгібітори МАРАКА, модулятори ІІ 1-бета і модулятори ЕХК-альфа.

Відповідні агенти проти ожиріння включають, але не обмежуються ними, інгібітори 11- бетагідроксистероїддегідрогенази, 1, інгібітори стеароїл-КоА десатурази (ЗСО-1), агоністи МСЕ- 4, агоністи ССК-А, інгібітори повторного захоплення моноамінів (наприклад, сибутрамін), симпатоміметики, агоністи бета-3-адренергічних рецепторів, агоністи дофамінових рецепторів

Зо (наприклад, бромокриптин), меланоцитстимулюючий гормон і його аналоги, агоністи 5-НТ2О (наприклад, локсасерін / Веїмід), антагоністи меланінконцентруючого гормону, лептин, аналоги лептину, агоністи лептину, антагоністи галаніна, інгібітори ліпази (наприклад, тетрагідроліпстатин / Опіїзіа!), анорексигенні агенти (наприклад, агоністи бомбесіна), антагоністи

МРУ (наприклад, велнеперіт), РУУЗ3-36 (і його аналоги), модулятори ВК53, змішані антагоністи опіоїдних рецепторів, тіроміметики, дегідроепіандростерон, агоністи або антагоністи глюкокортикоїдів, антагоністи орексина, агоністи С Р-1, циліарні нейротрофічні фактори (наприклад, Ахокіпе), інгібітори агуті-зв'язаного білка людини (АСКР), антагоністи або зворотні агоністи НЗ, агоністи нейромедину Ш, інгібітори МТР/АроВ (наприклад, інгібітори МТР селективної дії в кишечнику, такі як дирлотапід, УТТ130, О5істаріде, 5І Х4090), інгібітори МегАрг2 (наприклад, 2ОМ-433), агенти зі змішаною модуляторною активністю щодо двох або більше глюкагон, рецептори СІР і СІРІ (наприклад, МАК-701, 2Р2929), інгібітори повторного захоплення норадреналіну, антагоністи опіоїдів (наприклад, налтрексон), антагоністи або зворотні агоністи рецептора СВІ, агоністи або антагоністи греліну, оксинтомодулін або його аналоги, інгібітори повторного захоплення моноамінів (наприклад, тесофензин) і комбіновані агенти, (наприклад, бупропіон і зонісамід (Етраїіс), прамлінтид і метрелептин, бупропіон і налтрексон (Сопігаме), фентермін і топірамат (О5утіа).

У деяких варіантах реалізації агенти проти ожиріння, використовувані в комбінації зі сполуками згідно з винаходом, вибрані з інгібіторів МТР селективної дії в кишечнику (наприклад, дирлотапід, мітратапід, імплітапід, К56918), агоністи ССК-А, агоністи 5-НТ2С (наприклад, лоркасерін/Вемід), агоністи МСКА, інгібітори ліпази (наприклад, Сейівіа!), РУУ3-36 (включаючи його аналоги і пегільовані аналоги), антагоністи опіоїдів (наприклад, налтрексон), олеоілестрон, обінепітид, прамлінтид, тесофензин, лептин, бромокриптин, орлістат, ЛОЮ-9604 і сибутрамін.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості захворювання, пов'язаного з ЇКВІ або

Ктгах. У деяких варіантах реалізації захворювання, пов'язане з КВ! або Кга5, вибрано з печінковоклітинної карциноми, ракових захворювань, пов'язаних з мутацією ІКВІ1, ракових захворювань, що викликані втратою гетерозиготності ЇКВІ (ГїОН), ракових захворювань, пов'язаних з мутацією Кгах, синдрому Пейтца-Егерса (РОЗ), хвороби Коудена (СО) і туберозного бо склерозу (Т5) (Макомузкі еї аї. "Коїе ог І КВ іп Гипд Сапсег ОемеІортепі" Війїзп дошигпаї ої Сапсег

(2008) 99, 683-688). У деяких варіантах реалізації захворювання, пов'язане з І! КВІ1 або Кгав, являє собою Кга5-позитивну/і КВ1-дефіцитну пухлину легені.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, який є ефективними для лікування або зниження тяжкості ракового захворювання або для пригнічення росту або ініціювання апоптозу ракових клітин (У/апа еї аї. "АсеїуІ-СоА Сагрохуїазе- аіІрна Іппіріюг ТОРБА Іпдисе5 Нитап Сапсег Сеї! Ароріовів" Віоспет Віорпуз Ве5 Соттип. (2009) 385(3), 302-306; СНа|ез5 еї аІ. "АсемІ-СоА Сагбохуїазе аїірна Із ЕвзепійаІ о Вгєазі Сапсег Сеї! зЗигміма!" Сапсег Невз. (2006) 66, 5287-5294; ВесКег5 еї аІ. "Спетіса! Іппірйіоп ої АсеїуІ-СоА

Саптохуїазе Іпдисев Стоп А!теві апа Суюіохісйу ЗеЇІесіїмну іп Сапсег СеїЇІв" Сапсег Вез. (2007) 8180-8187; Вгивзеї!тапз єї аї!. "ВМА Іпіепегепсе-Медіаїеа 5іїєпсіпу ої Ше АсеїуІ-СоА-Сатрохуїазе- аірна Сепе Іпдисев Столи Іппібйіоп апа Ароріовів ої Рговіаїє Сапсег СеїІв" Сапсег Вев. (2005) 65, 6719-6725; Вгипеї евї аІ. "ВАСАТ апа АсеїуІ-СоА Сагрохуїазе: Те Меїаброїїс 5упагот ої Вгеаві

Сапсег" Моїіесшціаг Сагсіподепевзів (2008) 47, 157-163; Саїгп5 еї а). "Неашаїйоп ої Сапсег Сеї

Меїаброїївт" (2011) 11, 85-95; Спіагадоппа єї аІ. "РГгот Сапсег Меїароїїзт юю Мем ВіотагКег5 апа

Огид Тагдеїв" Віотїесппоіоду Адмапсез (2012) 30, 30-51).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості меланоми. У деяких варіантах реалізації меланома являє собою меланому по активованому шляху МАРК (Рейі еї аІ. "АМРК асіїмафог5 іппірй Ше ргоїїегайоп ої питап теїапота5 Беагіпуд Ше асіїмаїеєд МАРК раїйжау" Меіапота

Везвагси (2012) 22, 341-350).

Сполуки відповідно до даного винаходу можна застосовувати зокрема при потрійному негативному раку грудей, так як білок-супресор пухлини ВЕСАЇ1 пов'язує і стабілізує неактивну форму АСС, підвищуючи, таким чином, регуляцію синтезу ліпідів де помо, це призводить до проліферації ракових клітин. Вгипеї еї ані. "ВКСА1 апа асеїуІ-СоА сагрохуїазе: Ше теїароїїс зупаготе ої Бгеаві сапсег" Мої. Сагсіпод. (2008) 47(2), 157-163.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які

Зо є ефективними для лікування або зниження тяжкості ліпосаркоми. Було показано, що зростання ліпосарком залежить від синтезу довголанцюгових жирних кислот де помо і інгібування АСС за рахунок ліпогенезу, що інгібірується сорафеном А, а також зростання пухлинних клітин (Оі5еп еї аІ. "Рану асіа зупіпезів ів а ІНегарешіїіс їагдеї іп питап Ірозагсота" Іпіегпайіопа! У. ої Опсоіоду (2010) 36, 1309-1314).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості захворювання печінки. У деяких варіантах реалізації захворювання печінки вибрано з гепатиту С, печінковоклітинної карциноми, сімейної комбінованої гіперліпідемії і неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), раку печінки, холангіокарциоми, ангіосаркоми, гемангіосаркоми і прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості бактеріальної інфекції або для пригнічення росту бактерій.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості грибкової інфекції або пригнічення росту грибкових клітин (Зпеп еї аї. "А Меспапіст ог Те Роїепі Іппірйіоп ої ЕиКагуосїіс АсеїуІ-Соєпгуте

А Сагрохуїазе Бу бЗогарнеп А, а Масгосусіїс Роїукеїїде Маїшга! Ргодисі" Моїесшіаг Сеї! (2004) 16, 881-891).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості бактеріальної інфекції (Топ, Г.. еї аї. 9.

СеїІ. Віоснет. (2006) 99, 1476-1488).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості вірусної інфекції (Мипдег еї аї. Маї.

ВіоїесНнпої. (2008) 26, 1179-1186). У деяких варіантах реалізації вірусна інфекція являє собою бо гепатит С.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості неврологічного захворювання (Непаегхоп еї аі. Мешоїйпегарешіісв (2008) 5, 470-480; Совіапіїпі єї аіІ. Мешйгозсі. (2008) 9 БЗиррі. 2:516;

Вагапапо єї а. Ситт. Тгєаї. Оріп. Мешгої. (2008) 10, 410-419).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості паразитарної інфекції або пригнічення росту паразитів (наприклад, малярії та токсоплазми: (зогпісКі еї аї. "Арісоріазі Тацу асіа ріозупіпевів ав а їагдеї ог тедісаї іпіегуепійп іп арісотрієхап рагавзіїев" Іпіегпайопа! Ууошттаї ої

Рагазіюіоду (2003) 33, 885-896; 2Шйег еї а). "СтоулЛИ ої Тохоріазта допаї ів іпрірійей ру агуохурпепохургоріопаїе Петбісідев їагаєїїпу асеїуІ-СоА сагрохуїазе" РМАБ (1999) 96 (23) 13387- 13392).

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна вводити в будь-якій кількості і за допомогою будь-якого способу введення, які є ефективними для лікування або зниження тяжкості серцевого порушення. У деяких варіантах реалізації серцеве порушення являє собою гіпертрофію серця. У деяких варіантах реалізації серцеве порушення виліковують або знижують його тяжкість за допомогою кардіозахисного механізму за рахунок підвищеного окислення жирних кислот, викликаного інгібуванням АСС (Коїм/іс: еї аї. "Сагаіас-5ресіїіс деієїйоп ої асеїу! СоА сагрохуїазе 2 (АСС2г) ргемепів теїабоїїс гетодеїїпад дина ргеззиге-омепоай пурепгорпу" Сігс. Везв. (2012); ро!: 10.1161/СІАВСВЕЗАНА.112.268128).

У конкретних варіантах реалізації сполуки і композиції у відповідності зі способом згідно з винаходом можна застосовувати як гербіциди. У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропоновано спосіб придушення зростання або життєздатності рослин, що включає обробку рослин сполуками згідно з винаходом. У деяких варіантах реалізації цього винаходу сполуки відповідно до даного винаходу можна застосовувати для придушення росту або життєздатності рослин шляхом інгібування АСС. У деяких варіантах реалізації спосіб згідно з винаходом включає застосування сполук відповідно до даного винаходу для придушення вироблення жирних кислот або підвищення окислення жирних кислот в рослинах.

Точна необхідна кількість є різною для кожного суб'єкта і залежить від виду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості інфекції, конкретного агента, його способу введення і т.д. Сполуки згідно з цим винаходом переважно отримують у вигляді стандартної лікарської форми для простоти введення і однорідності дозувань. Вираз "стандартна лікарська форма", що використовується в даному описі, належить до фізично окремої частинки агента, відповідною для пацієнта, що піддається лікуванню. Слід розуміти, тим не менш, що загальна кількість сполук і композицій відповідно до даного винаходу, що вводиться за день, визначається лікуючим лікарем в рамках ретельного медичного дослідження. Конкретне ефективне дозування для будь-якого конкретного пацієнта або організму залежить від ряду факторів, включаючи порушення, що піддається лікуванню і тяжкість порушення, активність конкретної застосовуваної сполуки; конкретну застосовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і раціон пацієнта; час введення, спосіб введення та швидкість виведення конкретної застосовуваної сполуки; тривалість курсу лікування; лікарські засоби, що застосовуються в комбінації або одночасно з конкретною застосовуваною сполукою та інші фактори, що добре відомі в області медицини. Термін "пацієнт", використовуваний в цій заявці, позначає тварину, переважно ссавець і найбільш переважно людину.

Фармацевтично прийнятні композиції згідно з винаходом можна вводити людині та іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, внутршньовагінально, інтраперитонеально, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), трансбуккально, у вигляді перорального або назального спрею і т.д. залежно від тяжкості інфекції, що піддається лікуванню. У конкретних варіантах реалізації для досягнення бажаної терапевтичного дії сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити перорально або парентерально при рівні дозувань від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг, переважно від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг маси тіла суб'єкта в день один або більше разів на день.

Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але не обмежуються ними, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активних сполук рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що традиційно використовуються в даній галузі техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, агенти, що підвищують розчинність і емульгатори, такі як етиловий спирт, 60 ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат,

пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (зокрема бавовняне, арахісове, кукурудзяне, зародкове, оливкове, рицинова і кунжутне масла), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, полієтиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану та їх суміші. Крім інертних розріджувачів пероральні композиції також можуть включати допоміжні речовини, такі як зволожувачі, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, добавки що підсилюють смакові властивості та ароматизатори.

Ін'єкуючі препарати, наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії, можна одержувати відповідно до відомого рівня техніки з використанням відповідних диспергуючих агентів або зволожувачів і суспендуючих агентів. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин, суспензію або емульсію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандіолі.

До числа прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна застосовувати, входять вода, розчин Рінгера, О5Р, ї ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі масла традиційно застосовують як розчинник або суспендуючого середовища. Для цього завдання можна застосовувати будь-яке легке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для отримання ін'єкційних препаратів застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.

Ін'єкуючі склади можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрування через фільтр, що утримує бактерії, або шляхом включення стерилізуючих агентів у вигляді стерильних твердих композицій, які можна розчиняти або диспергувати у стерильній воді чи в іншому стерильному середовищі для ін'єкцій перед застосуванням.

Для продовження дії сполуки відповідно до даного винаходу часто є бажаним уповільнення всмоктування сполуки, що вводиться шляхом підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягти за рахунок використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини з низькою розчинністю у воді. Швидкість всмоктування сполуки в результаті буде залежати від швидкості розчинення, яка в свою чергу може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Як альтернатива затримки всмоктування сполуки парентерально введеної формі досягають шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному наповнювачі. Ін'єкуючі депо отримують шляхом мікроїнкапсулювання сполуки в матриці із біорозчинних полімерів, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки до полімеру і природи конкретного застосовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення сполуки.

Приклади інших біорозчинних полімерів включають полі(ортоефіри) та полі(ангідриди). Ін'єкуючі склади у вигляді депо також отримують шляхом включення сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканинами організму.

Композиції для ректального або внутрішньовагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можна отримувати шляхом змішування сполук відповідно до даного винаходу з придатними наповнювачами, що не викликають подразнень, чи носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторія, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла, а отже плавляться в прямій кишці або в піхві і вивільняють активну сполуку.

Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У зазначених твердих лікарських формах активні сполуки змішано щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або фосфат дикальцію, та/або з а) наповнювачами чи речовинами- наповнювачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, б) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і аравійська камедь, с) зволожуючими агентами, такими як гліцерин, 4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, е) агентами, які утримують речовини в розчині, такими як парафін, Її) прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію, 9) зволожувачами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат, І) абсорбентами, такими як каолін та бентонітова глина, і ї) змащуючими речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, і їх сумішами. У разі капсул, таблеток і пілюль лікарська форма також може містити буферні агенти.

Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювач для м'яких і твердонаповнених желатинових капсул з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних полієтіленгліколів і т.д. Тверді лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки та гранули, можна отримувати з використанням 60 покриттів і оболонок, таких як кишковорозчинні оболонки та інші оболонки, що добре відомі в області отримання фармацевтичних складів. Вони можуть необов'язково містити затемнюючі агенти, також лікарські форми можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний) інгредієнт(и) виключно або переважно в певній частині кишкового тракту, можливо уповільненим чином. Приклади заливальних композицій, які можна застосовувати, включають полімерні речовини та віск. Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі для м'яких і твердонаповнених желатинових капсул з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярних поліетіленгліколів і т.д.

Активні сполуки також можуть бути мікроінкапсульовані в один або більше наповнювачів, зазначених вище. Тверді лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки та гранули, можна отримувати з використанням покриттів і оболонок, таких як кишковорозчинні оболонки та інші оболонки, що добре відомі в області отримання фармацевтичних складів. У зазначених твердих лікарських формах активні сполуки можуть бути змішані щонайменше з одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Зазначені лікарські форми також можуть містити відповідно до традиційної практики додаткові речовини, що відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, змащувальні речовини, використовувані для одержання таблеток, та інші технологічні добавки для отримання таблеток, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пілюль лікарські форми також можуть містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити затемнюючі агенти, також лікарські форми можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний(і) інгредієнт(и) виключно або переважно в певній частині кишкового тракту, можливо уповільненим чином. Приклади заливальних композицій, які можна застосовувати, включають полімерні речовини та віск.

Лікарські форми для місцевого або черезшкірного введення сполуки згідно з винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгальовані склади або пластири. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і при необхідності з консервантами чи буферними речовинами. Мається на увазі, що офтальмологічні склади, вушні краплі і очні краплі включені в обсяг даного винаходу. Крім того, даний винахід охоплює застосування черезшкірних пластирів, які мають додаткову перевагу, забезпечуючи контрольовану доставку сполуки в організм. Зазначені лікарські форми можна

Зо отримувати шляхом розчинення або розподілу сполуки в придатному середовищі. Для підвищення перенесення сполуки через шкіру також можна використовувати підсилювачі всмоктування. Швидкість можна контролювати шляхом забезпечення мембрани, контролюючої швидкість, або диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.

Відповідно до одного з варіантів реалізації винахід належить до способу інгібування АСС в біологічному зразку, що включає стадію приведення в контакт зазначеного біологічного зразка та сполуки відповідно до даного винаходу або композиції, що містить вказані сполуки.

У конкретних варіантах реалізації винахід належить до способу модуляції рівня жирних кислот в біологічному зразку, що включає стадію приведення в контакт зазначеного біологічного зразка та сполуки відповідно до даного винаходу або композиції, що містить вказані сполуки.

Термін "біологічний зразок", який використовується в даному описі, включає без обмежень клітинні культури або екстракти; матеріали після біопсії ссавця або їх екстракти; а також кров, слину, сечу, кал, сперму, сльози чи інші рідкі середовища організму або їх екстракти.

Інгібування ферментів у біологічному зразку придатне для ряду завдань, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Приклади зазначених завдань включають, але не обмежуються ними, біологічні дослідження, дослідження експресії генів і виявлення біологічних мішеней.

Інший варіант реалізації даного винаходу належить до способу інгібування АСС у пацієнта, що включає стадію введення вказаному пацієнтові сполуки відповідно до даного винаходу або композиції, що містить вказані сполуки.

Згідно з іншим варіантом реалізації винахід належить до способу інгібування вироблення жирних кислот, стимуляції окислення жирних кислот або до способу, що викликає обидва зазначені ефекти у пацієнта, що включає стадію введення вказаному пацієнтові сполуки відповідно до даного винаходу або композиції, що містить вказані сполуки. Згідно конкретних варіантів реалізації винахід належить до способу інгібування вироблення жирних кислот, стимуляції окислення жирних кислот або до способу, що викликає обидва зазначені ефекти, у пацієнта, що приводить до зниження ожиріння або ослаблення симптомів метаболічного синдрому, що включає стадію введення вказаному пацієнтові сполуки відповідно до даного винаходу або композиції, що містить вказані сполуки. В інших варіантах реалізації в даному винаході запропоновано спосіб лікування порушення, опосередкованого АСС, у пацієнта, що потребує в цьому, що включає стадію введення вказаному пацієнтові сполуки відповідно до даного винаходу або містить його фармацевтично прийнятної композиції. Зазначені порушення докладно описані в цій заявці.

У деяких варіантах реалізації сполуки і композиції згідно з винаходом можна застосовувати в способі лікування ожиріння або іншого метаболічного порушення. У конкретних варіантах реалізації сполуки і композиції згідно з винаходом можна застосовувати для лікування ожиріння або іншого метаболічного порушення у ссавця. У конкретних варіантах реалізації ссавець являє собою пацієнта-людину. У конкретних варіантах реалізації сполуки і композиції згідно з винаходом можна застосовувати для лікування ожиріння або іншого метаболічного порушення у пацієнта-людини.

У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропоновано спосіб лікування ожиріння або іншого метаболічного порушення, що включає введення сполуки або композиції згідно з винаходом пацієнту з ожирінням або іншим метаболічним порушенням. У конкретних варіантах реалізації спосіб лікування ожиріння або іншого метаболічного порушення включає введення сполук або композицій відповідно до даного винаходу ссавцю. У конкретних варіантах реалізації ссавець являє собою людину. У деяких варіантах реалізації метаболічне порушення являє собою дисліпідемію або гіперліпідемію. У деяких варіантах реалізації ожиріння є симптомом синдрому Прадера-Віллі, синдрому Барді-Бідля, синдрому Коена або синдрому МОМО. У деяких варіантах реалізації ожиріння є побічним ефектом введення іншого лікарського засобу, включаючи, але не обмежуючись ними, інсулін, сульфінілсечовини, тіазолідиндіони, антипсихотичні засоби, антидепресанти, стероїди, протисудомні засоби (включаючи фенітоїн і вальпроат), пізотифен або гормональні засоби контрацепції.

У конкретних варіантах реалізації в даному винаході запропоновано спосіб лікування раку або іншого проліферативного порушення, що включає введення сполуки або композиції згідно з винаходом пацієнтові, страждаючому від раку або іншого проліферативного порушення. У конкретних варіантах реалізації спосіб лікування раку або іншого проліферативного порушення включає введення сполук і композицій відповідно до даного винаходу ссавцю. У конкретних варіантах реалізації ссавець являє собою людину.

Терміни "придушення раку" що використовуються в цьому описі або "придушення проліферації ракових клітин" належать до придушення зростання, поділу, дозрівання або

Зо життєздатності ракових клітин та/або до ініціювання смерті ракових клітин окремо або у вигляді агрегатів з іншими раковими клітинами за рахунок цитотоксичної дії, вичерпання поживних речовин або ініціювання апоптозу.

Приклади тканин, що містять ракові клітини, проліферацію яких пригнічують з використанням сполук і композицій, описаних у цій заявці, і щодо яких придатні способи, описані в цій заявці, включають, але не обмежуються ними, груди, простату, мозок, кров, кістковий мозок, печінку, підшлункову залозу, шкіру, нирку, товсту кишку, яєчники, легені, яєчка, пеніс, щитовидну залозу, паращитовидну залозу, гіпофіз, вилочкову залозу, сітківку, судинну оболонку ока, кон'юнктиву, селезінку, голову, шию, трахею, жовчний міхур, пряму кишку, слинні залози, надниркову залозу, горло, стравохід, лімфатичні вузли, потові залози, сальні залози, м'язи, серце і шлунок.

У деяких варіантах реалізації ракове захворювання, яке піддають лікуванню із застосуванням сполук або композицій відповідно до даного винаходу, являє собою меланому, ліпосаркому, рак легенів, рак грудей, рак простати, лейкемію, рак нирки, рак стравоходу, рак мозку, лімфому або рак товстої кишки. У конкретних варіантах реалізації рак являє собою первинну ефузійну лімфому (РЕМ). У конкретних переважних варіантах реалізації ракове захворювання, що піддається лікуванню із застосуванням сполук або композицій відповідно до даного винаходу, являє собою рак по активованому шляху МАРК. У деяких варіантах реалізації рак по активованому шляху МАРК являє собою меланому. У конкретних переважних варіантах реалізації ракове захворювання, що піддається лікуванню із застосуванням сполук або композицій відповідно до даного винаходу, являє собою рак, пов'язаний з мутацією ВКСА1. В особливо кращому варіанті реалізації рак, що піддається лікуванню із застосуванням сполук або композицій відповідно до даного винаходу, являє собою потрійний негативний рак грудей.

У конкретних варіантах реалізації захворювання, яке можна виліковувати із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу, являє собою неврологічне порушення. У деяких варіантах реалізації неврологічне порушення являє собою хворобу Альцгеймера, хворобу

Паркінсона, епілепсію, ішемію, вікове порушення пам'яті, помірний когнітивний розлад, атаксію

Фрідрейха, епілепсію з дефіцитом С ШТ1, лепречаунізм, синдром Рабсона-Менденхолла, деменцію після шунтування коронарних артерій, втрату пам'яті, викликану анестезією, аміотрофічний латеральний склероз, гліому або хворобу Хантінгтона.

У конкретних варіантах реалізації захворювання, яке можна виліковувати із застосуванням сполук відповідно до даного винаходу, є інфекційне захворювання. У деяких варіантах реалізації інфекційне захворювання являє собою вірусну інфекцію. У деяких варіантах реалізації вірусна інфекція являє собою цитомегаловірусну інфекцію або грип. У деяких варіантах реалізації інфекційне захворювання являє собою грибкову інфекцію. У деяких варіантах реалізації інфекційне захворювання являє собою бактеріальну інфекцію.

У деяких варіантах реалізації сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати для лікування.

Залежно від конкретного стану або захворювання, що піддається лікуванню, в комбінації з сполуками згідно з винаходом можна вводити додаткові терапевтичні агенти, які зазвичай вводять для лікування вказаного стану. Додаткові терапевтичні агенти, які зазвичай вводять для лікування конкретного захворювання або стану, що використовуються в цьому описі "придатні для лікування захворювання або стану".

У конкретних варіантах реалізації запропоновану сполуку або що містить його композицію вводять в комбінації з іншим інгібітором АСС або агентом проти ожиріння. У деяких варіантах реалізації запропоновану сполуку або що містить його композицію вводять в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами. Деякі терапевтичні агенти включають, але не обмежуються ними, агенти, такі як орлістат (Хепісаї), стимулятори ЦНС, О5утіа або Ве/мід.

У конкретних варіантах реалізації запропоновану сполуку або що містить його композицію вводять в комбінації з іншим протираковим, цитотоксичним або хіміотерапевтичним агентом пацієнтові, який цього потребує.

У конкретних варіантах реалізації протиракові або хіміотерапевтичні агенти, вживані в комбінації зі сполуками або композиціями відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, метформін, фенформін, буформін, іматиніб, нілотиніб, гефтиніб, сунітиніб, карфілзоміб, саліноспорамід А, ретиноєву кислоту, цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин, мехлоретамін, циклофосфамід, хлорамбуцил, ізофосфамід, азатіоприн, меркаптопурин, доксифлуридин, фторурацил, гемцитабін, метотрексат, тіогуанін, вінкристин, вінбластин, винорелбін, віндесин, подофілотоксин, етопозид, тенипозид, тафлупозид, паклітаксел, доцетаксел, іринотекан, топотекан, амсакрин, актиноміцин, доксорубіцин, даунорубіцин,

Зо валрубіцин, ідарубіцин, епірубіцин, плікаміцин, мітоміцин, мітоксантрон, мелфалан, бусульфан, капецитабін, пеметрексед, епотілони, 13-цис-ретиноєву кислоту, 2-СаА, 2-хлордеоксіаденозин,

Б-азацидин, 5-фторурацил, 5-БО, б-меркаптопурин, 6-МР, 6-ГО, б-тіогуанін, абраксан,

Ассшапе?, актиноміцин 0, Аагіатусіп?, Аагисії?, Агтіппоє, Адгуїїп?, АїІа-Согі?, альдеслейкін, алемтузумаб, АГІМТА, алітретиноїн, АіІкарбап-АО-, АІКегапе, повністю транс-ретиноєву кислоту, альфа-інтерферон, алтретамін, аметоптерін, аміфостин, аміноглутетимід, анагрелід, Апапагопе, анастрозол, арабінозілцитозин, Ага-С, Агапе5р?, Агєдіа?, Агітідех?, Аготавіп?, Ажтапопе, триоксид миш'яку, Аглеїта"М, аспарагіназу, АТКА, Амабзійїп?, азацитидин, ВСС, ВСМИ, бендамустин, бавацизумаб, бексаротен, ВЕХХАЕК-, бікалутамід, ВІСМО, Віепохапе?, блеоміцин, бортезоміб, бусульфан, ВизиМех?, С225, лейковорин кальцію, Сатраїйе, Сатріозаг", камптотецин-11, капецитабін, Сагастм, карбоплатин, кармустин, капсулу-імплантат з кармустином, Сазодех?, СО-5013, ССІ-779, ССМИО, СООР, СееМи, СегибіаіпеУ, цетуксимаб, хлорамбуцил, цитоворум фактор, кладрибін, кортизон, Созтедеп?У, СРТ-11, Суїадгепе, Суфозаг-

Це, Суюхапе, дакарбазин, дакоген, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дасатиніб, дауноміцин, даунорубіцину гідрохлорид, ліпосомальний даунорубіцин, ОайпоХотег-, декадрон, децитабін,

Река-Сопеї?, ЮОеназопе?, денілейкін, дифтитокс, ЮероСуїЇ"М, дексаметазон, дексаметазону ацетат, дексаметазону натрію фосфат, дексазон, дексразоксан, ОНА, ІС, діодекс, доцетаксел, рохі! У, доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин, Югохіа"м, ОТІС, ОТІС-Ротег,

Вигаіопе?, Етшаехг, Еїїдага м, ЕЄПепсе м, ЕІохайіп м, ЕІврагє, Етсуй, епірубіцин, епоетин альфа,

Ербітукс, ерлотиніб, І-аспарагіназою Ервін, естрамустин, ЕТІОЛ, ЕЮюрорпо5?У, етопозид, 5О етопозиду фосфат, ЕшехіпУ, еверолімус, Емізїа?, ексеместан, Рагезіоп", Разіодех", Еетага?, філграстім, флоксуридин, Рісаага?, флударабин, РіІпогоріех", фторурацил, фторурацил (крем), флуоксиместерон, флутамід, фолинову кислоту, РООК?У, фулвестрант, Г-КСФ, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, озогаміцин, Сетлаг Сівемес"М, капсулу-імплантат Сііадеб, ГМ-КСФ, госерелін, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, гланулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор, Наїпоїезійпе, Негсеріїпе, гексадрол, Нехаіеп-, гексаметилмеламін,

НММ, Нусатіїйп-, Нуагєа?, Нуагосоп Асеїаїе-, гідрокортизон, гідрокортизону натрію фосфат, гідрокортизону натрію сукцинат, сгідрокортона фосфат, гідроксисечовину, ібрітумомаб, іорітумомаб, тіоуксетан, Ідатусіпе, Ідагибісіп Мех?, ІФН-альфа, іфосфамід, 1-11, ІІ -2, іматинібу мезилату, імідазолу карбоксамід, інтерферон альфа, інтерферон альфа-265 (кон'югат ПЕГ), бо інтерлейкін-2, інтерлейкін-11ї, Іпіоп А? (інтерферон альфа-25), Ігезза?, іринотекан,

изотретиноин, іксабепілон, Іхетрга"м, КіагоЇазе?-, І апасогі", лапатиніб, І-аспарагіназу, І СК, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейкеран, І ейКіпе "М, лейпролід, лейрокрістин, І еивіаціп "М, ліпосомальний Ага-С, рідкий Ргеа?, ломустин, ІГ-РАМ, І-сарколізин, І иргопУ, депо І иргопе,

Маїшапег, максидекс, мехлоретамін, мехлоретаміна гідрохлорид, Меагаіопе-, Меагоіє, Медасег, мегестрол, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, месна, Мезпех"Мм, метотрексат, метотрексат натрію, метилпреднізолон, Меїїсопеп?У, мітоміцин, мітоміцин С, мітоксантрон, М-

Ргєдпізоі?, МТС, МТХ, Мивіагдеп?, мустин, Миїатусіп?, Муїегап?, Муїосе!М, Муїоїаго?,

Мамеїріпе?, неларабін, Меозаг?, Мешавіат", Мештеда?, Меийиродеп", Мехама!?, Мііапагоге, нілотиніб, нілутамід, Мірепі?, азотистий іприт, Момаїдех?, Момапігопе?, Мріаїе, октреотид, октреотида ацетат, офатумумаб, Опсозраг?, ОпсоміпУ, Опіаке, Опха! М, опрелвекін, Огаргеа?,

Огазопег, оксаліплатин, паклітаксел, паклітаксел, пов'язаний з білком, памідронат, панітумумаб,

Рапгеїйпе, Рагаріайй?, пазопаніб, Реаіаргеа?, ПЕГ-інтерферон, пегаспаргазу, пегфілграстім,

РЕС-ІМТКОМ М, ПЕГ-І -аспарагіназу, пеметрексед, пентостатин, фенілаланін-іприт, Ріайіпої!є,

РіайіпоІ-АСУ, преднізолон, преднізон, Ргеіопе?, прокарбазин, РЕОСКІТ?, РгоїІєшкКіне, проліфероспан 20 з кармустиновим імплантатом, РигіпеїйоІ?, ралоксифен, Реміїтіае,

Апеитаїгех?, Вйшихапе, ритуксимаб, Коїегоп-А? (інтерферон альфа-2а), роміплостім, Кибехг, рубідоміцину гідрохлорид, Запаозіайп?, Запаовзіайп ІГАВ?, сарграмостім, боїш-Сопеї?, 5о1ш-

МеагоІ?, сорафеніб, 5РЕМЖСЕЇ М, 5ТІ-571, стрептозоцин, 51011248, сунітиніб, Зщепі", тамоксифен, Тагсема?, Тагогеїйп?, Тавідпа?, Тахо!?9У, Тахоїеге?, Тетода!"", темозоломід, темсіролімус, тенипозид, ТЕ5РА, талідомід, Тпаютіа?, ТнегаСузве, тіогуанін, Тпіодоапіпе? в таблетках, тіофосфамід, Тпіоріех", тіотепа, ТІСЕ?, Тороза!?, топотекан, тореміфен, Тогізеї?, тосітумомаб, трастузумаб, Тгеапаа?, третиноїн, Тгехаїї!"М, ТгізепохУ, ТРА, ТУКЕНВеУ, МУСВ,

Месіфріх "мМ, МеІрапе, МеїІсаде?, МеРезідй?, Мезапоід?, Мадиг"м, Міда7а?є, вінбластин, вінбластину сульфат, Міпсазаг Рів2, вінкристин, винорелбін, винорелбіну тартрат, МІ В, ММ-26, воріностат, вотрієнт, МР-16, Митоп?, ХеїЇода?, 7апоза!?, 2емаїдйп'"М, 2іпесага?, 720оІадех?, золедронову кислоту, золінза, 7отеїа? або комбінації будь-яких наведених вище засобів.

У конкретних варіантах реалізації сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити спільно з бігуанідом, вибраним з метформіну, фенформіну або буформіну, пацієнту, який цього потребує. У конкретних варіантах реалізації пацієнт, якому вводять комбінацію сполуки відповідно до даного винаходу і бігуаніду, страждає від раку, ожиріння, захворювання печінки діабету або двох або більше наведених вище захворювань.

У конкретних варіантах реалізації спільно зі сполуками згідно з винаходом можна вводити комбінацію 2 або більше терапевтичних агентів. У конкретних варіантах реалізації спільно зі сполуками згідно з винаходом можна вводити комбінацію З або більше терапевтичних агентів.

Інші приклади агентів, з якими можна об'єднувати інгібітори відповідно до даного винаходу, включають без обмежень: вітаміни і харчові добавки, вакцини проти раку, засоби лікування нейтропенії (наприклад, Г-КСФ, філграстім, ленограстім), засоби лікування тромбоцитопенії (наприклад, переливання крові, еритропоетин), інгібітори РіЗ-кінази (РІЗК), інгібітори МЕК, активатори АМРК, інгібітори РОЗКУО, інгібітори ділянки ЗКЕВР-1-протеази, інгібітори НМО Сод- редуктази, засоби від нудоти (наприклад, антагоністи рецептора 5-НТЗ, антагоністи дофаміну, антагоністи рецептора МК, антагоністи гістамінових рецепторів, каннабіноїди, бензодіазепіни або антихолінергічні засоби), засоби лікування хвороби Альцгеймера, такі як Агісері? і Ехсеіопе; засоби лікування хвороби Паркінсона, такі як І-рОРА/карбідопа, ентакапон, ропінрол, праміпексол, бромокриптин, перголід, тригексефендил і амантадин; агенти для лікування розсіяного склерозу (М5), такі як бета-інтерферон (наприклад, Амопех? і Кебіїє), Сорахопе? і мітоксантрон; засоби лікування астми, такі як Албутерол і Біпдиаі"?: агенти для лікування шизофренії, такі як зіпрекса, ріспердал, сероквель і галоперидол; протизапальні агенти, такі як кортикостероїди, блокатори ФНП-альфа, 1-1 КА, азатіоприн, циклофосфамід і сульфасалазин; імуномодулятори або імунодепресанти, такі як циклоспорин, такролімус, рапаміцин, мікофенолята мофетил, інтерферони, кортикостероїди, циклофосфамід, азатіоприн і сульфазалазин; нейротропні чинники, такі як інгібітори ацетилхолінестерази, інгібітори МАО, інтерферони, протисудомні засоби, блокатори іонних каналів, рілузол і агенти проти хвороби

Паркінсона; агенти для лікування серцево-судинних захворювань, такі як бета-блокатори, інгібітори АСЕ, діуретики, нітрати, блокатори кальцієвих каналів і статини, фібрати, інгібітори всмоктування холестерину, агенти, що сприяють виведенню жовчних кислот і ніацин; агенти для лікування захворювань печінки, такі як кортикостероїди, холестирамін, інтерферони та противірусні агенти; агенти для лікування порушень крові, такі як кортикостероїди, агенти проти лейкемії та фактори росту; агенти для лікування порушень імунодефіциту, такі як гамма- глобулін; і протидіабетичні агенти, такі як бігуаніди (метформін, фенформин, буформін), бо тіазолідиндіони (росиглітазон, піоглітазон, троглітазон), сульфонілсечовини (толбутамід,

ацетогексамід, толазамід, хлорпропамід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гліклазид), меглітинід (репаглінід, натеглінід), інгібітори альфа-глюкозидази (міглітол, акарбоза), інкретиноміметики (ексенатид, ліраглутид, таспоглутид), аналоги шлункових інгібіторних пептидів, інгібітори ОРР-4 (вілдагліптин, сітагліптин, саксагліптин, лінагліптин, алогліптин), аналоги аміліна (прамлінтид) і інсулін і аналоги інсуліну.

У конкретних варіантах реалізації сполуки відповідно до даного винаходу або таку що містить їх фармацевтичну композицію вводять в комбінації з нечутливими агентами, моноклональним або поліклональним антитілом або терапевтичними засобами міг НК.

Зазначені додаткові агенти можна вводити окремо від композиції, що містить сполуки відповідно до даного винаходу, як частину схеми введення декількох доз. Як альтернативу вказані агенти можна вводити в одній лікарській формі, в суміші зі сполукою відповідно до даного винаходу у вигляді однієї композиції. У разі схеми введення декількох доз два активних інгредієнта можна вводити одночасно, послідовно або з інтервалом один від одного, як правило, з інтервалом не більше п'яти годин один від одного.

Використовуваний в даному описі термін "комбінація", "об'єднаний" та споріднені терміни належать до одночасного або послідовного введенню терапевтичних агентів відповідно до даного винаходу. Наприклад, сполуки згідно даним винаходом можна вводити спільно з іншим терапевтичним агентом одночасно або послідовно в окремих стандартних лікарських формах або спільно в єдиній стандартній лікарській формі. Відповідно, в даному винаході запропонована єдина стандартна лікарська форма, що містить сполуку формули І, додатковий терапевтичний агент і фармацевтично прийнятний носій, допоміжна речовина або наповнювач.

Кількість сполуки відповідно до даного винаходу і додаткового терапевтичного агента (в композиціях, що містять додатковий терапевтичний агент, описаних вище), яку можна об'єднувати з речовинами-носіями для отримання єдиної лікарської форми, може бути різним і залежить від господаря, який зазнає лікування, і конкретного способу введення. Переважно композиції згідно з винаходом слід отримувати таким чином, щоб можна було вводити дозування 0,01 - 100 мг/кг маси тіла/день сполуки відповідно до даного винаходу.

У зазначених композиціях, що містять додатковий терапевтичний агент, зазначений додатковий терапевтичний агент і сполуки відповідно до даного винаходу можуть мати синергічну дію. Таким чином, кількість додаткового терапевтичного агента в зазначених композиціях може бути нижче кількості, необхідної при монотерапії із застосуванням виключно зазначеного терапевтичного агента. У зазначених композиціях додатковий терапевтичний агент можна вводити в дозуванні 0,01-100 мкг/кг маси тіла/день.

Кількість додаткового терапевтичного агента в композиціях відповідно до даного винаходу не перевищує кількість, яку зазвичай вводять у вигляді композиції, що містить вказаний терапевтичний агент як єдиний активний агент. Переважно кількість додаткового терапевтичного агента в композиціях, запропонованих у даному винаході, знаходиться в діапазоні від приблизно 50 до 100 95 від кількості, зазвичай що міститься в композиції, що містить вказаний агент як єдиний терапевтично активний агент.

Винахід додатково належить до композиції для сільськогосподарського застосування, що містить щонайменше одну сполуку формули і! так як визначено вище, або його сільськогосподарсько прийнятну сіль і рідкий або твердий носій. Відповідні носії, а також допоміжні добавки і додаткові активні сполуки, які також можуть міститися в композиції згідно з винаходом, визначені нижче.

Відповідні "сільськогосподарсько прийнятні солі" включають, але не обмежуються ними, солі катіонів або солі приєднання кислот, де катіони і аніони, відповідно, не чинять негативного впливу на фунгіцидну дію сполук формули І. Таким чином, придатними катіонами, зокрема є іони лужних металів, переважно натрію і калію, лужноземельних металів, переважно кальцію, магнію та барію, та перехідних металів, переважно марганцю, міді, цинку і заліза, а також іон амонію, який при бажанні може містити від одного до чотирьох С:-сгалкільних замісників та/або фенільний або бензильний замісник, переважно іон діїзопропіламонію, тетраметиламонію, тетрабутиламонію, триметилбензиламонію. Додаткові сільськогосподарсько прийнятні солі включають іони фосфонію, іони сульфонію, переважно трі(Сі-сгалкіл)усульфонію, і іони сульфоксонію, переважно три(Сі-сгалкілусульфоксонію. Аніони придатних солей приєднання кислот, головним чином, являють собою хлорид, бромід, фторид, гідросульфат, сульфат, дигідрофосфат, гідрофосфат, фосфат, нітрат, бікарбонат, карбонат, гексафторсилікат, гексафторфосфат, бензоат, а також аніони С:і-слгалканових кислот, переважно форміат, ацетат, пропіонат та бутират. Зазначені сільськогосподарсько прийнятні солі приєднання кислот можна отримувати шляхом взаємодії сполук формули І, що містять основну іонізовану групу, з кислотою, що містить відповідний аніон, переважно з хлороводневою кислотою, бромоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою або азотною кислотою.

Сполуки формули І і композиції згідно з винаходом, відповідно, є придатними фунгіцидами.

Їх відрізняє виняткова ефективність щодо широкого спектра фітопатогенних грибків, включаючи грибки, що передаються через грунт, зокрема отримані з класів плазмодіофороміцетів, пероноспороміцетів (або ооміцетів), хітридіоміцетів, зигоміцетів, аскоміцетів, базидіоміцетів і дейтероміцетів (або недосконалих грибків). Деякі мають системну ефективність, і їх можна застосовувати для захисту культур як листові фунгіциди, фунгіциди для знезараження насіння і грунтові фунгіциди. Крім того, вони придатні для боротьби з шкідливими грибками, які існують у тому числі в стеблах і коренях рослин.

У деяких варіантах реалізації сполуки формули І і композиції згідно з винаходом особливо важливі для боротьби з фітопатогенними грибками на різних культурних рослинах, таких як злакові, наприклад, пшениця, жито, ячмінь, тритикале, овес або рис; буряк, наприклад, цукровий буряк або кормовий буряк; фрукти, такі як зернові плоди, кісточкові плоди або ягоди, наприклад, яблука, груші, сливи, персики, мигдаль, вишня, полуниця, малина, ожина або агрус; бобові рослини, такі як сочевиця, горох, люцерна або соя; олійні рослини, такі як рапс, гірчиця, маслини, соняшник, кокос, какао, рицина, олійні пальми, земляні горіхи або соя; гарбузове, такі як гарбуз, огірок чи кавуни; волокнисті рослини, такі як бавовна, льон, пенька або джут; цитрусові, такі як апельсини, лимони, грейпфрути або мандарини; овочі, такі як шпинат, салат, спаржа, капуста, морква, цибуля, томати, картопля, гарбузові або паприка; лаврові культури, такі як авокадо, дерево кориці або камфора; енергетичні та сировинні культури, такі як кукурудза, соя, рапс, цукровий очерет або олійна пальма; кукурудза; тютюн; горіхи; кава; чай; банани; виноград (столовий виноград і виноград, що йде на виробництво соку і вин); хміль; дерен; природні каучуконоси або декоративні або лісопромислові рослини, такі як квіти, чагарники, листяні дерева або вічнозелені дерева, наприклад, хвойні; а також на матеріалі для розмноження рослин, такому як насіння, і на врожаї зазначених рослин.

У деяких варіантах реалізації сполуки формули І ії композиції що містять їх, відповідно, застосовують для боротьби з декількома грибками на польових культурах, таких як картопля, цукровий буряк, тютюн, пшениця, жито, ячмінь, овес, рис, кукурудза, бавовна, соя, рапс, бобові,

Зо соняшник, кава або цукровий очерет; фруктах; винограді; декоративних рослинах; або овочах, таких як огірки, томати, боби або гарбузи.

Слід розуміти, що термін "матеріал для розмноження рослин" позначає всі генеративні частини рослини, такі як насіння, і вегетативні частини рослини, такі як живці і бульби (наприклад, картоплі), які можна використовувати для розмноження рослини. Зазначені частини включають насіння, коріння, плоди, бульби, цибулини, ризоми, поросль, відростки і інші частини рослин, включаючи сіянці і молоді пагони, які необхідно пересаджувати після пророщування або після сходів з грунту. Зазначені молоді пагони також можна захищати після пересадки шляхом повної або часткової обробки за допомогою занурення або виливання.

У деяких варіантах реалізації обробку матеріалу для розмноження рослин з використанням сполук формули | і композицій що містять їх, відповідно, застосовують для боротьби з декількома грибками на злакових культурах, таких як пшениця, жито, ячмінь або овес; рисі, кукурудзі, бавовні та сої.

Варто розуміти, що термін "культурні рослини" включає рослини, модифіковані шляхом схрещування, мутагенезу або генної інженерії, включаючи, але не обмежуючись ними, сільськогосподарські генномодифіковані продукти, що вже реалізуються на ринку або знаходяться в розробці. Генетично модифіковані рослини являють собою рослини, генетичний матеріал яких був модифікований за допомогою використання технології рекомбінантних ДНК, і які в природних умовах неможливо отримувати шляхом видового схрещування, мутації або природної рекомбінації. Як правило, для поліпшення певних властивостей рослини в генетичний матеріал генетично модифікованої рослини включають один або більше генів.

Зазначені генетичні модифікації також включають, але не обмежуються ними, спрямовану посттрансляційну модифікацію білка(ів), оліго- або поліпептидів, наприклад, шляхом глікозилювання або додавання полімерів, таких як пренильовані, ацетильовані або фарнезильовані фрагменти або фрагменти ПЕГ.

Рослини, що модифіковані шляхом схрещування, мутагенезу або генної інженерії, наприклад, можуть бути наділені стійкістю до конкретних класів гербіцидів, таких як інгібітори гідроксифенілпіруватдіоксигсенази (НРРО); інгібітори ацетолактатсинтази (АЇ 5), такі як сульфонілсечовини (див., наприклад, патент США Меб6222100, УМО 01/82685, МО 00/26390, МО 97/41218, МО 98/02526, МО 98/02527, МО 04/106529, МО 05/20673, МО 03/14357, МО 60 03/13225, УМО 03/14356, УМО 04/16073) або імідазолінони (див., наприклад, патент США

Моб222100, УМО 01/82685, МО 00/026390, УМО 97/41218, УМО 98/002526, УМО 98/02527, МО 04/106529, МО 05/20673, МО 03/014357, УМО 03/13225, МО 03/14356, УМО 04/16073); інгібітори енолпірувілшикімат-З-фосфатсинтази (ЕРБР5Б), такі як гліфозат (див., наприклад, УМО 92/00377); інгібітори глутамінсінтетази (5), такі як глуфозинат (див., наприклад, Європейський патент ЕР-

А 242236, ЕР-А 242246) або оксинілові гербіциди (див., наприклад, патент США Ме5559024), в результаті проведення традиційних способів схрещування або генної інженерії. Деякі культурні рослини наділені стійкістю до гербіцидів за допомогою традиційних способів схрещування (мутагенезу), наприклад, суріпиця СіІеапівій? (Сапоїа,Ї, ВАБЕ ЗЕ, Септапу) стійка до імідазолінонів, наприклад, до імазамоксу. Способи генної інженерії використовують для наділення культурних рослин, таких як соя, бавовна, кукурудза, буряк та ріпак, стійкістю до гербіцидів, таким як гліфозат і глуфозинат, деякі з яких комерційно доступні під торговими марками Коипдир Кеайду? (стійка до гліфозату, Мопзапіо, О.5.А.) і І Ірепуїіпк? (стійка до глуфозинату, Вауег Сторзсіепсе, Септапу).

Крім того, охоплені рослини, які в результаті застосування технології рекомбінантних ДНК, отримують здатність синтезувати один або більше інсектицидних білків, особливо відомих білків бактерій роду Васійи5, зокрема Васійи5 ІПигіпдіепвів, такі як б-ендотоксини, наприклад, СтуЇА(Б),

СтуїАсс), СТЕ, СтуБ(аг), СтуПпА(Б), СтуПА, СтупПіВ(рі) або Сгувс; рослинних інсектицидних білків (МІР), наприклад, МІР1, МІР2, МІРЗ або МІРЗА; інсектицидних білків бактерій, що колонізують нематод, наприклад, Рпоїогпарди5 5рр. або Хепог-пардиє5 5рр.; токсинів, що виробляються тваринами, наприклад, токсини скорпіонів, токсини павукоподібних, токсини ос чи інші нейротоксини специфічної дії відносно комах; токсинів, що виробляються грибками, таких як токсини стрептоміцетів, рослинних лектинів, таких як лектини гороху або ячменю; аглютинінів; інгібіторів протеїнази, таких як інгібітори трипсину, інгібіторів серинпротеази, пататину, цистатину або інгібіторів папаїна; білків, деактивує рибосоми (КІР), таких як рицин, кукурудзяний-РІР, абрин, луфін, сапорин або бріодін; ферментів метаболізму стероїдів, таких як

З-гідроксистероїдоксидаза, екдистероїдів-ІОР-глікозілтрансферази, холестериноксидази, інгібітори екдизону або НМО-СоА-редуктази; блокаторів іонних каналів, таких як блокатори натрієвих або кальцієвих каналів; естерази ювенільних гормонів; рецепторів діуретических гормонів (гелікокінінових рецепторів); стільбенсинтази, бібензилсинтази, хітинази або

Зо глюканази. Слід розуміти, що в рамках даного винаходу зазначені інсектицидні білки або токсини також можуть бути визначені як претоксини, гібридні білки, процесовані або модифіковані іншим чином білки. Гібридні білки характеризуються новою комбінацією білкових доменів (див., наприклад, УМО 02/015701). Додаткові приклади зазначених токсинів або генетичних модифікованих рослин, здатних синтезувати зазначені токсини, описані, наприклад, в Європейському патенті Ме ЕР-А 374753, МО 93/007278, МО 95/34656, ЕР-А 427529, ЕР-А 451878, МО 03/18810 і УМО 03/52073. Способи розведення зазначених генетично модифікованих рослин в цілому відомі фахівцям у даній галузі техніки й описані, наприклад, у публікаціях, зазначених вище. Зазначені інсектицидні білки, що містяться в генетично модифікованих рослинах, наділяють рослини, що виробляють зазначені білки, стійкістю до сільськогосподарських шкідників всіх таксономічних груп членистоногих, зокрема жуків (СоІеорієга), двокрилих комах (Оірієега) і молі (І ерідорієега), і нематод (Метаїода). Генетично модифіковані рослини, здатні синтезувати один або більше інсектицидних білків, наприклад, описані в публікаціях, зазначених вище, а деякі з них є комерційно доступними, наприклад,

МіеідСага? (сорти кукурудзи, що виробляють токсин СтгуіАбБ), мівідсага? Ріих5 (сорти кукурудзи, що виробляють токсини Сту! АБ ї СтуЗзВр1), еїапійке (сорти кукурудзи, що виробляють токсин

СтуЗ9с), Негсшех? МУ (сорти кукурудзи, що виробляють Сгу3з4АрІ, Стуз5БАрІ і фермент фосфінотріцин-М-ацетилтрансферази |ІРАТІ); МиСсСОТМе З33В (сорти бавовни, що виробляють токсин Стгу!1 Ас), ВоїІдагає | (сорти бавовни, що виробляють токсин СгуїАс), Воїїдага? || (сорти бавовни, що виробляють токсини СгуіАс і Стгу2АБ2); МІРСОТ- (сорти бавовни, що виробляють МіІР-токсин); Меу/І еаї? (сорти картоплі, що виробляють токсин СгузЗА); ВІ-Хіга?, Маїшгесага?,

КпоскОціг, Віїесага?є, Ргоїесіа?, ВІ 1 1 (наприклад, Адгізиге? СВ) і ВИ76 виробництва Зупдепіа

Зееа5х 5А5, Егапсе, (сорти кукурудзи, що виробляють токсин СтуіїАр і фермент РАТ), МІКбО4 виробництва бупдепіа Зеєйд5 5БАБ, Егапсе (сорти кукурудзи, що виробляють модифіковану форму токсину СтуЗА, див. УМО 03/018810), МОМ 863 виробництва Мопзапіоо Еигоре 5А, ВеЇдійт (сорти кукурудзи, що виробляють токсин СтуЗВр1), ІРС 531 виробництва Мопзапіо Ешигоре ЗА,

Веїдішт (сорти бавовни, що виробляють модифіковану форму токсину СгуіїАс) і 1507 виробництва Ріопеег Омегхеа5 Согрогаййоп, Веїдішт (сорти кукурудзи, що виробляють токсин

Сту! Е ії фермент РАТ).

Крім того, охоплені сполуки, які в результаті використання технології рекомбінантних ДНК, 60 отримують здатність синтезувати один або більше білків для підвищення резистентності або стійкості зазначених рослин до бактеріальних, вірусних або грибкових патогенів. Прикладами зазначених білків є так звані "білки, зв'язані з патогенезом" (РЕ білки, див., наприклад,

Європейський патент Мо ЕР-А 392225), гени, стійкі до захворювань рослин (наприклад, в сортах картоплі, які експресують стійкі гени, що володіють дією відносно шкідника фітофтори, отриманих з мексиканської дикої картоплі Зоїапит Биїросавіапит), або Т4-лізоцим (наприклад, в сортах картоплі, здатних синтезувати зазначені білки, з підвищеною резистентністю до бактерій, таким як Егм/піа атуімога). Способи розведення зазначених генетично модифікованих рослин в цілому відомі фахівцям у даній галузі техніки й описані, наприклад, у публікаціях, зазначених вище.

Крім того, охоплені рослини, які в результаті використання технології рекомбінантних ДНК, отримують здатність синтезувати один або більше білків для підвищення продуктивності (наприклад, отримання біомаси, врожайності, вмісту крохмалю, вмісту олії або вмісту білків), стійкості до посухи, мінералізації чи іншим обмежуючим зростання факторів навколишнього середовища або стійкості до шкідників і грибкових, бактеріальних і вірусних патогенів зазначених рослин.

Крім того, охоплені рослини, які в результаті використання технології рекомбінантних ДНК, містять модифіковану кількість речовин або нові речовини зокрема для поліпшення поживних властивостей для вживання людиною або твариною, наприклад, олійні культури, які виробляють поліпшуючі загальний стан здоров'я довголанцюгові омега-3 жирні кислоти чи ненасичені омега-9 жирні кислоти (наприклад, рапс Мехега?, ООМУ Адго бсієпсев, Сапада).

Крім того, охоплені рослини, які в результаті використанні технології рекомбінантних ДНК, містять модифіковану кількість речовин або нові речовини зокрема для поліпшення виробництва сировини, наприклад, картопля, яка виробляє підвищену кількість амілопектину (наприклад, картопля Атйогає, ВА5Е 5Е, Септапу).

Сполуки формули І і композиції що містять їх, відповідно, особливо придатні для боротьби з наступними захворюваннями рослин:

АІридо 5рр. (біла іржа) на декоративних рослинах, овочах (наприклад, А. Сапаїйаа) і соняшнику (наприклад, А. ігадородопі5); АкКетагіа 5рр. (Альтернаріоз листя) на овочах, ріпаку,

ІА. бргаззісоїа або бБгабззісає), цукрових буряках (А. їепиі5), фруктах, рисі, сої, картоплі

Зо (наприклад, А. 50Іапі або А. аКегпайа), томатах (наприклад, А. 5оіапі або А. акегпаїа) і пшениці;

Арпапотусе5 5рр. на цукрових буряках і овочах; Абзсоспуїа 5рр. на злакових і овочах, наприклад, А. ігййсі (антракноз) на пшениці і А. погаєї на ячмені; Віроїагіє і Огесп5іІега 5рр. (телеоморфи: СосПіїобоїш5 5рр.), наприклад, південна плямистість листя (0. тауаїб5) або північна плямистість листя (ВД. 7еісоЇіа) на кукурудзі, наприклад, гельмінтоспоріоз (р. зогоКіпіапа) на злакових і, наприклад, В. огулає на рисі і дерні; Віштегіа (раніше Егузірпе) дгатіпі5 (справжня борошниста роса) на злакових (наприклад, на пшениці або ячмені); Воїгуїі5 сіпегеа (телеоморфи: Воїгуоііпіа ТисКеїапа: сіра цвіль) на фруктах і ягодах (наприклад, на полуниці), овочах (наприклад, на салаті, моркві, селері і капусті), ріпаку, квітах, винограді, лісопромислових рослинах і пшениці; Вгетіа Іасіисає (несправжня борошниста роса) на салаті; Сегафсувзії5 (або

Орпіобіота) 5рр. (гниль або в'янення) на широколистяних деревах і вічнозелених деревах, наприклад, С. цІті (голандська хвороба в'язів) на в'язах; Сегсоз5рога 5рр. (церкоспороз) на кукурудзі (наприклад, сіра плямистість: С. 7еаетауаїв), рисі, цукрових буряках (наприклад, С. реїїсоїа), цукровому очереті, овочах, кави, сої (наприклад, С. 5оЇїпа або С. Кікиспії) і рисі;

СіІадозрогішт 5рр. на томатах (наприклад, С. їшмит: листова цвіль) і злакових, наприклад, С. пеграгит (чорний колос) на пшениці; Сіамісер5 ригригеа (ріжки) на злакових; СоспііороЇйи5 (анаморф: гельмінтоспоріоз Віроїагіз5) 5рр. (плямистість) на кукурудзі (С. сагропит), злакових (наприклад, С. заїйїми5, анаморф: В. зогоКіпіапа) і рисі (наприклад, С. тіуабеапих5, анаморф: Н. огулає); СоПейоїгіспит (телеоморф: СіІотегеїа) 5рр. (антракноз) на бавовні (наприклад, С. доз5урії), кукурудзі (наприклад, С. дгатіпісоїа: антракнозна стеблевая гниль), ягодах, картоплі (наприклад, С. соссодев5: точкова гниль), бобів (наприклад, С. Іпаетшиніапит) і сої (наприклад,

С. ігипсаїшт або С. діоеозрогіоіде5); Согпісішт 5рр., наприклад, С. 5азакії (в'янення піхви) на рисі; Согупезрога сазвіїсоїа (плямистість) на сої та декоративних рослинах; Сусіосопішт 5рр., наприклад, С. оІеадіпит на оливкових деревах; СуїЇїпагосагроп 5рр. (наприклад, некроз плодових дерев або відмирання молодих виноградних лоз, телеоморфи: Месігіа або Меопесігіа 5рр.) на плодових деревах, винограді (наприклад, С. Іігіодепагі, телеоморфи: Меопесігіа

Ігіодепагі, чорна ніжка) і декоративних рослинах; Оетаїйоргпога (телеоморфи: Козеїйпіа) песаїкіх (коренева і стеблова гниль) на сої; Оіарогійе 5рр., наприклад, О. рпазеоїогит (вимокання) на сої; ЮОгеспзіега (син. НеІтіпіпозрогічт, телеоморфи: Ругепорпога) 5рр. на кукурудзі, злакових, таких як ячмінь (наприклад, 0. їеге5, сітчаста плямистість) і пшениці (наприклад, О. ігйісігерепіів: бо коричневата плямистість), рисі та дерні; Евса (відмирання, всихання) на винограді, викликане

Еоптійрогіа (син. РПеїйпи5) рипсіага, Е. теайегтапеа, РпаеотопіеМйа спІатудозрога (раніше

Ріпаеоастетопішт спіатудозрогит), Ріаеоасгетопішт аіеорпйшт та/або Воїгуозрпаєгіа обіиза;

ЕІбвіпое 5рр. на зернових плодах (Е. ругі), ягодах (Е. мепеїа: антракноз) і винограді (Е атреїпа: антракноз); Епіуюта огу;ає (головешка листя) на рисі; Ерісоссит 5рр. (чорна цвіль) на пшениці;

Егузірпе 5рр. (справжня борошниста роса) на цукрових буряках (Е. Бегає), овочах (наприклад, Е. рібі), таких як гарбузове (наприклад, Е. сіспогасеагит), капусті, ріпаку (наприклад, Е. сгисітегагит); Ешура Іаїа (некроз або відмирання Ешура, анаморф: Суіозрогіпа ага, син.

ГірегіеєПа Біерпагі5) на плодових деревах, винограді і декоративних деревах; Ехзегопіїшт (син.

НеїІтіпіпозрогішт) 5рр. на кукурудзі (наприклад, Е. (шгсісит); Ризагішт (телеоморфи: сіррегейПа) 5рр. (в'янення, коренева або стеблова гниль) на різних рослинах, такі як Е. дгатіпеагит або РК. сиітогит (коренева гниль, парша або гниль класів) на злакових (наприклад, на пшениці або ячмені), Е. охузрогит на томатах, Е. зоЇапі на сої та Б. МепісійПоїде5 на кукурудзі;

Саеєштаппотусев дгатіпіє (випрівання) на злакових (наприклад, на пшениці або ячмені) і кукурудзі; сірбегеїа 5рр. на злакових (наприклад, 0. 7еає) і рисі (наприклад, 0. гцііКкигої: хвороба

Баканає); Сіотегеїіа сіпдцаца на винограді, зерняткових плодах та інших рослинах і 0. доззурії на бавовні; комплексу фарбування зерен рису; Сиідпагаїа рідуеїйї (чорна гниль) на винограді;

Сутпозрогапдішт 5рр. на рослинах сімейства троянд і ялівцю, наприклад, о. заріпає (іржа) на грушах; НеїІтіпіпозрогішт 5рр. (син. ЮОгеспзіега, телеоморфи: СоспПійобоїш5) на кукурудзі, злакових і рисі; Нетіївіа 5рр., Наприклад, Н. мавзіаїйгіх (іржа кавового листя) на каву; Ізагіорвзіб сіамізрога (син. Сіадозрогішт мійй5) на винограді; Масгорпотіпа рпазеоїйпа (син. рпавзеоїї) (коренева і стеблова гниль) на сої та бавовні; Місгодоспішт (син. Ризагішт) пімаіе (рожева снігова пліснява) на злакових (наприклад, на пшениці або ячмені); Місгозрпаєга ашйиза (справжня борошниста роса) на сої; Мопіїїпіа 5рр., наприклад, М. Іаха, М. їтисіїсоїа і М. їтисідепа (в'янення квітів і пагонів, коричнева гниль) на кісточкових плодах та інших рослинах сімейства троянд; Мусоз5рпаєгеїіа 5рр.на злакових, бананах, ягодах і земляних горіхах, такі як, наприклад,

М. дгатіпісоїа (анаморф: Зеріогіа ігйісі, Зеріогіа Біоїспй) на пшениці або М. йіепвів (чорна

Сігатока) на бананах; Регопозрога 5рр. (несправжня борошниста роса) на капусті (наприклад, Р. ргаззісає), ріпаку (наприклад, Р. рагавійса), цибулі (наприклад, Р. девігисіог), тютюні (Р.

Іарасіпа) і сої (наприклад, Р. тапзопигіса); РпаКорзога распугпігі і Р. теіротіає (соєва іржа) на

Зо сої; Рпіаіорпога 5рр., Наприклад, на винограді (наприклад, Р. ігаспеїрпійа і Р. іеїгазрога) і сої (наприклад, Р. дгедаїа: стеблова гниль); Рота Іпдат (коренева і стеблова гниль) на ріпаку і капусті і Р. Беїає (коренева гниль, плямистість і вимокання) на цукрових буряках; Рпоторзвів 5рр. на соняшнику, винограді (наприклад, Р. мійсоїа: сап і плямистість) і сої (наприклад, стеблевая гниль: Р. рпазеоїї, телеоморфи: Оіарогійе рпазеоЇогит); Рпузодегта тауаі5 (коричнева гниль) на кукурудзі; Рпуїорійпога 5рр. (в'янення, коренева, листова, плодова і стеблова гниль) на різних рослинах, таких як паприка і гарбузових (наприклад, Р. сарбісі), сої (наприклад, Р. тедазрепта, син. Р. 5діає), картоплі і томатах (наприклад, Р. іпТ'еєтап5: картопляна гниль) і широколистих деревах (наприклад, Р. гатогит: раптова загибель дубів); Ріазтоаїйіорпога ргаззісає (кила) на капусті, ріпаку, редисці та інших рослинах; Ріазторага 5рр., наприклад, Р. мійсоїа (несправжня борошниста роса винограду) на виноград та Р. Паї5іедіюи на соняшнику;

Родозрпаєга 5рр. (справжня борошниста роса) на рослинах сімейства троянд, хмелі, зерняткових плодах і ягодах, наприклад, Р. Іеисоїгіспа на яблуках; РоїЇутуха 5рр., наприклад, на злакових, таких як ячмінь і пшениця (Р. дгатіпіє) та цукрових буряках (Р. реїає) і переносячих ними вірусних захворювань; РзеидосегсозрогеМйа Пегроїгіспоїде5 (глазкова плямистість, телеоморфи: Тарезіа уайипдає) на злакових, наприклад, на пшениці або ячмені;

Рзейдорегопозрога (несправжня борошниста роса) на різних рослинах, наприклад, Р. сирепвіб на гарбузових або Р. Питіїї на хмелі; Рзхейдоре?ісціа ігаспеірпіа (краснуха листя винограду або "гоїбгеппег", анаморф: РПіа!юрпога) на винограді; Риссіпіа 5рр. (Іржа) на різних рослинах, наприклад, Р. ігйісіпа (коричнева або листкова іржа), Р. вігійтогптіє (бура або жовта іржа), Р. погаєї (карликова іржа), Р. дгатіпі5 (стеблова або чорна іржа) або Р. гесопайа (коричнева або листкова іржа) на злакових, таких як, наприклад, пшениця, ячмінь або жито, і спаржі (наприклад,

Р. азрагаді); Ругепорпога (анаморф: Огеспзіега) ігйісігерепіїз (коричнювата плямистість) на пшениці або Р. їТеге5 (сітчаста плямистість) на ячмені; Ругісціагіа 5рр., наприклад, Р. огу/ає (телеоморфи: Мадпарогіпе агізеа, пірикуляріозу рису) на рисі і Р. дгізеа на дерні і злакових;

РуїШішт 5рр. (вимокання) на дерні, рисі, кукурудзі, пшениці, бавовні, ріпаку, соняшнику, сої, цукрових буряках, овочах і різних інших рослинах (наприклад, Р. иКітишт або Р. арпапідептпаїшт); Катиїагіа 5рр., наприклад, К. соПосудпі (плямистість рамуларія, фізіологічна плямистість) на ячмені і К. Беїїсоїа на цукрових буряках; КПігосіопіа 5рр. на бавовні, рисі, картоплі, дерен, кукурудзі, ріпаку, картоплі, цукрових буряках, овочах і різних інших рослинах, бо наприклад, К. 50іапі (коренева і стеблова гниль) на сої, К. 5оІапі (в'янення піхви) на рисі або ЕК.

сегеаїїх (весняне в'янення ризоктоніоз) на пшениці або ячмені; Кпі2орив 5іо01опітег (чорна цвіль, мокра гниль) на полуниці, моркві, капусті, винограді і томатах; Кпупспозрогішт зесаїївб (омертвіння) на ячмені, жита і тритикалі; Загосіадіит огу;ає і 5. абепиашт (гниль епідермісу) на рисі; Зсіегоїїпіа 5рр. (стеблова гниль або біла цвіль) на овочах і польових культурах, таких як рапс, соняшник (наприклад, 5. 5сіегобйогит) і сої (наприклад, З. гоїїбі або 5. 5сіІегоїгогит); зеріогіа 5рр. на різних рослинах, наприклад, 5. діусіпе5 (коричнева плямистість) на сої, 5. їгПісі (септоріозна плямистість) на пшениці і 5. (син. 5іадопозрога) подогит (стагоноспорозна плямистість) на злакових; Опсіпишіа (син. Егузірпе) песайог (справжня борошниста роса, анаморф: Оідіит їшсКегі) на винограді; Зефозраєгіа 5рр. (листова плямистість) на кукурудзі (наприклад, 5. їшгсісит, син. НеїІтіпіпозрогішт їшгсісит) і дерні; Зрпасеїоївпеса 5рр. (головешка) на кукурудзі, (наприклад, 5. тіййагіа: курна сажка), сорго і цукровому очереті; Ззрпаегоїйеса

Тчїдіпеа (справжня борошниста роса) на гарбузових; Зропдозрога 5!йбіегтапеа (порошіста парша) на картоплі і переносячих ними вірусних захворюваннях; 5іадопозрога 5рр. на злакових, наприклад, 5. подогит (стагноспорозна плямистість, телеоморфи: Іеріозрпаєгіа (син.

РПпаеозрпаєгіа| подогит) на пшениці; Бупспуїйішт епаобріоїйсит на картоплі (рак картоплі);

Тарпгіпа 5рр., Наприклад, Т. дегоптап5 (курчавість листя) на персиках і Т. ргипі (кишеньки плодів) на сливі; ТПівеіаміорзіх 5рр. (чорна коренева гниль) на тютюні, зерняткових плодах, овочах, сої та бавовні, наприклад, Т. Бразісоїа (син. Спаїага еіедап5); ТіПейа 5рр. (тверда головешка або смердюча головешка) злакових, такі як, наприклад, Т. ігйісі (син. Т. сагіє5, головешка пшениці) і Т. сопігомегза (карликова головня) на пшениці; Турпшіа іпсатагйа (сіра снігова пліснява) на ячмені або пшениці; Огосувії5 5рр., наприклад, ОО. оссиНа (головешка стебел) на житі; Оготусез 5рр. (іржа) на овочах, таких як боби (наприклад, О. аррепаісшацив, син. У. ріазеоїї) і цукровий буряк (наприклад, М. регає); О5Шадо 5рр. (курна сажка) на злакових (наприклад, ШО. пида і Ш. амаепає), кукурудзі (наприклад, ШО. тауаї5: бульбашкова головешка кукурудзи) і цукровій тростині; Мепіцйгіа 5рр. (парша) на яблуках (наприклад, М. іпаєдцаїб5) і грушах; і МегіісШіиит 5рр. (вілт) на різних рослинах, таких як плодові та декоративні рослини, виноград, ягоди, овочі і польові культури, наприклад, У. дапііає на полуниці, ріпаку, картоплі і томатах.

Сполуки формули І ії композиції що містять їх, відповідно, також придатні для боротьби з

Зо шкідливими грибками для захисту продуктів або врожаю під час зберігання і захисту матеріалів.

Слід розуміти, що термін "захист матеріалів" означає захист технічних і абіотичних матеріалів, таких як адгезиви, клеї, деревина, папір та картон, текстильних матеріалів, шкіри, дисперсійних фарб, пластиків, змащувально-охолоджувальних матеріалів, волокон або тканин, від зараження шкідниками і руйнування шкідливими мікроорганізмами, такими як грибки і бактерії. Що стосується захисту деревини та інших матеріалів, то особливу увагу приділяють наступним шкідливим грибкам: аскоміцетам, таким як Орпіозіота 5рр., Сегайосувії5 5рр., Ацгеобавзідійт риїшапв5, 5сіегорпота в5рр., Спаєїтішт врр., Нитісоїа в5рр., Рейієейа в5рр., Тіснигив зврр.; базидіоміцетам, таким як Сопіорпога 5рр., Согіоїй5 5рр., СіоеорпуПчт 5рр., І епііпи5 5рр.,

РіІеигоїи5 5рр., Рогіа 5рр., зегрша 5рр. і Туготусе5 5рр., дейтероміцетам, таким як АзрегаШив 5рр., Сіадозрогішт 5рр., Репісіййшт 5рр., Тгіспогта 5рр., АМКетагіа 5рр., Раесіотусез зрр., і зігоміцетам, таким як МисоК»рр., а крім того для захисту продуктів і врожаю під час зберігання слід звертати увагу на наступні дріжджові грибки: Сапаїйда 5рр. і Засспаготусез сегемізавє.

Сполуки формули ! ї композиції що містять їх, відповідно, можна застосовувати для поліпшення життєздатності рослин. Винахід також стосується способу поліпшення життєздатності рослини шляхом обробки рослини, матеріалу для його розмноження та/або місця, де цю рослину вже вирощують або будуть вирощувати, ефективною кількістю сполук формули І або композицій що містять їх, відповідно.

Слід розуміти, що термін "життєздатність рослин" позначає стан рослини та/або його продуктів, що визначається декількома показниками, розглянутими окремо або в комбінації один з одним, такими як врожайність (наприклад, підвищена кількість біомаси та/або підвищений вміст цінних інгредієнтів), потужність рослин (наприклад, покращений ріст рослин та/або більш зелене листя ("ефект озеленення")), якість (наприклад, покращений зміст або склад окремих інгредієнтів) і стійкість до абіотичного та/або біотичного стресу. Зазначені вище показники стану життєздатності рослини можуть бути взаємопов'язаними або бути наслідками один одного.

Сполуки формули І можуть бути присутніми в різних кристалічних модифікаціях з різною біологічною активністю. Зазначені модифікації також є об'єктами даного винаходу.

Сполуки формули І застосовують як такі або у вигляді композицій для обробки грибків або рослин, матеріалів для розмноження рослин, таких як насіння, грунт, поверхні, матеріали або бо приміщення, в яких потрібен захист від грибкового ураження із застосуванням фунгіцидно ефективної кількості активних речовин. Застосування можна здійснювати до або після інфікування рослин, матеріалів для розмноження рослин, таких як насіння, грунт, поверхні, матеріали або приміщення, грибками.

Матеріали для розмноження рослин можна обробляти сполуками формули І як такими або у вигляді композиції, що містить щонайменше одну сполуку формули І, в профілактичних цілях під час посадки або пересадки або до неї.

Винахід також належить до агрохімічних композицій, що містять розчинник або твердий носій і щонайменше одну сполуку формули І, а також до застосування для боротьби зі шкідливими грибками.

Агрохімічна композиція містить фунгіцидно ефективну кількість сполуки І та/або ІІ. Термін "ефективна кількість" означає кількість композиції або сполуки формули Ї, яка є достатньою для боротьби зі шкідливими грибками на культурних рослинах або для захисту матеріалів, яка не завдає суттєвих пошкоджень оброблюваним рослинам. Зазначена кількість може змінюватися в широкому діапазоні і залежить від ряду факторів, таких як вид грибків, з якими необхідно боротися, оброблювана культурна рослина або матеріал, кліматичні умови і конкретна застосовувана сполука формули І.

Сполуки формули І і їх солі можна переводити в традиційні типи агрохімічних композицій, наприклад, в розчини, емульсії, суспензії, пилоподібні композиції, порошки, пасти і гранули. Тип композиції залежить від конкретного передбачуваного завдання: в кожному випадку композиція повинна забезпечувати тонкодисперсний і однорідний розподіл сполуки відповідно до даного винаходу.

Прикладами типів композицій є суспензії (5С, 00, Е5), емульгуючі концентрати (ЄС), емульсії (ЕМУ, ЕО, Е5), пасти, пастили, змочувані порошки або пилоподібні композиції (М/Р, ЗР, 55, МІ5, ОР, 05) або гранули (СК, ЕС, 50, Ме), які можуть бути розчинними або змочувати у воді, а також склади у вигляді гелів для обробки матеріалів для розмноження рослин, таких як насіння (СЕ).

Як правило, застосовують композиції різних типів (наприклад, ЗС, 00, Е5, ЕС, МУ, 50, МР,

ОР, 55, МІ5, ОК) в розбавленому вигляді. Композиції наступних типів, таких як ОР, Ю5, СЕ, Га, оо і Мо, як правило, використовують в нерозбавленому вигляді.

Композиції отримують за допомогою відомих способів (див. патент США Ме3060084,

Європейський патент Ме ЕР-А 707445 (для рідких концентратів), Вгом/піпу: "Аддіотегайоп",

Спетісаї Епдіпеегіпу, ЮОес. 4, 1967, 147-468, Рептув5 СНетісаІ Епдіпеег5 Напароок, 4 ЕаВ.,

Мсатгам-НІЇ, Мем мок, 1963, рр. 8-57 і далі, МО 91/13546, патент США Ме4172714, патент США

Мо4144050, патент США Ме3920442, патент США Ме5180587, патент США Ме5232701, патент

США Ме5208030, патент Великобританії Ме2095558, патент США Мо3299566, Кііпудтап: Ууеєйа

Сопігої аз а 5сіепсе (У. ММІеу б 5оп5, Мем мок, 1961), Напсе еї аі!.: М/'євед Сопіт! Напароок (віп

ЕЯ., ВіасКмиеї!Ї Зсіепійіс, Охіога, 1989) і Моїеї, Н. апа сгиретапп, А.: Гогтиїайоп їесппоІоду (/Меу

МОН Мепад, М/еіпнєїт, 2001)).

Агрохімічні композиції також можуть містити допоміжні добавки, які традиційно використовуються в агрохімічних композиціях. Використовувані допоміжні добавки залежать від конкретної застосовуваної форми і активної речовини, відповідно.

Прикладами придатних допоміжних добавок є розчинники, тверді носії, диспергуючі агенти або емульгатори (такі як додаткові речовини, що підвищують розчинність, захисні колоїди, поверхнево активні речовини і добавки, що підвищують адгезію), органічні і неорганічні загусники, бактеріциди, добавки, що знижують температуру замерзання, протиспінюючі агенти, при необхідності барвники та агенти, що додають клейкість, або зв'язуючі речовини (наприклад, у складах для обробки насіння). Відповідними розчинниками є вода, органічні розчинники, такі як фракції мінерального масла з температурою кипіння від середньої до високої, такі як гас або дизельне масло, крім того кам'яновугільне масло і масла рослинної або тваринної природи, аліфатичні, циклічні і ароматичні вуглеводні, наприклад, толуол, ксилол, парафіни, тетрагідронафталін, алкіловані нафталіни або їх похідні, спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутанол і циклогексанол, гліколі, кетони, такі як циклогексанон і гамма-бутіролактон, диметиламід жирних кислот, жирні кислоти і складні ефіри жирних кислот, а також сильполярні розчинники, наприклад, аміни, такі як М-метилпіролідон.

Тверді носії представляють собою мінерали, такі як силікати, силікагелі, тальк, каоліни, вапняк, вапно, крейда, вапняна глина, лес, глини, доломіт, діатомітова земля, сульфат кальцію, сульфат магнію, оксид магнію, синтетичні компоненти грунту, добрива, такі як, наприклад, сульфат амонію, фосфат амонію, нітрат амонію, сечовини, і продукти рослинної природи, такі як борошно, отримане зі злаків, борошно з деревної кори, деревне борошно та борошно з бо горіхової шкаралупи, порошкова целюлоза та інші тверді носії.

Відповідними поверхнево активними речовинами (допоміжними речовинами, зволожувачами, агентами, що додають клейкість, диспергуючими агентами або емульгаторами) є солі лужних металів, лужноземельних металів і амонію і ароматичних сульфокислот, таких як лігнінсульфокислота (типу Воітезрегзе?, Воітедагай, Могмау), фенолсульфокислота, нафталінсульфокислоти (типу Могмуеї?, АкК2о Мореії, О5А), дибутилнафталінсульфокислота (типу МекаЇ?, ВАБЕ, Сзептапу), і жирні кислоти, алкілсульфонати, алкіларилсульфонати, алкілсульфати, сульфати лаурилового ефіру, сульфати жирних спиртів і сульфатовані гекса-, гептил- і октадеканоляти, сульфатовані гліколеві ефіри жирних спиртів, крім того, продукти конденсації нафталіну або нафталінсульфокислоти з фенолом і формальдегідом, поліоксіегиленоктилфеніловий ефір, етоксильований ізооктілфенол, октилфенол, нонілфенол, алкілфенілполігліколеві ефіри, трибутилфенілполігліколевий ефір, тристеарилфенілполігліколевий ефір, алкіларилполіефіри спиртів, продукти конденсації спиртів і жирних спиртів/етиленоксиду, етоксильоване касторове масло, поліоксіетиленалкільні ефіри, етоксильований поліоксипропілен, ацеталь полігліколевого ефіру лаурилового спирту, складні ефіри сорбіту, відпрацьований лігнінсульфіт і білки, денатуровані білки, полісахариди (наприклад, метилцелюлоза), гідрофобно модифіковані крохмалі, полівінілові спирти (типу

Моулоі?, Сіапапі Зм/йлепапіа), полікарбоксилати (типу ЗоКоїапУ, ВАБЕ, Септапу), поліалкоксилати, полівініламін (типу ІГиразхоі?, ВАБЕ, Септпапу), полівініллпіролідон та їх співполімери.

Прикладами загусників (тобто сполук, які забезпечують модифіковану в'язкість композицій, тобто високу в'язкість в статичних умовах і низьку в'язкість при перемішуванні) є полісахариди і органічні і неорганічні глини, такі як ксантанова камедь (Кеїгапе, СР Кеїсо, 0.5.А.), Внподоро!? 23 (ВПодіа, ЕРгапсе), Меедит?е (КТ. Мапаегрій, 0О.5.А.) або Анасіаує (ЕпдеїІнага Согр., МУ, ОА).

Для консервації або стабілізації композиції можна додавати бактерициди. Прикладами придатних бактерицидів є бактерициди на основі дихлорофену і геміформаля бензилового спирту (Ргохе!? виробництва ІСІ або Асіїсіде» 25 виробництва Тпог Спетіє і Каїйоп? МК виробництва Копйт 4 Нааб5), а також похідні ізотіазолінону, такі як алкілізотіазолінони і бензизотіазолінони (Асіїсіде? МВ5 виробництва Тпог Спетіеє).

Прикладами придатних агентів, що знижують температуру замерзання, є етиленгліколь,

Зо пропіленгліколь, сечовина і гліцерин.

Прикладами протипінних агентів є силіконові емульсії (такі як, наприклад, 5ййкоп? 5ВЕ,

УмМасКег, сСеппапу або КподогвіїЄ, Кподіа, Егапсе), довголанцюгові спирти, жирні кислоти, солі жирних кислот, фторорганічні сполуки та їх суміші.

Відповідними барвниками є пігменти з низькою розчинністю у воді і водорозчинні барвники.

Слід відзначити наступні приклади і їх умовні позначення: родамін В, С.І. пігмент червоний 112,

С.І. розчинник червоний 1, пігмент синій 15:4, пігмент синій 15:3, пігмент синій 15:2, пігмент синій 1571, пігмент синій 80, пігмент жовтий 1, пігмент жовтий 13, пігмент червоний 112, пігмент червоний 48:2, пігмент червоний 48:1, пігмент червоний 57:1, пігмент червоний 53:1, пігмент помаранчевий 43, пігмент помаранчевий 34, пігмент помаранчевий 5, пігмент зелений 36, пігмент зелений 7, пігмент білий 6, пігмент коричневий 25, основний фіолетовий 10, основний фіолетовий 49, кислотний червоний 51, кислотний червоний 52, кислотний червоний 14, кислотний синій 9, кислотний жовтий 23, основний червоний 10, основний червоний 108.

Прикладами речовин, що додають клейкість чи прикладами сполучних речовин є полівінілпіролідони, полівінілацетати, полівінілові спирти і прості ефіри целюлози (Туїозе?, Зпіп-

Еви, Чарап).

Порошки, матеріали для розкидання і пилоподібні матеріали можна отримувати шляхом змішування і одночасного подрібнення сполук формули І і при необхідності інших активних речовин щонайменше з одним твердим носієм.

Гранули, наприклад, гранули, вкриті оболонкою, просочені гранули та гомогенні гранули, можна отримувати шляхом зв'язування активних речовин з твердими носіями. Прикладами твердих носіїв є мінерали, такі як силікагели, силікати, тальк, каолін, глини АйНасіау, вапняк, вапно, крейда, вапняна глина, лес, глина, доломіт, діатомітова земля, сульфат кальцію, сульфат магнію, оксид магнію, синтетичні компоненти грунтів, добрива, такі як сульфат амонію, фосфат амонію, нітрат амонію, сечовини, і продукти рослинної природи, такі як борошно, отримана зі злаків, борошно з деревної кори, деревне борошно та борошно з горіхової шкаралупи, порошкова целюлоза та інші тверді носії.

Приклади типів композицій включають, але не обмежуються ними: 1. Композиції для розбавлення водою, Її) водорозчинні концентрати (51, І 5): 10 частин за масою сполуки формули І! відповідно до даного винаходу розчиняють у 90 частинах за масою бо води або водорозчинного розчинника. Як альтернативний варіант додають зволожувачі або інші допоміжні добавки. Активна речовина розчиняється при розведенні водою. Таким чином отримують композицію, що містить 10 9о за масою активної речовини; ії) дисперговані концентрати (0С): 20 частин за масою сполуки формули | відповідно до даного винаходу розчиняють у 70 частинах за масою циклогексанону з додаванням 10 частин за масою диспергуючого агента, наприклад, полівінілліролідону. Розбавлення водою призводить до утворення дисперсії. Вміст активної речовини складає 20 95 за масою; ії) емульговані концентрати (ЕС): 15 частин за масою сполуки формули І! відповідно до даного винаходу розчиняють у 75 частинах за масою ксилолу з додаванням додецилбензолсульфонату кальцію і етоксилату касторової олії (по 5 частин за масою кожної речовини). Розбавлення водою призводить до утворення емульсії. Зміст активної речовини в композиції становить 15 95 за масою; їм) емульсії (ЕМУ, ЕО, Е5): 25 частин за масою сполуки формули І відповідно до даного винаходу розчиняють у 35 частинах за масою ксилолу з додаванням додецилбензолсульфонату кальцію і етоксилату касторової олії (по 5 частин за масою кожної речовини). Отриману суміш вводять в 30 частин за масою води з використанням емульгуючого пристрою (ОКгайшітах) і перетворюють на гомогенну емульсію. Розбавлення водою призводить до утворення емульсії.

Зміст активної речовини в композиції становить 25 95 за масою; м) суспензії (5С, ОО, Е5): У перемішуваному кульовому млині подрібнюють 20 частин за масою сполуки формули І відповідно до даного винаходу, додають 10 частин за масою диспергуючих агентів і зволожуючих агентів і 70 частин за масою води або органічного розчинника з отриманням тонкодисперсної суспензії активної речовини. Розбавлення водою призводить до утворення стабільної суспензії активної речовини. Зміст активної речовини в композиції становить 20 95 за масою; мі) дисперговані у воді гранули і водорозчинні гранули (М/5, 50): 50 частин за масою сполуки формули І! відповідно до даного винаходу тонко подрібнюють з додаванням 50 частин за масою диспергуючих агентів і зволожувачів, отримуючи з використанням технічних пристроїв (наприклад, екструдера, градирні з розбризкуючим пристроєм, псевдозрідженого шару) дисперговані у воді або водорозчинні гранули. Розбавлення водою призводить до утворення стабільної дисперсії або розчину активної речовини. Вміст активної речовини в композиції становить 50 95 за масою; мії) дисперговані у воді порошки і водорозчинні порошки (М/Р, ЗР, 55, М/5): 75 частин за масою сполуки формули І! відповідно до даного винаходу подрібнюють в роторно-статорному млині, додаючи 25 частин за масою диспергуючих агентів, зволожувачів і силікагелю.

Розбавлення водою призводить до утворення стабільної дисперсії або розчину активної речовини. Зміст активної речовини в композиції становить 75 9о за масою; мії) гель (СЕ): У перемішуваному кульовому млині 20 частин за масою сполуки формули відповідно до даного винаходу подрібнюють, додаючи 10 частин за масою диспергуючих агентів, 1 частина за масою гелеутворюючого агента і 70 частин за масою води або органічного розчинника, з отриманням тонкодисперсної суспензії активної речовини. Розбавлення водою призводить до утворення стабільної суспензії активної речовини, де композиція містить 20 95 (мас./мас.) активної речовини. 2. Композиції, що застосовані в нерозбавленому вигляді: іх) пилоподібні порошки (ОР, 05): 5 частин за масою сполуки формули І відповідно до даного винаходу тонко подрібнюють і ретельно змішують з 95 частинами за масою тонкоподрібненого каоліну. Це призводить до отримання пилоподібної композиції, що містить 5 95 по масі активної речовини; х) Гранули (СК, БО, 0, МО): 0,5 частин за масою сполуки формули І відповідно до даного винаходу тонко подрібнюють і об'єднують з 99,5 частинами по масі носіїв. Відомими в даний час способами є екструзія, сушіння розпиленням або використання псевдозрідженого шару. Це призводить до отримання гранул, що містять 0,5 956 за масою активної речовини, які можна застосовувати в нерозбавленому вигляді; хі) ОМ розчини (ШІ): 10 частин за масою сполуки формули І відповідно до даного винаходу розчиняють у 90 частинах за масою органічного розчинника, наприклад, ксилолу. Це призводить до отримання композиції, що містить 10 9о за масою активної речовини, яку можна застосовувати в нерозбавленому вигляді.

Агрохімічні композиції, в цілому, містять від 0,01 до 95 95, переважно від 0,1 до 90 95, найбільш переважно від 0,5 до 90 95 за масою активної речовини. Чистота застосовуваних активних речовин становить від 90 до 100 95, переважно від 95 до 100 95 (згідно з даними ЯМР спектрів).

Для обробки матеріалів для розмноження рослин, зокрема насіння, як правило, бо застосовують водорозчинні концентрати (15), текучі концентрати (Е5), порошки для сухої обробки (05), дисперговані у воді порошки для обробки із застосуванням суспензій (М/5), водорозчинні порошки (55), емульсії (Е5), емульгуючі концентрати (ЕС) і гелі (СЕ). Зазначені композиції можна застосовувати для обробки матеріалів для розмноження рослин, зокрема насіння, в розведеному чи нерозведеному вигляді. Після розведення від двох до десяти разів на зазначених композиціях у вигляді препаратів, готових до застосування, концентрації активних речовин становлять від 0,01 до 60 95 за масою, переважно від 0,1 до 40 95 за масою.

Обробку можна проводити до або під час посіву. Способи застосування або обробки матеріалу для розмноження рослин, зокрема насіння, з використанням агрохімічних сполук і композицій що їх містять, відповідно, відомі в даній галузі техніки і включають просіювання, нанесення оболонки, гранулювання, запилення, замочування та способи нанесення в борозни з матеріалом для розмноження рослин. У переважному варіанті реалізації сполуки або композиції що їх містять, відповідно, наносять на матеріал для розмноження рослин за допомогою способу, при якому не відбувається його пророщування, наприклад, шляхом просіювання, гранулювання, нанесення оболонки і запилення.

У переважному варіанті реалізації для обробки насіння застосовують композиції суспензійного типу (Е5). Як правило, Е5 композиція може містити 1-800 г/л активної речовини, 1-200 г/л поверхнево активної речовини, від 0 до 200 г/л агента, понижуючого температуру замерзання, від 0 до 400 г/л сполучної речовини, від 0 до 200 г/л пігменту і до 1 літра розчинника, переважно води.

Активні речовини можна застосовувати як такі або у вигляді композицій що їх містять, наприклад у вигляді безпосередньо розпилюваних розчинів, порошків, суспензій, дисперсій, емульсій, дисперсій, паст, як розпилюваних продуктів, матеріалів для розкидання або гранул шляхом розпилення, дрібнодисперсного розпилення, запилення, розкидання, нанесення з використанням щіток, занурення або виливання. Вид застосування залежить виключно від передбачуваних завдань; передбачається, що в кожному випадку він повинен забезпечувати максимально можливий тонкодисперсний розподіл активних речовин відповідно до даного винаходу. Водовмісні форми, які придатні для застосування, можна отримувати з концентратів емульсій, паст або змочуваних порошків (розпилюваних порошків, масляних дисперсій) шляхом додавання води. Для отримання емульсій, паст або масляних дисперсій речовини, як такі або

Зо розчинені в маслі або розчиннику, можна гомогенізувати у воді з використанням зволожувача, речовини, що додає клейкість, диспергуючого агента або емульгатора. Як альтернативу можна отримувати концентрати, що складаються з активної речовини, зволожувача, речовини, що додає клейкість, диспергуючого агента або емульгатора і при необхідності розчинника або масла, і зазначені концентрати придатні для розведення водою.

Концентрації активних речовин у готових для застосування препаратах можуть змінюватися у відносно широких діапазонах. В цілому, вони становлять від 0,0001 до 10 95, переважно від 0,001 до 1 95 за масою активної речовини.

Активні речовини також можна ефективно застосовувати в способі з використанням ультранизького об'єму (ШУМ), існує можливість застосування композицій, що містять більше 95

Фо за масою активної речовини або навіть застосування активної речовини у відсутність добавок.

При використанні для захисту рослин кількість застосовуваної активної речовини в залежності від виду бажаної дії становить від 0,001 до 2 кг на га, переважно від 0,005 до 2 кг на га, більш переважно від 0,05 до 0,9 кг на га, зокрема від 0,1 до 0,75 кг на га.

Для обробки матеріалів для розмноження рослин, таких як насіння, наприклад, шляхом запилення, нанесення оболонки або вимочування насіння, в цілому, потрібні активні речовини в кількості від 0,1 до 1000 г, переважно від 1 до 1000 г, більш переважно від 1 до 100 г, а найбільш переважно від 5 до 100 г на 100 кілограмів матеріалу для розмноження рослин (переважно насіння).

При використанні для захисту матеріалів або продуктів під час зберігання кількість застосовуваної активної речовини залежить від виду ділянки застосування та бажаної дії.

Кількості, що традиційно застосовуються для захисту матеріалів, складають, наприклад, від 0,001 г до 2 кг, переважно від 0,005 г до 1 кг активної речовини на кубометр оброблюваного матеріалу.

При необхідності в активні речовини або композиції що їх містять можна додавати різні типи масел, зволожувачів, добавок, гербіцидів, бактерицидів, інших фунгіцидів та/або пестицидів безпосередньо перед застосуванням (змішування в резервуарі). Зазначені агенти можна змішувати з композиціями відповідно до даного винаходу з масовим співвідношенням від 1:100 до 10071, переважно від 1:10 до 10:1.

Допоміжні речовини, які можна застосовувати, зокрема являють собою модифіковані органічні полісилоксани, такі як Вгеак Тийги 5 2409; алкоксилати спиртів, такі як Агріи5 24589,

Агріих МВА 13032, Рішгаїас ІЕЕ 3002 ї | щепзо!ї ОМ 302: блокспівполімери ЕО/РО, наприклад,

Ріпгопіс ВАРЕ 20359 і («зепарої ВУ: етоксилати спиртів, такі як іціепбоЇ! ХР 809: і діоктилсульфосукцинат натрію, такий як Георпеп КАЄ.

Композиції відповідно до даного винаходу при використанні як фунгіцидів можуть міститися спільно з іншими активними речовинами, наприклад, гербіцидами, інсектицидами, регуляторами росту, фунгіцидами, а також з добривами, у вигляді суміші, отриманої попередньо або безпосередньо перед застосуванням (змішування в резервуарі).

Змішування сполук формули І або композицій що їх містять для застосування як фунгіцидів спільно з іншими фунгіцидами в багатьох випадках призводить до розширення спектру фунгіцидної дії або до запобігання розвитку стійкості до фунгіцидів. Крім того, у багатьох випадках досягається синергічна дія.

Наведений нижче список активних речовин, спільно з якими можна застосовувати сполуки відповідно до даного винаходу, ілюструє можливі комбінації, але не обмежений ними:

А) стробілурини, азоксистробін, димоксистробін, енестробурин, флуоксастробін, крезоксим- метил, метоміностробін, орісастробін, пікоксистробін, піраклостробін, пірібенкарб, триксістробін, і 2-(2-(6-(З-хлор-2-метилфенокси)-5-фторпіримідин-4-ілокси)феніл)-2-метоксіїміно-М- метилацетамід, метиловий ефір З-метокси-2-(2-(М-(4- метоксифеніл)уциклопропанкарбоксимідоїлсульфанілметил)феніл)-акрилової кислоти, метил-(2- хлор-5-(1-(З-метилбензилоксіїміно)етил|бензил)карбамат і 2-(2-(3-(2,6-дихлорфеніл)-1- метилаліліденамінооксиметил)феніл)-2-метоксіїміно-М-метилацетамід;

В) карбоксаміди і карбоксаніліди: беналаксіл, беналаксіл-М, беноданіл, біксафен, боскалід, карбоксин, фенфурам, фенгексамід, флутоланіл, фураметпір, ізопіразам, ізотіаніл, кіралаксіл, мепроніл, металаксил, металаксил-М (мефеноксам), офурац, оксадиксіл, оксикарбоксин, пентіопірад, седаксан, теклофталам, тіфлузамід, тіадиніл, 2-аміно-4-метилтіазол-5- карбоксанілід, 2-хлор-М-(1,1,3-триметиліндан-4-іл) нікотинамід, М-(34,5'-трифторбіфеніл-2-іл)-

З-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксамід, М-(4-трифторметилтіобіфеніл-2-іл)-3- дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксамід, М-(2-(1,3-диметилбутил)феніл)-1,3-диметил-5-

Зо фтор-1Н-піразол-4-карбоксамід і 0/0 М-(2-(1,3,3-триметилбутил)феніл)-1,3-диметил-5-фтор-1Н- піразол-4-карбоксамід; карбоксильовані морфоліди: диметоморф, флуморф, піриморф; аміди бензойної кислоти: флуметовер, флуопіколід, флуопірам, зоксамід, /М-(З-етил-3,5,5- триметилциклогексил)-3-форміламіно-2-гідроксибензамід, інші карбоксаміди: карпропамід, дицикломет, мандипроамід, окситетрациклін, сілтіофарм і амід М-(б-метоксипіридин-3- ілуциклопропанкарбонової кислоти;

С) азоли і триазоли: азаконазол, бітертанол, бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диніконазол, диніконазол-М, епоксиконазол, фенбуконазол, флухінконазол, флусилазол, флутріафол, гексоконазол, імібенконазол, іпконазол, метконазол, міклобутаніл, окспоконазол, паклобутразол, пенконазол, пропіконазол, протіоконазол, сімеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадимефон, триадименол, тритиконазол, уніконазол, 1-(4-хлорфеніл)-2- (01,2,4)триазол-1-іл)уциклогептанол; імідазоли: ціазофамід, імізаліл, пефуразоат, прохлораз, тріфлумізол; бензимідазоли: беноміл, карбендазим, фуберидазол, тіабендазол; інші: етабоксам, етридіазол, гімексазол і 2-(4-хлорфеніл)-М-(4-(3,4-диметоксифеніл)-ізоксазол-5-іл|-2-проп-2- інілоксіацетамід;

ОБ) гетероциклічні сполуки, піридини: флуазинам, пірифенокс, 3-(5-(4-хлорфеніл)-2,3- диметилізоксалідин-З-іл|Іпіридин, 3-(5-(4-метилфеніл)-2,3-диметилізоксалідин-3-іл|Іпіридин, 2,3,5,6-тетрахлор-4-метансульфонілпіридин, 3,4,5-трихлорпіридин-2,6-дикарбонітрил, -М-(1-(5- бром-3З-хлорпіридин-2-іл)етил)-2,4-дихлорнікотинамід, М-(5-бром-3-хлорпіридин-2-іл)уметил|-2,4- дихлорнікотинамід; піримідини: бупіримат, ципродиніл, дифлуметорим, фенаримол, феримзон, мепаніпірим, нітрапірин, нуаримол, піриметаніл; піперазини: тріфорин; піроли: фенпіклоніл, флудіоксоніл; морфоліни: алдиморф, додеморф, додеморф-ацетат, фенпропіморф, тридеморф; піперидини: фенпропідин; дикарбоксиміди: фторимід, іпродіон, процимідон, вінклозолін; неароматичні 5-ч-ленні гетероцикли: фамоксадон, фенамідон, Ффлутіаніл, октилінон, пробеназол, З-аліловий ефір 5-аміно-2-ізопропіл-3-оксо-4-ортотолуіл-2,З-дигідропіразол-1- карботіокислоти інші: ацибензолар-5-метил, амісулбром, анілазин, бластіцидин-5, каптафол, каптан, хінометіонат, дазомет, дебакарб, дикломезин, дифензокват, дифензокват- метилсульфат, феноксаніл, фолпет, оксолінілова кислота, піпералін, прохіназид, пірохілон, хіноксифен, триазоксид, трициклазол, 2-бутокси-6-йод-З-пропілхромен-4-он, 5-хлор-1-(4,6- диметоксипіримідин-2-іл)-2-метил-1!Н-бензимідазол, 5-хлор-7-(4-метилпіперидин- 1 -іл)-6-(2,4,6-

Е) карбамати, тіо- і дитіокарбамати: фербам, манкозеб, манеб, метам, метасульфокарб, метирам, пропінеб, тирам, зинеб, зірам; карбамати: бентіавалікарб, дієтофенкарб, іпровалікарб, пропамокарб, пропамокарб-гідрохлорид, валіфенал і 4-фторфеніловий ефір М-(1-(1-(4- ціанофеніл)етансульфоніл)бут-2-іл) карбаминової кислоти;

Е) інші активні речовини - гуанідини: гуанидин, додин, додин у вигляді вільної основи, гуазатин, гуазатин-ацетат, іміноктадин, іміноктадин-триацетат, іміноктадин-трис(албесілат); антибіотики: касугаміцин, касугаміцину гідрохлорид-гідрат, стрептоміцин, поліоксин, валідаміцин

А; похідні нітрофенілу: бінапакріл, динобутон, динокап, нітртрал-ізопропіл, текназен, металорганічні сполуки: солі фентину, такі як фентин-ацетат, фентину хлорид або фентину гідроксид; сірковмісні гетероциклічні сполуки: дитіанон, ізопротіолан; фосфорорганічні сполуки: едифенфос, фосетил, фосетил-алюміній, іпробенфос, фосфорна кислота і її солі, піразофос, токлофос-метил; хлорорганічні сполуки: хлорталоніл, дихлофлуанід, дихлорофен, флусульфамід, гексахлорбензол, пенцикурон, пентахлорфенол та його солі, фталід, хінтозен, тіофанат-метил, толілфлуанід, /М-(4-хлор-2-нітрофеніл)-М-етил-4-метилбензолсульфонамід; неорганічні активні речовини: суміш Бордо, ацетат міді, гідроксид міді, оксихлорид міді, основний сульфат міді, сірка; біфеніл, бронопол, цифлуфенамід, цимоксаніл, дифеніламін, метрафенон, мілдіоміцин, оксин-мідь, прогексадіон-кальцій, спіроксамін, толілфлуанід, М- (циклопропілметоксіїміно-(б-дифторметокси-2,3-дифторфеніл)метил)-2-фенілацетамід, М'-(4-(4- хлор-3-трифторметилфенокси)-2,5-диметилфеніл)-М-етил-М-метилформамідин, М'-(4-(4-фтор-3- трифторметилфенокси)-2,5-диметилфеніл)-М-етил-М-метилформамідин, М'«(2-метил-5- трифторметил-4-(З-триметилсиланілпропокси)феніл)-М-етил-М-метилформамідин, М'-(5- дифторметил-2-метил-4-(З-триметилсиланілпропокси)феніл)-М-етил-М-метилформамідин, метил-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)амід 2-11-(2-(5-метил-З-трифторметилпіразол-1- іллуацетил|-піперидин-4-ілу-тіазол-4-карбонової кислоти, метил-(Н)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1- іламід /2-11-(2-(5-метил-5-трифторметилпіразол-і-уО-асеїуА-піперидинА-уО-тіазолА-карбонової кислоти, б-трет-бутил-8-фтор-2,3-диметилхінолін-4-іловий ефір оцтової кислоти і б-трет-бутил- 8-фтор-2,3-диметилхінолін-4-іловий ефір метоксіоцтової кислоти;

Зо б) регулятори росту: абсцизова кислота, амідохлор, анцимідол, б-бензиламінопурин, брассінолід, бутралін, хлормекват (хлормеквату хлорид), холіну хлорид, цикланілід, дамінозид, дикегулак, диметипін, 2,6-диметилпуридин, етефон, флуметралін, флупримідол, флутіацет, форхлорфенурон, гіберелова кислота, інабенфід, індол-3-оцтова кислота, малеїновий гідразид, мефлуідид, мепікват (мепіквату хлорид), нафталіноцтова кислота, М-б-бензиладенін, паклобутразол, прогексадіон (прогексадіон-кальцій), прогідрожасмон, тидіазурон, триапентенол, трибутилфосфортрітіоат, 2,3,5-трийодбензойна кислота, тринексапак-етил і уніконазол;

Н) гербіциди, ацетаміди: ацетохлор, алахлор, бутахлор, диметахлор, диметенамід, флуфенацет, мефенацет, метолахлор, метазахлор, напропамід, напроанілід, петоксамід, претілахлор, пропахлор, теніхлор; похідні амінокислот: біланафос, гліфозат, глуфозинат, сульфозат; арилоксифеноксипропіонати: клодинафоп, цигалофоп-бутил, феноксапроп, флуазифоп, галоксифоп, метаміфоп, пропахізафоп, хізалофоп, хізалофоп-Р-тефурил; біпіридили: дикват, паракват; (тіо)карбамати: асулам, бутилат, карбетамід, десмедифам, димепіперат, ептам (ЕТРС), еспрокарб, молінат, орбенкарб, фенмедифам, просульфокарб, пірібутікарб, тіобенкарб, триалат; циклогександіони: бутроксидим, клетодим, циклоксидим, профоксидим, сетоксидим, тепралоксидим, тралкоксидим; динітроаніліни: бенфлуралін, еталфлуралін, орізалін, пендиметалін, продіамін, трифлуралін; дифенільні ефіри: ацифлуорфен, аклоніфен, біфенокс, диклофоп, етоксифен, фомесафен, лактофен, оксифлуорфен; гідроксибензонітрили: бомоксиніл, дихлобеніл, іоксиніл; імідазолінони: імазаметабенз, імазамокс, імазапік, імазапір, імазаквін, імазетапір; феноксиоцтові кислоти: кломепроп, 2,4-дихлорфеноксіоцтова кислота (2,4-0), 2,4-08, дихлорпроп, МСРА, МСОРА- тіоетил, МСРВ, мекопроп; піразини: хлоридазон, флуфенпір-етил, флутіацет, норфлуразон, піридат; піридини: амінопіралід, клопіралід, дифлуфенікан, дитіопір, флуридон, флороксипір, піклорам, піколінафен, тіазопір; сульфонілсечовини: амідосульфурон, азімсульфурон, бенсульфурон, хлоримурон-етил, хлорсульфурон, циносульфурон, циклосульфамурон, етоксисульфурон, флазасульфурон, флуцетосульфурон, флупірсульфурон, форамсульфурон, галосульфурон, імазосульфурон, йодсульфурон, мезосульфурон, метсульфурон-метил, нікосульфурон, оксасульфурон, піримісульфурон, просульфурон, піразосульфурон, римсульфурон, сульфометурон, сульфосульфурон, тифенсульфурон, триасульфурон, трибенурон, трифлоксисульфурон, трифлусульфурон, тритосульфурон, /1-(2-хлор-6- бо пропілімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)усульфоніл)-3-(4,6-диметоксипіримідин-2-іл)сечовина;

триазини: аметрин, атразин, ціаназин, диметаметрин, етіозин, гексазинон, метамітрон, метрибузин, прометрин, симазин, тербутілазин, тербутрин, триазіфлам; сечовини: хлортолурон, даімурон, діурон, флуометурон, ізопротурон, лінурон, метабензтіазурон, тебутіурон; інші інгібітори ацетолактатсинтази: біспірібак-натрій, клорансулам-метил, диклосулам, флорасулам, флукарбазон, флуметсулам, метосулам, ортосульфамурон, пенокссулам, пропоксикарбазон, пірібамбенз-пропіл, пірібензоксим, піріфталід, піримінобак-метил, піримісульфан, пірітіобак, пріоксасульфон, пірокссулам; інші: амікарбазон, амінотріазолом, анілофос, бефлубутамід, беназолін, бенкарбазон, бенфлуресат, бензофенап, бентазон, бензобіклон, бромацил, бромбутид, бутафенацил, бутаміфос, кафенстрол, карфентразон, цинідон-етил, хлортал, цинметилін, кломазон, кумілурон, ципросульфамід, дикамба, дифензокват, дифлуфензопір,

ЮОгеспб5ієга топосега5, ендотал, етофумесат, етобензамід, фентразамід, флуміклорак-пентил, флуміоксазин, флупоксам, флурохлоридон, флуртамон, інданофан, ізоксабен, ізоксафлутол, ленацил, пропаніл, пропізамід, хінклорак, хінмерак, мезотріон, метиларсонова кислота, напталам, оксадіаргіл, оксадіазон, оксазікломефон, пентоксазон, піноксаден, піраклоніл, пірафлуфен-етил, пірасульфотол, піразоксифен, піразолінат, хінокламін, сафлуфенацил, сулкотріон, сульфентразон, тербацил, тефурілтріон, темботріон, тієнкарбазон, топрамезон, 4- гідрокси-3-(2-(2-метоксіетоксиметил)-б-трифторметилпіридин-3-карбоніл|-біциклої|3.2.1|окт-3-ен- 2-он, етиловий ефір (3-(2-хлор-4-фтор-5-(3-метил-2,6-діоксо-4-трифторметил-3,6-дигідро-2Н- піримідин-1-ілуренокси|піридин-2-ілоксі)оцтової кислоти, метиловий ефір б-аміно-5-хлор-2- циклопропілпіримідин-4-карбонової кислоти, б-хлор-3-(2-циклопропіл-б6-метилфенокси)- піридазин-4-ол, 4-аміно-3-хлор-6-(4-хлорфеніл)-5-фторпіридин-2-карбонова кислота, метиловьй ефір 4-аміно-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти і метиловий ефір 4-аміно-3-хлор-6-(4-хлор-3-диметиламіно-2-фторфеніл)піридин-2-карбонової кислоти;

І) інсектициди - органо(тіо)уфосфати: ацефат, азаметіфос, азинфос-метил, хлорпірифос, хлорпірифос-метил, хлорфенвінфос, диазинон, дихлорвос, дикротофос, диметоат, дисульфотон, етіон, фенітротіон, фентіон, ізоксатіон, малатіон, метамідофос, метидатіон, метил-паратіон, мевінфос, монокротофос, оксидеметон-метил, параоксон, паратіон, фентоат, фосалон, фосмет, фосфамідон, форат, фоксим, піриміфос-метил, профенофос, протіофос,

Зо сульпрофос, тетрахлорвінфос, тербуфос, тріазофос, трихлорфон; карбамати: аланікарб, алдикарб, бендіокарб, бенфуракарб, карбарил, карбофуран, карбосульфан, феноксикарб, фуратіокарб, метіокарб, метоміл, оксаміл, піримікарб, пропоксур, тіодикарб, триазамат; піретроїди: алетрин, біфентрин, цифлутрин, цигалотрин, цифенотрин, циперметрин, альфа- циперметрин, бета-циперметрин, дзета-циперметрин, дельтаметрин, есфенвалерат, етофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, іміпротрин, лямбда-цигалотрин, перметрин, пралетрин, пиретрин І і ІІ, ресметрин, сілафлуофен, тау-флувалінат, тефлутрин, тетраметрин, тралометрин, трансфлутрин, профлутрин, димефлутрин; регулятори росту комах: а) інгібітори синтезу хітину: бензоїлсечовини: хлорфлуазурон, цирамазин, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, тефлубензурон, трифлумурон; бупрофезин, діофенолан, гексітіазокс, етоксазол, клофентазин; Б) антагоністи екдизона: галофенозид, метоксифенозид, тебуфенозид, азадирахтин; с) ювеноїди: піріпроксифен, метопрен, феноксикарб; а) інгібітори біосинтезу ліпідів: спіродиклофен, спіромезіфен, спіротетрамат; сполуки-агоністи/антагоністи нікотинових рецепторів: клотіанідин, динотефуран, імідаклоприд, тіаметоксам, нітенпірам, ацетаміприд, тіаклоприд, 1-(2-хлортіазол-5-ілметил)-2- нітриміно-3,5-диметил-|(1,3,5|гриазинан; сполуки-антагоністи САВА: ендосульфан, етіпрол, фіпроніл, ваніліпрол, пірафлупрол, пірпрол, амід 5-аміно-1-(2,6-дихлор-4-метилфеніл)-4- сульфинамоїл-1Н-піразол-3-карботіокислоти; макроциклічні лактонові інсектициди: абамектин, емамектин, мілбемектин, лепімектин, спиносад, спинеторам; інгібітори транспорту електоронів в мітохондріях (МЕТІ) ! акарициди: феназахін, піридабен, тебуфенпірад, толфенпірад, флуфенерим; сполуки МЕТІ ПІ ї ПП: ацехіноцил, флуациприм, гідраметилнон; роз'єднуючі речовини: хлорфенапір; інгібітори окислювального фосфорилювання: цигексатин, дифентіурон, фенбутатину оксид, пропаргіл; сполуки, що порушують процес линьки: кріомазин; інгібітори оксидаз зі змішаними функціями: піперонілбутоксид; блокатори натрієвих каналів: індоксакарб, метафлумізон; інші: бенклотіаз, біфеназат, картап, флонікамід, піридаліл, піметрозин, сірка, тіоциклам, флубендіамін, хлорантраніліпрол, циазіпір (НСУУВб), циенопірафен, флупіразофос, цифлуметофен, амідофлумет, іміциафос, бістріфлурон і піріфлухіназон.

Даний винахід також відноситьс до агрохімічних композицій, що містять суміш щонайменше однієї сполуки формули І! (компонент 1) і щонайменше однієї додаткової активної речовини, відповідної для захисту рослин, наприклад, обраної з груп від А) до І) (компонент 2), зокрема бо одного додаткового фунгіциду, наприклад, одного або більше фунгіцидів, вибрані з груп від А)

до Е), описаних вище, і при бажанні один придатний розчинник або твердий носій. Зазначені суміші є особливо цікавими, оскільки безліч з них при однаковій дозі внесення мають більш високу ефективність відносно шкідливих грибків. Крім того, ефективність боротьби зі шкідливими грибками з використанням суміші сполук формули І і щонайменше одного фунгіциду, обраного з груп від А) до РЕ), описаних вище, є більш високою в порівнянні з ефективністю боротьби із зазначеними грибками з використанням сполук формули І окремо або фунгіцидів, вибрані з груп від А) до Е), окремо. В результаті застосування сполук формули спільно щонайменше з однією активною речовиною, вибраною з груп від А) до Ї), можна добиватися синергічної дії, тобто домагатися ефекту, що перевищує суму окремих ефектів (такі суміші називають синергічними).

Слід розуміти, що відповідно до даного винаходу застосування сполук формули І! спільно щонайменше з однією додатковою активною речовиною означає, що щонайменше одна сполука формули І і щонайменше одна додаткова активна речовина присутні одночасно в місці дії (тобто безпосередньо на шкідливих грибках, з якими необхідно боротися, або в їх місцях проживання, таких як інфіковані рослини, матеріали для розмноження рослин, зокрема насіння, поверхні, матеріали або грунти, а також на рослинах, матеріалах для розмноження рослин, зокрема насінні, грунті, поверхнях, матеріалах або приміщеннях, які необхідно захищати від грибкового ураження) в фунгіцидно ефективній кількості. Цього можна домагатися шляхом одночасного застосування сполук формули І і щонайменше однієї додаткової активної речовини разом (наприклад, у вигляді суміші, отриманої в резервуарі) або роздільно, або послідовного застосування, де вибирають інтервал між окремими застосуваннями для забезпечення того, щоб активна речовина, яку застосовували першою, зберігалася в місці дії в достатній кількості в момент застосування додаткової(их) активноїїих) речовини(н). Порядок застосування є несуттєвим для реалізації даного винаходу.

У подвійних сумішах, тобто в композиціях відповідно до даного винаходу, що містять одну сполуку І (компонент 1) і одну додаткову активну речовину (компонент 2), наприклад, одна активна речовина, вибрана з груп від А) до Ї), масове співвідношення компонента 1 до компоненту 2 в цілому залежить від властивостей застосовуваних активних речовин, як правило, воно знаходиться в діапазоні від 1:100 до 100:1, зазвичай в діапазоні від 1:50 до 5071, переважно в діапазоні від 1:20 до 2071, більш переважно в діапазоні від 1:10 до 10:1, зокрема в діапазоні від 1:3 до 3:1.

У потрійних сумішах, тобто в композиціях відповідно до даного винаходу, що містять одну сполуку І (компонент 1), перша додаткова активна речовина (компонент 2) і друга додаткова активна речовина (компонент 3), наприклад, дві активні речовини, вибрані із груп від А) до Ї), масове співвідношення компонента 1 до компоненту 2 залежить від властивостей застосовуваних активних речовин, переважно воно знаходиться в діапазоні від 1:50 до 50:1, зокрема в діапазоні від 1:10 до 10:11, а масове співвідношення компонента 1 до компоненту З переважно знаходиться в діапазоні від 1:50 до 5071, зокрема в діапазоні від 1:10 до 1071.

Для отримання композиції згідно з винаходом компоненти можна застосовувати окремо або вже частково або повністю змішаними один з одним. Також їх можна упаковувати і застосовувати далі у вигляді комбінованої композиції, такий як набір, що складається з окремих частин.

В одному із варіантів реалізації даного винаходу набори можуть включати один або більше компонентів, включаючи всі компоненти, які можна застосовувати для отримання запропонованої агрохімічної композиції. Наприклад, набори можуть включати один або більше фунгіцидних компонентів та/або додаткових компонентів та/або інсектицидних компонентів та/або компонентів, що регулюють ріст та/або гербіцидів. Один або більше компонентів можуть бути вже об'єднані один з одним або міститися в попередньо отриманому складі. У зазначених випадках реалізації, де в наборі забезпечено більше двох компонентів, компоненти можуть бути вже об'єднані один з одним і в такому вигляді упаковані в єдиний контейнер, такий як пробірка, бутель, консервна банка, пакет, сумка або каністра. В інших варіантах реалізації два або більше компонентів набору можуть бути упаковані окремо, тобто не міститися в попередньо отриманому складі. Таким чином, набори можуть включати один або більше окремих контейнерів, таких як пробірки, консервні банки, бутлі, пакети, сумки або каністри, де кожен контейнер містить окремий компонент агрохімічної композиції. В обох випадках компоненти набору можна застосовувати окремо або разом з додатковими компонентами комбінованої композиції згідно з винаходом для отримання композиції згідно з винаходом.

Користувач зазвичай наносить композицію відповідно до даного винаходу з пристрою, що містить попередньо визначене дозування, ранцевого обприскувача, резервуара обприскувача бо або літака для обприскування. У цьому випадку агрохімічну композицію доводять з використанням води та/або буфера до бажаної для застосування концентрації, при необхідності можна додавати додаткові допоміжні добавки, таким чином отримують готовий до використання розпорошуючий розчин або агрохімічну композицію відповідно до даного винаходу. У деяких варіантах реалізації від 50 до 500 літрів готового до використання розпорошуючого розчину наносять на гектар площ, придатних для сільськогосподарської діяльності. У деяких варіантах реалізації на гектар наносять від 100 до 400 літрів готового до використання розпорошуючого розчину. У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропоновано набір для застосування готової до використання композиції згідно з винаходом в теплицях.

Відповідно до одного із варіантів реалізації окремі компоненти композиції згідно з винаходом, такі як частини набору або частини подвійної або потрійної суміші, користувач може самостійно змішувати в резервуарі обприскувача, і при необхідності можна додавати додаткові допоміжні добавки (змішування в резервуарі). У додатковому варіанті реалізації користувач може змішувати в резервуарі обприскувача окремі компоненти композиції згідно з винаходом або вже частково змішані компоненти, наприклад, компоненти, що містять сполуки формули та/або активні речовини, вибрані з груп від А) до Ї), при необхідності можна додавати додаткові допоміжні добавки (змішування в резервуарі).

У додатковому варіанті реалізації окремі компоненти композиції згідно з винаходом або вже частково змішані компоненти, наприклад, компоненти, що містять сполуки формули І! та/або активні речовини, вибрані з груп від А) до Ї), можна наносити разом (наприклад, після змішування в резервуарі ) або послідовно.

У деяких варіантах реалізації у винаході запропонована суміш, що містить сполуку формули

Ї (компонент 1) і щонайменше одна активна речовина, вибрана з стробілуринів групи А) (компонент 2), конкретно вибрана з азоксистробіну, димоксистробіну, флуоксастробіну, крезоксим-метилу, орісастробіну, пікоксистробіну, піраклостробіну і трифлоксистробіну.

Ї (компонент 1) і щонайменше одна активна речовина, вибрана з карбоксамідів групи В) (компонент 2). У деяких варіантах реалізації карбоксамід вибраний з групи, що складається з біксафену, боскаліду, седаксану, фенгексаміду, металаксилу, ізопіразаму, мефеноксаму, офурацу, диметоморфу, флуморфу, флуопіколіду (пікобензаміду), зоксаміду, капропаміду,

Зо мандипропаміду і М-(3 4 б'-трифторбіфенил-2-іл)-3-дифторметил-1-метил-1 Н-піразол-4- карбоксаміду.

Ї (компонент 1) і щонайменше одну речовину, що вибрана із азолів групи С) (компонент 2). У деяких варіантах реалізації азол вибраний з групи, що складається з ципроконазолу, дифеноконазолу, епоксиконазолу, флухіконазолу, флусилазолу, флутріафолу, метконазолу, міклобутанілу, пенконазолу, пропіконазолу, протіоконазолу, триадимефону, тріадименолу, тебуконазолу, тетраконазолу, тритиконазолу, прохлоразу, циазофаміду, беномілу, карбендазиму і етабоксаму.

Ї (компонент 1) і щонайменше одну активну речовину, що вибрана з гетероциклічних сполук групи 0) (компонент 2). У деяких варіантах реалізації гетероциклічні сполуки групи І) вибрані з групи, що складається з флуазинама, ципродинілу, фенаримолу, мепаніпіриму, тріфорину, флудіоксонілу, додеморфу, фенпропіморфу, тридеморфу, фенпропідину, іпродіону, вінклозоліну, фамоксадону, фенамідону, пробеназолу, прохіназиду, ацибензолар-5-метилу, каптафолу, фолпету, феноксанілу, хіноксифену і 5-етил-6-октил/1,2,4)гриазоло-(1,5-а|піримідин- 7-іламіну.

Ї (компонент 1) і щонайменше одну активну речовину, що вибрана з карбаматів групи Е) (компонент 2). У деяких варіантах реалізації карбамати обрані з групи, що складається з манкозеба, метірама, пропінеба, тірама, іпровалікарба, бентіавалікарба і пропамокарба.

Ї (компонент 1) і щонайменше одну активну речовину, що вибрана з фунгіцидів, наведених у групі ЕР) (компонент 2). У деяких варіантах реалізації фунгіциди групи Е) вибрані з групи, що складається з дитіанону, солей фентину, таких як фентину ацетат, фосетилу, фосетил- алюмінію, НЗРОЗ та її солей, хлорталонілу, дихлофлуаніду, тіофанат-метилу, ацетату міді, гідроксиду міді, оксихлориду міді, сульфату міді, сірки, цимоксанілу, метрафенону і спіроксаміну.

Активні речовини, що належать до компоненту 2, їх отримання та активність щодо шкідливих грибків відома в рівні техніки. У деяких варіантах реалізації зазначені речовини є комерційно доступними. Сполуки, описані згідно з номенклатурою ІЮПАК, їх отримання та бо фунгіцидна активність також відомі з рівня техніки (див. Сап. у. Ріапі з5сі. 48 (6), 587-94, 1968;

Європейські патенти Ме ЕР-А 141317; ЕР-А 152031; ЕР-А 226917; ЕР-А 243970; ЕР-А 256503;

ЕР-А 428941; ЕР-А 532022; ЕР-А 1028125; ЕР-А 1035122; ЕР-А 1201648; ЕР-А 1122244, заявку на патент Японії МеОР 2002316902; патенти Німеччини Ме ОЕ 19650197; ОЕ 10021412; заявку на патент Німеччини Мо ОЕ 102005009458; патент США Мо 3296272; 3325503; міжнародні заявки на патент УУО 98/46608; УМО 99/14187; УМО 99/24413; УМО 99/27783; МО 00/29404; МО 00/46148;

МО 00/65913; МО 01/54501; МО 01/56358; МО 02/22583; МО 02/40431; МО 03/10149; МО 03/11853; УМО 03/14103; УМО 03/16286; МО 03/53145; МО 03/61388; УМО 03/66609; УМО 03/74491;

МО 04/49804; МО 04/83193; МО 05/120234; МО 05/123689; МО 05/123690; МО 05/63721; МО 05/87772; МО 05/87773; МО 06/15866; МО 06/87325; МО 06/87343; МО 07/82098; МО 07/90624).

Суміші активних речовин можна одержувати у вигляді композицій, що містять крім активних інгредієнтів щонайменше один інертний інгредієнт, за допомогою стандартних способів, наприклад, за допомогою способів, наведених для отримання композицій, що містять сполуки формули І.

Посилання на традиційні інгредієнти зазначених композицій наведені для опису композицій, що містять сполуки формули І.

Суміші активних речовин відповідно до даного винаходу придатні як фунгіциди, як і сполуки формули І. У деяких варіантах реалізації суміші ії композиції згідно з винаходом придатні для захисту рослин від широкого спектра фітопатогенних грибків. У деяких варіантах реалізації фітопатогенні грибки належать до відділів аскомицетів, базидіоміцетів, дейтероміцетів і пероноспороміцетів (син. ооміцети).

Сполуки формули І ії їх фармацевтично прийнятні солі також придатні для лікування захворювань у людини і тварин, зокрема як протигрибкові засоби, для лікування раку і для лікування вірусних інфекцій. Термін "протигрибковий засіб" відрізняється від терміну "фунгіцид" і належить до лікарського засобу для боротьби із зоопатогенними грибками або грибками, патогенними для людини, тобто для боротьби з грибками у тварин, зокрема у ссавців (включаючи людину) і птахів.

У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропоновано лікарський засіб, що містить щонайменше одну сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.

Зо У деяких варіантах реалізації винахід належить до застосування сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі для отримання протигрибкового лікарського засобу, тобто для отримання лікарського засобу для лікування та/або профілактики інфекцій, викликаних патогенними для людини та/або зоопатогенними грибками.

ПРИКЛАДИ

Як зображено нижче в Прикладах, в конкретних типових варіантах реалізації сполуки отримують згідно з наступними загальними способами. Варто розуміти, що, незважаючи на те, що в загальних способах відображено синтез конкретних сполук відповідно до даного винаходу, наведені загальні способи, а також інші способи, що відомі фахівцям в даній області техніки, та можна застосовувати для отримання всіх сполук і підкласів та видів кожної із зазначених сполук, описаних у цій заявці.

Приклад 1: Проміжна сполука 1.7. м ни о нка е «фр. динжикко с. в вові збхлюоююю Бек воском з сут й о я»? : я дич КУ

Синтез сполуки 1.2. У 2000 мл колбу з круглим дном поміщали розчин етил-3-оксобутаноату (320 г, 2,46 моль, 1,00 екв.), сірки (80 г, 1,00 екв.) і етил-2-ціаноацетату (280 г, 2,48 ммоль, 1,00 екв.) в етанолі (600 мл). Після цього по краплях додавали морфолін (235 г, 1,00 екв.) при перемішуванні при температурі 45 "С протягом 30 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при температурі 60 "С. Відфільтровували тверді речовини. Розчин розбавляли 3000 мл НО. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування, а осад промивали 1 л ЕЮН (30

Фо). Очищення приводило до отримання 380 г (60 95) 2,4-диетил-5-аміно-3-метилтіофен-2,4- дикарбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 1.3. У 2000 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 2,4-диетил-5-аміно-3-метилтіофен-2,4- дикарбоксилат (200 г, 777,28 ммоль, 1,00 екв.) і дихлорметан (1000 мл). Після цього додавали дитрихлорметилкарбонат (76,9 г, 259,14 ммоль, 0,33 екв.) при температурі 0 "С. Потім по краплях додавали ТЕА (314 г, 3,10 моль, 3,99 екв.) при перемішуванні при температурі 07 протягом 2 годин. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при температурі 0 "С. У суміш додавали трет-бутил-2-аміно-2-метилпропаноат (152 г, 776,70 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 1 л води. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт перекристалізовували із суміші ЕА/ПЕ у співвідношенні 1:10 з отриманням 105 г (31 95) 1.3 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 1.4. У 1 л з З-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 1.3 (42 г, 94,91 ммоль, 1,00 екв.) ії 1,4- діоксан (400 мл). Потім додавали гідрид натрію (5,7 г, 142,50 ммоль, 1,50 екв.) при температурі 10"С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 110 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 500 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували

Зх200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт перекристалізовували із суміші ЕА/ПЕ у співвідношенні 1:10. Очищення приводило до одержання 244 г (65 95) 1.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 1.5. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 1.4 (244 г, 61,54 ммоль, 1,00 екв.), гідроксид натрію (12,2 г, 305,00 ммоль, 4,96 екв.), воду (20 мл) і метанол (250 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі 50 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Рівень кислотності розчину рН доводили до 2 за допомогою хлороводню (10 95). Отриманий розчин екстрагували 3х300 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 19,4 г (86 95) 1.5 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 1.6. У 1 л з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 1.5 (19,4 г, 52,66 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (8,7 г, 62,95 ммоль, 1,20 екв.), СНЗСООДОа (10,5 г) і ММР (400 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 110 "С. Потім реакцію

Зо гасили шляхом додавання 1 л води. Отриманий розчин екстрагували 5х200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 15,3 г (90 9б5) 1.6 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 1.7. У 1000 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 1.6 (15,3 г, 47,16 ммоль, 1,00 екв.), СНЗСООмМа (8,5 г, 103,66 ммоль, 2,20 екв.) і оцтову кислоту (300 мл).

Після цього по краплях додавали Вг2 (8,3 г, 51,94 ммоль, 1,10 екв.) при перемішуванні.

Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, концентрували у вакуумі і промивали 500 мл Н2О з отриманням 17 г (89 95) 1.7 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 2: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(25)-2-феніл-2- (пропан-2-ілоксі)етил|-ТЇН,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропанової кислоти (І-120). г. о зн а а де спи ЕК, би г 3 24 ще ; у фею и: Я ВіорРх веинКю, у мо 2.3 век 1у та я х М з аон ю У що зи 00 уйноююн свои 00 йо й пр-т ши в и що я ше и і я мак - ма

Синтез сполуки 2.2. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали 2.1 (15 г, 83,24 ммоль, 1,00 екв.), проп-1-ін (200 мл), А920 (52 г, 225,11 ммоль, 2,70 екв.) і 2-йодпропан (60 г, 352,96 ммоль,

4,24 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 40 "С на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші ЕА/ПЕ (1:50). Очищення приводило до одержання 3,2 г (маса неочищеної речовини) 2.2 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 2.3. У 100 мл з З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (10 мл) і 2.2 (300 мг, 1,35 ммоль, 1,00 екв.). Після цього по частинах додавали

ПАЇНае (51 мг, 1,34 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл

МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували З3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10).

Очищення приводило до одержання 210 мг (86 95) 2.3 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 2.4. У 100 мл з З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (10 мл), 2.3 (500 мг, 1,24 ммоль, 1,00 екв.), РРІзз (650 мг, 2,48 ммоль, 2,00 екв.), рІАО (362 мг, 1,79 ммоль, 1,44 екв.) і 2.3 (268 мг, 1,49 ммоль, 1,20 екв.) в атмосфері азоту.

Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:15). Очищення приводило до одержання 0,430 г (61 95) 2.4 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 2.5. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (5 мл), 2.4 (428 мг, 0,76 ммоль, 1,00 екв.) і СЕЗСООН (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Очищення приводило до одержання 0,282 г (73 95) 2.4 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 1І-120. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали толуол (10 мл), 2.5 (282 мг, 0,55 ммоль, 1,00 екв.), РЯ(РРПз)4 (200 мг, 0, 17 ммоль, 0,31 екв.) їі 2- (трипропілстаніл)-1,3-оксазол (238 мг, 0,75 ммоль, 1,36 екв.) в атмосфері азоту. Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом ночі на масляній бані.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (300 мг) очищали шляхом

Зо препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2У): колонка: З!йпРіге Ргер С18, 197150 мм 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95 МНАНСО: і СНІСМ (від 7,0 96 СНзСМ до 46,0 95 за 10 хвилин); детектор: 254/220 нм. Отримували 0,193 г (70 95) сполуки І-120 у вигляді білої твердої речовини.

МС (ІЕР): т/: 498 (МАН). ІН ЯМР (СОЗ3О0, 300 МГц): б 0,97 (т, 6Н), 1,77 (а, У -6,0 Гц, 6Н), 3,04 (5, ЗН), 3,46 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 7,24-7,44 (т, 6Н), 7,94 (й, 9 - 0,9 Гц, 1Н).

Приклад 3: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2НА)-2-феніл-2- (пропан-2-ілоксі)етил|-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно |2,3-4|піримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (1І-119). 2-3 ; . М босі»

С: іон: Иван г теж га х Же сн щ вет а рук п вето й их Й и що ях: Ї моз 4 кни 8-4 ща

Гей Ши пвяи-і х З д-соон ш- ре о рак я в Б в пи нн й ма я й х толков, РР щас ше за й адек ме 1

Сполуку І-119 синтезували аналогічно до способу, що наведено в Прикладі 2, з тим винятком, що (2К)-2-феніл-2-(пропан-2-ілоксі)етан-1-ол застосовували замість (25)-2-феніл-2- (пропан-2-ілоксі)етан-1-олу. Сполуку І-119 отримували із загальним виходом 11 95 у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕР): т/72 498 (М.--Н)». "Н ЯМР (СОзОб, з00 МГц): 6 0,97 (а, 9 - 6,3

Гц, ЗН), 0,99 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 1,77 (а, У - 6,3 Гц, 6Н), 2,77 (5, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 7,24-7,45 (т, 6Н), 7,94 (а, 9 - 0,9 Гц, 1Н).

Приклад 4. Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2НА)-2-феніл-2- (пропан-2-ілоксі)етил|-ТІН,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропанаміду (І-121).

о с й ) ре

М ХХ ло ОСС,МН.СІ ОМАР М, ) мо

Мови - 525 2 Ь 5 ж - 14078 ке;

ШУ 5 14119 14121

У 25 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (10 мл), сполуку І-119 (70 мг, 0,14 ммоль, 1,00 екв.), ОСС (39 мг, 0,19 ммоль, 1,34 екв.), 4-диметиламінопіридин (19 мг, 0,16 ммоль, 1,11 екв.) ї МНАСІ (20 мг, 0,37 ммоль, 2,66 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 40 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води.

Отриманий розчин екстрагували 5х20 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (ДХМ:МеОН-15:1).

Отриманий таким чином продукт (50 мг) повторно очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2О): колонка: ЗцйипРіге Ргер С18, 197150 мм 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95 МНАНСО:» ії СНІСМ (від 6,0 95 СНіЗСМ до 48,0 95 за 13 хвилин); детектор: 254/220 нм. Отримували 0,030 г (43 95) сполуки 1-121 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 497 (Ман). Н ЯМР (СОзО00, 300 МГц): б 0,90 (т, 6Н), 1,79 (а, У - 5,1 Гц, 6Н), 2,77 (5, ЗН), 3,54 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 7,24-7,44 (т, 6Н), 7,94 (а,9У -0,9 Гу, 1Н).

Приклад 5: Синтез /2-І6-(5-хлор-1,3-оксазол-2-іл)у-5--метил-2,4-діоксо-1-(2НА)-2-феніл-2- (пропан-2-ілоксі)етил|-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно(|(2,3-4|Іпіримідин-3-іл|---г метилпропанової кислоти (/(І- 156). ) о о

СІ он о о Гу 2 ») мс й в- но 9

З ж сНасМ, БОС Дт

І-119 І156

У 50 мл колбу з круглим дном в захисній атмосфері азоту поміщали СНЗСМ (10 мл), сполуки

І-119 (60 мг, 0,12 ммоль, 1,00 екв.) і МС5 (32 мг, 0,24 ммоль, 1,99 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З днів при температурі 50 "С на масляній бані, проходження реакції відстежували шляхом РХМС. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (М/а(ег5): колонка: Хбгіаде

Ргер С18, 5 мкм, 19750 мм; мобільна фаза: вода з 50 ммоль МНАНСО: і СНЗСМ (від 10 95 СНЗСМ до 35 95 за 10 хвилин; до 95 95 за 1,5 хвилини і знову до 10 95 за 1,5 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Отримували 0,010 г (16 95) І-156 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 1,00 (аа, ЄН), 1,82 (а, У - 8,0 Гц, 6Н), 2,79 (5, ЗН), 3,54 (т, 1Н), 3,85 (да, У - 1Н), 4,18 (а9, 1Н), 4,93 (да, 1Н), 7,16 (5,1Н), 7,34 (1,9 -7,2 Гц, 1н),7,41(,9- 76 Гц, 2Н), 7,47 (д,9-:72

Гу).

Приклад б: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2НА)-2-феніл-2-

Зо (пропан-2-ілоксі)етилІ|-ТЇН,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропаннітрилу (І-154). зоре ма. осо. сна де. форт ТРАТ вон ква пня Збеюла ши вуз ще Кит М жи Її Й дей их

ОЇ я зЖ я я Ба: о За ія 5 ря Кей

КУ пенн и

РфРРм етинбенюв 9 00 НО са

Я

5: ШИ

Синтез сполуки 6.1. Сполуки 6.1 отримували аналогічно до сполуки І-121 (Приклад 4).

Виділяли 100 мг (42 95) 6.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 6.2. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 6.1 (100 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (5 мл) і піридин (78 мг, 0,99 ммоль, 5,01 екв.). Після цього по краплях додавали ТЕАА (103 мг, 0,49 ммоль, 2,49 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "с.

Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:3). Очищення приводило до одержання 90 мг (93 95) 6.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-154. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 6.2 (100 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.), РЯ(РРз)4 (60 мг, 0,05 ммоль, 0,26 екв.), 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазол (153 мг, 0,43 ммоль, 2,17 екв.) і метилбензол (5 мл). Отриманий розчин перемішували при температурі 110 С, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 5,2 мг (6 95) сполуки І-154. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,00-1,06 (т, 6Н), 2,09-2,10 (а, 6Н), 2,84- 2,89 (5, ЗН), 3,49-3,57 (т, 1Н), 3,89-3,96 (т, 1Н), 4,18-4,25 (т, 1Н), 4,94-4,98 (т, 1Н), 7,30-7,32 (5, 1Н), 7,34-7,49 (т, 5Н), 8,01 (5, 1Н). МС (ИЗР): т/2 479 (МН).

З'твта питне М Зм а пннунтннянникннивв я и МОР, ТИЙ КК ик чину т ксзвчни шято щ З та і-й -5 ще я о М іч и м щі

Синтез сполуки 7.1. У 25 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, додавали 3.1 (210 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), 2-(трибутилстаніл)-1,3- тіазол (208 мг, 0,56 ммоль, 1,50 екв.), метилбензол (5 мл) і РД(РРАЗ)4 (200 мг, 0,17 ммоль, 0,47 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20).

Очищення приводило до одержання 137 мг (65 95) 7.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-141. В 10 мл колбу з круглим дном поміщали сполуки 7.1 (137 мг, 0,24 ммоль, 1,00 екв.), трифтороцтову кислоту (2 мл) і дихлорметан (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт (130 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах

Зо (ЗНІМАОЮ2У): колонка: Хргідде Ргер РпепуЇ 5 мкм, 194150 мм; мобільна фаза: вода (0,05 95

МНАНСО») і СНзЗСМ (від 6,0 956 СНзСМ до 50,0 95 за 11,5 хвилин); детектор: 220/254 нм.

Отримували 43,9 мг (36 95) сполуки І-141 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 514 (МаАН)-. "Н ЯМР (СОз00, 400 МГц): 6 0,99-1,05 (т, 6Н), 1,82-1,84 (0, 6Н), 2,76 (в, ЗН), 3,49-3,55 (т, 1), 3,85-3,89 (т, 1Н), 4,14-4,19 (т, 1Н), 4,92-4,95 (т, 1Н), 7,31-7,35 (Ї, 1Н), 7,39-7,43 (ї, 2Н), 7,47-7,49 (а, 2Н), 7,66-7,66 (а, 1Н), 7,83-7,84 (а, 1Н).

Синтез сполуки 8.1. У 8 мл герметичну пробірку поміщали 1Н-1,2,4-триазол (100 мг, 1,45 ммоль, 8,19 екв.), 3.1 (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), піридин-2-карбонову кислоту (70 мг, 0,57 ммоль, 3,22 екв.), Си5О4 (5 мл), М,М-диметилформамід (100 мг, 1,37 ммоль, 7,74 екв.) і С520О3 (70 мг, 3,22 екв.). Реакційну суміш опромінювали мікрохвильовим випромінюванням протягом 30 хвилин при температурі 170 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл МНАСІ (набс.).

Отриманий розчин екстрагували 2х20 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 30 мг (31 95) 8.11 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-157. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 8.1 (57 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 мл) і трифтороцтову кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 30 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (50:1).

Неочищений продукт (60 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (УМаїег5): колонка: ЗипРіге Ргер С18, 197150 мм 5 мкм; мобільна фаза: вода (50 мМ МНАНСсО») і

СНІСМ (від 5,0 95 СНЗСМ до 50,0 95 за 10 хвилин; до 95,0 95 за 2 хвилини і знову до 5,0 95 за 2 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Очищення приводило до одержання 9,9 мг (19 95) сполуки І1- 157 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 1,06 (т, 6Н), 1,82 (й, 6Н), 2,35 (5, ЗН), 3,51 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 7,42 (т, 5Н), 8,25 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н). МС (ИЗР): 498 т/7 (МАН).

Кай фік оленя ТЕ СУМ КО -я й та б вЕ Ка

ЗА у рі ові Об я, ваше почавши ї й я, тая сто й танк, дм ва зе й

Ох на лов я Вб а Я г о мво Є

Синтез сполуки 9.2. У 250 мл колбу з круглим дном в захисній атмосфері М» поміщали тетрагідрофуран (100 мл), Ма (1,0 г, 41,67 ммоль, 2,14 екв.) та Іг (0,010 г). Потім по краплях додавали розчин 1-бром-2-етилбензолу (3,6 г, 19,45 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (15 мл). Отриману суміш нагрівали до температури зворотної конденсації протягом 1 години. Потім її охолоджували до температури 0"С і додавали оксиран (50 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували З3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 1,683 г (63 95) 2-(2-етилфеніл)етан-1-олу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 9.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали диетиловий ефір (10 мл),

СНзазСМ (5 мл) і 2-(2-етилфеніл)етан-1-ол (900 мг, 5,99 ммоль, 1,00 екв.). Потім додавали імідазол (570 мг, 8,38 ммоль, 1,40 екв.), РРІз (2,20 г, 8,39 ммоль, 1,40 екв.) і І» (1,98 г, 7,80 ммоль, 1,30 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 6 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл насиченого розчину

Маг5Оз. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О54 і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 1,16 г (74 95) 1-етил-2-(2-йодетил)бензолу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 9.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 9.3 (200 мг, 0,50 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (205 мг, 1,48 ммоль, 2,99 екв.), ацетонітрил (20 мл) і 1-етил-2-(2- йодетил)бензол (258 мг, 0,99 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом ночі на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Очищення приводило до одержання 220 мг (83 95) сполуки 9.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 9.5. У 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 9.4 (220 мг, 0,41 ммоль, 1,00 екв.), толуол (20 мл), 2- (трибутилстаніл)-1,3-оксазол (280 мг, 0,78 ммоль, 1,90 екв.) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (67 мг, 0,06 ммоль, 0,14 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "С на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:25). Очищення приводило до одержання 180 мг (84 95) 9.5 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І - 133. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали сполуку 9.5 (180 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 мл) і трифтороцтову кислоту (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 130 мг (81 95) сполуки

І-133 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,19 (ї, У -7,5, ЗН), 1,68 (5, 6Н), 2,50 (а, У - 1,8, 2Н), 2,74 (5, ЗН), 3,03 (Її, У - 7,68, 2Н), 4,04 (1, 9 - 7,8, 2Н), 7,10-7,21 (т, 4Н), 7,38 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н). МС (ИЗР): т/7 468 (М'-Н)», 509 (МАСНІСМ)».

Приклад 10: Синтез 2-(1-(2-(2-етилфеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (І-134).

Ге! о он М Мн; вне: нев о збо РСС, ОМАР нн шк ? РСМ, МН,СІ ! 1433 14134

Сполуки І-134 отримували з І-133 аналогічно з'єднанню 1-121 (Приклад 4). Виділяли 37,4 мг (42 95) сполуки І-134 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): іп/2 467 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО- дє, 300 МГц): б 1,20 (1, 9 - 7,8 Гу, ЗН), 1,66 (5, 6Н), 2,67-2,74 (т, 5Н), 3,01 (ї, у - 7,2 Гц, 2Н), 4,00 (097,2 Гц, 2Н), 7,14-7,20 (т, 4Н), 7,38 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н).

Приклад 11: Синтез 2-І(1-(2-(2-етоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-135). ле ШИ А нн НН ун Е й ши я інд Мов на 5 на мА ях Ж м УК Ж са юооиснВ дня я я414 С й З А рода й Б і соом ,х ШИ іх ши щи сеюесномвюь во

Шк би Б птн тестя се ж- жк. ша з ей хх ви Я Шк З

Синтез сполуки 11.2. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали СНзСОСсСнН»з (200 мл), 2- бромфенол (10,38 г, 60,00 ммоль, 1,00 екв.), йодетан (28,08 г, 180,04 ммоль, 3,00 екв.) і карбонат калію (33,12 г, 239,64 ммоль, 3,99 екв.). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації на масляній бані. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:100). Очищення приводило до одержання 11,48 г (95 905) 1- бром-2-етоксибензолу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 11.3. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали Ма (1,0 г, 41,67 ммоль, 2,09 екв.) і Іг2 (10 мг). Потім по краплях додавали розчин 1-бром-2-етоксибензолу (4,0 г, 19,89 ммоль, 1,00 екв.) в 25 мл ТГФф і отриману суміш нагрівали до температури зворотної конденсації протягом 0,5 години. Після завершення реакції отриману суміш охолоджували до температури 0 "С, а потім за один раз додавали оксиран (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл МНАСІ (водн.) і екстрагували 3х50 мл етилацетату.

Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 2,14 г (65 90) 2-(2- етоксифеніл)етан-1-олу у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 11.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (20 мл) і 2-(2- етоксифеніл)етан-1-ол (1,33 г, 8,00 ммоль, 1,00 екв.). Розчин охолоджували до температури 0 С на бані вода/лід. Потім додавали РРІЗ (2,72 г, 10,37 ммоль, 1,30 екв.), імідазол (707 мг, 10,40 ммоль, 1,30 екв.) і 12 (2,44 г, 9,61 ммоль, 1,20 екв.). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл Манзоз (водн.). Органічний шар відокремлювали і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (0:100). Очищення приводило до одержання 1,34 г (61 95) 1-етокси-2-(2-йодетил)бензолу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-135. Сполуку І-135 отримували з 11.4 і 1.7 аналогічно до Прикладу 9.

Виділяли білу тверду речовину із загальним виходом за дві стадії 50 95. МС (ЕР): т/2 484 (МаАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 1,37 (1, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,64 (5, 6Н), 2,73 (5, ЗН), 3,00 (ї, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 6,84 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,38 (9,9 -.0,6 Гц, 1Н), 8,22 (а,

У - 0,6 Гц, 1Н).

Приклад 12: Синтез 2-І(1-(2-(2-етоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (1-139). (в) її х М 04 г б соон МНАСІ,ОМАР,ОСС (С -4 А, сокн б 8 мо панна и ПИ В ВК що. щої зо 1135 ї139

Сполуку І-139 отримували із сполуки І-135 аналогічно до Прикладу 10. Виділяли білу тверду речовину з 67 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 505 (М--Ма)". "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 1,41 (, У - 7,2 Гу, ЗН), 1,64 (5, 6Н), 2,74 (5, ЗН), 2,98 (І, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 4,05 (т, 4Н), 6,65 (5, 1Н), 6,86 (І, У - 7,2 Гц, 1Н), 6,95 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н).

Приклад 13: Синтез 2-|11-(28)-2-(бензилокси)-2-фенілетил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-136).

С і за КОМ М. І те З ВАВ. РЕ. ІВ як че за ша х Мой ж як спекою ша: т рю зкврю, ЗАВ» цабуийоя Сам зе ще ко СУ змо зе

Синтез сполуки 13.2. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 13.1 (5,2 г, 28,86 ммоль, 1,00 екв.) в СНІСМ (250 мл), (бромметил)бензол (14,7 г, 85, 95 ммоль, 2,98 екв.), АдгО (10 г, 43,29 ммоль, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 40 "С на масляній бані. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 6,38 г (маса неочищеної речовини) 13.2 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 13.3. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (200 мл) і 13.2 (6,38 г, 23,60 ммоль, 1,00 екв.). Потім повільно додавали ГіАІНа (898 мг, 23,66 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 0 С на бані лід/сіль. Потім реакцію гасили шляхом додавання 2 мл МНеСІ (водн.). Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 1,80 г (33 95) 13.3 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 13.4. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали тетрагідрофуран (10 мл), проміжну сполуку 1.7 (175 мг, 0,43 ммоль, 1,00 екв.), ОІАО (133 мг, 0,66 ммоль, 1,52 екв.), РРІз (173 мг, 0,66 ммоль, 1,52 екв.) і 13.3 (150 мг, 0,66 ммоль, 1,51 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 0,422 г (маса неочищеної речовини) сполуки 13.4 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-136. Сполуку І-136 отримували з 13.4 і 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазолу аналогічно Прикладу 9. Виділяли білу тверду речовину з 24 95 виходом за дві стадії. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 1,64 (5, 6Н), 2,76 (5, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 4,18 (а, У - 12,9 Гу, 1Н), 4,46 (а, 9 2 12,9 Гц, 1Н), 4,80 4,9 -6,0 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9-21 Гц, 2Н), 7,181, 9 - 3,0 Гу, ЗН), 7,42 (т, 6Н), 8,24(а,9-0,6 Гу, 1Н).

Приклад 14: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-феніл-2-(2,2,2- трифторетоксі)етил|-ТН,2Н,ЗН.а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропанової кислоти (І-137) і Приклад 15: (5)-2-метил-2-(5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-феніл-2-(2,2,2-трифторетоксі)етил)- 1,2-дигідротієно(2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)пропанова кислота (І-138).

І кі ма

А З Бк щі п х ї Дом нива ші вок я р, Кіжлькогуюм. ВЕЖУ їв, ну ху К пт ттх до й на Й Шо х о | і | а он ся х ї У 3 ве: Да р й одн трон Її - Її і ї Її

Кі вва г е я З ї о : й

Е З. х ля я ш м Е З від в

Синтез сполуки 14.2. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали (25)-2-фенілоксиран (1 г, 8,32 ммоль, 1,00 екв.), 2,2,2-трифторетан-1-ол (5 мл) і бісКтрифторметан)сульфонилоксиїалюманилтрифторметансульфонат (197 мг, 0,42 ммоль, 0,05

Зо екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 410 мг (22 95) 2- феніл-2-(2,2,2-трифторетоксі)етан-1-олу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 14.3. У 25 мл колбу з круглим дном, таким що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 1.7 (300 мг, 0,74 ммоль, 1,00 екв.), РРІз (390 мг, 1,49 ммоль, 2,00 екв.), 2-феніл-2-(2,2,2-трифторетоксі)етан-1-ол (310 мг, 1,41 ммоль, 1,89 екв.), ОВІАЗО (300 мг, 1,48 ммоль, 1,99 екв.) в тетрагідрофурані (10 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 260 мг (58 95) 14.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 14.4. У 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 14.3 (260 мг, 0,43 ммоль, 1,00 екв.), РД(РРНз)4 (74 мг,

0,06 ммоль, 0,14 екв.) і 2-«трибутилстаніл)-1,3-оксазолу (231 мг, 0,65 ммоль, 1,43 екв.) в толуолі (10 мл). Розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 С на масляній бані.

Отриману суміш концентрували у вакуумі Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10).Очищення приводило до одержання 150 мг (59 95) 14.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 14.5. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 14.4 (150 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 мл) і трифтороцтову кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:1).

Очищення приводило до одержання 70 мг (52 95) 14.5 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполук І-137 і І-138. Енантіомери продукту, отриманого на попередній стадії (64 мг"), очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїбоп Ох 281): колонка:

СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 15,0 95 етанолу протягом 25 хвилин); детектор: 220/254 нм. Отримували 6,8 мг сполуки І-137 (білувата тверда речовина) і 20 мг сполуки І-138 (білувата тверда речовина).

Дані аналізу сполуки І-137: МС (ЕР): т/2 538 (МН), 579 (МАСНІСМ)". "Н ЯМР (400 МГц,

СбОзОр): 6 1,82 (5, 6Н), 2,82 (5, ЗН), 3,84 (т, 2Н), 4,09 (да, У - 10,8, 6,9, 1Н), 4,23 (ад, У - 1111, 2,7, Н), 5,05 (т, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 7,38-7,50 (т, 5Н), 7,99 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-138: МС (ІЕР) т/2 538 (МН), 560 (МаеМа)-. "Н ЯМР (400 МГц,

Приклад 16: Синтез 2-(1-К2Н)-2-(циклогексилокси)-2-фенілетил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2- іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-140).

ЕЕ УЖ ж, жюрі ци ШИ г - РЕМ. ВІАФО ГО в й т за4 ще «3 ЗВ в г г, Втр Ку. ди

Е оф ши ще зюж я вже Е т ва

Синтез сполуки 16.1. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали АКОТОЗ (237 мг, 0,50 ммоль, 0,05 екв.), циклогексанол (7 мл). Після цього по краплях додавали (25)-2-фенілоксиран (1,2 г, 9,99 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, об'єднували органічні шари. Отриману суміш

Зо промивали водою. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Це призводило до одержання 1 г (45 95) (2К)-2-(циклогексилокси)-2-фенілетан-ї-олу у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки І-140. Сполуки І-140 отримували з 16.1 і 1.7 аналогічно до способу отримання 14.5. Виділяли білу напівтверду речовину з 16 95 виходом за сполукою 1.7. МС (ІЕР): т/2 538 (МАН), 579 (МАСНІСМ)-. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,17-1,61 (т, ТОН), 1,84 (й, 9 - 6,6, 6Н), 2,86 (5, ЗН), 3,21-3,29 (т, 1Н), 3,80-3,88 (т, 1Н), 422-427 (т, 1Н), 4,97-5,00 (т, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,33-7,50 (т, 5Н), 8,00 (5, 1Н).

Приклад 17: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(25)-2-фенокси-2- фенілетилІ|-ТЇН,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)|І"пропанової кислоти (І-1443) і Приклад 18:

Синтез 2-метил-2-І5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(25)-2-фенокси-2-фенілетилі|- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (І-144).

ших в ша Шо ШИ НЄ

Синтез сполуки 17.2. У 250 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали розчин 1- фенілетан-1,2-діолу (10 г, 72,38 ммоль, 1,00 екв.), ТВ5СІ (22 г, 145,97 ммоль, 2,00 екв.) і триетиламіну (14,7 г, 145,27 ммоль, 2,00 екв.) в тетрагідрофурані (100 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Наступного дня його розбавляли 150 мл

НгО і суміш екстрагували 3х80 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (110). Очищення приводило до одержання 17 г (93 95) 2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|-1-фенілетан-1-олу у вигляді білої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 17.3. У 100 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 17.2 (20 мг, 0,08 ммоль, 1,00 екв.), фенол (15 мг, 0,16 ммоль, 2,00 екв.), тетрагідрофуран (З мл), СІАО (32 мг, 0,16 ммоль, 2,00 екв.) і РРІз (41 мг, 0,16 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Це призводило до одержання 15 мг (58 95) трет-бутилдиметил(2-фенокси-2-фенілетокси)силану у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 17.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 17.3 (1,16 г, 3,53 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (10 мл). Потім додавали ТВАБКЕ (1,8 г, 6,88 ммоль, 2,00 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 30 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили та концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ПЕ/ЕА (10/1). Очищення приводило до одержання 480 мг (63 95) 17.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 17.7. Сполуку 17.7 отримували з 17.4 і 1.7 аналогічно сполуки 14.5. Виділяли неочищений продукт з 32 95 виходом за три стадії.

Синтез сполуки І-143 ї І-144. Неочищений продукт (110 мг) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (витримували при 15,0 95 етанолу протягом 5

Зо хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Зазначене очищення приводило до одержання 6,6 мг (9 90) сполуки І-143 у вигляді білої твердої речовини і 15,9 мг (21 95) сполуки І-144 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу сполуки І-143: МС (ЕР): т/2 532 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 1,79 (5, 6Н), 2,71 (5, ЗН), 4,22 (т, 1Н), 4,39 (а, 2Н), 5,71 (т, 1Н), 6,83 (т, ЗН), 7,12 (її, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,38 (Її, 2Н), 7,51 (а, 2Н), 8,01 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-144: МС (ЕР): т/2 532 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 1,79 (5, 6Н), 2,71 (5, ЗН), 4,22 (т, 1Н), 4,39 (а, 1Н), 5,71 (т, 1Н), 6,83 (т, ЗН), 7,12 (, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,38 (ї, 2Н), 7,51 (а, 2Н), 8,01 (5, 1Н).

Приклад 19: Синтез (К)-2-метил-2-(5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-((4- оксоциклогексил)окси)-2-фенілетил)-1,2-дигідротієно(2,3-4|Іпіримідин-3(4Н)-іл)упропанової кислоти (І1-145). иа з ом вч вк шне ИШЩ і певна и ШИ ЩЕ або меонитие ов АКТ ї й 4-я

ЕК Зх ка з и аа ше шк БИ , тех ря поле нини Її ду ння я ож

Синтез сполуки 19.2. У 500 мл з З-горлами колбу з круглим дном поміщали 1,4- діоксаспіро|4.5|декан-8-он (20 г, 128,06 ммоль, 1,00 екв.), метанол (250 мл ) і МавВна (7,3 г, 198,23 ммоль, 1,55 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 150 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х300 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 19,6 г (97 95) 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-олу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 19.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 1,4-діоксаспіро|4.5)декан-8-ол (10 г, 63,21 ммоль, 3,80 екв.), (25)-2-фенілоксиран (2 г, 16,65 ммоль, 1,00 екв.) і АКОТОз (197 мг, 0,42 ммоль, 0,02 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 2,7 г (маса неочищеної речовини) 19.3 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 19.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 19.3 (2,7 г, 9,70 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (15 мл) і хлороводень (18 95) (15 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 70 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 30 мл карбонату натрію (водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5).

Очищення приводило до одержання 1,6 г (70 95) 19.4 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 19.7. Сполуку 19.7 отримували з 19.4 і 1.7 аналогічно сполуки 14.5. Виділяли світло-жовту тверду речовину з 21 9о виходом за три стадії.

Синтез сполуки 1І-145. Неочищений продукт (58 мг) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 25,0 95 етанолу протягом 25 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 20,1 мг білого твердого продукту. МС (ІЕР): т/2 552

Зо (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОЗОБ): б 1,25 (т, 1Н), 1,55 (т, 7Н), 1,82 (5, ЗН), 1,85 (5, ЗН), 2,83 (5,

ЗН), 3,33 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 4,29 (т, 1Н), 4,92 (т.1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,33-7,51 (т, 5Н), 7,99 (5, 1Н).

Приклад 20: Синтез 2-метил-2-І(І5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2А)-2-(оксолан-2- ілметокси)-2-фенілетил|-1ТН,2Н,ЗН.а4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (І-146). ву як Й но с ша бу ше І ех,

За га хг Й и и ни НН ОН; та роя ко Мом

ЗБ 3 і-й вве

Синтез сполуки 20.1. У 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в захисній атмосфері азоту, поміщали (2К)-2-фенілоксиран (1 г, 8,32 ммоль, 1,00 екв.), оксолан-2- ілметанол (5 мл) і РеСіз (68 мг, 0,42 ммоль, 0,05 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води.

Отриманий розчин екстрагували 3х10 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/10). Очищення приводило до одержання 360 мг (19 95) 2041 у вигляді білої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-146. Сполуку І-146 отримували з 20.1 ї 1.7 аналогічно сполуки 14.5. МС (ІЕР): т/2 562 (Ме-Ма)". "Н ЯМР (СОЗО0, 300 МГц): б 7,99 (5, 1Н), 7,48-7,29 (т, 6Н), 4,93-4,92 (т, 1Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 3,99-3,85 (т, 2Н), 3,70-3,61 (т, 2Н), 3,59-3,41 (т, 1Н), 3,32-3,13 (т, 1Н), 2,81 (5, ЗН), 1,85 (5, 6Н), 1,82-1,70 (т, ЗН), 1,68-1,47 (т, 1Н).

Приклад 21: Синтез 2-метил-2-І(І5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-(2- пропілфеніл)етилІ|-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (І-147). - де ие хо ТР, че. Шинм їх Бмдкахо з их й хі а п: Тв нн НН ща МУК ма їх

С М о Ех вес ве ша ше яв?

По в. ШК, ЕК чеокяхю М самка, нн ТАТ кю : ння не я

Синтез сполуки 21.2. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали пропілбензолу (20 г, 166,40 ммоль, 1,00 екв.) і Ре (10 г, 178,57 ммоль, 1,07 екв.). Після цього по краплях додавали Вг2 (26,6 г, 166,45 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл Манзоз (водн.).

Суміш екстрагували З3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Очищення приводило до одержання 29,4 г (маса неочищеної речовини) 1-бром-2-пропілбензолу у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 21.3. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що витримується в атмосфері азоту, поміщали І2 (10 мг, 0,04 ммоль) і Ма (500 мг, 20,83 ммоль, 2,07 екв.). Потім в колбу по краплях додавали 1-бром-2-пропілбензолу (2,0 г, 10,05 ммоль, 1,00 екв.), розчинений у тетрагідрофурані (50 мл), і суміш нагрівали до температури зворотної конденсації. Після завершення реакції отриману суміш охолоджували до температури 0 "С, а потім за один раз додавали оксиран (50 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл МНАСІ (водн.). Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 0,24 г (15 95) 2-(2-пропілфеніл)етан-1-олу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 21.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 2-(2-пропілфеніл)етан-1-ол

Ко) (240 мг, 1,46 ммоль, 1,00 екв.), РРІз (498 мг, 1,90 ммоль, 1,30 екв.), І» (446 мг), імідазол (129 мг) і дихлорметан (20 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при температурі

С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл Манзоз (водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл дихлорметану, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:100). Очищення приводило до одержання 200 мг (50 95) 1-(2-йодетил)-2-пропілбензолу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез Сполуку І-147. Сполуку І-147 отримували з 21.4 і 1.7 аналогічно Прикладу 9.

Виділяли білу тверду речовину з 45 95 виходом за три стадії. МС (ЕР): т/2 538 (МАН). "Н ЯМР (СбОрзОр, 300 МГц): 1,30 (ї, ЗН), 1,70-1,80 (т, 2Н), 1,95 (5, 6Н), 2,74 (ї, 2Н), 2,8 (5, ЗН), 3,13 (її, 2Н), 4,13 (, 2Н), 7,10-7,15 (т, 4Н), 7,28 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 22. Синтез 2-метил-2-І(І5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-(2- пропілфеніл)етилІ|-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Іпропанаміду (1-151). (е) о

М он М с ннь су нава; о 087 о рсс,осМ о ЗМО -- РМАР, МН,СІ --0,

І147 І151

Сполуки І-151 отримували аналогічно сполуки І-121 (Приклад 4). Виділяли білу тверду речовину з 11 95 виходом. МС (ІЕР): п/з: 464 (М-МНг)". "Н (СОз00, 400 МГц): 1,05 (ї, ЗН), 1,65 (т,

2Н), 1,83 (5, 6Н), 2,74 (І, 2Н), 2,81 (5, ЗН), 3,11 (І, ЗН), 4,11 (ї, 2Н), 7,19 (АН, 4Н), 7,28 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н).

Її й ТАНК ря Са Ко ще ше м що моде пл ве ей ще оба т ЩІ

Синтез сполуки 23.4. Сполуку 23.4 отримували аналогічно способу отримання сполуки 14.5 шляхом заміни 2,2,2-трифторетан-1-олу на 4,4-диметилциклогексанол. Виділяли білу тверду речовину з 34 95 виходом по сполуці 1.7.

Очищення сполуки І-148. Неочищені сполуки 23.4 очищали шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (сіїбзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (0,1 96 ТФОК) (витримували при 5,0 95 етанолу (0,1 96 ТФОК) протягом 8 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Очищення приводило до одержання 73 мг (36,5

Фо) сполуки І-148 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 566 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 0,62 (5, ЗН), 0,83 (5, ЗН), 1,02 (т, ЗН), 1,24 (т, 1Н), 1,51 (т, 4Н), 1,81 (9, 6Н), 2,82 (5,

ЗН), 3,91 (5, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 4,31 (а, 1Н), 4,96 (9, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,41 (т, ЗН), 7,55 (й, 2Н), 8,01 (5, 1Н).

Приклад 24: Синтез (К)-2-(1-(2-(4-фторфенокси)-2-фенілетил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|Іпіримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-149) і Приклад 25:

Синтез (5)-2-(1-(2-(4-фторфенокси)-2-фенілетил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2- дигідротієно(2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-150). оте Б отев он я во бив, тв шк те, г вва Ак пе ше тра го и: та й ма м в р ДН шик си и: НМ ШИ пово умова яко тре РЕК УУ ви, и и рено їхай. Ку КО ЕЕ 3 но з 5 и -- з. в ЯМ т м: а и ЕН Ко Я Ох ма щ ше зако хе ме Оля

Синтез сполуки 24.2. 2-(4-фторфенокси)-2-фенілетан-1-ол (24.2) отримували аналогічно способу отримання 17.4 шляхом заміни фенолу на 4-фторфенол. Виділяли безбарвну маслянисту рідину приблизно з 31 95 виходом (маса неочищеної речовини).

Синтез сполуки 24.5. Сполуку 24.5 отримували аналогічно сполуки 14.5. Виділяли білу тверду речовину з 28 95 виходом по сполуці 1.7.

Зо Очищення сполуки 1-149 і сполуки І-150. Енантіомери сполуки 24.5 (140 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Ох 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (витримували при 15,0 95 етанолу протягом 30 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 48,1 мг білого твердого продукту.

Дані аналізу сполуки І-149: МС (ЕР): т/2 550 (МА-НУ, 591 (МА-СНзСМ). "Н ЯМР (300 МГц,

СОзОб): 1,79 (в, 6Н), 278 (5, ЗН), 4,20 (да, У - 14,7, 8,7, 1Н), 4,36 (аа, У - 14,7, 3,9, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,77-6,89 (т, 4Н), 7,29-7,53 (т, 6Н), 7,99 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-150: МС (ІЕР) т/2 550 (МАН) 7", 591 (М. СНіСМ)". "Н ЯМР (300 МГц,

СбОзОр): б 1,79 (5, 6Н), 28 (5, ЗН), 4,20 (ад, У - 14,7, 8,7, 1Н), 4,36 (аа, У - 14,7, 3,9, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,77-6,89 (т, 4Н), 7,29-7,53 (т, 6Н), 7,99 (5, 1Н).

Синтез сполуки 26.1. Сполуку 26.1 отримували аналогічно сполуки 14.2 шляхом заміни 2,2,2- трифторетан-1-олу на метилциклогексан-1-ол. Виділяли безбарвну рідину з 18 95 виходом.

Синтез сполуки 26.4. Сполуку 26.4 отримували аналогічно сполуки 14.5. Виділяли білу тверду речовину з приблизно 34 95 виходом по сполуці 1.7.

Очищення сполуки 1-152. ЄЕнантіомери 26.4 (110 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,2 905 ТЕА) і етанол (0,2 95 ТЕА) (витримували при 2,0 95 етанолу (0,2 95

ТЕА) протягом 20 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Очищення приводило до одержання 58,7 мг (53 95) сполуки І-152 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 552 (Ман), 615 (Ма-Ма-СНаСМ):. "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,76 (а, 9У - 6,3, 2Н), 0,86 (а, У - 6,6 2Н), 1,07 (т, 2Н), 1,50 (т, 5Н), 1,81 (5, 6Н), 2,00 (9,94 - 141, 1Н), 2,680 (т, АН), 3,91 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 7,29-7,49 (т, 6Н), 8,00 (5, 1Н).

КЕ ї я ок В- її ї А і ще пт сеть, Й х Кі сАжЕ зн із І я т. х Я де ві | я фони й пи тм аку ШК ом ї ТЗ Н в- Ж днях ШЕ ша ен ех Е: перу Бо) Кк Ме М ій в щи ше ШИ ЩА

В за

Кк, Мои дуюн дим Є дя

Сак НЯ ий мне

Синтез сполуки 27.2. Сполуку 27.2 отримували аналогічно сполуки 14.2 шляхом заміни 2,2,2- трифторетан-1-олу на 4,4-діфторциклогексан-1-ол. Виділяли жовту маслянисту рідину з 18 90 виходом.

Синтез Сполуку І-155. Сполуку І-155 отримували аналогічно сполуки 14.5. Виділяли безбарвну маслянисту рідину із загальним 2 95 виходом по сполуці 1.7. МС (ЕР): т/2 574 (М-ААН)», 596 (М.--Ма)», 637 (М-Ма-СНзСМ):". "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ): б 1,54-1,74 (т, 8Н), 1,77 (а, 6Н), 2,78 (5, ЗН), 3,43 (5, 1Н), 3,78-3,84 (т, 1Н), 4,21-4,25 (т, 1Н), 4,91-4,95 (т, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,37-7,52 (т, 5Н), 7,90 (5, 1Н).

І г вим пе ж такт шк виш и в о НН я:

Р КЗ Щ БІ Й й ЖЕ

Фо З. 4 див а Х ОХ, но кА я у -що Ми вий їв. уче : - «ої М уот ся вбило? пулу во КІ ою ї ст г бсузу жа її ї-й ма ол о поту пил 3, шин поту в и ВИН НИ ще

Синтез сполуки 28.2. 2-І4-(1Н-імідазол-1-іл)у фенокси|-2-фенілетан-1-ол (28.2) отримували аналогічно сполуки 17.4 шляхом заміни фенолу на 4-(1Н-імідазол-1-іл)уфенол. Виділяли білу тверду речовину з 25 95 виходом по сполуці 17.2.

Синтез сполуки 28.5. Сполуку 28.5 отримували аналогічно сполуки 14.5 шляхом заміни 14.2 на 28.2. Виділяли білу тверду речовину приблизно з 32 95 виходом по сполуці 1.7.

Очищення сполук 1І-160 їі І-161. Енантіомери 28.5 (148 мг, 0,25 ммоль) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп сх 281): колонка: СпПігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (0,1 95 ТФОК) (витримували при 30 95 етанолу протягом 70 хвилин); детектор: 220/254 нм. Фракцію з часом утримування 49,5 хвилини збирали і концентрували у вакуумі з одержанням 0,019 г (26 95) І-160 у вигляді білої твердої речовини. Фракцію з часом утримування 42,0 хвилини збирали і концентрували у вакуумі з одержанням 0,023 г І-161 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу сполуки І-160: МС (ІЕР): т/2 598 (МеН)". "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): 6 1,76 (5, 6Н), 2,75 (5, ЗН), 4,22 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 5,680 (а, 9 -11,1 Гц, 1Н), 7,05 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,44 (т, 8Н), 7,64 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н).

Зо Дані аналізу сполуки І-161: МС (ІЕР): т/2 598 (МаА-Н)". "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 1,76 (а, У - 1,8 Гц, 6Н), 2,74 (5, ЗН), 4,26 (ай, у - 9,0 Гц, 15,0 Гу, 1Н), 4,44 (да, у - 3,9 Гц, 14,7 Гц, 1Н), 5,81 (аа, У - 3,6 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 7,27-7,52 (т, 8Н), 7,68 (5, 1Н), 7,680 (5, 1Н), 7,97 (й, у - 0,6 Гц, 1Н), 9,18 (5, 1Н).

Приклад 29: Синтез 2-метил-2-(5-метил-1-(2Н8)-2-(оксан-4-ілокси)-2-фенілетил|-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,.ЗН.аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропанової кислоти (І-162). я т в нен в не дб жюве пише чен м тм зе а Се ев ж НЕ Ле ї МДЕ іх яко г я ник ем Й ким шк Мово шт тя биту ДИВ Та ме ша що

Синтез сполуки 29.2. (2К)-2-(оксан-4-ілокси)-2-фенілетан-1-ол (29.2) отримували аналогічно сполуки 14.2 шляхом заміни 2,2,2-трифторетан-і-олу на оксан-4- ол. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 21 95 виходом.

Синтез сполуки 29.5. Сполуки 29.5 отримували аналогічно сполуки 14.5 шляхом заміни 14.2 на 29.2. Виділяли білу тверду речовину з 80 95 виходом по сполуці 1.7.

Очищення Сполуки І-162. Сполуку 29.5 (150 мг, 0,28 ммоль, 1,00 екв.) повторно очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Ох 281): колонка: СпігаІрак

ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (з 0,1 95 ТФОК; витримували при 30 95 етанолу протягом 13 хвилин); детектор: 220/254 нм. Збирали фракцію з часом утримування 8,5 хвилини. З цієї фракції отримували 0,050 г І-162 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 540 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 1,20 (т, 2Н), 1,70 (т, 8Н), 2,80 (5, ЗН), 3,21-3,50 (т, 5Н), 3,82 (5, 1Н), 4,17 (0,9 - 13,6 Гц, 1Н), 4,91 (а, 9 - 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, 6Н), 8,24 (5, 1Н), 12,44 (5, 1Н).

Приклад 30: 2-1-(2Н8)-2-(2-гідроксіетокси)-2-фенілетил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанова кислота (І1-169).

Моутеддвю ння г, пет сх битою» зах ой ЛАК, й Й

Зк ма вка СО бу тя ко є їз ек ососЕх і Ат ча 8 ши зляв ЩЕ

Синтез сполуки 30.2. Сполуку 30.2 отримували з 2-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)оксі)етанолу аналогічно способу синтезу сполуки 14.2. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 5 95 виходом.

Синтез сполуки 30.4. Сполуку 30.4 отримували аналогічно сполуки 14.4. Виділяли жовту тверду речовину із загальним 40 95 виходом із сполук 30.2 і 1.7.

Синтез сполуки 30.5. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 30.4 (150 мг, 0,27 ммоль, 1,00 екв.), АСОН (4 мл) і воду (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 35 С на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ПЕ/ЕА (2:1). Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп сх 281): колонка: СНІКАГ РАК АБ-Н

ЗЕС, 5725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,2 95 ТЕА) і етанол (0,2 95 ТЕА) (витримували при 10 95 етанолу (0,2 95 ТЕА) протягом 17 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Збирали фракцію з часом утримування 12,9 хвилини. Концентрування призводило до одержання 25 мг (17 95) 30.5 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 30.6. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (5 мл), 30.5 (20 мг, 0,04 ммоль, 1,00 екв.) і СЕЗСООН (1,5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі Отриману суміш концентрували у вакуумі. Очищення приводило до одержання 0,020 г (маса неочищеної речовини) 30.6 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез Сполуки І-169. В 25 мл колбу з круглим дном поміщали метанол (5 мл), 30.6 (20 мг, 0,03 ммоль, 1,00 екв.) і карбонат калію (30 мг, 0,22 ммоль, 6,46 екв.). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт (30 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (УМаїегв): колонка: З!ипРіге Ргер С18, 197150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода (Х0мм МНАНСО) і

СНІСМ (від 5,0 95 СНЗСМ до 45,0 95 за 10 хвилин, до 95,0 95 за 2 хвилини і знову до 5,0 95 за 2 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Ця процедура призводила до отримання 0,013 г (77 905) сполуки І-169 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 500 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 400

МГц): 6 1,80 (5, 6Н), 2,80 (5, ЗН), 3,39-3,49 (т, ЗН), 3,59 (4,4 -6,0 Гц, 2Н), 4,031, 9 - 8,8 Гц, 1Н),

4,15 (т, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,34 (а, -8,0 Гу, 1Н), 7,41 (І, - 6,6 Гц, 2Н), 7,48 (4,9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 31: Синтез 2-(1-(8)-2-(В)-3-гідрокси-2-метилпропокси)-2-фенілетил)-5-метил-6- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 170) і Приклад 32: Синтез 2-(1-((8)-2-((5)-3-гідрокси-2-метилпропокси)-2-фенілетил)-5-метил-б6- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 171). с 4 ж ВЕК акне пня г сення - й - й У МКУ доже щ ме шк дою» тео. пров й ве я у КК, ще ки кт І й що : по ь і

Синтез сполуки 31.2. У 50 мл з З-горлами колбу з круглим дном поміщали 2-метилпропан- 1,9-діол (20 г, 221,92 ммоль, 1,00 екв.) і 4-метилбензол-1-сульфокислоту (11 мг, 0, 06 ммоль).

Потім додавали 3,4-дигідро-2Н-піран (5 г, 59,44 ммоль, 0,27 екв.) при тепературі 0 "с.

Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20).

Очищення приводило до одержання 6,9 г (18 905) 2-метил-3-(оксан-З-ілокси) пропан-1-олу у вигляді світло-жовтої рідини.

Синтез сполуки 31.3. Сполуку 31.3 отримували з 31.2 аналогічно способу синтезу сполуки 14.2. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 5 95 виходом.

Синтез сполуки 31.7. Сполуку 31.7 отримували аналогічно сполуки 30.6. Виділяли безбарвну маслянисту рідину із загальним 30 95 виходом із сполук 31.3 і 1.7.

І0001| Синтез сполук 1І-170 ї І-171. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали метанол (5 мл), сполуку 31.7 (100 мг, 0,16 ммоль, 1,00 екв.) і метанпероксоат калію (50 мг, 0, 36 ммоль, 2,24 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (Маїегв): колонка ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (5х0мм МНАНСО») і СНЗІСМ (від 10 95 СНЗСМ до 27 95 за 2 хвилини, витримували при 27 Чо протягом 15 хвилин, до 95 95 за 2 хвилини, знову до 10 95 за 2 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Очищення приводило до одержання 0,024 г (57 95) сполуки І-170 у вигляді білої твердої речовини (Б - 10,28 хв) і 0,023 г (57 95) сполуки І-171 також у вигляді білої твердої речовини (ІК - 11,62 хв).

Зо Дані аналізу сполуки І-170: МС (ЕР): т/2 528 (МАНУ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 0,74-0,81 (т, ЗН), 1,81 (т, 7Н), 2,83 (5, ЗН), 3,24 (т, 4Н), 3,88 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, АН), 7,98 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-171: МС (ЕР): т/2 528 (МАНУ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 0,74-0,81 (т, ЗН), 1,81 (т, 7Н), 2,83 (5, ЗН), 3,24 (т, 4Н), 3,88 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, АН), 7,98 (5, 1Н).

Приклад 32: Синтез 2-(1-((Н)-2-((15,35)-3-гідроксициклогексил)окси)-2-фенілетил)-5-метил- б-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-172) і Приклад 33: 2-(1-(Н)-2-((15,38)-3-гідроксициклогексил)окси)-2-фенілетил)-5-метил-6- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанова кислота (І- 173).

дес їх де ОК

ЯК т їх щу М що

Н ї інллллавалосодаваньи сх, в пон о оиоомннння Я ве ХУ ї й ВХ Й їй хх ма шко я у с й й х. ух ма ої НІ: | А

Синтез сполуки 32.6. Сполуку 32.6 отримували із сполук 32.1 і 1.7 аналогічно способу синтезу сполуки 30.6. Виділяли безбарвну маслянисту рідину із загальним 14 95 виходом по сполуці 1.7 (1 95 по сполуці 32.1).

Синтез сполук І-172 і І-173. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали метанол (5 мл), сполуку 32.6 (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.) і карбонат калію (80 мг, 0,58 ммоль, 3,76 екв.). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Умаїегв): колонка: ХВгідде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (50мм

МНАНСО») і СНІСМ (від 17,0 96 СНзЗСМ до 40 95 за 10 хвилин, до 95,0 95 за 2 хвилини і знову до 17,0 95 за 2 хвилини); детектор: УФ 254, 220 нм. Очищення приводило до одержання 17,2 мг (42

Фо) сполуки 1І-172 у вигляді білої твердої речовини і 16,1 мг (40 95) сполуки І-173 також у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу сполуки І-172: МС (ІЕР): т/2 554 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 0,88 (т, 1Н), 1,20 (т, ЗН), 1,35 (т, 1Н), 1,60 (т, 2Н), 1,80 (т, 6Н), 2,10 (т, 1Н), 2,83 (5, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 5,00 (т, 1Н), 7,29 (а, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (аа, У - 6,8, 14,4

Гц, 1ТН), 7,43 (аа, У - 7,6, 15,2 Гц, 2Н), 7,50 (І, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,99 (а, У - 2,0 Гц, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-173: МС (ЕР): т/2 554 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 1,20 (т,

ЗН), 1,35 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,82 (т, 6Н), 2,04 (т, 1Н), 2,84 (5, ЗН), 3,47 (а, 9У - 12,0 Гу, 1Н), 3,61 (5, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 4,33 (й, 9У - 12,8 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,351, - 6,8 Гц, 1Н), 7,43 (1,9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,50 (а, У - 7,2 Гц, 2Н), 7,99 (5, 1Н).

Приклад 33: Синтез /2-метил-2-(І5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2Н8)-2-КЗНА)- оксолан-3-ілокси|-2-фенілетилІ|-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-З-іл)|"пропанової кислоти ((І- 186). в мокк, тн аж В: Ав, що Еш ше ї я й демум ПАТ КхХ лю я 7 вах ке нин и Яр і ртав й щі ве ген теж дже Зк тю 0 якою. зепущи пр У «В з з

Ш І

Синтез сполуки 33.4. Сполуку 33.4 отримували із сполуки 33.1 аналогічно способу синтезу сполуки 14.4. Виділяли білу тверду речовину із загальним 6 95 виходом по сполуці 33.1.

Синтез Сполуку І-186. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (5 мл), сполуки 33.4 (120 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1).

Отриманий таким чином продукт (100 мг) повторно очищали шляхом препаративної флеш-

ВЕРХ в наступних умовах (ІпіеІРіа5єп-1): колонка: С18 з силікагелем; мобільна фаза: ацетонітрил: вода - 0:100 з градієнтом до ацетонітрил: вода - 100:0 за 25 хвилин; детектор: УФ 254 нм. Очищення приводило до одержання 72,7 мг (67 95) сполуки І-186 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 526 (Ма-Н)", 548 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,59-1,60 (т, 6Н), 6 1,64-1,67 (т, 2Н), 2,70 (5, ЗН), 3,27-3,32 (т, 1Н), 3,40-3,43 (т, 1Н), 3,49-3,55 (т, 2Н), 3,70- 3,78 (т, 1Н), 3,92 (5, 1Н), 4,05-4,11 (т, 1Н), 4,77-4,80 (т, 1Н), 7,28-7,39 (т, 6Н), 8,19 (5, 1Н).

Приклад 34: Синтез /2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2Н8)-2-(35)- оксолан-3-ілокси|-2-фенілетилІ|-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-З-іл)|"пропанової кислоти ((І- 221). 0 яВот» ше всю я, ! У вчу ай ще рез шви тил тка щі бод, ці Е "З вену АФ те б о. а зва ЩА ке шк шк М й по км су теве, м ни п т зе їх

ВЕ. топое Мена Ії М ден й: са ке

Ж оо МУ

Синтез сполуки 34.4. Сполуку 34.4 синтезували аналогічно до способу синтезу сполуки 33.4.

Виділяли білу тверду речовину із загальним 12 95 виходом по сполуці 34.1.

Синтез сполуки І-227. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (5 мл), 34.4 (170 мг, 0,29 ммоль, 1,00 екв.) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1). Отриманий таким чином продукт (120 мг) повторно очищали шляхом препаративної флеш-ВЕРХ в наступних умовах (ІпієЇРІа5й-1): колонка: С18 з силікагелем; мобільна фаза: ацетонітрил: вода - 0:100 з градієнтом до ацетонітрил: вода - 1000 за 29 хвилин; детектор: УФ 254 нм. Очищення приводило до одержання 53,3 мг (35 95) сполуки І-227 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 526 (МАН), 548 (Ма-Ма)". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,59-1,60 (т, 6Н), 1,64-1,67 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 3,60-3,72 (т, 4Н), 3,81-3,88 (т, 1Н), 4,11-4,25 (т, 2Н), 4,89-4,95 (т, 1Н), 7,28 (в, 1Н), 7,33-7,37 (т, 1Н), 7,439 -7,6, 2Н), 7,51 (9,9 - 7,2, 2Н), 7,98 (5, 1Н).

З Ж у Ох ЦИ В їі я Ж Блю Со тт Моя 0 БМ, ку ї жк для ШО еЯ Ж МЕ Я І Я ш дах щи ке шо як ми : Й ут шк ен Й

Якоб екв Я пд буй - ще ка й ве

РН ї Ж лу. їу ОК Ах шин зе Гун га шк й п нй ї й ше тА ви дян шко я Ед тревиї ном і ДЕ вшеи що яр зако

Я о 8 еще нини 20 дет ов вул й и кох, Еф ух рт с ре я й же ак б

Синтез сполуки 35.5. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали розчин піперидин-4-олу (А г, 39,55 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (100 мл), ТЕА (12 г, 118,59 ммоль, 3, 00 екв.) і трет- бутил (хлор) дифенілсілан (16 г, 58,21 ммоль, 1,47 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:22). Очищення приводило до одержання 1,1 г (8 95) 4-Ктрет-бутилдифенілсиліл)окси піперидину у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 35.6. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 4-(Ктрет- бутилдифенілсиліл)окси| піперидину (1,00 г, 2,95 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (20 мл), триетиламін (780 мг, 7,71 ммоль, 2,62 екв.), дитрихлорметилкарбонат (2,07 г, 6,98 ммоль, 2,37 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого його розбавляли 40 мл ДХМ і промивали Зх15 мл води і 2х20 мл хлориду натрію (нас.). Об'єднані органічні розчини сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:4).

Очищення приводило до одержання 1,15 г (97 90) 35.6 у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 35.1. У розчин проміжної сполуки 1.7 (1,5 г, 3,72 ммоль, 1,00 екв.) в СНзЗСМ (20 мл) додавали карбонат калію (1,54 г, 11,14 ммоль, 3,00 екв.) і 2-бром-1-фенілетан-1-он (770 мг, 3,87 ммоль, 1,05 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х30 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 2х40 мл хлориду натрію (нас.). Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 1,8 г (93 905) 35.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 35.2. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 35.1 (1,5 г, 2,88 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (15 мл) і (К)-СВ5 (239 мг, 0,86 ммоль, 0,30 екв.). Після цього по

Зо краплях додавали розчин ВНЗ-ТГФ (4 мл, 1,50 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл) при перемішуванні протягом 8 годин. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 15 мл МНеСІ (нас.). Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 2х30 мл хлориду натрію (нас.). Суміш сушили і концентрували. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:15). Очищення приводило до одержання 1,4 г (93 95) 35.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 35.3. Енантіомери сполуки 35.2 (1,4 г, 2,67 ммоль, 1,00 екв.) поділяли шляхом препаративної 5ЕС в наступних умовах: колонка: Рпепотепех их 5и СеїЇшіов5е-3, 5725 см, 5 мкм; мобільна фаза: СО» (80 95), метанол (20 95); детектор. УФ 254 нм. Очищення приводило до одержання 0,98 г 35.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 35.7. У розчин 35.3 (300 мг, 0,57 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали гідрид натрію (69 мг, 1,73 ммоль, 3,00 екв., 60 95) при температурі 0 "С в атмосфері

М2. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, а потім додавали розчин 35.6 (238 мг, 0,59 ммоль, 1,50 екв.) в тетрагідрофурані (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 2х20 мл хлориду натрію (нас.). Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:6). Очищення приводило до одержання 360 мг (71 95) 35.7 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 35.8. У 25 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 35.7 (140 мг, 0,16 ммоль, 1,00 екв.), РД(РРз)4 (28 мг, 0,02 ммоль , 0,15 екв.), 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазол (85 мг, 0,24 ммоль, 1,51 екв.) і толуол (5 мл).

Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температруї 110 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:40). Очищення приводило до одержання 100 мг (72 95) 35.8 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 35.9. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (5 мл) і 35.8 (100 мг, 0,11 ммоль, 1,00 екв.). Після цього по частинах додавали ТВАБЕ (33 мг, 0,13 ммоль, 1,11 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 0,5 мл води. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Очищення приводило до одержання 50 мг (69 95) 35.9 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 35.10. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (5 мл), 35.9 (50 мг, 0,08 ммоль, 1,00 екв.) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1).

Очищення приводило до одержання 40 мг (маса неочищеної речовини) 35.10 у вигляді

Зо безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-228. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 35.10 (40 мг, 0,06 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (21 мг, 0,15 ммоль, 2,58 екв.) і метанол (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини.

Рівень кислотності рН фільтрату доводили до б за допомогою ТФОК. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1). Очищення приводило до одержання 22,7 мг (66 Фо) сполуки І-228 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 583 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,05- 1,40 (т, 2Н), 1,67-1,74 (т, 2Н), 1,60 (5, 6Н), 2,84 (5, ЗН), 3,03-3,23 (т, 2Н), 3,50-4,16 (т, 4Н), 4,33- 4,43 (т, 1Н), 6,19-6,22 (т, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,36-7,51 (т, 5Н), 7,99 (5, 1Н).

Сполуку 1І-184 отримували аналогічно до Прикладу 31. Очищення: тонкошарова хроматографія з використанням мобільної фази дихлорметан/метанол (40:1). Виділяли білу тверду речовину із загальним 0,17 95 виходом по сполуці 36.1. МС (ІЕР): т/2 514 (МН). "НН

ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,94 (5, ЗН), 1,75-1,78 (а, 6Н), 2,77 (5, ЗН), 3,42-3,47 (т, 2Н), 3,87-3,95 (т, 1Н), 4,11-4,17 (т, 1Н), 4,94-4,98 (т, 1Н), 7,24-7,50 (т, 6Н), 7,94 (5, 1Н).

ЕН Кт Мн жене яти хо з Тютех а щ може ух Ко я ща пе. з ще що ММК ГИ

КИ я я Бсже й т й мя сш жо ве М

Сполуку І-185 синтезували аналогічно Прикладу 31. Виділяли білу тверду речовину із загальним 0,061 95 виходом по сполуці 37.1. МС (ІЕР): т/2 514 (МН). "Н ЯМР (300 МГЦ,

СОзОр): 6 0,94 (5, ЗН), 1,76 (5, 6Н), 2,76 (5, ЗН), 3,42-3,48 (т, 2Н), 3,89-3,97 (т, 1Н), 4,08-414 (т, 1Н), 5,03-5,08 (т, 1Н), 7,24-7,45 (т, 6Н), 7,94 (5, 1Н).

Приклад 38: Синтез проміжної сполуки 38.6. т ше з шо вч о ша 2 : що А я хм З ЩЕ Й КО ї ШК ЩЕ я й Й З В ше і і де сфал коханих ЩИХ У ши й з я зва я ва щ зве

Синтез сполуки 38.4. Сполуку 38.4 отримували з 38.1 аналогічно до способу синтезу сполуки 14.4. Виділяли білу тверду речовину із загальним 16 95 виходом по сполуці 1.7 (1,1 95 по сполуці 38.1). Також виділяли побічний продукт 38.5.

Синтез сполуки 38.6. Енантіомери 38.4 (240 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (сіїбзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС (ЗЕС), 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 25,0 95 етанолу протягом 25 хвилин); детектор: УФ 220/254. Отримували 160 мг білого твердого продукту.

Синтез сполуки 39.1. У 100 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 38.6 (160 мг, 0,27 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (20 мл) і Е6БМ (54,1 мг, 0,54 ммоль, 2,00 екв.). Після цього по частинах додавали хлор(метил)магній (0,26 мл, ЗМ). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при температуї -50 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х30 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:15). Очищення приводило до одержання 40 мг (26 95) 39.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 39.2. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 39.1 (40 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), метанол (10 мл) і Мавна (2,6 мг, 0,07 ммоль, 0,98 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х15 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і сушили в печі при зниженому тиску. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 30 мг (75 95) 39.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 39.3. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 39.2 (30 мг, 0,05 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (5 мл) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з використанням мобільної фази дихлорметан/метанол (20:1) з отриманням 20 мг (74 95) 39.3 у вигляді білої твердої речовини.

Розділення сполук 1-179 ї І-178. Енантіомери 39.3 (20 мг) очищали шляхом препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (Умаїег5): колонка: ХВгідде Ргер Рпепу!Ї ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (Хомм МНАНСО»з) і СНзЗСМ (від 5,0 96 СНзСМ до 95,0 95 за 10 хвилин, витримували при 95,0 95 протягом 2 хвилин, потім знову до 5,0 9о за 2 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Очищення приводило до одержання 6,7 мг (34 95, 1К - 8,55 хв) сполуки І-179 у вигляді білої твердої речовини і 2,3 мг (12 95, ІК - 9,47 хв) сполуки І-178 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу сполуки І-179: МС (ЕР): т/2 514 (М-АНУ. "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,94 (й, о - 6,3 Гц, ЗН), 1,75 (5, 6Н), 2,76 (5, ЗН), 3,05 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 7,22- 7,46 (т, 6Н), 7,92 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-178: МС (ЕР): т/2 514 (М-АНУ. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОБ): б 0,94 (а, У - 6,3 Гу, ЗН), 1,75 (5, 6Н), 2,76 (5, ЗН), 3,05 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 7,22- 7,48 (т, 6Н), 7,93 (5, 1 Н).

Приклад 40: Синтез 2-(1-(28)-2-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-2-фенілетил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-

Коо) 175). в в шли ї Б ж я гу в б пиши и ши ши ши ши е да. сб НЕ п вен ще с жк ї - Я ще о Зоя

Синтез сполуки 40.1. У 25 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали проміжну сполуку 38.6 (160 мг, 0,27 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (10 мл), ЕБМ (54,1 мг, 0,54 ммоль, 2,00 екв.). Після цього по краплях додавали хлор(метил)магній (0,26 мл, ЗМ) при перемішуванні при температурі -78 "С. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при температурі -50 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х15 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 40 мг (26 95) 40.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-175. В 25 мл колбу з круглим дном поміщали сполуку 40.1 (40 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (5 мл) і трифтороцтову кислоту (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20:1). Очищення приводило до одержання 23,4 мг (65 95) сполуки 1-175 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): іт/2 528 (М.-Н)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 0,97 (5,

ЗН), 1,03 (5, ЗН), 1,77 (5, 6Н), 2,76 (5, 6Н), 3,00 (а, У - 9,0 Гц, 1Н), 3,13 (а, 9 -9,0 Гц, 1Н), 3,91 (аа,

У 14,4, 9,0 Гу, 1Н), 4,19 (ай, У - 14,4, 3,9 Гц, 1Н), 7,24-7,44 (т, 6Н), 7,92 (5, 1Н).

Приклад А1: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2Н)-2-(2- оксопропокси)-2-фенілетилІ|-ТЇН,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропанової кислоти (І-229).

ни пожеи НО, ож т ик Зх яю : нн Її жим мя г | к4 г рішо ц я ак шк раоофчюря леж СЯ вже? 0 бехунеминн Ов па бо ше 10

Синтез сполуки 41.1. Сполуку І -229 отримували аналогічно до сполуки І-121 (Приклад 4).

Виділяли 100 мг (46 95) 41.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 41.2. У 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 41.1 (100 мг, 0,16 ммоль, 1,00 екв.) і тетрагідрофуран (10 мл). Після цього по краплях додавали хлор (метил) магній (ЗМ) (0,05 мл, 2,00 екв.) при перемішуванні при температурі -50 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 55 мг (59 95) 41.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 41.3. У 10 мл колбу з круглим дном поміщали трифтороцтову кислоту (1 мл), 41.2 (55 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.) і дихлорметан (5 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:11). Очищення приводило до одержання 10 мг (20 95) 41.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-229. Неочищений продукт (1 г) очищали шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (сіїбзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 96 ТФОК) і етанол (0,1 95 ТФОК) (витримували при 15 95 етанолу (0,1 956 ТФОК) протягом 30 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Очищення приводило до одержання 3,0 мг (30

Фо) сполуки І-229 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 512 (М.-Н)». "Н ЯМР (300 МГц,

СОзОр): б 1,82 (5, 6Н), 1,98 (5, ЗН), 2,81 (5, ЗН), 3,88-4,07 (т, ЗН), 4,26 (а, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,38-7,49 (т, 5Н), 7,98 (5, 1Н).

Приклад 42: Синтез проміжної сполуки 42.1. в а ша т з чу що Кк: З тоже о се ц мли р КУ В ще мо по То іх 4 Щи

Синтез проміжної сполуки 42.1. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримуюється в інертній атмосфері азоту, поміщали 19.2 (1,6 г, 6,83 ммоль, 1,84 екв.), тетрагідрофуран (60 мл), СІАО ( 1,5 г, 7,42 ммоль, 1,99 екв.), РРИз (1,9 г, 7,24 ммоль, 1,95 екв.) і 1.7 (1,5 г, 3,72 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з

Зо силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Очищення приводило до одержання 1 г (43 95) проміжної сполуки 42.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез 2-(1-((8)-2-((17,48)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)окси)-2-фенілетил)-5-метил-б- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно(2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 163)

кб ит Сов в меня зелко, ВЕНЬ; ст іон ке а: озон а се

С о ШЕ У в жа: и В З и се З ера 31 о Й о -й

Я Ес: СН

Синтез сполуки 43.1. У 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримуюється в інертній атмосфері азоту, поміщали проміжну сполуку 42.1 (500 мг, 0,81 ммоль, 1,00 екв.) і тетрагідрофуран (25 мл). Після цього по краплях додавали хлор(метил)магній (0,52 мл, ЗМ) при перемішуванні при температурі -78 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі -50 "С на бані з рідким азотом. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х30 мл етилацетату і органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 125 мг (24 95) 43.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-163. Сполуку І-163 отримували з 43.1 аналогічно до Прикладу 14. Умови очищення: енантіомери 43.3 (40 мг) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїбзоп Ох 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 20,0 96 етанолу протягом 12 хвилин); детектор. УФ 220/254 нм.

Отримували 6,8 мг (біла тверда речовина) продукту із загальним 0,13 95 виходом по сполуці 42.1. МС (ІЕР): т/: 568 (Ма-Н)", 590 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 0,91 (5, ЗН), 1,03 (т, 2Н), 1,21-1,42 (т, 6Н), 1,61 (5, 6Н), 2,69 (5, ЗН), 3,03 (т, 1Н), 3,61-4,07 (т, ЗН), 4,82 (т, 1Н), 7,28- 7,37 (т, 6Н), 8,17 (5, 1Н).

Приклад 44: Синтез 2-(1-(Н)-2-((15,45)-4-гідрокси-4-метилциклогексил)окси)-2-фенілетил)-

Б-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4Я|Іпіримідин-З3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-168). р я е ж К х ї м ж

Може ЕЕ нс мА МНЕНК са МО в зд я ме я та

Те ді хх ви на

Н КУ й їх тер. дя Я втовв и г ши сте скоквн аз о дв

Сполуку І-168 отримували аналогічно до Прикладу 43. Виділяли білу тверду речовину з загальним 5,1 95 виходом по сполуці 42.1. МС (ІЕР): т/72 568 (М.Н), 590 (М--Ма)". "Н ЯМР (300

МГц, СОз00): б 0,81 (5, ЗН), 0,99 (т, 1Н), 1,14 (т, 2Н), 1,25-1,61 (т, 5Н), 1,78 (т, 6Н), 2,77 (5,

ЗН), 3,51 (т,1Н), 3,71 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 7,25-7,47 (т, 6Н), 7,95 (5, 1Н).

Зо Приклад 45: Синтез проміжної сполуки 45.2.

сою ке о а А в и ше чи Мн МНК МНН В В М о ік їх

І їз ших яахужт мех м г 7 Ід Ба й йо я ни кі ж

Синтез сполуки 45.1. Сполуку 45.1 отримували з 2-(трибутилстаніл)-оксазолу і 42.1 аналогічно до способу синтезу І-120 (Приклад 2). Виділяли білу тверду речовину з 45 95 виходом.

Синтез проміжної сполуки 45.2. Енантіомери рацемату 45.1 (220 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТЕА) і ІРА (витримували при 25,0 95 ІРА протягом 40 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 80 мг (біла тверда речовина) продукту.

Приклад 46: Синтез 2-(1-(2Н8)-2-К4-гідроксициклогексил)окси|-2-фенілетил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 164). а 0е ши я «її р А Кї Ж: її У, шеююуй кит кн : ШИ я оба ї ій сего

Ки МУ ча г Й і; ц у ж а т дк Я х й з хо пк

Синтез 46.1. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали проміжну сполуку 45.2 (40 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), метанол (10 мл) ії Мавна (3,7 мг, 0,10 ммоль, 1,53 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, після чого його концентрували у вакуумі Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5) з отриманням 35 мг (87 95) 46.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-164. Сполуку І-164 отримували з 46.1 аналогічно сполуки 2.5. Виділяли білу тверду речовину з 28 9о виходом по сполуці 46.1. Умови очищення: Неочищений продукт (30 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (УМаїег5): колонка: ХВгідде пНівїа

ЕРІ18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (50 мм МНАНСО)») і СНІСМ (від 6,0 96 СНЗСМ до 50,0 905 за 14 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. Очищення приводило до отримання 9 мг сполуки І-164 (К - 7,86 хв) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 554 (МАН), 576 (М--Ма)», 617 (М-Ма-СНУСМ)».

Приклад 47: Синтез 2-(1-((8)-2-((17,48)-4-аміноциклогексил)окси)-2-фенілетил)-5-метил-6- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 166) і Приклад 48: Синтез 2-(1-((8)-2-((15,45)-4-аміноциклогексил)окси)-2-фенілетил)-5-метил-б- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-

Коо) 167). я Хі МАТ вх Мои зм ж в, І: . ех м ка щ ок є 5 Ех -- З в а є й

Кн а и ЧУ прах. ВЕКХ ся втрат оте 7 з и Б : и свв вно вів бо

Синтез сполуки 47.1. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали проміжну сполуку 45.2 (40 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), метанол/МНз (10 мл), оцтову кислоту (4 мг, 0,07 ммоль, 1,01 екв.) і

МмавнзоМм (8 мг, 0,13 ммоль, 1,93 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, після чого його концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ з використанням суміші ДХМ/метанол (1:20) з отриманням 26 мг (65 95) 47.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 47.2. Сполуку 47.2 отримували з 47.1 аналогічно до сполуки 2.5. Виділяли білу тверду речовину з 64 95 виходом.

Синтез сполук І-166 і І-167. Енантіомери 47.2 (15 мг) поділяли шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (УМаїег5): колонка: ХВгідде Зпівій КРІ18 ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (з Хомм МНАНСсО»з) і СНІСМ (від 20,0 95 СНЗСМ до 80,0 95 за 25 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. Отримували 0,6 мг сполуки І-166 (ІК - 18,73 хв; біла тверда речовина, вихід 5,1 950 по сполуці 47.2 ) і 0,5 мг сполуки І-167 (ІК - 22,06 хв; біла тверда речовина , 1,9 95 вихід по сполуці 47.2).

Дані аналізу сполуки І-166: МС (ІЕР): т/2 553 (М.Н). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 0,82-0,86 (т, 2Н), 1,09-1,26 (т, 12Н), 1,76-1,95 (т, 10ОН), 2,77 (в, ЗН), 3,41-3,70 (т, 2Н), 4,96-5,01 (т, 2Н), 7,23-7,47 (т, 6Н), 7,93 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-167: МС (ЕР): т/2 553 (М--Н)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 1,18 -1,78 (т, 14Н), 1,90-1,95 (т, 1Н), 2,79 (в, ЗН), 2,86-2,91 (т, 1Н), 3,45-3,51 (т, 1Н), 3,92-3,96 (т, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 4,85-5,04 (т, 1Н), 7,25-7,57 (т, 6Н), 7,95 (5, 1Н).

Приклад 49: Синтез проміжної сполуки 49.4. х ї в ві. 5, ле " ни БАКИ ШЕ ка: втле

Її і ну СН КЕ яв Храпьнни затанях я яви кое й а; пи зи о Ви ' | З'знта о

Моно 00 СПЕ ов за я язА в ї

Синтез сполуки 49.2. У розчин 1.7 (1,5 г, 3,72 ммоль, 1,00 екв.) в СНІЗСМ (20 мл) додавали карбонат калію (1,54 г, 11,14 ммоль, 3,00 екв.) і 2-бром-1-фенілетан-1-он (770 мг, 3,87 ммоль, 1,05 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Суміш екстрагували З3х30 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, промивали 2х40 мл хлориду натрію (нас.), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання

Зо 1,68 г (93 95) 49.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 49.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 49.2 (1,5 г, 2,88 ммоль, 1,00 екв.) і (К)-СВ5 (239 мг, 0,86 ммоль, 0,30 екв.) в тетрагідрофурані (15 мл). Після цього по краплях додавали розчин ВНз-ТГФ (4 мл, 1,50 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл) при перемішуванні протягом 8 годин. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 15 мл МНАСІ (нас., водн.). Суміш екстрагували 3х20 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і промивали 2х30 мл хлориду натрію (нас.). Тверду речовину сушили в печі при зниженому тиску. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:15). Очищення приводило до одержання 1,4 г (93 95) 49.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 49.4. Енантіомери 49.3 (1,4 г, 2,67 ммоль, 1,00 екв.) розділяли шляхом препаративної 5ЕС в наступних умовах: колонка: Рпепотепех Гих 5и СейПио5е-3, 5725 см, 5 мкм; мобільна фаза: СОз5 (80 95), метанол (20 95); детектор: УФ 254 нм. Очищення приводило до одержання 0,98 г 49.4 у вигляді білої твердої речовини, а також 0,3 г трет-бутил-2-Іб-бром-1-

МК25)-2-гідрокси-2-фенілетил|-5-метил-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН 4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|-2- метилпропаноату також у вигляді білої твердої речовини.

и: св -к тив: с пи

Ши мевнічнімо Ма ех сит вишу т теку дже сосен хал ща заз щ-й т ве ни й т БО а Й о хо поем шин , а мн В у в но нин не тк

За оовезутьв оо ота мн ше Не

Мов. и 00 бі в З Ко МОН ше що мая

Синтез сполуки 50.2. У розчин гідрохлориду азетидін-3-олу (2 г, 18,26 ммоль, 1,00 екв.) і гідроксиду натрію (1,53 г, 38,25 ммоль, 2,10 екв.) у воді (10 мл) і тетрагідрофурані (25 мл) по краплях додавали СбБ2-СІ (3,27 г, 19,17 ммоль, 1,05 екв.) при перемішуванні при температурі 0 С протягом 30 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Суміш екстрагували З3х30 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 2х40 мл хлориду натрію (нас.). Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:1).

Очищення приводило до одержання 2,0 г (53 95) бензил-З-гідроксіазетидін-1-карбоксилату (50.2) у вигляді світло-жовтої рідини.

Синтез сполуки 50.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали бензил-З3-гідроксіазетидін- 1- карбоксилат (2,15 г, 10,38 ммоль, 1,00 екв.), ТВ5СІ (2,34 г, 15,60 ммоль, 1 , 50 екв.), імідазол (1,27 г, 18,68 ммоль, 1,80 екв.) та М,М-диметилформамід (15 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 30 мл води. Суміш екстрагували З3х40 мл етилацетату і об'єднували органічні шари.

Отриману суміш промивали 2х50 мл хлориду натрію (нас.). Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 3,0 г (90 95) бензил-3-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|азетидін-1-карбоксилату (50.3) у вигляді світло-жовтої рідини.

Синтез сполуки 50.4. У розчин бензил-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-азетидін-1- карбоксилату (4,2 г, 13,06 ммоль, 1,00 екв.) в етанолі (15 мл) додавали паладій на вуглецевій підкладці (1,3 г, 0,30 екв.) при температурі 07 С на бані вода/лід. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини.

Отриману суміш концентрували у вакуумі з одержанням 2,2 г (90 95) 3-Ктрет- бутилдиметилсиліл) окси|азетидіну (50.4) у вигляді світло-жовтої рідини.

Синтез сполуки 50.5. У розчин дитрихлорметилкарбонату (2,38 г, 8,02 ммоль, 1,50 екв.) в дихлорметані (20 мл) по краплях додавали розчин 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси|азетидіну (1

Зо г, 5,34 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (5 мл) при перемішуванні при температурі 07 протягом 30 хвилин. Перемішування продовжували протягом 30 хвилин, після чого по краплях додавали розчин триетиламіну (810 мг, 8,00 ммоль, 1,50 екв.) в дихлорметані (5 мл) при перемішуванні при температурі 0 "С протягом 30 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл бікарбонату натрію (нас.). Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату і органічні шари об'єднували, промивали 2х40 мл хлориду натрію (нас.), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:15). Очищення приводило до одержання 1,3 г (97 95) 3-

Ітрет-бутилдиметилсиліл)окси|азетидін-1-карбонілхлориду у вигляді світло-жовтої рідини.

Синтез сполуки 50.6. У 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали розчин 49.4 (200 мг, 0,38 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (10 мл). Після цього додавали гідрид натрію (46 мг, 1,15 ммоль, 3,00 екв., 60 90) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 години при температурі 0 "С. В отриману суміш по краплях додавали розчин 3-

ІКтрет-бутилдиметилсиліл)окси|азетидін-1-карбонілхлориду (142 мг, 0,57 ммоль, 1,50 екв.) в тетрагідрофурані (З мл) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин залишали для проходження взаємодії при перемішуванні на ніч при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 2х20 мл сольового розчину. Суміш сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ПЕ/ЕА (6/1). Очищення приводило до одержання 220 мг (78 95) 50.6 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 50.7. У 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається азотом, поміщали толуол (10 мл), 50.6 (310 мг, 0,42 ммоль, 1,00 екв.), РД(РРІИЗ)4 (97 мг, 0,08 ммоль, 0,20 екв.) і 2- (трибутилстаніл)-1,3-оксазол (181 мг, 0,51 ммоль, 1,20 екв.). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом ночі на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 0,190 г (62 95) 50.7 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І -230. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (20 мл), 50.7 (190 мг, 0,26 ммоль, 1,00 екв.) і трифтороцтову кислоту (4 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, після чого його концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 5 мл метанолу. Рівень кислотності розчину рН доводили до 10 за допомогою карбонату калію. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (150 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (М/а(ег5): колонка: ХВгідде Ргер С18

ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (Хб0мм МНАНСО») і СНіІСМ (від 5 95 СНіІСМ до 23 95 за З хвилини, витримували при 23 95 протягом 11,5 хвилини, потім до 95 95 за 2 хвилини, потім знову до 5 95 за 2 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Отримували 56,5 мг (39,5 90) І-230 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 555 (МаН)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): 6 1,72-1,75 (а, 6Н), 2,79 (в, ЗН), 3,37-3,80 (т, 2Н), 3,97-4,41 (т, 4Н), 6,05-6,09 (т, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,29-7,46 (т, 5Н), 7,95 (5, 1Н).

КК ен и нан мУше моз

Синтез сполуки 51.2. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали дитрихлорметилкарбонат

Зо (10,2 г, 34,37 ммоль, 1,50 екв.) і дихлорметан (100 мл). Після цього по краплях додавали морфолін (2 г, 22,96 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С протягом 2 хвилин. В отриману суміш по краплях додавали ТЕА (4,2 г, 41,51 ммоль, 1,81 екв.) при перемішуванні при температурі 07С протягом З хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш промивали шляхом додавання 100 мл води. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Відфільтровували тверді речовини. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 2,238 г (65 95) морфолін-4-карбонілхлориду у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-231. Сполуку І--31 отримували з 51.3 і 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазолу аналогічно до сполуки І-133 (Приклад 9). Виділяли білу тверду речовину із загальним 9 95 виходом. МС (ІЕР): т/72 569 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,84 (а, у - 6 Гц), 2,87 (5, ЗН), 3,15-3,64 (т, 8Н), 4,11-4,17 (т, 1Н), 4,41-4,45 (т, 1Н), 6,27-6,30 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,38-7,52 (т, 5Н), 8,03 (5, 1Н).

Приклад 52: Синтез 2-(1-(2-(2-метоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1І-232).

ШЕ вх ши Я оз, ско в т НН ні же НН: МИНА в а ча в ях «в йо сеодутив к : Рдесжо в.

Кк М. ау о скан

ТНК, ДА ме їм а мох с необ

Сполуку І-232 отримували аналогічно до сполуки І-133 (Приклад 9). Виділяли білу тверду речовину із загальним 33 95 виходом по сполуці 1.7. МС (ЕР): т/72 470 (М--Н)". "Н ЯМР (400 МГц,

СбОзОр): б 1,79 (5, 6Н), 2,78 (5, ЗН), 3,11-3,16 (ї, 2Н), 3,84 (в, 1Н), 4,16-4,19 (1,9 - 6,6 Гц, 2Н), 6б,83-6,89 (т, 2Н), 6,71-6,27 (т, 2Н), 7,27 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 53: Синтез 2-(1-(2-циклогексилетил)-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1-176). побуро онваут т ки пе: НИ що в. в зо «-й фах АВ рю й ря овали

Що диню ин ШИК НН ОА ОО пись ШК й вот 7 таскодкмо бо б'ное толумі, НЕРЬИх їх З т У х яв -

Синтез сполуки 53.2. У 250 мл з З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 2- циклогексилетан-1-ол (3 г, 23,40 ммоль, 1,00 екв.), імідазол (2 г, 29,41 ммоль, 1,26 екв.), РРІз (8 г, 30,50 ммоль, 1,30 екв.), тетрагідрофуран (60 мл) і І (7,7 г, 30,31 ммоль, 1,30 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл бікарбонату натрію (нас.). Отриманий розчин екстрагували 2х100 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням петролейного ефіру. Очищення приводило до одержання 4.4 г (79 95) 2-(йодетил)циклогексану у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-176. Сполуку І-176 синтезували аналогічно до сполуки І-133 в Прикладі 9.

Виділяли білу тверду речовину із загальним 34 95 виходом по сполуці 1.7. МС (ЕР): т/2 446 (МаН). Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 0,94 (т, 2Н), 1,27 (т, 5Н), 1,63 (т, 12Н), 2,73 (5, ЗН), 3,85 (І, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 12,34 (шир.5, 1Н).

Приклад 54: Синтез 2-метил-2-(5-метил-1-(2-(оксан-4-ілоксі)етил)|-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно(2,3-4|піримідин-3-ил|Іпропанової кислоть (І-233).

НО. он Ї жі їй т а сі? пре Бек; В ТЕ В в по ве Вхе. мови. 34 с: ХНИ: он ши жи тек ахв точ прувн "Ю ще зе У птхжттхжкнюктнтн на жжх бої они а

Кия щих : г си -е важ мя в

Синтез сполуки 54.2. У 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали Ресіз (800 мг, 4,94 ммоль, 0,10 екв.). Після цього додавали оксан-4-ол (5 г, 48,96 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "С. В отриману суміш по краплях додавали оксиран (20 мл) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:30-1:11). Очищення приводило до одержання 2,25 г (маса неочищеної речовини) 2-(оксан-4-ілоксі)етан-1-олу ( 54.2) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-233. Сполуку І-233 отримували аналогічно до сполуки 14.5. Виділяли білу тверду речовину із загальним 11 95 виходом по сполуці 1.7. Очищення: тонкошарова хроматографія з мобільною фазою дихлорметан/метанол (30:1:0,15). МС (ІЕР): т/2 464 (МАН).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,99 (1Н, 5), 7,29 (1Н, 5), 4,17-4,15 (2Н, 1, У - 4,4 Гц), 3,87-3,85 (2Н, 15. 9-44 Гц), 3,79-3,75 (2Н, т), 3,61-3,58 (1Н, т), 3,50-3,33 (2Н, т), 2,82 (ЗН, 5), 1,81 (8Н, 5), 1,53- 1,91 (2Н, т).

Приклад 55: Синтез 2-метил-2-(І5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-(пропан-2- ілоксі)етил|-ТЇІН,2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|пропанової кислоти (І-234). а ве и ше

В. дк а езд о й

Зо ие ме

Сполуку І-234 отримували з 1.7 і 2-(пропан-2-ілоксі)етан-1-олу аналогічно до сполуки 14.5.

Виділяли білу тверду речовину із загальним 12 95 виходом по сполуці 1.7. Очищення: препаративна ТШХ з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:11). МС (ЕР): т/72 423 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 1,09-1,11 (а, 6Н), 1,87 (5, 6Н), 2,84 (5, ЗН), 3,57-3,63 (т, 1Н),

З,72-3,76 (ї, 2Н), 4,03-4,10 (1, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н).

Приклад 56: Синтез проміжної сполуки 56.2. че в єї к . А Ко вве

Що бю? ясла? МАО М їх та з ща ве

Синтез сполуки 56.1. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали 1.7 (4 г, 9,92 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (100 мл) і трифтороцтову кислоту (20 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрували у вакуумі. Очищення приводило

Зо до одержання 3,3 г (маса неочищеної речовини) 56.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез проміжної сполуки 56.2. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали 56.1 (3,3 г, 9,51 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (60 мл), імідазол (775 мг, 10,37 ммоль, 1,2 екв.) і ТВОМ5ЗСІ (1,7 г, 11,26 ммоль, 1,18 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем і елюювали ПЕ/ЕА (10/1) з отриманням 3,9 г (89 95) 56.2 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 57: Синтез 2-1-К2Н)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 159). . г ГЯ 3 ши де бе Й сш а й В яю, ке Ам, шк. бо 0 Врококють ВЕРХ су до Її

У око вне ще шоу бкоувте г зак року 2 ве ЕХ чех : ря бори шк ШЕ Ши ви

Те ії ск в. хи ка

Синтез сполуки 57.2. У 1000 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали ДМСО (400 мл) і гідрид натрію (7 г, 175,00 ммоль, 1,19 екв., 60 905). Після цього додавали 5,5- диметилметансульфиніліодид (38 г, 172,67 ммоль, 1,18 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі 40"С. В отриману суміш по краплях додавали розчин 2- метоксибензальдегіду (20 г, 146,90 ммоль, 1,00 екв.) в ДМСО (100 мл) при перемішуванні при температурі 15"С. Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 400 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 1000 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 1000 мл Н2гО. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.

Очищення приводило до одержання 14 г (63 95) 2-(2-метоксифеніл)оксирану у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 57.3. Сполуку 57.3 отримували за допомогою того ж самого способу, що і при отриманні 54.2. Виділяли білу тверду речовину з 33 95 виходом.

Синтез сполуки 57.5. Енантіомери 57.3 (8,5 г) розділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (сіїзвоп сх 281): колонка: Мепиб5і! Спігаї О0О-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани з етанолом для ВЕРХ (витримували при 5 95 етанолу протягом 12 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 3,3 г 57.5 (ІК - 8 хв).

Синтез сполуки 57.6. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 56.2 (З г, 6,50 ммоль, 1,00 екв.), 57.5 (2,73 г, 12,98 ммоль, 2,00 екв.), тетрагідрофуран (150 мл) і СІАО (1,97 г, 9,74 ммоль, 1,50 екв.). Після цього по краплях додавали розчин РРИЗ (2,55 г, 9,72 ммоль, 1,50 екв.) в тетрагідрофурані (50 мл) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний

Зо ефір (1:50). Очищення приводило до одержання 4,2 г (маса неочищеної речовини) 57.6 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 57.7. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 57.6 (4,2 г, 6,42 ммоль, 1,00 екв.), толуол (100 мл), 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазол (3,44 г, 9,61 ммоль, 1,50 екв.) і РД(РРз)4 (740 мг, 0,64 ммоль, 0,10 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "С на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:25). Очищення приводило до одержання 1,15 г (маса з домішками) 57.7 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки І-159. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 57.7 (1,15 г, 1,79 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (20 мл) і ТВАЕ ЗН2О (306 мг, 0,97 ммоль, 0,54 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 583 мг (62 95) сполуки І-159 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 528 (МАН), 550 (М--Ма)", 591 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (300

МГц, СОз00): 6 0,98 (а, ЗН), 1,01 (а, ЗН), 1,72 (5, ЗН), 1,76 (5, ЗН), 1,77 (5, ЗН), 3,47 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 4,04 (т, 2Н), 4,84 (т, 1Н), 6,95-7,93 (т, 6Н).

Приклад 58: Синтез 2-1-К2Н)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН.аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (І-174). го ч З Ми

ЕХ дек утв го з Шу су У чх Її ще» ве її ов я дев янь СНІ рела ! и щ ж Ї

Ну її ще 1388 ви

Сполуку І-174 отримували із сполуки І-1458 за допомогою способу згідно Прикладу 4.

Очищення: тонкошарова хроматографія з мобільною фазою дихлорметан/метанол (20:1).

Виділяли білу тверду речовину з 52 95 виходом. МС (ЕР): т/2 527 (М.Н), 549 (М-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,07 (т, 6Н), 1,76-1,77 (а, 6Н), 2,75 (5, ЗН), 3,41-3,51 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 10. 3,97-4,12 (т, 2Н), 5,28-5,33 (т, 1Н), 6,85-6,88 (а, 1Н), 6,94-6,99 (їі, 1Н), 7,19-7,24 (т, 2Н), 7,47- 7,50 (д, 1Н), 7,93 (5, 1Н).

Приклад 59: Синтез 1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-3-(2-метил- 1-(морфолін-4-іл)-1-оксопропан-2-іл|-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-2,4- діону (І-235).

ОВ и не . вв ве цих вх п М пря нотуто ов де В о и

Мав, ши НКУ, вервемя і . а. - мч ! М Ме і й й с

Сполуку І--35 отримували із сполуки І-158 і морфоліну за допомогою способу згідно

Прикладу 4. Очищення: препаративна ВЕРХ (Умаїег5) в наступних умовах: колонка: ХВгідде Ргер

Рпепуї ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза, вода (Х0мм МНАНСОЗ) ії СНЗСМ (від 5,0 905

СНІСМ до 95,0 95 за 10 хвилин; витримували при 95,0 95 протягом 2 хвилин, знову до 5,0 95 за 2 хвилини); детектор: Уф 254, 220 нм. Отримували 34,2 мг (60 95) сполуки І-235. "Н ЯМР (400 МГц,

СОзОр): 6 1,03-1,08 (т, 6Н), 1,77 (5, 6Н), 2,82 (5, ЗН), 3,44-3,66 (т, 9Н), 3,85 (5, ЗН), 4,08-4 24 (т, 2Н), 5,38 (т, 1Н), 6,89-7,03 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,51 (т,1Н), 7,99 (5, 1Н). МС (ЙЗР): т/2 619 (М--Ма)".

Приклад 60: Синтез М-етил-2-І11-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6- (1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (1-236). 8 п сво вкрав ин я й ат шия а сю пав. ДВ й ке р ер а янв Н ЯК : мів ЖЖ

Сполуку І-236 отримували із сполуки І-158 і гідрохлориду етиламіну за допомогою способу згідно Прикладу 4. Очищення: препаративна ВЕРХ (М/аїег5) в наступних умовах: колонка:

ХВгідде Ргер Рпепуї ОВО, 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза, вода (Х0мм МНАНСО») і СНІСМ (від 0) 5,0 95 СНІСМ до 95,0 95 за 10 хвилин, витримували при 95,0 95 протягом 2 хвилин, знову до 5,0

Фо за 2 хвилини); детектор: УФ 254, 220 нм. МС (ЕР): т/2 577 (МаМа):. "Н ЯМР (400 МГц,

СОзОр): 6 1,13-1,15 (т, 9Н), 1,77 (й, 6Н), 2,79 (в, ЗН), 3,26 (т, 2Н), 3,52 (т, 1Н), 3,81 (в, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 6,89-7,01 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 61: Синтез 3-П1-(азетидін-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-ілІ|-1-(28)-2-(2- метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3- а|піримідин-2,4-діону (І-237).

У ге ї т БУ і Нм

Зоо вве я п І Звте З й пос, пшаг, ДХМ я м мак

Сполуку І-237 отримували із сполуку І-158 і азетидіну за допомогою способу згідно Прикладу 4. Очищення: Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:11). Очищення приводило до одержання 38,3 мг (48 95) сполуки І-237 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): пт/ 568 (Ман), 589 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,05 (І, 6Н), 1,76 (5, 6Н), 2,19-2,27 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 3,41-3,55 (т, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 4,06-4,17 (т, 6Н), 5,35-5,39 (ї, 1Н), 6,94-7,04 (т, 2Н), 7,25-7,32 (т, 2Н), 7,50-7,51 (й, 1Н), 7,99 (5, 1Н).

Приклад 62: Синтез 1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-3-(2-метил- 1-оксо-1-(піролідин-1-іл)/пропан-2-іл|-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-2,4- діону (І-238).

За и І не с У. ш- -н А Сун не ще в У й ще я хІ. я. що

Код дей «нео ге ШИ б вона ї

М ЕК. МНЕАВ, ДЕ кея - шо БО яв ь

Сполуку І-238 отримували із сполуки І-158 і піролідину за допомогою способу згідно

Прикладу 4. Очищення: Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:11). Очищення приводило до одержання 41,6 мг (50 95) сполуки І-238 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/7 603 (Ме-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,03-1,07 (т, 6Н), 1,77-1,82 (т, 1ОН), 2,80 (5, ЗН), 3,09- 3,15 (т, 2Н), 3,46-3,56 (т, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 4,15 (шир.5, 2Н), 5,35-5,39 (Її, 1Н), 6,95-7,04 (т, 2Н), 7,265-7,32 (т, 2Н), 7,50-7,52 (й, 1Н), 7,99 (5, 1Н).

Приклад 63: Синтез 1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-3-(2-метил- 1-оксо-1-(піперидин-1-іл)пропан-2-іл|-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-2,4- діону (І-239).

СЯ я а ни ши ШИ беж рос. дшАР, ДО ч бо іще аа

Сполуку І-239 отримували із сполуки І-158 і піперидину за допомогою способу згідно

Прикладу 4. Очищення: Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:1). Очищення приводило до одержання 41,6 мг (49 95) сполуки І-239 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 617 (МаеМа). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,02 (т, 6Н), 1,29-1,41 (т, 2Н), 1,41-1,95 (т, 1ОН), 2,81 (в,

ЗН), 3,45-3,61 (т, ЗН), 3,687 (5, ЗН), 4,10-4,24 (т, 1Н), 5,38-5,39 (т, 1Н), 6,95-7,04 (т, 2Н), 7,27-

Зо 7,32 (т, 2Н), 7,43-7,65 (т, 1Н), 8,03 (5, 1Н).

Приклад 64: Синтез М-метансульфоніл-2-11-К28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2- ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-ілі|-2- метилпропанаміду (1-240). мин шк шен ми ШЕ и: іде ач пос, нахр, ХМ б обр Як ма ве

Сполуку І-240 отримували із сполуки І-158 і метансульфонаміду за допомогою способу згідно Прикладу 4. Очищення: Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:11). Очищення приводило до одержання 13,6 мг (16 95) сполуки І-240 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 605 (Ма-Н)», 627 (Ма-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОбр): б 0,80-0,94 (т, 6Н), 1,67-1,68 (а, 6Н), 2,75 (5, ЗН), 3,15 (5, ЗН), 3,35-3,43 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,97-3,99 (т, 1Н), 5,20-5,26 (т, 1Н), 6,79-6,82 (9, 1Н), 6,88-6,93 (Ї, 1Н), 7,13-7,17 (т, 2Н), 7,41-7,43 (0, 2Н), 7,67 (5, 1Н).

Приклад 65: 3-(1-(З-гідроксіазетидін-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл|-1-(28)-2-(2- метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3- а|піримідин-2,4-діон (І-241). 8 орди ву Кк ОВ прут ще ев оди ск й які

М НЕ и ех СЯ м я тявдк ТК В 5 В

Тая по КИ ях х 5. пепр що ШИЯ І

Синтез сполуки 65.1. Сполуку 65.1 отримували із сполуки 1/-158 і 3-Ктрет- бутилдиметилсиліл)оксіазетидіну за допомогою способу згідно Прикладу 4 з тим винятком, що як джерело тепла використовували мікрохвильове опромінення при температурі 5076.

Очищення: Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 100 мг (50 95) сполуки 65.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-241. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 65.1 (100 мг, 0,14 ммоль, 1,00 екв.), оксолан (10 мл) і ТВАЕ (37,4 мг, 0,14 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (30:1).

Очищення приводило до одержання 53,6 мг (64 95) сполуки І-241 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 605 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,03-1,07 (т, 6Н), 1,74-1,75 (а, 6Н), 2,83 (5, ЗН), 3,47-3,55 (т, 1Н), 3,76-3,80 (т, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 4,16-4,24 (т, АН), 4,47-4,55 (т, 1Н), 5,35-5,39 (І, 1Н), 6,94-7,04 (т, 2Н), 7,26-7,32 (т, 2Н), 7,50-7,53 (9, 1Н), 7,99 (5, 1Н).

Приклад 66: Синтез 2-1-К2Н)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метил-М-(пропан-2- іл)упропанаміду (І-242). с: шк шк й зве ІЧ шк шк шк й вв о п ою Кв ач ше, маг, Дим і В обся - -й щ і Нас

Сполуку І-242 отримували із сполуки І-158 і пропан-2-аміну за допомогою способу згідно

Прикладу 4. Очищення: Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:1). Очищення приводило до одержання 31,5 мг (39 95) сполуки І-242 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 591 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,03-1,07 (т, 6Н), 1,10-1,20 (т, 6Н), 1,77-1,83 (а, 6Н), 2,85 (5, ЗН), 3,46-3,56 (т, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,97-4,10 (т, ЗН), 5,33-5,38 (І, 1Н), 6,89-6,92 (а, 1Н), 6,99- 7,04 (Б 1Н), 7,23-7,32 (т, 2Н), 7,52-7,55 (т, 1Н), 7,98 (5, 1Н).

Приклад 67: Синтез 2-/1-К28)-2-(2-етоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 177).

- ій МОРЕ пе ет п бкрке Мову зх р в ВИДИ у нн о пи ки ій м 09, : | і ик у п їх у М МН

ОТ ою де яо щі ши ИН - все и три Й 75 й м воеенох мк - у яки БО миК ям, ! ат МИ

Синтез сполуки 67.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали Ма (1,55 г) і 10 мл тетрагідрофурану. Потім для запуску реакції додавали 1-бром-2-етоксибензолу (1 г) і 1,2- диброметан (100 мг, 0,53 ммоль, 0,01 екв.). Потім по краплях додавали другу порцію 1-бром-2- етоксибензолу (9 г), розчиненого в 40 мл ТГФ. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш використовували безпосередньо на наступній стадії.

Синтез сполуки 67.3. У 100 мл з З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (20 мл) і етил-2-хлор-2-оксоацетат (17 г, 124,51 ммоль, 2,51 екв.). Після цього по краплях додавали бром(2-етоксифеніл)магній (20 мл, 1,00 екв.) при перемішуванні при температурі -80 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при температурі - 80 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води. Отриманий розчин екстрагували

З3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20).

Очищення приводило до одержання 8,5 г (77 95) 67.3 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 67.4. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали метанол (10 мл), етил-2-(2-етоксифеніл)-2-оксоацетат (8,5 г, 38,25 ммоль, 1,00 екв.) і тетрагідрофуран (50 мл). Після цього по частинах додавали Мавна (730 мг, 19,30 ммоль, 0,50 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води. Отриманий розчин екстрагували З3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 7,1 г (83 95) 67.4 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 67.5. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали етил-2-(2-етоксифеніл)-2- гідроксіацетат (7,1 г, 31,66 ммоль, 1,00 екв.), СНІСМ (50 мл), Ад20 (2211 г) і 2-йподпропан (27 г, 158,83 ммоль, 5,02 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 40 "С.

Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:100). Очищення приводило до одержання 1,3 г (15 95) 67.5 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 67.6. У 50 мл з З3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (20 мл) і 67.5 (1,3 г, 4,88 ммоль, 1,00 екв.). Потім додавали ГІАІНе (186 мг, 4,90 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при температурі 0 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/летролейний ефір (1:20). Неочищений продукт очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїбвоп сх 281): колонка: Мепиві! Спіга! О0-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 2,0 95 етанолу протягом 11 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Очищення приводило до одержання 0,35 г (32 9в) 67.6 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 67.7. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали РизР (545 мг, 2,08 ммоль, 2,00 екв.), 67.6 (350 мг, 1,56 ммоль, 1,50 екв.), тетрагідрофуран (10 мл ), 56.2 (480 мг, 1,04 ммоль, 1,00 екв.) і ОІАО (420 мг, 2,08 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Очищення приводило до одержання 400 мг (маса неочищеної речовини) 67.7 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 67.8. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (5 мл), 67.7 (400 мг, 0,60 ммоль, 1,00 екв.) ії ТВАЕ (172 мг, 0,66 ммоль, 1,10 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 0,5 мл води. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 350 мг (маса неочищеної речовини) 67.8 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-177. Сполуку І-177 отримували з 67.8 і 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазолу у відповідності зі способом згідно Прикладу 2. Очищення: Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 106,1 мг (31 95) сполуки І-177 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): ітп/2 542 (Ман), 564 (М-Ма)". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр): б 0,99-1,04 (т, 6Н), 1,44 (її, 9 - 7,2, ЗН), 1,75- 1,76 (т, 6Н), 2,83 (в, ЗН), 3,43-3,51 (т, 1Н), 4,05-4,13 (т, 4Н), 5,37-5,41 (т, 1Н), 6,93 (й, У) - 8,4, 1Н), 7,001, 9) - 7,2, 1Н), 7,23-7,28 (т, 2Н), 7,53 (й, у - 7,6, 1Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 68: Синтез 2-1-(25)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 158). у КУ і х о і. хе ВВЕ дян ВВ он в- ЇЇ. ТЕ Її Щ - ї й ке зд ЗИ нини 15 і ше ї вому ідо, Ф шу я й щі З

ІА вва їй 8, ОВ ад

Гуовевию герою рн

ПИ ся слхя мк -- за З плн ВК лм Що в к Що й

КЕКВ талу, вим. аю 7 пе чех 7

Яд, ! ЖК як з ! з82 7 ке

Сполуку І-158 отримували з 57.4 і проміжної сполуки 56.2 за допомогою способу, описаного в Прикладі 57. Очищення: колонка з силікагелем 3 використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Виділяли 541 мг (20 95) сполуки І-158 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 528 (МН), 550 (М-Ма)», 591 (М-Ма-СНзСМ)уУ. "НН ЯМР (300 МГц,

СбОзоОр): 6 1,02 (а, ЗН), 1,05 (а, ЗН), 1,76 (5, ЗН), 1,81 (5, ЗН), 2,80 (в, ЗН), 3,46 (т, 1Н), 3,83 (в,

ЗН), 4,09 (т, 2Н), 5,32 (т, 1Н), 6,91-7,04 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,53 (0, 1Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 69: Синтез /-2-1-(28)-2-(2-етилфеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН.а4Н-тієно(2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 180).

ОВ З дя я ств : 5Б.й Ц з св г беж й Кок бле дк Є Ж ж вай енд хи і! 584 82 що 5-3 Щі димм. ПіК, ше з ОВК й влив о но НИ

ІМ, м по пк Ба і не дер їх я вк я Ка щи 8. йо вбив не а обк вве

Синтез сполуки 69.2. Сполуку 69.2 отримували з 69.1 за допомогою способу синтезу 57.2.

Виділяли безбарвну маслянисту рідину з кількісним виходом.

Синтез сполуки 69.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали АКОТОЗ (641 мг, 1,35 ммоль, 0,05 екв.), пропан-2-ол (20 мл) і 69.2 (4 г, 26,99 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 1 мл води. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:100). Цільовий енантіомер виділяли з очищеного рацемату шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїБоп ОХ 281): колонка: Мепивії Спіга! О0-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,2 95

ТЕА) і ІРА (витримували при 2,0 95 ІРА протягом 11 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Збирали другий елюйований пік. Концентрування призводило до одержання 1,2 г (21 95) 69.3 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез Сполуки І-180. Сполуку І-180 отримували аналогічно Прикладу 67. Очищення: колонка з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Виділяли 47,8 мг (загальний 11 95 вихід по сполуці 56.2) сполуки І-180 у вигляді білої твердої речовини.

МС (ЕР): т/2 526 (Мама), 589 (М-НаеСНзСМ)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 0,95 (І, У - 6,3 Гц, 6Н), 1,25 (І, 9 - 7,5 Гц, ЗН), 1,78-1,80 (т, 6Н), 2,68-2,75 (т, 1Н), 2,79 (5, ЗН), 2,89-2,94 (т, 1Н), 3,37-3,45 (т, 1Н), 3,65-3,70 (т, 1Н), 4,18-4,24 (т, 1Н), 5,14-5,18 (т, 1Н), 7,19-7,27 (т, 4Н), 7,57- 7,60 (т, 1Н), 7,95 (5, 1Н).

Приклад 70: Синтез проміжної сполуки 70.1. щ ; в

КОЖ ко, А твого фетр ТВОРУ ТО вн ОВ ен ї ї ГУ ПН нена нннаннтяю та сот В яю о в імідаов м я Не я і як та

Проміжну сполуку 70.1. отримували аналогічно до проміжної сполуки 56.2. Виділяли білу тверду речовину з 84 95 виходом.

Приклад 71: Синтез 2-1-(28)-2-(2-етоксифеніл)-2-(оксан-4-ілокс)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 183).

ох Ж що вера я нн ло ще с й НН ла І їх во т на мя ль ет ї з ч о г се їх. ке Що че -Ка г ща, овоютей ТБАР Мвт

РР залужи, Кок. зе чт ве Я та ок Ух

Синтез сполуки 71.2. Сполуку 71.2 синтезували за допомогою способу синтезу 20.1.

Очищення: Залишок, отриманий в результаті обробки, наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10) з отриманням чистого рацемічного продукту. Потім енантіомери розділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Сіїбоп Сх 281): колонка: Гіспгот О0-Н 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА (витримували при 5 95 ІРА протягом 15 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 0,870 г (8

Фо) 71.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-183. Сполуку І-183 отримували за допомогою способу згідно Прикладу 57.

Очищення: Неочищену речовину наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (122, 0,5 95 АсСОНн). Отриманий таким чином продукт (100 мг) додатково очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Умаїегв5): колонка: ХВгідде

Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 194150 мм; мобільна фаза: вода (з ЗХ0мм МНАНСО») і СНІСМ (від 20,0 95

СНЗІСМ до 50,0 95 за 10 хвилин, до 95,0 95 за 2 хвилини, знову до 20,0 95 за 2 хвилини); детектор:

УФ 254, 220 нм. Очищення приводило до одержання 0,046 г (12 905 по сполуці 70.1) сполуки І-183 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 606 (Ма-Ма)" 606. "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 1,41 (т, 5Н), 1,73 (т, 8Н), 2,77 (5, ЗН), 3,34 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 3,50-3,70 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 5,40 (да, 9 - 4,2 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,49 (аа, 9 - 1,5 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 7,93 (5, 1Н).

Приклад 72: Синтез 2-11-(28)-2-етокси-2-(2-метоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)- 2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-243). цк ск М . Ж ; Кк Шен си ва ши, ан В а а я соц я Шо Я й пофенни ша та по я Я Кок» гема й тр пе щ БЕ й «Один м й х Ш Е ї тез що за

Синтез сполуки 72.2. Сполуку 72.2 отримували аналогічно до сполуки 57.5 шляхом заміни ізопропанолу на етанол на стадії розкриття епоксидного кільця. Очищення: Неочищений продукт (1,5 г) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сбіїзоп сх 281): колонка: Мепивії Спігаї О0-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 5,0 96 етанолу протягом 12 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Збирали речовину, що виходить з другим піком. Отримували 0,59 г (36 95 по сполуці 57.2) сполуки 72.2 у вигляді білої твердої речовини.

Зо Синтез сполуки І-243. Сполуку І-243 отримували аналогічно до способу синтезу сполуки І- 158 (Приклад 57). Очищення: колонка з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1). Виділяли білу тверду речовину із загальним 37 95 виходом по сполуці 70.1. МС (ІЕР): т/2 514 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 1,13 (1, У - 6,9 Гц, ЗН), 1,75 (5, ЗН), 1,79 (в, ЗН), 2,79 (5, ЗН), 3,32-3,53 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 4,06-4,10 (т, 1Н), 4,21-4,28 (т, 1Н), 5,21-5,26 (т, 1Н), 6,91 (4,9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (, У - 7,68, 1Н), 7,24-7,29 (т, 2Н), 7,46-7,49 (т, 1Н), 7,97 (5, 1Н).

Приклад 73: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1-(2В)-2-(оксетан-З-ілокси)-2- фенілетил|-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (І-182).

сотки не -я спите Си нет шк в не ва у ствоге в ух У Я чия 5 в ну 5 ї кож их иа ви ще Кох ше иа па ПЗ я ЩІ

Синтез сполуки 73.2. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали (25)-2-фенілоксиран (4 г, 33,29 ммоль, 1,00 екв.) і оксетан-3-ол (16 мл). Після цього кількома порціями додавали гідрид натрію (1,3 г, 32,50 ммоль, 1,00 екв., 60 95). Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при температурі 80 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл МНаАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ПЕ/ЕА (81). Очищення приводило до одержання 1,6 г (25 95) (2К)-2-(оксетан-3-ілокси)-2-фенілетан-1- олу (73.2) у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-182. Сполуку І-182 отримували аналогічно способу згідно Прикладу 57.

Очищення: Неочищений продукт наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20:1). Отримували 23,6 мг (27 905) сполуки І-182 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): пт/2 512 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,83 (5, 6Н), 2,85 (5, ЗН), 3,41- 3,45 (І, 1Н), 3,47-3,56 (Її, 1Н), 3,89-3,99 (т, 2Н), 4,07-4,23 (т, ЗН), 4,57-4,61 (т, 1Н), 7,27-7,38 (т, 6Н),7,99 (в, 1Н).

Приклад 74: Синтез 2-(1-(8)-2-(2-етилфеніл)-2-((11,48)-4-гідроксициклогексил)оксі)етил)-5- метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4Я|Іпіримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-244) і Приклад 75: Синтез 2-(1-(Н8)-2-(2-етилфеніл)-2-((15,45)-4-гідроксициклогексил)- оксі)етил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|(2,3-4|Іпіримідин-З(4Н)-іл)-2- метилпропанової кислоти (І-245). вона ШК В ою кв ВАЄ цу Я ВафРЕЯХЬ сохухи. хом іахию. чех тт

Синтез сполуки 74.1. У 1000 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали циклогексан- 1,4-діол (20 г, 172,18 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (500 мл) і 1Н-імідазол (17,58 г, 258,24 ммоль, 1,50 екв.). Після цього по краплях додавали розчин трет-бутил(хлор)дифенілсілану (49,69 г, 180,78 ммоль, 1,05 екв.) в діоксані (100 мл) при перемішуванні при температурі 1576.

Отриманий розчин перемішували протягом 15 годин при температурі 15-20 76.

Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат розбавляли 200 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Зо ефір (0:1-1:60-1:50-1:30-1:20). Очищення приводило до одержання 32,98 г (54 9о) 4-Ктрет- бутилдифенілсиліл)окси|циклогексан-1-олу (74.1) у вигляді білої напівтвердої речовини.

Синтез сполуки 74.2. Сполуку 74.2 отримували аналогічно сполукам 57.4 і 57.5 шляхом заміни ізопропанолу на сполуки 74.1 на стадії розкриття епоксиду. Очищення: Неочищений продукт наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/10). Отриману таким чином речовину (1,8 г) повторно очищали шляхом препаративної флеш-ВЕРХ в наступних умовах (ІпіеІРіа5п-1): колонка: С18 з силікагелем; мобільна фаза:

ацетонітрил/«вода - 3/1, підвищуючи з градієнтом до ацетонітрил/увода - 19/1 протягом 30 хвилин; детектор: УФ 220 нм. Отримували 1,64 г 74.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Розділення сполуки 74.3. Енантіомери 74.2 (2,09 г) розіляли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Ох 281): колонка: Мепизії Спіга! О0Б-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА.

Синтез сполуки 74.4. Сполуки 74.4 отримували аналогічно сполуки 57.7. Виділяли світло- жовту маслянисту рідину з 54 95 виходом по сполуці 70.1.

Синтез сполуки 74.6. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 74.5 (486 мг, 0,46 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (10 мл) і ТВАЕ (120 мг, 0,46 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою ДХМ/Меон/НоАс (30/1/0,15).

Отримували 78 мг (21 95) 74.7 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 1-244 і І-245. В 25 мл колбу з круглим дном поміщали сполуки 74.7 (78 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (2 мл) і ТВАЕ (100 мг, 0,38 ммоль, 4,02 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 4 днів при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші ДХМ/МеОН/НОАс (1:16:0,1). Отриманий таким чином продукт (70 мг) додатково очищали шляхом препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (Умаїегв): колонка: ЗипРіге Ргер С18, 195150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода (з 50 мм МНАНСО») і СНЗСМ (від 5,0 95 СНЗІСМ до 42,0 95 за 10 хвилин, до 95,0 95 за 2 хвилини, знову до 5,0 9о за 2 хвилини); детектор: УФ 254/220 нм. Отримували 10,5 мг (38 95) сполуки 1-244 і 4,6 мг (16 95) сполуки І-245 , обидві у вигляді білих твердих речовин. МС (ІЕР): т/2 582 (МАН).

Дані аналізу сполуки І-244: "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 7,99 (1Н, в), 7,63-7,60 (1Н, т), 7,23- 7,22 (4Н, т), 5,26-5,22 (1Н, ад, 91 - 9,0 Гу, да - 3,0 Гу), 4,30-4,25 (1Н, а, У - 12,0 Гу), 3,70-3,62 (ІН, у - 12,0 Гу), 3,50-3,47 (1Н, т), 3,20-3,19 (1Н, т), 3,08-2,90 (1Н, т), 2,82 (ЗН, 5), 2,80-2,69 (ІН, т), 1,83 (ЗН, 5), 1,81 (ЗН, 5), 1,73-1,62 (4Н, т), 1,36-1,91 (4Н, т), 1,25-1,10 (ЗН, т).

Дані аналізу сполуки І-245: МС (ІЕР): т/2 582 (МН); 604 (МаМа)". "Н ЯМР (СОзО00, 300

МГц): б 7,97 (1Н, 5), 7,65-7,62 (1Н, т), 7,32-7,25 (АН, т), 5,29-5526 (1Н, т), 4,30-4,26 (1Н, т), 3,70-3,63 (1Н, т), 3,54-3,45 (1Н, т), 3,19-2,96 (1Н, т), 2,82 (ЗН, 5), 2,76-2,63 (1Н, т), 1,94 (ЗН, 5),

Коо) 1,91 (ЗН, 5), 1,81-1,67 (2Н, т), 1,53-1,38 (9Н, т).

Приклад 76: Синтез 2-(/1-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол- 2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1І-181). й й Кк св ще що р ї пер атвове ще им ди дол. у й пюмевольнояаик ду я рю

ЗА а ві що как жк ши т бль Ме Ї Її аткех У ї Асовв с ря бро їх ЕЙ З-йк-кун к-т о. є Ба гу г й т че Н пек нн сх НН НН ве в НН: АННИ НИ в З пошу нн я Мет 0 МВ них, ма МК

Синтез сполуки 76.1. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали оксан-4-ол (86 г, 842,05 ммоль, 2,01 екв.) і

ЕеСіз (10 г). Після цього по краплях додавали 57.2 (63 г, 419,51 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Отриманий розчин розбавляли 500 мл Н2гО. Отриманий розчин екстрагували З3х1000 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриманий розчин екстрагували 3х300 мл хлориду натрію (нас.), органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Це призводило до одержання 22 г (21 95) 76.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 76.2. Енантіомери 76.1 (22 г) поділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп (сх 281): колонка: Мепизії Спігаї ОО-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,2 95 ТЕА) і етанол (0,2 95 ТЕА) (витримували при 10 95 етанолу (0,2 95

ТЕА) протягом 13 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 11,4 г (52 95) 76.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 76.3. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 70.1 (12 г, 20,49 ммоль, 1,00 екв.,, тетрагідрофуран (200 мл), 76.2 (6,2 г, 24,57 ммоль, 1,20 екв.) і СІАО (6,5 г, 32,18 ммоль, 1,57 екв.). Після цього по краплях додавали розчин тріфенілфосфіну (8,4 г, 32,03 ммоль, 1,56 екв.) в тетрагідрофурані (100 мл) при перемішуванні при температурі 0"С протягом 60 хвилин.

Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Це призводило до одержання 17 г (маса неочищеної речовини) 76.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 76.4. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримуюється в інертній атмосфері азоту, поміщали 76.3 (17 г, неочищена), толуол (300 мл),

РЯ(РР:з)4 (1,7 г, 1, 47 ммоль, 0,07 екв.) і 2-«(трибутилстаніл)-1,3-оксазол (8,6 г, 24,02 ммоль, 1,16 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до отримання 6 г 76.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-181. В 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 76.4 (6 г, 7,43 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (100 мл), ТВАЕ (2,3 г, 8,80 ммоль, 1,18 екв.) Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (50:1). Це призводило до одержання 3,4 г (80 95) сполуки І-181 у вигляді білої твердої речовини.

Очищення: МС (ЕР): т/: 570 (Ма-Н)», 592 (М-а-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,22-1,36 (т, 2Н), 1,62 (т, 8Н), 2,75 (5, ЗН), 3,20-3,39 (т, ЗН), 3,48-3,58 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,85-4,20 (т, 2Н), 5,30 (т, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 7,33-7,50 (т, ЗН), 8,2 (5, 1Н).

Приклад 77: Синтез 2-1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілокс)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН.аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (І-246). ши ж Вл, пе шк шк че фу тв ув

ИН: дкм низ и ве пе ме ве

Сполуку І-246 отримували із сполуки І-181 у відповідності зі способом згідно Прикладу 4.

Зо Очищення: колонка з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:1).

Виділяли білу тверду речовину з 37 95 виходом. МС (ІЕР): іт/2 591 (МаМа):. "Н ЯМР (300 МГц,

СбОзОр): 6 1,29-1,36 (т, 2Н), 1,65-1,67 (т, 8Н), 2,75 (в, ЗН), 3,20-3,26 (т, 2Н), 3,50-3,59 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,95-4,09 (т, 2Н), 5,26-5,31 (І, 1Н), 6,78 (шир.5, 1Н), 6,97-7,10 (т, ЗН), 7,27-7,33 (т, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,47-7,49 (т, 1Н), 8,22 (5, 1Н).

Приклад 18: Синтез 3-П1-(азетидін-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-ілІ|-1-(28)-2-(2- метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3- а|піримідин-2,4-діону (І-247). і; а 1 х З Божу - і ще к яки ЕКО - 2. З -е А в я Я

Її зву ще а і зво км, --щи х ще Ба; чит сб яв ши вес, ОМАР. ЕМ ко че, зи

ЕЕ каах

Сполуку І-247 отримували із сполуки І-181 і азетидіну у відповідності зі способом згідно

Прикладу 4. Очищення: МС (ІЕР): т/72 609 (М--Н)-. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,24 (1Н, 5), 7,48-7,46 (1Н, а), 7,40 (1Н, 5), 7,31-7,29 (1Н, У, 7,06-7,00 (2Н, т), 5,31-5,29 (1Н, т), 3,91-3,89 (2Н, т), 3,86-3,81 (4Н, т), 3,81 (ЗН, 5), 3,70-3,58 (2Н, т), 3,38-3,24 (1Н, т), 3,23-3,21 (2Н, т), 2,78 (ЗН, 5), 2,14-2,09 (2Н, У), 1,64-1,63 (8Н, т), 1,40-1,15 (2Н, т).

Приклад 79: Синтез 2-(1-(2Н8)-2-гідрокси-2-(2-метоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2- іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-248).

і: З ник . Ге : ен нн т ду кров ря ве -. як зна вав

У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 1І-181 (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), бікарбонат натрію (798 мг, 9,50 ммоль, 50,11 екв.) і дихлорметан (10 мл). Після цього по краплях додавали

ВВгЗ (476 мг, 10,03 екв.) при перемішуванні при температурі 0"С. Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 години при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою метанол/дхмМ (1:20). Отримували 9,6 мг (11 95) сполуки 1І-248 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/7 586 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,79-1,82 (й, 6Н), 2,78 (в, ЗН), 3,33 (в, ЗН), 4,00-4,05 (т, 1Н), 4,25-4,31 (т, 1Н), 5,14-5,17 (1, 1Н), 6,71-6,73 (9, 1Н), 6,87-6,90 (1, 1Н), 7,07-7,11 (її, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,35-7,36 (а, 1Н), 7,96 (5, 1Н).

Синтез 2-(1-(28)-2-(2-етилфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1І-249). борт Ж М Я. Кй ту : : Е в Ме рани чь

Кн весь ї й оте Що Щ ее За кг ох на п нн и секр

Синтез сполуки 80.2. Сполуку 80.2 отримували згідно способу отримання сполуки 57.5.

Очищення: Енантіомери рацемічного продукту (550 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Ох 281): колонка: Мепивії Спіга! О0О-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 5 95 етанолу протягом 7 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 300 мг продукту (0,05 95 вихід по сполуці 74.2).

Синтез сполуки І-249. Сполуку І-249 отримували у відповідності зі способом згідно Прикладу 57. Очищення: колонка з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (40:1).

Отримували 56,6 мг (80 95) сполуки І-249 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/7 568 (МаАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,23-1,28 (Її, ЗН), 1,40-1,42 (т, 2Н), 1,64-1,68 (т, 2Н), 1,77- 1,81 (а, 6Н), 2,72-2,76 (т, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 2,89-2,94 (т, 1Н), 3,32-3,62 (т, 6Н), 4,26-4,27 (а, 1Н), 5,22-5,26 (9, 1Н), 7,22-7,27 (т, 4Н), 7,59-7,62 (т, 1Н), 7,96 (5, 1Н).

Приклад 81: Синтез 2-(1-(28)-2-(2-хлорфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол- 2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|---"метилпропанової кислоти (І-250) і

Приклад 82: Синтез 2-(1П1-К(25)-2-(2-хлорфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2- іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-251).

ен щі ї ок о що бр т» Каб ся ей ду, Ман Кк кас Ї з ма ща вда ше цу Хе А у во к -КЕ юю" вив оав, еф водяну тей ни се ШО ревуть ке и щ я 9. ря Б г о ще з кою в ву я беж н шок ще Й вій І й:

Синтез сполуки 81.3. Сполуку 81.3 отримували згідно способу, що застосовувався для отримання 57.3, шляхом заміни ізопропанолу на 4-гідроксипіран на стадії розкриття епоксиду.

Виділяли світло-жовту рідину із загальним 5 95 виходом.

Синтез сполуки 81.6. Сполуку 81.6 отримували з 81.3 їі 70.1 відповідно зі способом згідно

Прикладу 67. Очищення: Залишок, отриманий в результаті обробки, наносили в колонку з силікагелем і елюювали ДХМ/МеоОН - 100:1. Отриманий таким чином продукт повторно очищали шляхом препаративної флеш-ВЕРХ в наступних умовах (ІпіеІРіа5-1): колонка: С18 з силікагелем; мобільна фаза: ацетонітрил: вода - 0: 100, підвищуючи з градієнтом до ацетонітрил: вода - 100: 0 протягом 16 хвилин; детектор: УФ 220 нм. Отримували 40 мг (23 9о) 81.6 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполук 1-250 і І-251. Енантіомери 81.6 поділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІА, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА (витримували при 20 95 ІРА протягом 22 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм.

Отримували 2,8 мг (7 95) сполуки 1-250 і 3,5 мг (9 95) І-251 у вигляді білих твердих речовин.

Дані аналізу сполуки І-д50 : МС (ІЕР): т/2 574 (М--Н)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,00 (5, 1Н), 7,759, 1Н,у -6,0 Гу), 7,45 (т, 2Н), 7,35 (а, 1Н, У 5,1 Гу), 7,29 (5, 1Н), 5,49 (4, 1Н, У 5,1

Гу), 4,32 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 1,82 (5, ЗН), 1,680 (5, ЗН), 1,75 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н).

Дані аналізу сполуки І--51 : МС (ЕР): т/2 574 (МаАН)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 7,99 (в, 1Н), 7,755, 1Н, 7 - 6,0 Гц), 7,45 (т, ЗН), 7,29 (5, 1Н), 5,49 (д, 1Н, У - 3,3 Гу), 4,32 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,71-3,49 (т, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 1,82 (5, ЗН), 1,80 (5, ЗН), 1,74 (т, 2Н), 1,50 (т, 2Н).

Приклад 83: Синтез 2-(1-(28)-2-(2-хлорфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол- 2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (І-252). жі в ї ве аю за вто М с ек Є де ий око Кая

Сполуку І-252 отримували із сполуки І-250 (Приклад 81) і хлориду амонію у відповідності зі способом згідно Прикладу 4. Виділяли білу тверду речовину з 60 95 виходом. МС (ІЕР): т/72 595 (Ма-Ма). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 8,22 (1Н, 5), 7,70-7,67 (1Н, а), 7,49-7,37 (4Н, т), 7,30-

Зо 6,70 (2Н, т), 5,35-5,30 (1Н, т), 4,30-4,15 (1Н, т), 3,90-3,80 (1Н, т), 3,54-3,52 (2Н, т), 3,40-3,36 (ІН, т), 3,32-3,21 (2Н, т), 2,75 (ЗН, 5), 1,66-1,60 (8Н, т), 1,32-1,24 (2Н, т).

Приклад 84: Синтез 3-(1-(азетидін-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл|-1-К2Н)-2-(2-хлорфеніл)- 2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-г2-іл)-Т!Н,2Н,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-2,4-діону (І-253).

СЯ у Вр щ й. о ка гон ЩІ Ех шк кн ау зт 5 ж Шу ве мо а ння У ТНК МАЄ. ори гої с піц В. Ж: Се, ШК: вам МащХ

Сполуку І--53 отримували із сполуки І--50 (Приклад 81) і азетидіну у відповідності зі способом згідно Прикладу 4. Виділяли білу тверду речовину з 49 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 613 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): 6 8,24 (1Н, 5), 7,69-7,66 (1Н, а), 7,48-7,38 (4Н, т), 5,35-5,30 5 (ІН, т), 4,30-4,21 (1Н, т), 3,90-3,88 (4Н, т), 3,57-3,48 (2Н, т), 3,33-3,30 (ІН, т), 3,27-3,24 (ЗН, т), 2,77 (ЗН, 5), 2,12 (2Н, т), 1,70-1,61 (8Н, т), 1,38-1,25 (2Н, т).

Приклад 85: Синтез 2-11-(28)-2-(2-гідроксіетокси)-2-(2-метоксифеніл)-етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 254).

КЕ. ШИН Ср яиввБка о сджохкна вх Й ОЗ ВЕК -й У ноуотвогя Гай! ект сх - ше до теотвоив я ги зе їм ше «в а гоже ще зд веуте 5 певна тт - ши мене но М т, т ці шх гй Х. х щен она ши ку в 7 я М як

Синтез сполуки 85.2. У 2 л з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (800 мл), етан-1,2-діол (40 г, 644,46 ммоль, 1,00 екв.) і імідазол (61,4 г, 901, 92 ммоль, 1,40 екв.).

Після цього по краплях додавали ТВОРЗСЇІ (186,3 г) при перемішуванні при температурі ОС протягом 30 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Відфільтровували тверді речовини та осад промивали 200 мл ЕА. Отриману суміш промивали 200 мл сольового розчину і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:25)3. Очищення приводило до одержання 83 г (43 95) 2-Ктрет-бутилдифенілсиліл)окси|етан-1-олу (85.2) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 85.3. Сполуку 85.3 отримували згідно способу, що використовувася для синтезу 57.3, шляхом заміни ізопропанолу на 85.2. Виділяли жовту маслянисту рідину з 5 90 виходом.

Синтез сполуки 85.4. Енантіомери 85.3 поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сбіїзоп Сх 281): колонка: Мепивії Спігаї О0-Н, 21,1725 см, 2 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА (витримували при 2,0 95 ІРА протягом 16 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм.

Отримували 270 мг (39 95) 85.4 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-254. Сполуку І-254 отримували у відповідності зі способом згідно Прикладу 57. Очищення: Залишок, отриманий в результаті обробки, наносили в колонку з силікагелем з

Зо використанням суміші дихлорметан/метанол (40:11). Очищення приводило до одержання 14 мг (4 95 по сполуці 70.1) сполуки І-254 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/72 468 (М-

СеНьО»)", 530 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,65-1,67 (а, 6Н), 2,69 (5, ЗН), 3,20-3,39 (т,

1Н), 3,41-3,49 (т, 1Н), 3,51-3,57 (т, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,88-3,95 (т,1Н), 4,20-4,27 (т, 1Н), 5,16- 5,21 (Б 1Н), 6,78-6,81 (а, 1Н), 6,88-6,93 (Ї, 1Н), 7,13-7,18 (т, 2Н), 7,41-7,44 (й, 1Н), 7,95 (5, 1Н).

Приклад 86: Синтез /-2-11-(2Н8)-2-(2-етилфеніл)-2-(2-гідроксіетоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 255). в й щ щ-

Же Н СК СО вутенінана й й яви; жа за ве -я шо У лева вк к ре месотвань

ТО по ою 00я екон, плит ване ещеркце латин ох. Й я сотяме я

Ех ай зв т т ія що

ТВА иа яв а Преговнально ЕИХ ї б тв тут пд М вочем пон о з за штор . щ жи «ак -е що

АВ

Синтез сполуки 86.5. Сполуку 86.5 отримували аналогічно сполуки 85.3. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 2 95 виходом.

Синтез сполуки 86.7. Сполуку 86.7 отримували у відповідності зі способом згідно Прикладу 57. Очищення: Залишок, отриманий в результаті обробки, наносили на пластину ТШХ з використанням суміші дихлорметан/метанол/нОАс (40:1:0,1). Очищення приводило до одержання 406 мг (57 95 по сполуці 70.1) 86.7 у вигляді білого порошку.

Синтез сполуки 1І-255. (Н)-енантіомер виділяли з 40б мг 86.7 шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах: колонка: СНІКАЇГ РАК ДІА; мобільна фаза: гексани (0,1

Фо оцтова кислота): ІРА ї- 75:25; детектор: УФ 254 нм. Отримували 44,5 мг сполуки 1-255 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/72 528 (М-Н)". "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): 6 7,98 (1Н, а, 9 - 0,6 Гц), 7,62-7,59 (1Н, т), 7,31-7,21 (4Н, т), 5,19-5,15 (1Н, аа, 91 - 9 Гу, 92 - 3,3 Гц), 4,26- 4,20 (1Н, ай, 01 - 14,7 Гц, 92 - 3,3 Гі), 3,93-3,85 (ІН, ад, 91 - 14,7 Гц, 92 9 Гу), 3,57-3,53 (2Н, т), 3,49-3,40 (1Н, т), 2,96-2,87 (1Н, т), 2,80-2,70 (4Н, т), 1,81 (ЗН, 5), 1,80 (ЗН, 5), 1,30-1,25 (ЗН, 9уУєТ,5 Гц).

Приклад 87: Синтез 2-1-(28)-2-(2-етоксифеніл)-2-(2-гідроксіетокс)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 256).

Що ве ох де евтввея Та 7 вих пря міом й ях сн рю с й. є : ОО, зи р ЕЕ ОКО НН по ак м ененя сн щі НИ ж Я пе одай а вна в а про ее тен ШИНИ нин ИН

В, о не кН піна тов шо й ще х

Синтез сполуки 87.4. Сполуку 87.4 отримували з 87.1 аналогічно до сполуки 57.5. Виділяли жовту маслянисту рідину із загальним 2 95 виходом.

Синтез сполуки І-256. Сполуку І-256 отримували з 87.4 і 70.1 аналогічно способу синтезу сполуки І-158 (Приклад 57). МС (ІЕР): т/2 482 (М-С2НьОг), 544 (МАН). Но ЯМР (300 МГц,

СбОзОр): б 1,31-1,41 (її, ЗН), 1,72-1,74 (а, 2Н), 2,77-2,81 (в, ЗН), 3,32-3,68 (т, 4Н), 4,02-411 (т, 2Н), 4,21-4,23 (т, 2Н), 5,30-5,35 (Її, 1Н), 6,93-7,31 (т, 2Н), 7,24-7,30 (т, 2Н), 7,52-7,54 (й, 1Н), 7,98 (5, 1Н).

Приклад 88: Синтез М-(2-гідроксіетил)-2-1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(пропан-2-ілоксі)етил|-

Б-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-З-іл|-2- метилпропанаміду (1-257).

Моя МАР ЕКС, ХМ В я і ще ще

Синтез 88.1. Сполуку 88.1 отримували із сполуки І-158 (Приклад 57) аналогічно Прикладу 4.

Виділяли білу тверду речовину з 48 95 виходом.

Синтез сполуки І-257. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 88.1 (50 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), ТВА (20 мг, 0,08 ммоль, 1,05 екв.) і тетрагідрофуран (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок очищали шляхом ТШХ з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (171) з отриманням 8 мг (19 95) сполуки І-257 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): т/27 571 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,14-1,15 (т, 6Н), 1,71-1,96 (т, 6Н), 2,41 (в, ЗН), 3,33 (т, 1Н), 3,46 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,74 (т, 4Н), 3,93 (5, ЗН), 5,13 (5, 1Н), 7,00 (І, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 7,28-7,33(,9 7,2 Гц, 1Н), 7,46-7,48 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н).

Бека ях як се сте ій що ЗВОнЕну дх . іш ОВК рев вюоа Мубают, ща хе 83 І М

З ах -е- Н Еш й ак ж ше ше свт

НЕ та з - сю Г5- сталев а УМА

Ж и

Я пи на 5 ї інв -М З й Б " дувбев ноша ї ка Яр у де ше обов

БЕЖ НЕ

Синтез сполуки 89.2. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (100 мл), метил-(2Н)-2-гідроксіпропаноат (10 г, 96,06 ммоль, 1,00 екв.) і 1Н-імідазол (9,8 г, 143,95 ммоль, 1,50 екв.). Після цього по краплях додавали ТВОРЗСІ (29,1 г, 112,45 ммоль, 1,17 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Очищення

Зо приводило до одержання 32 г (97 95) 89.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 89.3. У 500 мл з З3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (200 мл) і 89.2 (28 г, 81,75 ммоль, 1,00 екв.). Після цього по частинах додавали

ПАНА (1,56 г, 41,11 ммоль, 0,50 екв.) при температурі -30 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при температурі -30 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл

МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:30). Це призводило до одержання 11,8 г (46 965) (28)-2-Ктрет-бутилдифенілсиліл)окси|пропан-і-олу (89.3) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 89.4. Сполуку 89.4 отримували зі сполуки 57.2 і сполуки 89.3 аналогічно до сполуки 57.3. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 1 95 виходом.

Синтез сполуки І-258. Сполуку І--58 отримували з 89.4 і 70.1 аналогічно до способу отримання сполуки 14.5. Виділяли білу тверду речовину з 22 95 виходом по сполуці 70.1. МС (ЕР): т/2 544 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,05 (й, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,79-1,80 (т, 6Н), 2,81 (5, ЗН), 3,13-3,18 (т, 1Н), 3,83-3,87 (т, 4Н), 4,01-4,06 (т, 1Н), 4,28-4,34 (т, 1Н), 5,27-5,31 (т, 1Н), 6,94 (а, 9 - 8,4, 1Н), 7,03 (1, 9 - 7,6, 1Н), 7,26-7,30 (т, 2Н), 7,54 (а, 9 - 7,6, 1Н), 7,98 (5, 1Н).

Приклад 90: Синтез 2-11-(2Н8)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілметокси)-етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 259).

Же й ; ок па вн оо аск У ЕЕ АК, я ко й й й: об чи х в в Ко Й Піропаватьна вЕрух яви ря сь ї ще зва . не оду ши люка обурює я як А : хваювь - вньуй ве кава а 7 за -В сх а ев й як Б вах ше

А кат

АК

Що З ов чк ча нив сш ВАК ж Моя чи І ї на я ше

Синтез сполуки 90.2. Сполуку 90.2 отримували з 57.2 і (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанолу аналогічно способу синтезу 57.5. Хіральний поділ: біїзоп Сх 281; колонка: Мепибхії Спіга! О0Б-Н, 0,46725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ЕН (витримували при 5,0 95 ЕН протягом 18 хвилин); детектор: Уф 254 нм. Виділяли 970 мг (12 95) безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-259. Сполуку І--59 отримували з 90.2 ії 70.1 аналогічно до способу отримання Сполуки І-158 в Прикладі 57. МС (ЕР): т/2 584 (Ма-Н)». "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,13-1,46 (т, 2Н), 1,51-1,57 (т, 2Н), 1,62-1,80 (т, 7Н), 2,76-2,81 (в, ЗН), 3,07-3,12 (І, 1Н), 5,25- 3,56 (т, ЗН), 3,82-3,92 (т, 5Н), 4,09-4,21 (т, 2Н, 521-526 (І, 1Н), 6,95-7,05 (т, 2Н), 7,32-7,32 (т, 2Н), 7,44-7,47 (т, 1Н), 8,00 (5, 1Н).

Приклад 91: Синтез 2-/1-К2Н8)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілметокс)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН.аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (І-260). хе ше "а о те В вия я в гу сне забою 00000 обов ОЙ я обся. дхм. вне а с що

Сполуку І-260 отримували із сполуки І-259 (Приклад 90) у відповідності зі способом згідно

Прикладу 4. Виділяли білу тверду речовину з 43 956 виходом. МС (ЕР): т/2 583 (МН), 605 (М-Ма)". "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 8,22 (1Н, 5), 7,39-7,26 (ЗН, т), 7,05-6,97 (ЗН, т), 6,70

(ІН, шир.5), 5,12-5,08 (ІН, т), 4,07-3,94 (2Н, т), 3,78-3,70 (5Н, т), 3,19-3,00 (4Н, т), 2,73 (ЗН, 5), 1,65-1,64 (7Н, т), 1,44-1,36 (2Н, т), 1,20-0,99 (2Н, т).

Приклад 92: Синтез /(К)-2-(1-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксетан-З-ілокси)-етил)-5-метил-б- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 261) і Приклад 93: Синтез (5)-2-(1-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксетан-3-ілоксі)етил)-5-метил-6- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 262). сх . Лето й доткотняня - ї Пн ша вом ІІ ТХ їі ч тей ВВР Холлоть ККУ я ЗчНИ а: о. ЕН ша кни ско отн щення т обетку як

Зах г я ха вою кеквоюле ння збут го і тю 5 ей те ще: Ти ск Ще в. ре гу та я пк пе

Синтез сполуки 92.1. Сполуку 92.1 отримували з 57.2 аналогічно до способу отримання 73.2.

Виділяли жовту маслянисту рідину з 8 9о виходом.

Синтез сполуки 92.4. Сполуку 92.4 отримували з 92.1 і 70.1 аналогічно до способу синтезу сполуки І-158 в Прикладі 57. Виділяли білу тверду речовину з 15 95 виходом по сполуці 70.1.

Синтез сполук І-261 і І-262. Енантіомери 92.4 (100 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ДЕА) і етанол (0,2 95 ДЕА) (витримували при 25,0 95 етанолу (0,2 до ДЕА) протягом 8 хвилин); детектор: УФ 220/250 нм. Отримували 11,1 мг сполуки І-261 їі 10,2 мг сполуки І-262.

Дані аналізу сполуки І-261: МС (ЕР): т/2 542 (МАН. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОр): б 1,68-1,69 (9, 6Н), 2,73 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 4,10-4,16 (т, 1Н), 4,26-4,38 (т, ЗН), 4,61-4,71 (т, ЗН), 6,02 (шир.5, 1Н), 7,00-7,08 (т, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 7,37-7,40 (т, 1Н), 7,42-7,56 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 12,4 (шир.5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-262: МС (ІЕР): т/2 542 (М.Н). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,68-1,69 (9, 6Н), 2,73 (5, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 4,10-4,16 (т, 1Н), 4,26-4,38 (т, ЗН), 4,61-4,71 (т, ЗН), 6,01 (шир.5, 1Н), 7,00-7,08 (т, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 7,37-7,40 (т, 1Н), 7,42-7,56 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 12,40 (шир.5, 1Н).

Приклад 94: Синтез /2-1-К(25)-2-(2-етилфеніл)-2-(2-гідроксіетоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 263).

КО тя Поява ах ї пи ее доз

Що ж ши: я ЩІ т, СЕ ж ру - т м м а ен ши не як за сХМУФМІ, КЕ.

В, ся нео - ще рон року кт ретюов пью сов А, ЩО екіжанкоях й о са м пд Мить шт ето

Н зрх тов их се й - щих . щі за її зах був

Зо Синтез сполуки 94.1. Сполуку 94.1 отримували з 69.2 за допомогою того ж способу, що і 57.3. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 2 95 виходом.

Синтез сполуки 94.4. Сполуку 94.4 отримували з 94.1 і 70.1 за допомогою того ж способу, що і сполуку І-158 в Прикладі 57. Виділяли білий порошок з 57 95 виходом.

Виділення сполуки 1І-263. Енантіомери 94.4 (406 мг) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах: колонка: СНІКАЇ РАК ІА; мобільна фаза: гексани (0,1

Фо оцтова кислота): ІРА - 75:25; детектор. УФ 254 нм. Отримували 34,2 мг сполуки 1І-263 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 528 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 7,98 (1Н, а, 920,6 Гц), 7,62-7,59 (1Н, т), 7,31-7,21 (4Н, т), 5,19-5,15 (1Н, аа, 91-9 Гц, да-3,3 Гу), 4,26-4,20

(ІН, аа, 9У1-14,7 Гу, 9У223,3 Гц), 3,93-3,85 (1Н, аа, 9У1-14,7 Гц, 92-29 Гц), 3,57-3,53 (2Н, т), 3,49-3,40 (ІН, т), 2,96-2,87 (1Н, т), 2,80-2,70 (4Н, т), 1,81 (ЗН, 5), 1,80 (ЗН, 5), 1,30-1,25 (ЗН, 1, 9У-7,5 Гц).

Приклад 95: Синтез проміжної сполуки 95.4. еф ши ее каси

ШЕ с г чх вч ще та чих щі -Ж ї і Не п.

С.У, ек топветтнжая Й ре Кк олтнок» прак ке м ШЕ Зе зртя м тет ІЗ зовн їй за жа

Синтез сполуки 95.1. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 1.7 (5 г, 12,40 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (60 мл), (бром(феніл)метил|-бензол (3,966 г, 16,05 ммоль, 1,29 екв.) і гідрид натрію (644,8 мг, 16,12 ммоль, 1,30 екв., 60 95). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 300 мл води. Отриманий розчин екстрагували 4х200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, промивали 200 мл сольового розчину, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:30). Очищення приводило до одержання 1,93 г (27 95) 951 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 95.2. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 95.1 (8,15 г, 14,31 ммоль, 1,00 екв.), толуол (40 мл), 2-(трибутилстаніл)-1,3-оксазол (10,024 г, 27,99 ммоль, 1,96 екв.) і РД(РРИЗ3)4 (2,426 г, 2,10 ммоль, 0,15 екв.). Отриманий розчин перемішували в атмосфері М2 протягом ночі при температурі 110 "С на масляній бані, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 5,5 г (69 95) 95.2 у вигляді коричневого твердої речовини.

Синтез сполуки 95.3. У 250 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 95.2 (5,5 г, 9,86 ммоль, 1,00 екв.), трифтороцтову кислоту (30 мл) і СЕзЗ5ОзН (2,97 г). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при температурі 0 "С на бані вода/лід, а потім розбавляли 300 мл води. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування, а потім розчиняли в 100 мл етанолу.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування з отриманням 2,5 г (76 95) 95.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 95.4. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 95.3 (2,556 г, 7,58 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (20 мл), трет-бутил(хлор)-дифенілсілан (4,181 г, 15, 21 ммоль, 2,00 екв.) і імідазол (1,038 г, 15,26 ммоль, 2,01 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:30). Очищення приводило до одержання 4 г (92 95) 95.4 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 96: Синтез 2-1-К2Н)-2-(2-(дифторметокси)феніл|-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-б- (1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-264). а же я в Зк утврня Кк ак коуоч й о ВЕ АТ юку ШЕ, бу п жВх ово у т Мо я

М ще Жди ке

Синтез сполуки 96.4. Сполуку 96.4 отримували з 2-(дифторметокси)-бензальдегіду згідно зі способом синтезу 57.5. Хіральне розділення: Сіїєоп сх 281: колонка: Мепивії Спігаї О0-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 2 95 етанолу протягом 13 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. Виділяли 248 мг (загальний 2 95 вихід по сполуці 96.1) безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-264. Сполуку І-264 отримували з проміжної сполуки 95.4 і 96.4 аналогічно до сполуки 67.8. Виділяли білу тверду речовину з 20 95 виходом по сполуці 95.4. МС (ІЕР): т/2 607 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО-ав): б 1,23-1,30 (т, 2Н), 1,65 (т, 8Н), 2,75 (5, ЗН), 3,24-3,27 (т, 2Н), 3,50-3,53 (т, 2Н), 3,96-4,18 (т, 2Н), 5,26-5,27 (т, 1Н), 7,00-7,65 (т, 5Н), 8,24 (5, 1Н), 12,42 (5, 1Н).

Приклад 97: Синтез (К)-2-(1-(2-ізопропокси-2-(2-(трифторметокси)феніл)-етил)-5-метил-б- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 265). і їх КО ро

Фо. кад 1 Кв Звуча в шо одини о ДОНКЖВ ро кит М я яв ех АТ ВИ т тв

АК Зх сих тов вже У Ку я ча З и і ке ях, й вт У . ке ще

Синтез сполуки 97.1. Сполуку 97.1 отримували з 2-(трифторметокси)-бензальдегіду і ізопропанолу за допомогою того ж способу, що і сполуку 57.3. Виділяли безбарвну маслянисту рідину із загальним 17 95 виходом.

Синтез сполуки 97.3. Сполуку 97.3 отримували з 95.4 і 97.1 аналогічно до Прикладу 96.

Виділяли білу тверду речовину з 23 95 виходом по сполуці 95.4.

Синтез сполуки І-265. Н-енантіомер виділяли з 390 мг 97.3 шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах: сіЇзоп Ох 281; колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 956 ТФОК) і ІРА (0,1 95 ТФОК) (витримували при 4 95 ІРА (0,1 95 ТФОК) протягом 10 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. Отримували 56,2 мг білої твердої речовини. МС (ІЕР): ітп/2 582 (Ман). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 8,23 (5, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,52-7,45 (т, 2Н), 7,38- 7,34 (т, 2Н), 5,16 (І, 1Н, у - 6,6 Гц), 4,06-3,97 (т, 2Н), 3,46-3,32 (т, 1Н), 2,74 (5, ЗН), 1,65 (а, 6Н,

У-1,2Г3,0,95(,6Н,9-6,0 Гц).

Приклад 98: Синтез 2-метил-2-(5-метил-1-(2Н)-2-(оксан-4-ілокси)-2-(2- (трифторметил)феніл|етил/|-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3- іл|Іпропанової кислоти (І1-266) ен сук, пох оУотаконтея й Як У ру внкве п шонии: и ша зни Зк їх Рита, ТЕ БА ту Може Вщешху мхзехл. ко. вхо що їйе ши й я фею шен в у А с «ВН

Он ше Препзрлуника еВ ЗІ а ви в'я 5 дірзевьяя ВЕК її А, о. в

ПИ нн м В ше чу вс. як ще

А яв Бе

Сполука 98.1. Сполуку 98.1 отримували з 2-(трифторметокси)-бензальдегіду і оксан-4-олу за допомогою того ж способу, що і сполуку 57.3. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 5 95 виходом по 2-(трифторметокси)-бензальдегіду.

Зо Синтез сполуки І-266. Сполуку І-266 отримували з 98.1 і 70.1 аналогічно до Прикладу 97. МС (ІЕР): т/2 608 (МАН). "Н ЯМР (СОзО00, 300 МГц): 7,90 (2Н, т), 771-7,63 (2Н, т), 7,48-7,43 (1Н, т), 7,20 (1Н, 5), 5,35-5,34 (1Н, т), 4,30-4,24 (1Н, т), 3,89-3,70 (ІН, т), 3,55-3,34 (2Н, т), 3,33- 3,20 (2Н, т), 2,73 (ЗН, 5), 1,71-1,50 (ВН, т), 1,37-1,20 (2Н, т).

с що. вЯ вий зр отех х У ї Кк ди

Синтез сполуки 99.1. Сполуку 99.1 отримували з 2-(дифторметокси)-бензальдегіду і ізопропанолу за допомогою того ж способу, що і сполуку 57.5. Очищення: колонка Мепизвії спігаї

О0Б-Н, 0,46725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани: ІРА - 98:2; детектор: УФ 220 нм. Виділяли білу тверду речовину з 13 95 виходом по 2-(дифторметокси)бензальдегіду.

Синтез сполуки І-267. Сполуку І-267 отримували з 99.1 і 95.4 аналогічно до сполуки 1-264 (Приклад 96). Виділяли білу тверду речовину з 39 95 виходом по сполуці 95.4. МС (ІЕР): т/2 564 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 12,38 (ІН, шир.5), 8,23 (1Н, 5), 7,62-7,61 (ІН, а, у. -1,8

Го), 7,60-7,22 (ЗН, т), 7,20-6,97 (2Н, т), 5,20-5,16 (ІН, У, 4,04 (2Н, т), 3,47-3,33 (1Н, т), 2,74 (ЗН, 5), 1,65-1,64 (6Н, й, У - 2,1 Гу), 0,98-0,93 (6Н, т).

Цвях дюн чих нед не | нею з й на

Сполуку І-268 отримували з І-267 і хлориду амонію за допомогою способу згідно Прикладу 4.

Виділяли білу тверду речовину з 80 95 виходом. МС (ІЕР): т/72 563 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 8,22 (1Н, 5), 7,62-7,60 (1Н, т), 7,91 (1Н, т), 7,39-7,32 (ЗН, т), 7,21-6,96 (ЗН, т), 5,18 (ІН, т), 4,03 (2Н, т), 3,45-3,41 (1Н, т), 2,73 (ЗН, 5), 1,63 (6Н, а), 0,96 (6Н, а)

Приклад 101: Синтез (К)-2-(1-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксетан-3-ілметоксі)етил)-5-метил-б- (оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно/2,3-4|піримідин-3(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І- 269). 5. -в. У соатввня я «а ок не нн Куна я са ви НИсьнй жк, сили ж обои ков ше вБнх АЮ, тре» і

Я о, - рт ютути не и, т х цех дитя - пи Ей ч Ж шк - сб ет, свой

ШК наве

Синтез сполуки 101.2. Сполуку 101.1 отримували з 57.2 і комерційно доступного 101.1 аналогічно до 73.2. Виділяли безбарвну маслянисту рідину з 38 95 виходом.

Синтез сполуки І-269. Сполуку І-269 отримували з 95.4 і 101.2 аналогічно до І-265 (Приклад 97). Виділяли білу тверду речовину із загальним 2 95 виходом по сполуці 95.4. МС (ІЕР): т/2 556 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): б 1,70 (а, 6Н), 2,69 (5, ЗН), 3,08-3,12 (т, 1Н), 3,62-3,81 (т,

БН), 4,16-4,23 (т, ЗН), 4,32-4,28 (т, 1Н), 4,48-4,54 (т, 2Н), 6,09 (т, 1Н), 6,99-7,09 (т, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 7,38-7,40 (т, 1Н), 7,43-7,57 (т, 1Н), 8,17 (5, 1Н).

Зо Приклад 102: 2-1-(28)-2-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН.а4Н-тієно(2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанова кислота (І- 270).

- я М й дви зад м ее 5 ше нинея В

Хе ЖК в ПІВО. ЧТГ ой, в те КУ сек а зл ча й к2ху ї«

Синтез сполуки 102.1. Сполуку 102.1 отримували з 4-бром-2-метоксибензальдегіду і оксан-4- олу аналогічно до 57.5. К-енантіомер виділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах: колонка: СпігаІсеЇ 0О-Н: 0,46725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани: ЕЮН - 75:25; детектор: 254 нм. Виділяли білу тверду речовину із загальним 2 95 виходом.

Синтез сполуки І-270. Сполуку І-270 отримували з 95.4 і 102.1 аналогічно до 1-264 (Приклад 96). Виділяли білу тверду речовину із загальним 27 95 виходом по сполуці 95.4. МС (ІЕР): т/7 650 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 8,24 (1Н, 5), 7,43-7,39 (2Н, т), 7,25-7,21 (2Н, т), 5,23- 5,19 (1Н, т), 4,07-3,95 (2Н, т), 3,83 (ЗН, 5), 3,59-3,49 (2Н, т), 3,32-3,20 (2Н, т), 2,75 (ЗН, 5), 1,67- 1,64 (8Н, т), 1,35-1,31 (2Н, т).

Приклад 103: Синтез 2-І11-(28)-2-(2-(аз)метоксифеніл|-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 271). ях то Я В кпввова ня щи щ ки дк рих в Ве вай й ці вже це нин: Ше на и тиде ве їв шк мов пев ват ша и пен дня Бех І ще

Синтез сполуки 103.1. Сполуку 103.1 отримували з 2-(а3)метоксибензальдегіду і оксан-4-олу аналогічно до 57.5. К-енантіомер виділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїбоп Ох 281): колонка: Мепибії Спіга! ОБ-Н: 21, 1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ЕЮН (5 95 ЕЮН протягом 12 хвилин); детектор: 220/254 нм. Виділяли білу тверду речовину із загальним 9 95 виходом.

Синтез сполуки І-271. Сполуку І-271 отримували з 95.4 і 103.1 аналогічно до Прикладу 96.

Виділяли білу тверду речовину із загальним 42 95 виходом по сполуці 95.4 "МС (ІЕР): т/72 573 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 12,4 (1Н, шир.5), 8,25 (1Н, 5), 7,50-7,49 (1Н, са), 7,39 (1Н, т), 7,34-7,28 (ІН, т), 7,06-6,99 (2Н, т), 5,30-5,26 (1Н, т), 4,07-3,80 (2Н, т), 3,59-3,48 (2Н, т), 3,39-3,32 (1Н, т), 3,27-3,20 (2Н, т), 2,75 (ЗН, 5), 1,69-1,67 (8Н, т), 1,38-1,21 (2Н, т).

Е З і х Ко Ти . шок ресор

КО ват З рес, гдх тов вто 9

ТК ни ня То, ши

М: вн дхм ВЕ ШЕ

ВО у ни весен код

Не ач

Сполуку І-272 отримували з І-271 (Приклад 103) і хлориду амонію за допомогою способу згідно Прикладу 4. Виділяли білу тверду речовину з 57 95 виходом. МС (ЕР): т/2 594 (МаМа)».

Коо) І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 1,20-1,33 (т, 2Н), 1,65-1,67 (т, 8Н), 2,75 (5, ЗН), 3,20-3,26 (т, 2Н), 3,33-3,37 (т, 1Н), 3,50-3,58 (т, 2Н), 3,94-4,04 (т, 2Н), 5,26-5,31 (5, 1Н), 6,99-7,06 (т, 4Н), 7,21-1,29 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,47-7,50 (9, 1Н), 8,22 (5, 1Н).

Приклад 105: Синтез 2-/1-(28)-2-(2-гідроксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 273).

І - я лом че ЕК, ех. Я, Е стек й Ей щи яку х а мая Ку Хв всво тд юній сяк ша жи сп с нн п «8, щі я ще: МеВ ноя і за

Синтез сполуки 105.1. Сполуку 105.1 отримували з 2-(бензилокси)-бензальдегіду і оксан-4- олу аналогічно до 57.5. К-енантіомер виділяли шляхом препаративної 5ЕС в наступних умовах: колонка: СпігаІрак АБ-Н, 2725 см; мобільна фаза: СО2 (75 95), етанол (25 95); детектор: УФ 254 нм. Виділяли продукт із загальним 10 95 виходом по 2-(бензилокси)бензальдегіду.

Синтез сполуки 105.4. Сполуку 105.4 отримували з 70.1 і 105.1 аналогічно до Прикладу 57.

Виділяли білу тверду речовину із загальним 25 95 виходом по сполуці 70.1.

Синтез сполуки І-273. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 105.4 (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (20 мл). Після цього додавали паладій на вуглецевій підкладці (20 мгГг).

Колбу вакуумували і тричі продували азотом, після чого продували воднем. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою дихлорметан/МеонН/НОАс (30:1:0,15).

Отримували 35,7 мг (41 95) І-273 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 556 (МН). Н

ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,18-1,34 (т, 2Н), 1,57-1,62 (т, 2Н), 1,62 (5, ЗН), 1,70 (5, ЗН), 2,75 (в,

ЗН), 3,12-3,35 (т, ЗН), 3,50-3,70 (т, 2Н), 3,78 (т, 1Н), 4,11-4,14 (т, 1Н), 5,23-5,28 (т, 1Н), 6,81- 6,85 (т, 2Н), 7,06-7,11 (т, 1Н), 7,36-7,37 (т, 1Н).

Б х лев є ор Кн Живе Не ї дея я я

Ї де Я не хання нніляпиАкАААЖю ц «ЕК тн

НРУ С ся» че м ше НЕБА» У ше м вата

Сполуку І-274 отримували з І-264 (Приклад 96) і хлориду амонію аналогічно до Прикладу 4.

Виділяли 63,4 мг білої твердої речовини з 57 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 627 (М--Ма)". "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 1,24-1,34 (т, 2Н), 1,63-1,65 (т, 8Н), 2,74 (в, ЗН), 3,20-3,26 (т, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 4,01-4,10 (т, 2Н), 5,27 (т, 1Н), 6,98 (шир.5,1Н), 6,98 (шир.5,1Н), 7,18 (шир.5,1Н), 7,21-7,32 (т, 1Н), 7,34-7,47 (т, ЗН), 7,62-7,64 (т, 1Н), 8,22 (5, 1Н).

Приклад 107: Синтез 3-П1-(азетидін-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл|-1-К2 Н)-2-(2- метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілметоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієної|2,3- а|піримідин-2,4-діону (І-275). та сш шк - пе тт Кк ення в ев

Кот ВВ в А

У Шя в ие зо рака н--

Сполуку І-275 отримували з І-259 (Приклад 90) і азетидіну аналогічно до Прикладу 4. Замість круглодонної колби використовували герметичну пробірку. Виділяли 46,8 мг білої твердої речовини з 44 95 виходом. МС (ЕР): т/2 623 (М--Н)". "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 8,23 (1Н, 5), 7,40-7,28 (ЗН,т), 7,06-7,00 (2Н, т), 5,14-5,09 (1Н, 1), 4,09 (1Н, т), 3,87-3,84 (4Н, т), 3,80 (ЗН, 5), 3,78-3,69 (2Н, т), 3,19-3,11 (ЗН, т), 3,06-3,00 (1Н, т), 2,76 (ЗН, 5), 2,14-2,09 (2Н, т), 1,63-1,61 (6Н, а), 1,44-1,35 (2Н, т), 1,10-1,03 (2Н, т).

Приклад 108: Синтез (К)-2-(1-(2-(2-метоксифеніл)-2-((4-оксоциклогексил)-оксі)зетил)-5-метил- б-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-276). «2 ШЕ На щі «м ї я че дя й той я «Колочава щ й кру. че учи С мая рн дон м і й Ж Кати и и ПД по КОЖ

ДЕ о В

Ко Мк х | ЯКА их щі ри ня А й Е - Ши в і: Зк яру зак от

Синтез сполуки 108.1. Сполуку 108.1 синтезували з 57.2 та 4-гідроксициклогексан-1-ону за допомогою способу синтезу сполуки 57.3. Виділяли 400 мг безбарвної маслянистої рідини з 5 90 виходом.

Синтез сполуки І-276. Сполуку І-276 отримували з 108.1 і 95.4 аналогічно до Прикладу 97.

Виділяли 7,7 мг (1 95 по сполуці 95.4) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 582 (МаН)». "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,64-1,78 (т, ТОН), 2,06-2,20 (т, ЗН), 2,22-2,27 (т, 1Н), 2,73 (5, ЗН), 3,56 (т, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 4,09 (т, 2Н), 5,31-5,35 (т, 1Н), 7,02-7,09 (т, 2Н), 7,30-7,39 (т, 2Н), 7,52-7,42 (9, 1Н), 8,23 (5, 6Н), 12,42 (5, 1Н).

М хх

Са у, Й -7 Щ. х І що

За вн са а

АК м я шт те и шт чи

ВЖЕ

Синтез сполуки 109.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали циклогексан- 1,4-діол (20 г, 172,18 ммоль, 1,00 екв.), 1,4-діоксан (500 мл) і 1Н-імідазол (17,58 г, 258,24 ммоль, 1,50 екв.). Після цього по краплях додавали розчин трет-бутил(хлор)дифенілсілану (49,69 г, 180,78 ммоль, 1,05 екв.) в діоксані (100 мл) при перемішуванні при температурі 15 76.

Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат розбавляли у 200 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х200 мл етилацетату і органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (0:1-1:60-1:50-1:30-1:20). Очищення приводило до одержання 32,98 г (54 90) 109.2 у вигляді

Зо білої напівтвердої речовини.

Синтез сполуки 109.4. Сполуку 109.4 отримували з 109.2 ії 57.2 за допомогою способу синтезу 57.5. Очищення: хіральна препаративна ВЕРХ в наступних умовах (біїЇзоп): колонка:

Мепизвії Спіга! О0-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 5 95 етанолу протягом 15 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм.

Синтез сполуки 109.7. Сполуку 109.7 отримували з 70.1 і 109.4 аналогічно до Прикладу 57.

Виділяли білу тверду речовину з 14 95 виходом по сполуці 70.1.

Синтез сполуки І-277. В 10 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 109.7 (100 мг, 0,12 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл). Додавали ТВАЕ (127 мг) і отриманий розчин перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ, елюючи сумішшю метанол/ДдХмМ/НОАс (10:200:1). Отримували 7,8 мг (11 95) сполуки І-277 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 584 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,88-0,94 (т, 1Н), 1,01-1,29 (т, ЗН), 1,48-1,84 (т, 1ОН), 2,70 (5, ЗН), 2,97-3,22 (т, 1Н), 3,38-3,44 (т, 1Н), 3,75 (т, ЗН), 3,98 (т, 1Н), 5,24-5,29 (І, 1Н), 6,83-6,94 (т, 2Н), 7,15-7,20 (ї, 2Н), 7,41-7,44 (а, 1Н), 7,86 (5, 1Н).

Приклад 110: Синтез проміжної сполуки 110.3. г Ж дв» щ У Х я сім ме ши: ши ше а а

КА 441 з цьї

Синтез сполуки 110.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали розчин трет- бутил-2-аміно-2-метилпропаноату (1,2 г, 7,54 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (20 мл). Після цього по частинах додавали дитрихлорметилкарбонат (750 мг, 2,53 ммоль, 0,34 екв.) при температурі 0 "С. Через 30 хвилин по краплях додавали триєтиламін (2,3 г, 22,73 ммоль, 3,02 екв.) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли 20 мл диетилового ефіру.

Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Очищення приводило до одержання 1,4 г (маса неочищеної речовини) трет-бутил-2-ізоціанати-2-метилпропаноату (110.2) у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез проміжної сполуки 110.3. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали розчин 1.2 (1,62 г, 6,30 ммоль, 1,00 екв.) в 1,4-діоксані (20 мл). Після цього додавали гідрид натрію (280 мг, 7,00 ммоль, 1,11 екв., 60 95) при температурі 10 "С і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. До отриманої суміші по краплях додавали розчин

Зо 110.2 (1,4 г, 7,56 ммоль, 1,20 екв.) в 1,4-діоксані (10 мл) при перемішуванні при температуї 10 7С. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім нагрівали до температури 100 С при перемішуванні протягом ночі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 30 мл МНАаСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували З3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 0, г (маса неочищеної речовини) проміжної сполуки 110.3 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Приклад 111: 2-(6-«(етоксикарбоніл)-5-метил-1-(28)-2-(2-метилпропокси)-2-фенілетил|)-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанова кислота (І-123). пе Нор : Сеник с Му їх

Пси ин по НК В ма ха о, й Я х - У Ву ша тоди Я зезютай, в

Синтез сполуки 111.1. Сполуку 111.1 отримували з метилпропан-1-олу і 14.1 аналогічно способу синтезу сполуки 57.3. Виділяли 111.1 у вигляді безбарвної маслянистої рідини з 68 95 виходом.

Синтез Сполуки І-123. Сполуку І-123 отримували з 111.1 ї 110.3 аналогічно до сполуки 2.5.

Неочищений продукт (150 мг) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Сіїбоп Ох 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (0,1 95 ТФОК) (витримували при 5,0 95 етанолу (0,1 95 ТФОК) протягом 15 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Виділяли 33,7 мг світло-коричневого твердої речовини з 12 95 виходом по сполуці 110.3. МС (ЕР): т/2 517 (Ма-Н)», 539 (М--Ма)», 580 (М-Ма-СНзаСМ):. "Н ЯМР (300 МГц, СОзСМ): б 0,67-0,73 (т, 6Н), 1,31 (Її, у - 6,9, ЗН), 1,60-1,67 (т, 1Н), 1,70 (5, 6Н), 2,71 (в, ЗН), 2,93-3,09 (т, 2Н), 3,79-3,687 (т, 1Н), 4,08-4,13 (т, 1Н), 4,28 (9, У - 7,2, 2Н), 4,69-4,73 (т, 1Н), 7,32-7,39 (т, 5Н).

Приклад 112: 2-І6-«етоксикарбоніл)-5-метил-1-(25)-2-(2-метилпропокси)-2-фенілетил|)|-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанова кислота (І-124). х по. я х ш сно є р: мив « У ї А сі. к Н оті ле м ДЕ лен НИ ЯН

Вода вне про А: ШИ ШЕ и ох ИН

Її й З ТЕ КАХ Яг Бе це зл ни 4" і

Кл ща . ко в ше шн ваза у восвю - :

Сполуку І-124 отримували з 112.1 і 110.3 аналогічно до Прикладу 111. Виділяли 22.2 мг (10

Фо по сполуці 110.3) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 517 (МН), 539 (МаеМа), 580 (М-Ма-СНзСМ). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 0,64-0,72 (т, 6Н), 1,91 (1.9 -6,9,

ЗН), 1,65 (5, 6Н), 2,68 (5, ЗН), 2,89-3,03 (т, 2Н), 3,80-3,88 (т, 1Н), 4,05-4,11 (т, 1Н),425(49,59 - 7,2, 2Н), 4,64-4,68 (т, 1Н), 7,31-7,41 (т, 5Н).

Приклад 113: Синтез (Н)-2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-(4-йодфеніл)-2-ізопропоксіетил)-5-метил- 2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І1-129) і Приклад 114: Синтез (5)-2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-(4-йодфеніл)-2-ізопропоксіетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1,2-дигідротієно(2,3-4|Іпіримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-126). пе тА

Синтез сполуки 113.3. Сполуку 113.3 отримували аналогічно до сполуки 57.3. Виділяли 1,036 г (59 95 по сполуці 113.1 ) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 113.5. Сполуку 113.5 отримували аналогічно до сполуки 2.5. Виділяли 1,2 г білої твердої речовини з 79 95 виходом по сполуці 110.3.

Синтез сполук І-129 і І-126. Енантіомери 113.5 (1,2 г) розділяли шляхом хіральної

Зо препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп Ох 281): колонка: СпПігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 15,0 95 етанолу протягом 23 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 325,8 мг І-129 (ІК - 18,56 хв) і 325,7 мг І-126 (ІВ - 13,09 хв) у вигляді білих твердих речовин.

Дані аналізу сполуки І-129: МС (ІЕР): т/2 629 (М-А-НУ, 692 (М-Ма-СНаСМ):. "Н ЯМР (300 МГц,

ДМСО-ав): б 0,89 (а, ЗН), 0,91 (а, ЗН), 1,28 (ї, ЗН), 1,62 (5, 6Н), 2,68 (5, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 4,01 (й, 1Н), 4,26 (д, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 7,19 (а, 2Н), 7,73 (8, 2Н), 12,3 (шир.5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-126: МС (ІЕР): т/2 629 (М.-Н)", 692 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 0,89 (а, ЗН), 0,91 (4, ЗН), 1,28 (І, ЗН), 1,62 (5, 6Н), 2,68 (5, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 4,0 (9, 1Н), 4,26 (д, 2Н), 4,73 (т, 1Н), 7,18 (а, 2Н), 7,73 (а, 2Н), 12,3 (шир.5, 1Н).

К шк Ей в. і Є 5 и за З ще? то г ще ше Ка ві, ЕБАСІ ТЯ св іх х ї З ія Я - х х ща іа н

Синтез сполуки 114.1. Сполуку 114.1 отримували з 14.1 аналогічно до сполуки 57.3.

Виділяли 1,3 г (40 95) безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 114.3. Сполуку 114.3 отримували аналогічно до сполуки 2.5. Виділяли 320 мг білої твердої речовини з 77 95 виходом по сполуці 110.3.

Синтез сполук І-130 ї І-131. Енантіомери 114.3 розділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп): колонка: Рпепотепех Гих 5и СеїЇшо5е-4, 2,12725, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (витримували при 5,0 95 етанолу протягом 22 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Сполуку І-130 елюювали першою і виділяли з 65 95 виходом (117,4 мг) у вигляді білої твердої речовини. Сполуку І-131 елюювали другою і виділяли з 54 95 виходом (97,2 мг) у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу сполуки І-130: МС (ЕР) т/2 517 (М.Н), 539 (М--Ма)", 580 (М-Ма-СНзСМ). Н

ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,66 (І, У - 6,9, ЗН), 0,91 (й, У - 6,3, ЗН), 1,26-1,35 (т, 2Н), 1,401, - 7,5, ЗН), 1,75-1,77 (т, 6Н), 2,75 (в, ЗН), 3,28-3,34 (т, 1Н), 3,80-3,83 (т, 1Н), 4,09-4,15 (т, 1Н), 4,31 (а4,9 - 7,2, 2Н), 7,29-7 43 (т, 5Н).

Дані аналізу сполуки І-131 : МС (ЕР): т/2 517 (М.--Н)", 539 (М--Ма)", 580 (М-Ма-СНзаСМ). НН

ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,66 (І, У - 6,9, ЗН), 0,91 (й, У - 6,3, ЗН), 1,26-1,35 (т, 2Н), 1,401, - 7,5, ЗН), 1,75-1,77 (т, 6Н), 2,75 (в, ЗН), 3,28-3,34 (т, 1Н), 3,80-3,83 (т, 1Н), 4,09-4,15 (т, 1Н), 4,31 (а, 94 - 7,2, 2Н), 7,29-7 43 (т, 5Н).

Зо Приклад 116: Синтез проміжної сполуки 116.1. не ще ке шо кі ск ше не М

С З в ур її нм с

М і че та

У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 110.3 (500 мг, 1,26 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 мл) і СЕЗСООН (3 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 0,409 г (9595) проміжної сполуки 116.1 у вигляді білої твердої речовини.

фр акт ТоОожАМ ої (осо маю Смт ТОР х звін. те то за ча зу3

У диня ме чуття й Мона и:

САМ ТЛІ ААААХАААХЮТ Я ПЛ ААААААХАЮА Я т КА й АЙ м мат

Синтез сполуки 117.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали етил-(28)-2- гідрокси-2-фенілацетат (117.1, 5 г, 27,75 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (50 мл), Моа(СІЮ42 (0,619 г, 0,10 екв.) ії (Вос)20 (13,912 г, 63,74 ммоль, 2,30 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 40 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання води. Отриманий розчин екстрагували етилацетатом, органічні шари об'єднували, сушили та концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ЕА/ПЕ (1:25). Очищення приводило до одержання 2,5 г (38 95) етил-(28)-2-(трет-бутокси)-2-фенілацетату (117.2) у вигляді світло-жовтої рідини.

Синтез сполуки 117.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (10 мл), 117.2 (500 мг, 2,12 ммоль, 1,00 екв.) ї ГІАІНА (81 мг, 2,13 ммоль, 1,01 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 0 "С на бані вода/лід. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл етилацетату. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5).

Очищення приводило до одержання 0,38 г (92 95) (2К)-2-(трет-бутокси)-2-фенілетан-1-олу (117.3) у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-127. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 116.1 (200 мг, 0,59 ммоль, 1,00 екв.,, тетрагідрофуран (30 мл), БІАО (238 мг, 1,18 ммоль, 2,00 екв.), РРАЗ (309 мг, 1,18 ммоль, 2,00 екв.) і 117.3 (114 мг, 0,59 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/гексан (1:25). Отриманий таким чином продукт (100 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Уагегв5): колонка: Хбгідде

Ргер РПепуї 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (0,05 95 МНАНСО») і СНІСМ (від 6,0 95 СНЗСМ до 50,0 95 за 10 хвилин); детектор: 220/254 нм. Отримували 24,9 мг (8 95) сполуки І-127 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): пт/: 517 (МН); 443 (М-С4Не0)-. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 0,94 (5, 9Н), 1,22-1,27 (ЗН), 1,58-1,61 (а, 6Н), 2,61 (5,3Н), 3,80-3,86 (д, 2Н), 4,19-4,24 (т, 2Н), 4,66-4,70 (т, 1Н), 7,09-7,46 (т, 5Н), 12,38-12,51 (5, 1Н).

Приклад 118: Синтез 2-(11-(25)-2-(трет-бутокси)-2-фенілетил|)|-6-(етоксикарбоніл)-5-метил- 2,4-діоксо-1 Н.2гН,ЗН,аН-тієно(2,3-аІпіримідин-З-іл| 2-метилпропанової кислоти (І-128). но що ноя й івосоо мав ме ма "в тез

З. ов тю | 5, і екв о 2 и:

МАН о ж М пн Ше ще рик; ВАС ТТ в їх зва бю мае

Синтез сполуки 118.4. Сполуку 118.4 отримували з 118.1 аналогічно до сполуки 117.3.

Виділяли 220 мг білої твердої речовини із загальним 16 95 виходом.

Синтез сполуки І-128. Сполуку І-128 отримували з 118.4 і 116.1 аналогічно до Прикладу 117.

МС (ЕР): т/2 517 (М-Н)», 443 (М-С4НеО):. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 0,94 (5, 9Н), 1,22-1,27 (, ЗН), 1,59-1,61 (а, 6Н), 2,61 (5, ЗН), 3,79-3,82 (ад, 2Н), 4,19-4,26 (ад, 2Н), 4,66-4,70 (т, 1Н), 7,09- 7,43 (т, 5Н), 12,382 (5,1Н).

Приклад 119: Синтез проміжної сполуки 119.1. хо. дя ЕК 15

Усик ей та і жсвло З 7 сто т касі сВя Кщ чез з 83

Синтез сполуки 119.1. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 110.3 (1 г, 2,52 ммоль, 1,00 екв.), СНЗСМ (50 мл), карбонат калію (1,045 г, 7,56 ммоль, 3, 00 екв.) і (2- йодетил)бензол (1,172 г, 5,05 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі 80 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ЕА/ПЕ (1:100-1:15). Очищення приводило до одержання 1,24 г (98 95) 119.1 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 120: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н.ЗН.4Н- тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1-70). і: оо. и З, и нн НН їв. МУ

Сполуку І-70 синтезували згідно способу отримання проміжної сполуки 116.1. Виділяли 50 мг білої твердої речовини з 38 95 виходом. МС (ІЕР): ітп/2 445 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 1,29 (І, У - 9,6 Гц, ЗН), 1,63 (5, 6Н), 2,70 (5, ЗН), 2,981, У - 9,6 Гц, 2Н), 4,07 (І, 9 - 9,6 Гц, 2Н), 4,27 (а,У - 9,6 Гц, 2Н), 7,19-7,31 (т, 5Н), 12,40 (5, 1Н).

Приклад 121: Синтез проміжної сполуки 121.3.

Синтез сполуки 121.1. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 119.1 (1,017 г, 2,03 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (40 мл). Потім по краплях додавали розчин гідроксиду натрію (162 мг, 4,05 ммоль, 2,00 екв.) у воді (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання НС (водн.). Отриманий розчин екстрагували етилацетатом, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом перекристалізації з суміші ЕА/ПЕ у співвідношенні 1:4. Отримували

Зо 0,578 г (60 95) 121.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 121.2. У 100 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 121.1 (578 мг, 1,22 ммоль, 1,00 екв.), ММР (40 мл), карбонат калію (169 мг, 1,22 ммоль, 1,00 екв.) і АдОАс (0,204 г). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 110 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання води. Отриманий розчин екстрагували етилацетатом, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ЕА/ПЕ (1:25). Очищення приводило до одержання 0,445 г (85 905) 121.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 121.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 121.2 (445 мг, 1,04 ммоль, 1,00 екв.), оцтову кислоту (5 мл) і Снз3СООМа (0,170 г). Потім по краплях додавали Вгг (167 мг, 1,04 ммоль, 1,01 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням ЕА/ПЕ (1:25). Очищення приводило до одержання 0,502 г (95 95) проміжної сполуки 121.3 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 122: Синтез 2-І6-(1 Н-імідазол-1-іл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-118). нщ Дн ШИ З пд - ех с ЯКО. Ку ИяМУММУ ТУ ММспаХ й ї о : зх п кя

Синтез сполуки 122.1. У 10 мл герметичну пробірку, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 121.3 (200 мг, 0,39 ммоль, 1,00 екв.) в М,М- диметилформаміді (5 мл), 1Н-імідазол (200 мг, 2,94 ммоль, 7,45 екв.), піридин-2-карбонову кислоту (50 мг, 0,41 ммоль, 1,03 екв.), Сиб5Ох4 (100 мг, 0,63 ммоль, 1, 60 екв.) і С52СОз (400 мг, 1,23 ммоль, 3,11 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 140 "С.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували

Зх5 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:22). Очищення приводило до одержання 166 мг (85 95) 122.1 у вигляді коричневої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-118. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 122.1 (166 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв), дихлорметан (10 мл) і трифтороцтову кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (50:11). Очищення приводило до одержання 121,7 мг (83 95) І-1418 у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 439 (МН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 1,61 (5, 6Н), 2,13 (5, ЗН), 2,95(59-7,2ГЦ,2Н), 4,001, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,47-7,16 (т, 5Н), 7,47 (5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 12,38 (шир.5, 1Н).

Приклад 123: Синтез 2-метил-2-(5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)ТН.2Н,ЗН,4Н-тієної|2,3-49|піримідин-3-іл|пропанової кислоти (І-122). в си у -д - якіх і " т р - -к сни рі х «7 К 1 ШКО. порив исор ау куки 1 і Д й зна ча ще

Сполуку І-122 отримували з 1Н-1,2,3-триазолу і проміжної сполуки 121.3 у відповідності зі способом згідно Прикладу 122. Виділяли 20,6 мг білої твердої речовини з 5 95 виходом по сполуці 123.1. МС (ЕР): т/2 440 (М--Н)". "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): 6 1,75 (5, 6Н), 2,51 (5, ЗН), 305(1,9-72ГЦ,2Н), 4,081, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,26-7,12 (т, 5Н), 7,91 (5, 1Н).

Приклад 124: Синтез 2-метил-2-(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (1-117).

Кк фер оььх Ки «У фути я Фо уон

Ж 5 о пацан й т АН сенат їх 8 х ча у ВОМУ, мух х їх й я х зл ще

Сполуку І-117 отримували з 121.3 аналогічно до способу згідно Прикладу 7. МС (ЕР): т/7 440 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,79 (5, 6Н), 2,78 (5, 3Н), 3,1144,9-7,2 Гц, 2Н), 4,15,

У Е7,2 Гу, 2Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 7,25-7,31 (т, 5Н), 7,96 (5, 1Н).

Приклад 125: Синтез 2-Іб-циклопропіл-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н,ЗН.ан- тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1І-132).

ХК Кві МА ку ну в і м

Синтез сполуки 125.1. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 121.3 (200 мг, 0,39 ммоль, 1,00 екв.),, циклопропілборонову кислоту (200 мг, 2,33 ммоль, 5,91 екв.), дитрихлорметилкарбонат (20 мг, 0,07 ммоль, 0,17 екв.), КзРОх (300 мг, 1,41 ммоль, 3,59 екв.), РІ(ОАС)» (10 мг, 0,04 ммоль, 0,11 екв.), воду (0,5 мл) і толуол (20 мл). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом 2 годин, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 170 мг білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-132. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 125.1 (170 мг, 0,36 ммоль, 1,00 екв.), трифтороцтову кислоту (1 мл) і дихлорметан (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20:1). Очищення приводило до одержання 22 мг (15 95) І-132 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): ітп/2 413 (МаН). Н ЯМР (СОз300, 400 МГц): 6 0,67 (1,9 - 5,2 Гц, 2Н), 0,97 (І, У - 8 Гц, 2Н), 1,80 (5, 6Н), 1,90-2,00 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 3,03(1,9У -6,8 Гц, 2Н), 4,08 (І, У - 6,6 Гц, 2Н), 7,29-7,18 (т, 5Н).

Приклад 126: Синтез 2-І6-циклобутил-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-!/Н, 2Н,ЗН.аН- тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-125). встала а,

ЩЕ а парк тт щі їжа з5а о зда я У укоюн теоюдхмо вбоуая

З

Синтез сполуки 126.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали суспензію

Ма (0,46 г) в тетрагідрофурані (10 мл), потім приблизно 10 95 від 2-г навіски бромциклобутану (14,81 ммоль, 1,00 екв.). Потім для запуску реакції додавали кілька крапель 1,2-диброметану.

Після цього по краплях додавали розчин такого що залишився бромциклобутану (2 г, 14,81 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після охолодження до температури 0 "С по частинах додавали 2псі» (2,22 г, 16,29 ммоль, 1,10 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і використовували безпосередньо на наступній стадії.

Синтез сполуки 126.3. Розчин Рас(арросІ2 (72 мг, 0,10 ммоль, 0,10 екв.) і 121.3 (500 мг, 0,99 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл) додавали в колбу з хлор(циклобутил)цинком (126.2, неочищений розчин). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Зо Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували

З3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:40).

Очищення приводило до одержання 240 мг (50 95) 126.3 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-125. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (5 мл), 126.3 (240 мг, 0,50 ммоль, 1,00 екв.) і трифтороцтову кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (50:1).

Очищення приводило до одержання 43,5 мг (21 95) сполуки І-125 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 426 (МН), 449 (М-Ма), 490 (М-Ма-СНзСМ)уУ. "НН ЯМР (300 МГц,

ДМСО-ав): 6 1,59 (5, 6Н), 1,77-1,81 (т, 1Н), 1,90-2,00 (т, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 2,31-2,34 (т, 2Н), 2,93 (9 - 7,5, 2Н), 3,71-3,77 (т, 1Н), 3,99 (ї, У - 7,5, 2Н), 7,15-7,28 (т, 5Н).

Приклад 127: Синтез проміжної сполуки 127.3.

й рих ше і ви - я. дня я сені п тваю СЯ 5 ТвТо

Са ат ре й т дня зв ке икя

Синтез сполуки 127.1. Енантіомери рацемату 108.1 (400 мг) розділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Ох 281): колонка: Мепивії Спіга! О0О-Н, 21,1725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА (витримували при 5 95 ІРА протягом 36 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. Отримували 180 мг 127.1.

Синтез сполуки 127.3. Сполуку 127.3 отримували з 95.4 і 127.1 аналогічно до способу згідно

Прикладу 96. Виділяли білу тверду речовину з 53 95 виходом по сполуці 95.4.

В ков ек шк ма й ї бю вло 5 мевн, 2 вою а ою жо» ц У А на ді в: ! я че зх кате

У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 127.3 (600 мг, 1,03 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (5 мл). Потім додавали боргідрид натрію (40 мг, 1,09 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "с.

Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (400 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Умаїегв): колонка: Хбгідде Ргер РПепуї 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (50мм МНАНСсО:») і СНІСМ (від 40,0 95 СНЗСМ до 60,0 95 за 20 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм.

Отримували 93,5 мг (16 95) сполуки І-278 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/7 584 (МАН), 606 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,21-1,40 (т, 6Н), 1,56 (т, 2Н), 1,68 (й, 6Н), 2,74 (в, ЗН), 3,17 (т, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,89-4,03 (т.2Н), 5,24 (І, 1Н), 6,99 (т,2Н), 7,26 (т,1Н), 7,38 (5,1Н), 7,47 (т.1Н), 8,21 (5, 1Н).

Мт, мкл дам доб ит пт | з ше ян Шк нини Шк: бр хитан зма па «ат

Синтез сполуки 129.1. Сполуку 129.1 отримували з 127.3 і хлориду амонію у відповідності зі способом згідно Прикладу 4. Виділяли 530 мг білої твердої речовини з кількісним виходом.

Синтез сполуки І-279. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 129.1 (530 мг, 0,91 ммоль,

Зо 1,00 екв.), метанол (10 мл) і боргідрид натрію (35 мг, 0,95 ммоль, 1,04 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (150 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (УМаїегв): колонка:

НРгерсС-012(Т) Хьгідде Ргер Ріепуї 5 мкм, 197150 мм; мобільна фаза: вода (Хо0мм МНАНСО») і

СНІСМ (від 30,0 95 СНзЗСМ до 70,0 95 за 15 хвилин); детектор: 254/220 нм. Очищення приводило до одержання 39,1 мг (7 95) сполуки І-279 (ІК - 8,21 хв) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 605 (М-е-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,17-1,30 (т, 6Н), 1,53 (т, 2Н), 1,66 (й,

6Н), 2,74 (5, ЗН), 3,17 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,99 (т, 2Н), 4,29 (5, 1Н), 5,28 (І, 1Н), 6,79-7,28 (т, 4Н), 7,30 (т, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 8,21 (5, 1Н).

Приклад 130: Синтез 2-/1-(2Н8)-2-(2-ціанофеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 280). тк Й «З У Ку нена а Як уУека ях чий т їй діях Кут ях вд ще З и а и те ОК оечивактя ди зах ух моє чо ши г е-бу » я ЗВ г с о мое

Со овбзато? 00 Хвьневеунення ою взуе шле нн

ОЦ: во Ї Н ай Я їзвя Є дво

Синтез сполуки 130.2. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 2-етенілбензонітрил (2,73 г, 21,14 ммоль, 1,00 екв.), бікарбонат натрію (1,77 г, 21,07 ммоль, 4,61 екв.), дихлорметан (20 мл) і воду (20 мл). Потім кількома частинами додавали мхХПБкК (10,9 г, 63,16 ммоль, 2,25 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням

ПЕ/ЕА (50:11). Очищення приводило до одержання 400 мг (13 95) 2-(оксиран-2-іл)бензонітрилу у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 130.3. Сполуку 130.3 отримували з 130.2 аналогічно до способу синтезу 57.3. Виділяли жовту маслянисту рідину з 59 95 виходом.

Синтез сполуки І-280. Сполуку І-280 отримували з 95.4 і 130.3 у відповідності зі способом згідно Прикладу 97. Очищення: Енантіомери 130.5 розділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах: сіїбоп Сх 281; колонка: СпігаІрак ІА, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА (витримували при 20,0 Фо ІРА протягом 4 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. МС (ІЕР): т/2 565 (Ма-Н)», 587 (МаМа)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,41-1,45 (т, 2Н), 1,61-1,72 (т, 8Н), 2,70 (5, ЗН), 3,20-3,33 (т, ЗН), 3,43-3,59 (т, 1Н), 3,60-3,62 (т, 2Н), 4,08-4,19 (т, 2Н), 5,19- 5,24 (т,1Н), 7,17-7,17 (5, 1Н), 7,42-7,45 (т, 1Н), 7,63-7,68 (т, ЗН), 7,687 (5, 1Н).

Приклад 131: Синтез 2-11-(28)-2-(2-карбамоїлфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 281). пи « Б. ши ЗО веаютья и ее а о шк ке ОСИ вия : Не те ще

У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 1-280 (30 мг, 0,05 ммоль, 1,00 екв.), ГІОН.Н2О (7 мг, 0,17 ммоль, 5,50 екв.), Н?2О2 (8 мг, 30 905) і метанол (10 мл). Отриманий розчин перемішували

Зо протягом ночі при температурі 35 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою дихлорметан/метанол (30:1).

Отримували 2,8 мг (9 95) сполуки І-281 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/7 583 (МаН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 1,24-1,25 (т, 2Н), 1,57-1,67 (т, 8Н), 2,76 (в, ЗН), 3,22-3,34 (т, ЗН), 3,44-3,48 (т, 2Н), 4,09-4,25 (т, 2Н), 5,36-5,37 (т, 1Н), 7,38-7,42 (т, ЗН), 7,54 (в, 2Н), 7,65-7,66 (т, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н).

Приклад 132: Синтез 2-метил-2-(І5-метил-1-(2Н8)-2-(2-метилфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил/|-6- (1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (І-282).

ві

І - ок ще й З дии я КЕ й че хахюмх УЦОВ ях 5, а ще У У ние жк. вану док ТК фор овтвакв У я а й с ї стяг зоб оонтврве Мо ять . ВЕУ КУв, панк У. бо з твак, Ти ї я т У м т, Е і синю ру яз о Гу щи Св ве

Синтез сполуки 132.4. Сполуку 132.4 синтезували з 2-метилбензальдегіду аналогічно до способу синтезу сполуки 57.5. Виділяли 680 мг жовтої маслянистої рідини з 5 95 виходом по сполуці 132.1.

Синтез сполуки І-282. Сполуку І-282 отримували з 70.1 і 132.4 аналогічно до способу згідно

Прикладу 57. Виділяли 173 мг білої твердої речовини з 14 95 виходом по сполуці 70.1. МС (ЕР): т/2 554 (МН), 576 (М-а-Ма)". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,30-1,33 (т, 2Н), 1,62-1,72 (т, 8Н), 2,44-2,51 (в, ЗН), 2,77 (85, ЗН), 3,20-3,24 (т, 2Н), 3,33-3,39 (т, 2Н), 3,41-3,64 (т, 2Н), 4,21-4 24 (т, 1Н), 5,10-5,13 (т, 1Н), 7,21-7,32 (т, ЗН), 7,41 (5, 1Н), 7,54-7,56 (т, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 12,49 (5, 1Н).

Приклад 133: Синтез 2-/1-(28)-2-(2-гідроксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН.аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанаміду (І-283). се Зоо щі зо св х вфрктрчя

В вктия и: о воябе Що и ни ние са: зим ех Нв ще пз че ми

Синтез сполуки 133.1. Сполуку 133.1 отримували з 105.4 у відповідності зі способом згідно

Прикладу 4. Виділяли білу тверду речовину з 70 95 виходом.

Синтез сполуки І-283. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 133.1 (290 мг, 0,45 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (30 мл). Після цього додавали паладій на вуглецевій підкладці (50 мгГг).

Колбу вакуумували і тричі продували азотом, після чого продували воднем. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою дихлорметан/меон/НоАс (30:1:0,15). Отримували 91,6 мг (37 95) сполуки І-283 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 577 (М--Ма)". "Н ЯМР (300

МГц, ДМСО-ав): 6 1,23 (т, 2Н), 1,65-1,68 (т, 8Н), 2,75 (5, ЗН), 3,21 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 5,29 (1), 6,79-6,89 (т, ЗН), 7,10 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 8,23 (5, 1Н), 9,72 (в, 1Нн).

Приклад 134: Синтез 3-П1-(азетидін-1-іл)-2-метил-1-оксопропан-2-іл|-1-К2 Н)-2-(2- гідроксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1ЇН,2Н,ЗН,а4Н-тієної|2,3- а|піримідин-2,4-діону (1-284). с Кутя -8 я я в обу о вка Ед вн на: ше я В си ние не нс: НИШ я НИ з а НА НА тт пить кл ре їде щи ше ший тесхх ша тий

Зо Сполуку І-284 отримували у відповідності зі способом згідно Прикладу 133 шляхом заміни хлориду амонію на азетидін на першій стадії. МС (ЕР): т/2 595 (Ма-Н)», 617 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,18-1,32 (т, 2Н), 1,63-1,70 (т, 8Н), 2,08-2,16 (т, 2Н), 2,77 (5, ЗН), 3,20

(т, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,76-4,13 (шир.т, 6Н), 5,29 (І, 1Н), 6,79-6,89 (т, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 8,23 (5, 1Н), 9,74 (5, 1Н).

Приклад 135: Синтез проміжної сполуки 135.3. ходу евно брову Ше за Оки ну ї пн й ї Тон яв кла я вай ! 3 1552 4 « х

Синтез сполуки 135.2. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали трет-бутил- 2-аміноацетат (135.1, 5,9 г, 44,98 ммоль, 1,00 екв.). Потім додавали дихлорметан (180 мл) і дитрихлорметилкарбонат (4,43 г, 14,93 ммоль, 0,33 екв.) при температурі 0 "С. Через 30 хвилин в отриману вище суміш додавали триєтиламін (13,65 г, 134,89 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі 5-10"С на бані вода/лід.

Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Отриманий розчин розбавляли 50 мл диетилового ефіру. Відфільтровували тверді речовини. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Очищення приводило до одержання 7,1 г (маса неочищеної речовини) трет-бутил-2-ізоціанатоацетату (135.2) у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез проміжної сполуки 135.3. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 1.2 (7,9 г, 30,70 ммоль, 1,00 екв.) і 1,4-діоксан (80 мл). Потім додавали гідрид натрію (1,32 г, 33,00 ммоль, 1,07 екв., 60 90) при температурі 0 "С. Суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім по краплях додавали розчин трет-бутил-2-ізоціанатоацетату (7,1 г, 45,17 ммоль, 1,47 екв.) в 1,4-діоксані (20 мл) при перемішуванні при температурі 0"С протягом 15 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при температурі 10- 157С на бані вода/лід. Отриманий розчин залишали для проходження взаємодії при перемішуванні на ніч, підтримуючи температуру 100 "С на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до температури 20 "С на водяній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 80 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували З3х200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:7).

Очищення приводило до одержання 5,1 г (45 95) проміжної сполуки 135.3 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 136: Синтез етил-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5- ілметил)-ТН,2Н.ЗН.4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-45). 5 о ни а т овтюм Ба ий ери

СТО 0 бно вве вот й М й рек я ж 1354 Шо

Синтез сполуки 136.1. Сполуку 136.1 отримували з 135.3 ї (2-йодетил)-бензолу аналогічно до способу синтезу сполуки 9.1. Виділяли 1,7 г (66 95) 136.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 136.2 (1-13). В 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 136.1 (2,4 г, 5,08 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (20 мл). Потім по краплях додавали СЕЗСООН (3 мл).

Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (10:11). Очищення приводило до одержання 1,7 г (80 95) 136.2 (1-13) у вигляді білої твердої речовини.МС (ЕР): т/2: (МН) розрахунок для СгоНгі/М2Ов65 417, експеримент 417; 1ТН ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) б 13,08 (1Н, шир.5), 7,22-7,34 (БН, т), 4,57 (2Н, 5), 427-434 (2Н, а), 4,13-4,18 (2Н, У), 3,00-3,05 (2Н, У, 2,77 (ЗН, 5),1,27-1,34 (ЗН, У.

Синтез сполуки 136.3. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали НОВІ (220 мг, 1,63 ммоль, 1,13 екв.), 136.2 (600 мг, 1,44 ммоль, 1,00 екв.), МНАСІ (1,5 г, 28,04 ммоль, 19,46 екв.), ЕОСІ (310 мг, 1,62 ммоль, 1,12 екв), СНз3СМ (20 мл), етилацетат (20 мл) ії 4- диметиламінопіридин (200 мг, 1,64 ммоль, 1,14 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води.

Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (50:11). Очищення приводило до одержання 0,3 г (50 95) 136.3 у вигляді білуватої твердої речовини.

Синтез сполуки 136.4. У 100 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 136.3 (300 мг, 0,72 ммоль, 1,00 екв.), піридин (280 мг, 3,54 ммоль, 4,90 екв.) і тетрагідрофуран (10 мл).

Після цього по краплях додавали (СЕзСбО)2О (0,38 г, 1,75 ммоль, 2,50 екв.) при перемішуванні при температурі 0-10 "С. Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 250 мг (87 95) 136.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-45. У 8 мл герметичну пробірку поміщали 136.4 (50 мг, 0,13 ммоль, 1,00 екв.), МамМз (13 мг, 0,20 ммоль, 1,57 екв.) та М.М-диметилформамід (З мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 120 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл води. Отриманий розчин екстрагували З3х20 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 2,5 мг (5 95) сполуки 1-45 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 441 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 1,43 (І, 9) - 7,2 Гу, ЗН), 2,83 (5,

ЗН), 3,121, -8,0 Гу, 2Н), 4,191, 7 - 8,0 Гу, 2Н), 4,35 (д, У - 4,8 Гу, 2Н), 5,43 (5, 2Н), 7,23-7,33 (т, 5Н).

Приклад 137: Синтез проміжної сполуки 137.3. я Боб якщо КЗ Фо не снхювв ре риє ше я шк о о о а

КЕ тА м

СНО шк В їі 7 вкла ча

Синтез сполуки 137.1. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 135.3 (5 г, 13,57 ммоль, 1,00 екв.), воду (50 мл), гідроксид натрію (1,63 г, 40,75 ммоль, 3, 00 екв.) і метанол (50 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при температурі 50 "С. Рівень

Зо кислотності розчину рН доводили до 4 за допомогою хлороводню (10 95). Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок екстрагували З3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, промивали 100 мл сольового розчину і сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Отримували 4,6 г (маса неочищеної речовини) 137.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 137.2. У 30 мл колбу з круглим дном поміщали 137.2 (4,6 г, 13,52 ммоль, 1,00 екв.), СНІЗСООАЯ (2,48 г, 14,85 ммоль, 1,10 екв.) їі ММР (30 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 110 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води. Отриманий розчин екстрагували З3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, промивали 150 мл води і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 1,3 г (32 95) 137.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез проміжної сполуки 137.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали СНзСООМа (720 мг, 8,78 ммоль, 2,00 екв.), 137.2 (1,3 г, 4,39 ммоль, 1,00 екв.) і оцтову кислоту (20 мл). Після цього по краплях додавали Вга2 (780 мг, 4,88 ммоль, 1,11 екв.) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 1,6 г (97 95) 137.3 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 138: Синтез 2-(1-(НА)-2-ізопропокси-2-фенілетил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)лацетонітрилу (І-142).

ці Я ія г зх ши ! зво ве ще 4 Ми ВюОВ, дн ша ЩО о вкотедню С хи пе - про Дюма

Кк чЖх

УА оте ПО я - В ік о як с ХК то ВАрряд, залу ве ва з ща 3л4х

Синтез сполуки 138.2. Сполуку 138.2 отримували з 137.3 та 3.3 аналогічно до способу синтезу сполуки 2.5. Виділяли 400 мг жовтої маслянистої рідини з 78 96 виходом по сполуці 137.3.

Синтез сполуки 138.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 138.2 (400 мг, 0,83 ммоль, 1,00 екв.), МНАСІ (90 мг, 1,68 ммоль, 2,02 екв.), НОВТ (169 мг, 1,25 ммоль, 1,51 екв.), 4- диметиламінопіридин (152 мг, 1,24 ммоль, 1,50 екв.), ЕОСІ (240 мг, 1,25 ммоль, 1,51 екв.) і М,М- диметилформамід (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 30 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1). Очищення приводило до одержання 390 мг (98 95) 138.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 138.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 138.3 (390 мг, 0,81 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (10 мл) і піридин (321 мг, 4,06 ммоль, 5,00 екв.). Після цього по краплях додавали ТЕАА (426 мг, 2,03 ммоль, 2,50 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 360 мг (96 95) 138.4 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки І-142. В 50 мл колбу з круглим дном, таку що витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 138.4 (360 мг, 0,78 ммоль, 1,00 екв.), РДА(РРАИЗ)4 (90 мг, 0,08 ммоль, 0,10 екв.), 2-«трибутилстаніл)-1,3-оксазол (560 мг, 1,56 ммоль, 2,00 екв.) і толуол (10 мл).

Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "С, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Очищення приводило до одержання 60 мг (17 95) сполуки І1- 142 у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 451 (МАН), 473 (Ма-Ма)", 492 (МАНАСНІСМ):. "Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ): б 0,93-1,00 (т, 6Н), 2,85 (5, ЗН), 3,47-3,53 (т, 1Н), 3,93-3,99 (т, 1Н), 4,16-4,20 (т, 1Н), 4,91 (в, 2Н), 4,92-4,94 (т, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,35-7,51 (т, 5Н),

Коо) 7,92 (5, 1Н).

Приклад 139: Синтез 5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1-(2Н)-2-феніл-2-(пропан-2-ілоксі)етил/|-3- (1 Н-1,2,3,4-тетразол-б5-ілметил)-ТН,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-2,4-діону (І-153). дк ом ее и ше

Ку ча МНС ВнуВан в оо у т ДУНеЯ, МЕМ т Що зе вх

У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 1-142 (Приклад 138) (60 мг, 0,13 ммоль, 1,00 екв.),

МНАСІ (29 мг, 0,54 ммоль, 4,07 екв.), М,М-диметилформамід (5 мл), ВизВпМСІ (42 мг) і МаМз (35 мг, 0,54 ммоль, 4,04 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 135 "С. Відфільтровували тверді речовини. Неочищений продукт (50 мг) очищали шляхом препаративної флеш-ВЕРХ в наступних умовах (ІпіеІРіа5п-1): колонка: С18 з силікагелем; мобільна фаза: ацетонітрил: вода - 0:100, підвищуючи з градієнтом до ацетонітрил: вода - 100:0 протягом 29 хвилин; детектор: УФ 220 нм. Отримували 16 мг (24 Фо) сполуки І-153 у вигляді білуватої твердої речовини. МС (ІЕР): тп/2 494 (Ма-Н)», 535 (МАН-А-СНзіСМ). "Н ЯМР (400

МГц, СОзСМ): 6 0,90-0,91 (а, 9 - 6,0, ЗН), 0,97-0,99 (а, У - 6,4, ЗН), 2,85 (5, ЗН), 3,45-3,51 (т, 1Н), 3,92-3,98 (т, 1Н), 4,14-4,19 (т, 1Н), 4,89-4,92 (а, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 7,28 (5, 1Н), 7,33-7,49 (т, 5Н), 7,91 (5, 1Н).

Приклад 140: Синтез проміжної сполуки 140.1. а ше і оч сви ШИ на ме ши: а НИ водо 9

Н : а

Її

Синтез сполуки 140.1. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали 137.3 (2,3 г, 6,13 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (100 мл), трифтороцтову кислоту (20 мл). Отриманий розчин перемішували протягом б годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан у співвідношенні 1:10 з отриманням 1,9 г (97 95) 140.1 у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 141: Синтез 2-І6-бром-1-(2Н8)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил- 2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Ііацетаміду (І-285). щи

Н В т св м Ї | т й щойяи зр, зав и машин во мой за те Е М се

Синтез сполуки 141.1. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 140.1 (1 г, 3,13 ммоль, 1,00 екв.), МНАСІ (500 мг, 9,35 ммоль, 2,98 екв.), 4-диметиламінопіридин (575 мг, 4,71 ммоль, 1,50 екв.), ЕОСІ (900 мг, 4,69 ммоль, 1,50 екв.) і дихлорметан (25 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20/1/0, 1).

Очищення приводило до одержання 320 мг (32 95) 141.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-285. В 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 141.1 (300 мг, 0,94 ммоль, 1,00 екв.), 76.2 (303 мг, 1,20 ммоль, 1, 27 екв.), тетрагідрофуран (15 мл), СІАО (379 мг, 1,87 ммоль, 1,99 екв.) і РРІз (490 мг, 1,87 ммоль, 1,98 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:1). Очищення приводило до одержання 106 мг (20 95) сполуки І-285 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 554, 552 (МАН). "НН

ЯМР (ДМСО-дв, 300 МГц): б 7,69 (1Н, 5), 7,46-7,44 (1Н, а, У - 6,9 Гу), 7,32-7,23 (2Н, т), 7,04-7,00

Зо (2Н, т), 5,18-5,13 (1Н, т), 4,61-4,46 (2Н, т), 4,42-4,38 (1Н, т), 4,27-4,25 (1Н, т), 3,81 (ЗН, 5), 3,80-3,78 (1Н, т), 3,48-3,41 (1Н, т), 3,27-3,22 (1Н, т), 2,38 (ЗН, 5), 1,89-1,85 (1Н, т), 1,70-1,64 (ІН, т), 1,49-1,35 (2Н, т).

Приклад 142: Синтез 2-1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілокс)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-286).

Я У ЕД НИ ж: Ме ня ша ни а пенні ЩЕ г» и Ве ТТ щ я хи чав вед а 82

Фон В вих и ТВА с нн пох

С одвявткчан як шо тя те І в р ї й

А щу ше щі т Е 7 яко БЕ

Синтез 142.1. У 100 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 140.1 (450 мг, 1,41 ммоль, 1,00 екв.) і дихлорметан (10 мл). Після цього по краплях додавали ТІР5ОТІ (475 мг, 1,55 ммоль, 1,10 екв.) при перемішуванні протягом 2 хвилин. В отриману суміш по краплях додавали

ТЕА (171 мг, 1,69 ммоль, 1,20 екв.) при перемішуванні протягом 2 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Очищення приводило до одержання 235 мг (35 95) 1421 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-286. Сполуку І-286 отримували з 142.1 і 76.2 аналогічно до Прикладу 57.

Виділяли 3,6 мг (1,4 95 по сполуці 142.1) І-286 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/7 542 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,18-1,42 (т, 2Н), 1,59-1,62 (т, 2Н), 2,741 (в, ЗН), 3,16- 3,63 (т, 4Н), 3,75 (5, ЗН), 3,92-4,13 (т, 2Н), 4,45-4,76 (т, 1Н), 5,32-5,35 (т, 1Н), 6,85-6,95 (т, 2Н), 7,17-7,23 (т, 2Н), 7,44-7,47 (т, 1Н), 7,85 (5, 1Н).

Приклад 143: Синтез 3-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1-(2Н)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4- ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієноЇ2,3-4|піримідин-2,4-діону (І-287).

А я вот ї й мой тв а ОМ улую Ме МА ва ей мох ей, вх дон в пдв

РБК танкюкань Ор оянане Во чию -е ну

Синтез сполуки 143.1. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 140.1 (420 мг, 1,32 ммоль, 1,00 екв.), етанол (30 мл) і сірчану кислоту (конц.) (100 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 80 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл бікарбонату натрію (нас.). Отриманий розчин екстрагували 2х150 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 230 мг (50 95) 143.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 143.3. Сполуку 143.3 отримували з 143.1 аналогічно до сполуки 13.5.

Виділяли білу тверду речовину з 8 95 виходом.

Синтез сполуки І-287. В 10 мл герметичну пробірку, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 143.3 (57 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.) в толуолі (1 мл).

Після цього по краплях додавали бром(метил)магній (1М в ТГФ, З мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом ночі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 1 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х2 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Зо Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші метанол/ДХМ/НОАс (7:200:1). Очищення приводило до одержання 2,2 мг (4 95) І-287 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 556 (Ма-Н)". "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 7,92 (1Н, 5), 7,54-7,50 (1Н, а), 7,30-7,24 (2Н, т), 7,02-6,92 (2Н, т), 5,45-5,40 (1Н, т), 4,20-4,10 (4Н, т), 3,80 (ЗН, 5), 3,70-3,51 (2Н, т), 3,43-3,33 (1Н, т), 2,83 (ЗН, 5), 1,73-1,67 (2Н, т), 1,48-1,33 (2Н, т), 1,21-1,20 (6Н, а).

Приклад 144: Синтез 2-(5-метил-1-К2Н)-2-(оксан-4-ілокси)-2-фенілетил|-6-(1,3-оксазол-2-іл)- 2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Ііацетаміду (І-288).

НИ ! ще КО ж їж КИ ше Еш не ж м ин КК в, з чен. ДЕжьх | рй т іх ВИК, МИМТуєть шип: ща їз : ши ши в ЕХ - о яко ОВ ще ботя й аа у и с ВИ В кас шоу вх, фак и кош со Й ЩщИ ще ще шк 7 й Я й жах зах ча виш и ак мк й а в я воно їх в свт ле й ж ва

У вка а вив м НК: лаг іш їжа

Синтез сполуки 144.1. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримуюється в інертній атмосфері азоту, поміщали 137.3 (2,651 г, 7,06 ммоль, 1,00 екв.) та

М,М-диметилформамід (50 мл). Після цього по частинах додавали гідрид натрію (368 мг, 9,20 ммоль, 1,30 екв., 60 90) при температурі 0"С протягом 10 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. В отриману суміш по частинах додавали Ібром(феніл)метил|бензол (2,3 г, 9,31 ммоль, 1,32 екв.) при температурі 0" протягом 10 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5).

Очищення приводило до одержання 2,26 г (59 95) 144.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 144.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, додавали 144.1 (2,26 г, 4,17 ммоль, 1,00 екв.), толуол (50 мл), 2-( трибутилстаніл)-1,3-оксазол (З г, 8,38 ммоль, 2,01 екв.) і РД(РРІИЗ)4 (728 мг, 0,63 ммоль, 0,15 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "С, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 1,9 г (маса неочищеної речовини) 144.2 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 144.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 144.2 (950 мг, 1,79 ммоль, 1,00 екв.) ії СЕЗСООН (10 мл). Після цього по краплях додавали СЕзб5ОзН (540 мг) при перемішуванні при температурі 07С протягом 2 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води. Тверді речовини промивали ЕА (100 мл), а потім збирали шляхом фільтрування з отриманням 490 мг (89 95) 144.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 144.4. У 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 144.3 (490 мг, 1,59 ммоль, 1,00 екв.), НОВІ (432 мг, 3,20 ммоль, 2, 00 екв.), М.М-диметилформамід (10 мл), 4-диметиламінопіридин (390 мг, 3,19 ммоль, 2,00 екв.) і ЕОСІ (614 мг, 3,20 ммоль, 2,01 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім додавали МНАСІ (346 мг, 6,47 ммоль, 4,06 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування і промивали ЕА. Очищення приводило до одержання 90 мг (18 95) 144.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-288. В 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 144.4 (90 мг, 0,29 ммоль, 1,00 екв.), 76.2 (89 мг, 0,35 ммоль, 1,20 екв.), ОІАО (119 мг, 0,59 ммоль, 2,00 екв.), тетрагідрофуран (5 мл) і РРАЗ (154 мг, 0,59 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20:11). Очищення приводило до одержання 11,1 мг (7 95) сполуки І-288 у вигляді рожевої твердої речовини. МС (ІЕР): т/7 541

(МаеН). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,70 (а, 9 - 8,7 Гу, 1Н), 7,58 (а, У - 7,5 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (т, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,06-7,01 (т, 1Н), 6,88 (а, 9 - 8,1 Гц, 1Н), 5,81-5,47 (т, 2Н), 5,41 (4,9 - 8,7 Гц, 1Н), 4,80-4,69 (т, 2Н), 4,27 (90, У - 14,7 Гц, 1Н), 4,01-3,93 (т, 2Н), 3,88 (5, 2Н), 3,75-3,63 (т, 2Н), 3,42-3,28 (т, ЗН), 2,90 (5, ЗН), 1,68-1,37 (т, 4Н).

Приклад 145: 1-К28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)- 3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілметил)-1ТН,2Н,ЗН,4Н-тієно|(2,3-4|піримідин-2 4-діон (І-289). ; хв М кВ в хну бю ун гео яв, тя що йжеляжа СО сю ть 0000 ножем же що ї ув тт В Бо Жсяю тт тт ит й закл сла:

Синтез сполуки 145.1. У 25 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали сполуку І-288 (Приклад 144) (20 мг, 0,03 ммоль, 1,00 екв., 90 90) ї (диметоксиметил)диметиламін (0,5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 120 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі з одержанням 20 мг (маса неочищеної речовини) 145.1 у вигляді жовтої рідини.

Синтез сполуки І-289. В 25 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 145.1 (20 мг, 0,03 ммоль, 1,00 екв.), АСОН (1 мл) і МН2МН» (4 мг, 0,06 ммоль, 1,91 екв., 98 95). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 90 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (500 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (М/айег5): колонка: З!пРїге Ргер С18, 199150 мм 5 мкм; мобільна фаза: вода (0,05 95 МНАНСО») ії СНІСМ (від 10,0 95 СНЗСМ до 42,0 95 за 11 хвилин, до 100,0 95 за 2 хвилини, знову до 10,0 95 за 1 хвилину); детектор: УФ 220, 254 нм.

Очищення приводило до одержання 4,5 мг (24 95) сполуки І-289 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 565 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 8,14 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,56 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (т, 2Н), 7,031. -6,0 Гу, 1Н), 6,687 (а, 9У - 8,1 Гц, 1Н), 5,43 (5, ЗН), 4,29-4,09 (т, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,75-3,62 (т, 2Н), 3,40-3,21 (т, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,77-1,25 (т, 4Н).

Приклад 146: Синтез 3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан- 4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-2,4-діону (І-290). «ді й «жа я А ках тва У х з окза пу Я - КУ 7 » жо

Синтез сполуки 146.2. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали етил-2-аміно-4-метилтіофен-3З-карбоксилат (146.1, 7,4 г, 39,95 ммоль, 1, 00 екв.) і дихлорметан (150 мл). Після цього по частинах додавали дитрихлорметилкарбонат (4 г, 13,48 ммоль, 0,34 екв.) при температурі 0"С. Суміш перемішували протягом 0,5 години при температурі 0"С. В отриману суміш по краплях додавали ЕїзМ (16,2 г) при перемішуванні при температурі 0"С. Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі Суміш безпосередньо використовували на наступній стадії.

Синтез сполуки 146.3. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали неочищений розчин 146.2 (150 мл, отриманий на попередній стадії). Після цього по частинах додавали (2-аміно-2- метилпропокси)(трет-бутил)диметилсілан (9,2 г, 45,23 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 10 С протягом 20 хвилин. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 200 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х300 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 11 г (61 95) 146.3 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 146.4. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 146.3 (2,07 г, 4,99 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (100 мл). Після цього по частинах додавали гідрид натрію (600 мг, 15,00 ммоль, 3,00 екв.) при температурі 0-10 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при температурі 0-10 "С і нагрівали до температури 60 "С протягом ночі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл МНАСІ (нас., водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 510 мг (28 95) 146.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 146.5. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 146.4 (510 мг, 1,38 ммоль, 1,00 екв.), оцтову кислоту (10 мл) і МабАс (227 мг). Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після цього по краплях додавали Вг» (222 мг, 1,39 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл

Ма»5Оз (водн.)о. Отриманий розчин розбавляли 50 мл НгО. Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом препаративної ТШХ (етилацетат/петролейний ефір - 1:53. Очищення приводило до одержання 334 мг (54 95) 146.5 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-290. Сполуку І-290 отримували з 146.5 і 76.2 аналогічно до Прикладу 57.

Виділяли 57,8 мг білої твердої речовини з 14 95 виходом по сполуці 146.5. МС (ЕР): т/72 556 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМОО-ав): б 1,23-1,35 (т, 2Н), 1,57-1,65 (т, 8Н), 2,74 (в, ЗН), 3,20-3,27 (т, 2Н), 3,39-3,59 (т, 2Н), 3,79-3,96 (т, 7Н), 4,72-4,76 (т, 1Н), 5,25-5,29 (т, 1Н), 7,00-7,05 (т, 2Н), 7,27-7,37 (т, 2Н), 7,46-7,49 (а, 1Н), 8,20 (5, 1Н).

Приклад 147: Синтез 2-метил-2-(5-метил-1-(2В)-2-(оксан-4-ілокси)-2-(2-(пропан-2- ілокси)феніл|етил)-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-

Зо іл|Іпропанової кислоти (І-291).

А чн ! й ях ши сна о НИ ви тк Кеди за

Фк ой бод у квчня - Ян х по т кодтей зна аа те 7 зд ск Ин ши я шо пе ша НЕ

Синтез сполуки 147.1. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 105.1 (500 мг, 1,52 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (10 мл). Після цього додавали паладій на вуглецевій підкладці (50 мг). У систему додавали водень. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини. Отриману суміш концентрували у вакуумі з одержанням 320 мг (88 95) 147.1 у вигляді маслянистої рідини.

Синтез сполуки 147.2. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали 147.1 (280 мг, 1,18 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (487 мг, 3,52 ммоль, 3,00 екв.), М,М-диметилформамід (5 мл) і 2- йодпропан (400 мг, 2,35 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 10 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Це призводило до одержання 260 мг (79 95) 147.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-291. Сполуку І-291 синтезували з 147.2 і проміжної сполуки 95.4 аналогічно до Прикладу 96. Виділяли білу тверду речовину з 15 95 виходом по сполуці 95.1. МС (ІЕР): ітп/2 598 (М--Н)", 620 (М-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,19-1,32 (т, 8Н), 1,60-1,67 (т, 8Н), 2,76 (5, ЗН), 3,18-3,35 (т, 2Н), 3,45-3,58 (т, 2Н), 3,85-4,20 (т, 2Н), 4,67 (т, 1Н), 5,27 (І, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 7,33-7,50 (т, ЗН), 8,23 (5, 1Н).

Приклад 148: Синтез 2-метил-2-(5-метил-1-(2В)-2-(оксан-4-ілокси)-2-(2-(пропан-2- ілокси)феніл|етил)-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н.ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3- іл|Іпропанаміду (І-292). ; сам : 5 : м п не ЗИ м ОЦ ут дхм.внаї я т че: ко хі Ук мийна, оон

УЗ вхВа

Синтез сполуки І-292. Сполуку І-292 синтезували з І-291 аналогічно до Прикладу 4. Виділяли 284,1 мг білої твердої речовини з 81 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 619 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц,

ДМСО-ав): 6 1,18-1,32 (т, 8Н), 1,60-1,66 (т, 8Н), 2,75 (5, ЗН), 3,18-3,33 (т, 2Н), 3,47-3,58 (т, 2Н), 3,85-4,20 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 5,27 (ї, 1Н), 6,80 (шир.5, 1Н), 7,01 (т, ЗН), 7,30 (т, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 8,22 (5, 1Н).

ДК де Й й Ввюх, тю лю 0 Жов вн Хе ких, а я зах яка

Синтез сполуки 149.2. У 250 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали (2- бромфеніл) метанол (20 г, 106,93 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (50 мл) і гідрид натрію (5,136 г, 128,40 ммоль, 1,20 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 години при кімнатній температурі. Після цього по краплях додавали Меї (45,582 г, 323,28 ммоль, 3,02 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин залишали для проходження взаємодії при перемішуванні на ніч при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл МНАаСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1200). Очищення приводило до отримання 6 г (28 95) 149.2 у вигляді коричневої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 149.3. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 149.2 (12 г, 59,68 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (200 мл). Після цього по краплях додавали н-бутиллітій (26,3 мл, 2,5 М) при перемішуванні при температурі -78 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при температурі -78 "С. В отриману суміш по краплях додавали М,М-диметилформамід (8,7 г, 119,03 ммоль, 1,99 екв.) при перемішуванні при температурі -78 "С. Отриманий розчин залишали для

Зо проходження взаємодії при перемішуванні ще на 1 годину, нагріваючи від -78 "С до кімнатної температури. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Це призводило до одержання 7,7 г (86 95) 149.3 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 149.6.

Сполуку 149.6 отримували з 149.3 у відповідності зі способом синтезу сполуки 57.5.

Виділяли 390 мг безбарвної маслянистої рідини із загальним З 95 виходом.

Синтез сполуки І-293. Сполуку І-293 отримували з 149.6 і 95.4 аналогічно до Прикладу 96.

Виділяли 68,3 мг (23 95) І-293 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 606 (Ма-Ма)». "Н

ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв): 6 1,23 (т, 2Н), 1,56-1,70 (т, 8Н), 2,77 (5, ЗН), 3,18-3,39 (т, 6Н), 3,54 (т, 2Н), 3,81(т, 1Н), 4,22 (0, 1), 4,44 (а, 1Н), 4,70 (а, 1), 5,22 (ад, 1Н), 7,33-7,47 (т, АН), 7,64 (т, 1Н), 8,24 (5, 1Н).

Приклад 150: Синтез 2-(1-(8)-2-((117,48)-4-гідроксициклогексил)окси)-2-(2- ізопропоксифеніл)етил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-

З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-294) і Приклад 151: Синтез 2-(1-((8)-2-((15,45)-4- гідроксициклогексил)окси)-2-(2-ізопропоксифеніл)етил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2- дигідротієно(2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанової кислоти (І-295). г дн й : поки віх «сто ТЕ бори

А з я тм пе ни З со ливою В учи рототв зЗдвепхіронмюх ВЕК зи пото ШК Би Ще вна НН кв ВУ ТИ «ЖК ел

ТЕ з

ЖАХ ря й я гднв ж моя ши: сх Кі І ник ша Баки тить, к. сн зх ша зак

Синтез сполуки 150.2. У 1000 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 2- гідроксибензальдегід (36 г, 294,79 ммоль, 1,00 екв.), 2-йодпропан (100 г, 588,26 ммоль, 2,00 екв.), карбонат калію (122 г, 882,71 ммоль, 2,99 екв.) та М,М-диметилформамід (500 г, 6,84 моль, 23,21 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 1000 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х500 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 50 г (маса неочищеної речовини) 2-(пропан-2- ілокси)бензальдегіду у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 150.5. Сполуку 150.5 отримували з 150.2 аналогічно до сполуки 57.5.

Виділяли 4,7 г безбарвної маслянистої рідини із загальним З 95 виходом.

Синтез сполуки 150.7. Сполуку 150.7 отримували з 150.5 і 95.4 аналогічно до Прикладу 96.

Виділяли 1,2 г білої твердої речовини із загальним 25 95 виходом.

Синтез сполук 1І-294 і І-295. В 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 150.7 (1,1 г, 1,89 ммоль, 1,00 екв.), метанол (20 мл) і Мавн»; (143 мг, 3,78 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі.

Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою дихлорметан/меон/НоАс (30:1:0,15) з отриманням 122,4 мг (9 95) сполуки 1І-294 і 256,3 мг (22

Фо) сполуки 1І-295.

Дані аналізу сполуки І-294: МС (ЕР): т/2 612 (М.-Н)", 634 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-

Ов): 6 0,96-1,32 (т, ТОН), 1,50-1,65 (т, 1ОН), 2,74 (5, ЗН), 3,17 (т, 1Н), 3,89-4,03 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 5,22 (І, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,45 (т.1Н), 8,21 (5, 1Н).

Дані аналізу сполуки І-295: МС (ЕР): т/2 612 (М.-Н)", 634 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв): 61,29-1,30 (т, 12Н), 1,50-1,68 (т, 8Н), 2,75 (5, ЗН), 3,14 (т, 1Н), 3,91-3,99 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 5,25 (І, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,29(т, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 12,30 (шир.5, 1Н).

УТ гтштниня 0 ВДТУ зак вд тим, су си З

Ї ей В АЖЕА п м ДЕ о В Пет

Би ща Е ї ом окинюкя це й с Прех хдхеьма й 5 кт з вої в тр вет о я ву Ти Ренкекюктю

. ОО. . В. - З її, еВ фени ут воКа - в. ми: с ор сютут

Й в'я КЕ ке? вав и Тдтай що у встято й ут, они бот, стае о шк вай" нен ки вже з и в х ее що «сих ВК

Ситнез сполуки 152.5. Сполуку 152.5 отримували з 149.1 аналогічно до способу отримання сполуки149.6 шляхом заміни метилийодиду на бензилбромід на першій стадії. Виділяли 0,814 г безбарвної маслянистої рідини із загальним 2 95 виходом.

Синтез сполуки 152.8 (1-299). Сполуку 152.8 отримували з 70.1 і 152.5 аналогічно до

Прикладу 57. Виділяли 50 мг білої твердої речовини із загальним 32 95 виходом по сполуці 70.1.

Синтез сполуки І-296. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 152.8 (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.), АСОН (5 мл) і 10 95 паладій на вуглецевій підкладці (50 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері водню. Відфільтровували тверді речовини. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20:11). Очищення приводило до одержання 9,9 мг (11 95) сполуки І-296 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): 570 (МН), 592 (МаМа)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,25 (5, 1Н), 7,59 (а, 1Н), 7,46 (а, 1Н), 7,41-7,33 (т,

ЗН), 5,26-5,21 (т, 2Н), 4,77 (0, 1Н), 4,63 (ад, 1Н), 4,25-4,17 (т, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 5,21 (ї, ЗН), 2,78 (5, ЗН), 1,71 (5, ЗН), 1,70 (5, ЗН), 1,62-1,58 (т, 2Н), 1,28-1,24 (т, 2Н).

Приклад 153: Синтез 2-метил-2-І5-метил-1-(2Н8)-2-(оксан-4-ілокси)-2-(2-Кпропан-2- ілокси)метиліІфенілі|етил|-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3- іл|Іпропанової кислоти (І-297). шен ни нє: м в зом зниженої ки хм ше Гра таку че т ї 5 вв й с ЖБАК, Мн те Я іш стру га ке: їв)

Синтез сполуки 153.2. У 250 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали пропан-2-ол (48 г, 798,74 ммоль, 9,98 екв.). Після цього додавали Ма (3,68 г) при температурі 80 "С. Після розчинення твердих речовин по краплях додавали 1-бром-2-(бромметил)бензол (20 г, 80,02 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 80 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 200 мл води.

Отриманий розчин екстрагували 200 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:100). Це призводило до одержання 16 г (87 95) 153.2 у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини.

Зо Синтез сполуки 153.6. Сполуку 153.6 отримували з 153.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 149.6 з 149.2. Виділяли 0,8 г безбарвної маслянистої рідини з 13 95 виходом по сполуці 153.2.

Синтез сполуки І-297. Сполуку І-297 отримували з 70.1 і 153.6 аналогічно до Прикладу 57.

Виділяли 7,4 мг білої твердої речовини із загальним 2 95 виходом. МС (ЕР): т/2 634 (МаМа):. НН

ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв): б 1,15-1,31 (т, 8Н), 1,59-1,71 (т, 8Н), 2,73 (5, ЗН), 3,20-3,24 (т, 2Н), 3,33-3,42 (т, 2Н), 3,64-3,81 (т, 2Н), 4,24-4,29 (й, 1Н), 4,42-4,46 (а, 1Н), 4,72-4,76 (9, 1н), 5,27- 5,29 (а, 1Н), 7,30-7,45 (т, 4Н), 7,61-7,64 (0, 1Н), 8,24 (5, 1Н).

и с , ще Сеедх т ще ре вати Си п ШИ ветеитть, ОМВК дит

Кк я і варені топудя й в дж ї ще !

Ми зва їв 3 ов 5 ях ка х. Я Бе етвове шк сет та вен ї ї Її п 1545 воля Е й дю Зах в ПІ рути нина вишня виття, лек Тов,

РЕК, толують кап; нет м ще ц НА па ва я яв прак: дірвньня вч ві тв "в пед й пгт ж ЗИ, чн в ІН ви їжа

Синтез сполуки 154.2. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали 2-(2-бромфеніл)-ацетонітрил (10 г, 51,01 ммоль, 1,00 екв.), толуол (200 мл), Ра(РРИз). (5,9 г, 5,11 ммоль, 0,10 екв.) і трибутил(етеніл)станан (25,6 г, 80,73 ммоль, 1,58 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 110 "Сб. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:100).

Це призводило до одержання 5,5 г (75 95) 154.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 154.3. У 250 мл колбу з круглим дном поміщали 154.2 (5,5 г, 38,41 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (100 мл) і м-ХПЕК (20,4 г, 82,75 ммоль, 2, 15 екв., 70 95). Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини. Отриманий розчин екстрагували 2х100 мл Маг5Оз (водн.), об'єднували органічні шари. Отриманий розчин екстрагували 100 мл бікарбонату натрію (водн.), органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Очищення приводило до одержання 5,4 г (88 95) 154.3 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 154.4. Сполуку 154.4 отримували з 154.3 аналогічно до способу синтезу 57.3. Виділяли 3,0 г (34 95) 154.4 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 154.7. Сполуку 154.7 синтезували з 154.4 і 70.1 аналогічно до Прикладу 57.

Виділяли 120 мг 154.7 у вигляді білої твердої речовини із загальним 6 95 виходом по сполуці 70.1.

Очищення сполуки І-298. Енантіомери 154.7 (120 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.) поділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (АсСОН, 0,1 95) і ІРА (витримували при 30,0 95 ІРА протягом 30 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Це призводило до одержання 11,4 мг І-298 (ІК - 23,375 хв; 10

Фо) у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу І-298: МС (ЕР): т/2 579 (М--Н)", 601 (М--Ма):. (400 МГц, ДМСОв): б 12,41 (шир.5, 1 Н), 8,26 (5, 1Н), 7,63 (а, 1Н), 7,49-7,42 (т, 4Н), 5,12 (9, 1Н), 4,31-4,16 (т, ЗН), 3,70 (в,

Коо) 1Н), 3,53 (9, 1Н), 3,43-3,32 (т, 2Н), 3,25-3,20 (т, 2Н), 2,78 (5, ЗН), 1,72-1,62 (т, 8Н), 1,33-1,21 (т, 2Н).

Приклад 155: Синтез етил-3-(2-метоксіетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-6).

ох в УЖ дон СЕРА, петуюл КУЩ ша ша: пеню т к ЕЇ пд нь я з ши чад т-ва ха Її що вки те таз во длнтх

Синтез сполуки 155.2. Суміш метил-З-метоксипропаноату (3 г, 25,40 ммоль, 1,00 екв.), метанолу (60 мл), води (12 мл) і гідроксиду натрію (3,2 мг, 80 ммоль, 3, 15 екв.) перемішували протягом 2 годин при температурі 50 "С на масляній бані. рН розчину доводили до 2-3 за допомогою хлороводневої кислоти (2 моль/л). Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл дихлорметану, об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 50 мл сольового розчину. Отриманий розчин сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 2,0 г (76 95) 155.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 155.3. Суміш З-метоксипропанові кислоти (3,0 г, 28,82 ммоль, 1,00 екв.),

ОРРА (8,0 г, 29,07 ммоль, 1,01 екв.) і триетиламіну (2, 92 г, 28,86 ммоль, 1,00 екв.) у сухому толуолі (80 мл) нагрівали до температури зворотної конденсації протягом 2 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл суміші вода/лід. Отриманий розчин екстрагували 100 мл етилацетату, органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 1,5 г (51 95) 155.3 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 155.4. Суміш 2,4-диетил-5-аміно-З-метилтіофен-2,4-дикарбоксилат (5,0 г, 19,43 ммоль, 1,00 екв.) і карбонату калію (5,4 г, 39,07 ммоль, 2,01 екв.) в М,М-диметилформаміді (70 мл) перемішували протягом 15 хвилин при температурі 25 "С. В отриману суміш додавали (2-брометил)бензол (7,2 г, 38,91 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 50 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 100 мл суміші води і льоду. Отриманий розчин екстрагували 2х100 мл етилацетату і об'єднували органічні шари. Отриманий розчин сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат: петролейний ефір (1:10) з отриманням 4,0 г (57 95) 155.4 у вигляді коричневої твердої речовини. 500 мг неочищеної речовини перекристалізовували в ЕН з отриманням 208,9 мг чистої сполуки.

Синтез сполуки І-6. Гідрид натрію (60 95) (100 мг, 2,5 ммоль, 1,81 екв.) по частинах додавали в розчин 155.4 (500 мг, 1,38 ммоль, 1,00 екв.) в діоксані (15 мл) в атмосфері азоту. Через 30 хвилин додавали 155.3 (300 мг, 2,97 ммоль, 2,15 екв.). Отриманий розчин нагрівали до

Зо температури зворотної конденсації протягом 8 годин на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/10) з отриманням 0,25 г (43 95) І-6 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72: (МАН) розрахунок для СгіНг5М2гО55 417, експеримент 417. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,28-7,35 (5Н, т), 4,36-4,41 (2Н, а), 426-428 (2Н, У), 4,14-4,18 (2Н, 1), 3,64-3,67 (2Н, 1), 3,39 (ЗН, 5), 3,07-3,11 (2Н, У, 2,90 (ЗН, 5), 1,40-1,44 (ЗН, У).

Приклад 156: Синтез етил-3-етил-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієної|2,3-

Фпіримідин-6-карбоксилату (1-7). їй й Й вон коп, жжах я сце висо. ДМА г щ зва й ди

Синтез сполуки І-7. Сполуку І-7 отримували з ізоціанатоетану і 1.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 136.1. Виділяли білу тверду речовину з 45 956 виходом. МС (ЕР): т/2: (МН): расчет для СгоНгзіМгО«5 387, зксперимент 387. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,29-7,39 (5Н, т), 4,36-4,43 (2Н, а), 4,115-4,20 (2Н, У), 4,05-4,10 (2Н, а), 3,08-3,13 (2Н, У, 2,92 (ЗН, 5), 1,41-1,45 (ЗН,

У, 1,25-1,29 (ЗН, У).

Приклад 157: Синтез етил-3-(2-(бензилоксі)етил|-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-10). а. 5 аши че: Інна Ши ши Х щ- - я Хоптян іх А 7 ем З

А, ше «бу о а зва у

Сполуку І-10 отримували з 155.4 і (2-ізоціанатоетоксі)метил|бензолу аналогічно до сполуки

І-6 (Приклад 155). Виділяли білу тверду речовину з 51 95 виходом. МС (ІЕР): т/2: 493 (МАН). "НН

ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,21-7,35 (1ОН, т), 4,55 (2Н, 5), 4,33-4,40 (2Н, 49), 4,27-4,31 (2Н, У, 4,07- 4,13 (2Н, У), 3,73-3,77 (2Н, У, 3,01-3,06 (2Н, У), 2,87 (ЗН, 5), 1,38-1,42 (ЗН, У.

Приклад 157: Синтез етил-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-З-пропіл-1Н,2Н,ЗН.аН- тієно(2,3-4ДІпіримідин-6-карбоксилату (1-9). т г ря ех со е о

Ши о и В М що Й я МеНнідкновк Ме Кі зва за

Сполуку І-9 отримували з 155.4 ії 1-ізоціанатопропану аналогічно до сполуки І-6 (Приклад 155). Виділяли білу тверду речовину з З 956 виходом. МС (ІЕР): т/2: 401 (М--Н)". "Н ЯМР (400

МГц, СОСіз): б 7.28-7.35 (5Н, т), 4.35-4.42 (2Н, а), 4.14-4.16 (2Н, У, 3.95-4.00 (2Н, У, 3.07-3.12 (2Н, У, 2.90 (ЗН, 5), 1.67-1.72 (2Н, а), 1.40-1.45 (ЗН, 1), 0.96-1.01 (ЗН, .

Приклад 158: Синтез етил-1-етил-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.ан- тієно(2,3-4ДІпіримідин-6-карбоксилату (1-11). дже ча що а пити с тКНь Куда у й ще в ше 32 зва котяче ши ема зав зе

Синтез сполуки 158.1. Сполуку 158.1 отримували з 1.2 їі (2-ізоціанатоетоксі)метил|бензолу аналогічно до способу синтезу сполуки 135.3. Виділяли 38,9 мг білої твердої речовини з 10 95 виходом.МС (ЕР): т/2 389 (МАН).

І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 9.68 (1Н, 5), 7.21-7.34 (5Н, т), 4.60 (2Н, 5), 4.28-4.40 (АН, т), 3.81-3.85 (2Н, У), 2.86 (ЗН, 5), 1.38-1.42 (ЗН, У.

Синтез сполуки 158.2. Сполуку 158.1 (200 мг, 0,51 ммоль, 1,00 екв.), карбонату калію (140 мг, 1,01 ммоль, 1,95 екв.) і йодетану (321 мг, 2,06 ммоль, 4,00 екв.) в М,М-диметилформаміді (10 мл) перемішували протягом 4 годин при температурі 35 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 15 мл суміші води і льоду. Отриманий розчин екстрагували 2х15 мл етилацетату, об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 2х20 мл сольового розчину. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 120 мг (56 95) 158.2 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки І-11. Надлишок газоподібного водню вводили в суміш 158.2 (120 мг, 0,29 ммоль, 1,00 екв.), оцтової кислоти (5 мл), 10 95 паладію на вуглецевій підкладці (100 мг) в етанолі (20 мл), витримували при тиску 4 атм. Отриманий розчин перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом перекристалізації з етанолу з отриманням 12,4 мг (13 95) 1-11 у вигляді білої твердої речовини.МС (ЕР): т/2: 327 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 4,32- 4,39 (2Н, а), 427-430 (2Н, У, 4,00-4,07 (2Н, а), 3,89-3,92 (2Н, У), 2,87 (ЗН, 5), 1,36-1,42 (6Н, ау.

Приклад 159: Синтез етил-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-1-(нафталін-2-ілметил)-2,4-діоксо- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-16). я фут ЛИ оф тя тями оо Фобчутчюва о пе яко в что весно Я ке чл зва зах І о Е 5 З га а и, я ДНВОЮВ ох рах Щі: ї Ж бозсуто МЕТ ОСІ щі яв

ДЕЖА Я в с як х с 854 ве

Синтез сполуки 159.1. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 158.1 (650 мг, 1,67 ммоль, 1,00 екв.), етанол (35 мл), оцтову кислоту (7 мл) і 10 95 паладій на вуглецевій підкладці (300 мл).

Вводили водень (4 атм). Отриманий розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 400 мг (80 95) 159.1 у вигляді коричневої твердої речовини.

Синтез сполуки 159.2. Суміш 159.1 (400 мг, 1,34 ммоль, 1,00 екв.), трет- бутил(хлор)дииметилсілану (240 мг, 1,59 ммоль, 1,19 екв.) і триетиламіну (203 мг, 2,01 ммоль, 1,50 екв.) в оксолані (20 мл) перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х40 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 360 мг (65 95) 159.2 у вигляді білої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 159.3. Суміш 159.2 (120 мг, 0,29 ммоль, 1,00 екв.), карбонату калію (60 мг, 0,43 ммоль, 1,48 екв.) і 2-(бромметил)нафталіну (77 мг, 0,35 ммоль, 1,20 екв.) в М,М- диметилформаміді (10 мл) перемішували протягом 12 годин при температурі 35 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х15 мл етилацетату, об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали їх35 мл сольового розчину. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок

Зо наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/15 - 1/0) з отриманням 60 мг (37 95) 159.3 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки І-16. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 159.3 (20 мг, 0,04 ммоль, 1,00 екв., 99 95) у СНЗСМ (5 мл). Після цього по краплях додавали НЕ (0,25 мл) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Отриманий розчин розбавляли 30 мл води. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування і сушили при зниженому тиску з одержанням 15 мг (93 95) І-16 у вигляді білої твердої речовини.

МС (ІЕР, т/х): 439 МАНІ". "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,84 (а, 4Н), 7,52-7,45 (т, ЗН), 5,35 (в, 2Н), 4,37-4,27 (т, 4Н), 3,96 (І, 2Н), 2,85 (5, ЗН), 2,91 (5, 1Н), 1,935 (ї, ЗН).

Приклад 160: Синтез етил-1-(2-(2-хлорфеніл)етил|-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-20).

мо г! вн на аг дж Видав КЕ як ДЕК КОС

ВУЖ звае -о дитин От ВОМ -о ди бюро

АК їх сшідчоя шк х Б КЕ та НЕ БОКИ Кв) жо і о ноовнввввввввввввас ка ши ки 350.3 кв

Синтез сполуки 160.2. У 50 мл з З3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 2-(2- хлорфеніл)етан-і-ол (1,5 г, 9,58 ммоль, 1,00 екв.), РРІИз (2,5 г, 9,53 ммоль, 1,00 екв., тетрагідрофуран (30 мл) і імідазол (0,9 г, 13,2 ммоль, 1,4 екв.). Після цього кількома частинами додавали 12 (3,4 г). Отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при температурі 0- 5"С, а потім реакцію гасили шляхом додавання суміші вода/лід. Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл диетилового ефіру, об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 1х50 мл нас. водного Маг250О03. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1/3). Це призводило до одержання 2,5 г (98 95) 160.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-20. Сполуку І-20 отримували з 159.2 і 160.2 аналогічно до способу синтезу сполуки І-16 (Приклад 159). Виділяли білу тверду речовину з 54 95 виходом. МС (ІЕР): т/7: 437 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): б 7,39-7,35 (т, 1Н), 7,22-7,19 (т, ЗН), 4,39-4,32 (т, 2Н), 4,28- 15. 4,18 (т, 4Н), 3,87 (І, 2Н), 3,24 (ї, 2Н), 2,86 (5, ЗН), 2,26 (5, 1Н), 1,39 (І, ЗН).

Приклад 161: Синтез етил-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-1-(2-(нафталін-2-іл)етил/|-2,4-діоксо- 1нНаН,ЗН,аН-тієно2,3-4|піримідин-6-карбоксилату (1-30). уплив нут ко, Вир, змія, шлю зл ів що шви З Вб вою Я - сю їв

Синтез сполуки 161.2. У 250 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали 161.1 (7,44 г, 39,96 ммоль, 1,00 екв.) і тетрагідрофуран (80 мл). Після цього по краплях додавали ВНз/ТГФ (1М) (80 мл) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х150 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Це призводило до одержання 7,05 г (маса неочищеної речовини) 161.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-30. Сполуку І-30 отримували з 161.2 і 159.2 аналогічно до способу синтезу сполуки І-20 (Приклад 160). Виділяли білу тверду речовину з 31 95 виходом по сполуці 159.2. МС (ІЕР): т/2 (МАН): 453, (М--Ма)" 475. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,28 (Її, 9 - 7,2, ЗН), 2,76 (5,

ЗН), 3,18, У - 7,6, 2Н), 3,49 (І, У - 6,4, 2Н), 3,95 (І, У - 6,4, 2Н), 4,20-4,30 (т, 4Н), 7,42-7,51 (т,

ЗН), 7,78 (5, ЗН), 7,85-7,90 (т, ЗН).

Приклад 162: Синтез етил-3-(З-гідроксипропіл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-19).

Ме зок МКох у щ БВ я Я и вам Й п івох в до ТД тет, 70 ввежиям

З їж й о

Б і: і Т що ре х ія чел Щ

Кк У

Синтез сполуки 162.1. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали розчин 3- амінопропан-1-олу (15 г, 195,71 ммоль, 1,00 екв., 98 95) у дихлорметані (200 мл), трет- бутил(хлор)диметилсілан (36 г, 234,07 ммоль, 1,20 екв.), триетиламін (60,6 г, 588,00 ммоль, 3,00 екв., 98 90). Отриманий розчин перемішували протягом 18 годин при температурі 20 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 200 мл води. Отриманий розчин екстрагували 1х200 мл дихлорметану, об'єднували органічні шари. Отриману суміш промивали 1х200 мл сольового розчину. Суміш сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Це призводило до одержання 20 г (51 95) 162.1 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 162.2. Сполуку 162.2 отримували з 162.1 аналогічно до 135.2. Виділяли 2 г жовтої маслянистої рідини з 74 95 виходом.

Синтез сполуки 162.4. Сполуку 162.4 отримували з 162.2 і 1.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 136.1 (Приклади 135 і 136). Виділяли 110 мг білої твердої речовини з 15 95 виходом по сполуці 1.2.

Синтез сполуки І-19. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 162.4 (110 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв., 98 905) у СНІСМ (20 мл) і фтороводень (1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при температурі 20 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води.

Тверді речовини збирали шляхом фільтрування і сушили при зниженому тиску з одержанням 60 мг (70 95) І-19 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 417 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц,

СОбсІ»): б 7,327 (т, 4Н), 7,261 (т, 1Н), 4,385 (т, 2Н), 4,137 (т, 4Н), 3,513 (ї, 2Н), 3,084 (ї, 2Н), 2,873 (5, ЗН), 1,429 (ї, 2Н), 0,962 (Її, ЗН).

Сполуку І-31 отримували з 135.3 і 160.2 аналогічно до способу синтезу 136.2. Виділяли 73,1 мг білої твердої речовини із загальним 11 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 (МАН): 451. "Н ЯМР (400

МГц, СОзО0): б 1,35-1,86 (І, ЗН), 2,80 (5, ЗН), 3,27-3,37 (т, 2Н), 423-427 (І, 2Н), 4,30-4,35 (ад, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 7,21-7,23 (І, 2Н), 7,30-7,36 (т, 1Н), 7,36-7,37 (т, 1Н).

Приклад 164: Синтез 2-І6-(етоксикарбоніл)-1-(2-(2-фторфеніл)етил|-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-32). че б пу туя СЕК З Му й

У дв В ких сн - В сш ЛЕМ Е й і.

Бл в

Сполуку І-342 отримували з 135.3 і 1-фтор-2-(2-йодетил) бензолу аналогічно до способу синтезу 136.2. Виділяли 42,9 мг білої твердої речовини із загальним 23 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 (М--Н): 435. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 1,36-1,94 (ї, ЗН), 2,81 (5, 1Н), 3,16-3,20 (ї, 2Н), 4,21- 4,24 (І, 2Н), 4,31-4,37 (д, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 7,01-7,11 (т, 2Н), 7,26-7,28 (д, 2Н). 19Е-ЯМР (300 МГц,

СбОзОр): 6 -120,64 (1).

Приклад 165: Синтез етил-1-(2-(2-фторфеніл)етил|-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1Н.2НЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-23). й 2 вк я що щи х фот окдожкя з Ка шк стик жи ви ик ск т щи вто с | й й пеєтететеюяжтютєютя их і о я І т ши бу ШК як ої З -ї з Тех зах їй В я як це

Сполуку І--3 отримували з 159.2 і 1-фтор-2-(2-йодетил)бензолу аналогічно до способу синтезу сполуки І-16 (Приклад 159). Виділяли 500 мг білої твердої речовини із загальним 59 95 виходом. МС (ІЕР): т/72 421 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОС»): 6 7,279 (т, 2Н), 7,053 (т, 2Н), 4,370 (т, 2Н), 4,162 (т, 4Н), 3,870 (1, 2Н), 3,144 (т, 2Н), 2,861 (5, ЗН), 1,396 (І, ЗН).

Приклад 166: Синтез 3-(6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н, 2Н,ЗН.Я4Н- тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (1-46). ва НИ вік. Вже Во МАН. пкт бо де 8аХ вал ва її а их сш 7 сон кос». ДНОМ в я 29 БЕоЖ щік

Сполуку І-46 отримували з 166.1 і 1.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 136.2 (Приклади 135 і 136). Виділяли 1,8 г білої твердої речовини із загальним 25 95 виходом. МС (ЕР): т/2 (МАН): 431, (М--Ма)" 453. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,29 (Її, У - 7,2, ЗН), 2,75 (в,

ЗН), 3,09 (ї, у - 6,3, 2Н), 4,04-4,13 (т, 4Н), 4,28 (9, у - 6,9, 2Н), 7,20-7,32 (т, 5Н), 12,37 (5, 1Н).

Приклад 167: Синтез етил-3-(2-карбамоїлетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-55).

хів 2 У. о о вкя я Й и Ка й Ка ой ЕХ ви Не

КА Ух с йо; СЕ вх НОЙ В вч Ми, ДМА в: ш їй ЗК

Сполуку І-55 отримували з І-46 аналогічно до способу синтезу 136.3. Виділяли 0,2 г білої твердої речовини з 56 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 (МАН): 430. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,29 (9 - 7,2, ЗН), 2,34 (І, 9 - 7,5, 2Н), 2,76 (5, ЗН), 3,00 (Ї, У - 7,5, 2Н), 4,02-4,13 (т, 4Н), 4,28 (4,9 - 7,2, 2Н), 6,86 (5, 1Н), 7,24-7,38 (т, 6Н).

Приклад 168: Синтез етил-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-3-(2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5- іл)етил|І-ТЯН,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-б6-карбоксилату (1-61). я ха я та й й ей че Ж о т їі

Сполуку І-61 отримували з І-55 аналогічно до способу синтезу сполуки 1-45 з 136.3 (Приклад 136). Виділяли 16,7 мг білої твердої речовини із загальним 10 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 (МАН): 455, (МАНАСНіСМ): 496. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 1,38 (ї, У - 7,2, ЗН), 2,79 (5, ЗН), 3,05 (Ї, У - 72,2), 327(,9- 7,2, 2Н), 4,13 (Її, У) - 7,2, ЗН), 4,31-4,39 (т, 4Н), 7,23-7,32 (т, 5Н).

Приклад 169: Синтез етил-3-(4-гідроксибутил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-34). пи ШЕ Шк 5 АННИ и на ЯН щі я г БЕ ЩО МН, З ков ОК бю я ле тав ст

Що чі ча зва зах | м

Сполуку І-34 отримували з 169.1 і 1.2 аналогічно до сполуки І-19 (Приклад 162). Виділяли 26 мг безбарвної маслянистої рідини із загальним 1,4 95 виходом. МС (ЕР): т/25 (МАН) 431. Н

ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,38 (Її, 9У-7,5, 2Н), 1,52-1,64 (т, 2Н), 1,66-1,78 (т, 2Н), 2,82 (5, ЗН), 310 (ї 9-7,2, 2Н), 3,60 (Її, У-6,3, 2Н), 3,99 (І, 9-7,2, 2Н), 4,19 (ї, 9-7,5, 2Н), 4,34 (а, 9-72, 2Н), 7,19-7,31 (т, 2Н).

Приклад 170: Синтез етил-1-(2-(4-фторфеніл)етил|-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-26).

Вих - я Е ве ауто СУМ Кв ї дж їла І то т та Ме

Сполуку І--6 отримували з 170.1 і 159.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 1-30 (Приклад 161). Виділяли 80 мг білої твердої речовини із загальним 60 95 виходом. МС (ІЕР): т/7 (МАН): 421. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б 1,40 (І, 957,2, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,87 (5, ЗН), 3,06 (Її, У-7,5, 2Н), 3,89 (5, 2Н), 4,12 (І, 2-7,68, 2Н), 4,27 (1, 9У-5,1, ЗН), 4,37 (9, 9-7,2, ЗН), 6,91-7,26 (т, 4Н).

Приклад 171: Синтез етил-1-(2-(3,5-дифторфеніл)етилі|-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-29). о хв ву, ни О.А, зкдяюх, -х кбеожи ро со НН вот зл та тм -к хх х ї т ей Ме й нев хв А дя ши я м Пн т кл щи

ЕОМ вою та це

Сполуку І-29 отримували з 171.1 ї 159.2 аналогічно до сполуки І-30 (Приклад 161) з тим винятком, що на останній стадії замість суміші НЕ/ацетонітрил використовували НеСі/етанол.

Виділяли 60 мг білуватої твердої речовини із загальним 39 95 виходом. МС (ІЕР, т/2): (МАН): 439. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): 6 1,41 (ї, 9У-7,2, ЗН), 2,87 (5, ЗН), 3,06 (Її, 9-7,8, 2Н), 3,90 (Її, 9-54, 2Н), 4,14 (92-81, 2Н), 4,28 (І, 90-81, 2Н), 4,38 (а, У-7,2, 2Н), 6,69-6,84 (т, ЗН).

Приклад 172: Синтез етил-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(1-фенілпропан-2-іл)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-36).

Коди, пеіжум сняМм сьо ЄС ши, тал Ех тла кл, СОМ - т й ях

Зх з

Синтез сполуки 172.2. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, така що витримується в інертній атмосфері азоту, поміщали 1-фенілпропану-2-он (З г, 22,36 ммоль, 1,00 екв.) і етанол (50 мл). Після цього додавали МавВна (1,7 г, 44,94 ммоль, 2,01 екв.) при температурі 5 76.

Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл хлориду амонію (нас.). Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Це призводило до одержання 2,8 г (92 95) 1-фенілпропану-2-олу у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-36. Сполуку І-36 отримували з 172.2 і 159.2 аналогічно до способу синтезу

І-30 (Приклад 161). Виділяли 23,4 мг білої твердої речовини із загальним 45 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 417 (Манн), 439 (М--Ма)", 480 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (300 МГц, СОЗОБ): б 1,36 (ї, 9-72, ЗН), 1,70 (ї, 9-6,6, ЗН), 2,75 (5, ЗН), 3,10-3,17 (т, 1Н), 3,56-3,63 (т, 4Н), 4,13 (5, 2Н), 4,32 (а, 5-66, 2Н), 7,12-7,21 (т, 5Н).

Приклад 173: Синтез етил-1-(2Н-1,3-бензодіоксол-4-ілметил)-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4- діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-6-карбоксилату (1-40). пит ща до Ей СЯ и й

Ходи чру жов сер смк шия їз ме КМ рози

КУ

Я х о Гах - ї тя я ше че ж ск бо ять В Я вують

Мч: фе ше шен ев ї коди . « 233 в

Синтез сполуки 173.2. У 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали 173.1 (400 мг, 2,63 ммоль, 1,00 екв.), тіонілхлорид (626 мг, 5,26 ммоль, 2,00 екв .) і дихлорметан (20 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це призводило до одержання 460 мг (97 95) 173.2 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-40. І-40 синтезували з 173.2 і 159.2 у відповідності зі способом синтезу сполуки І-30 (Приклад 161). Виділяли 27,5 мг білої твердої речовини із загальним 39 95 виходом.

МС (ЕР): т/2 433 (М.-Н)», 455 (МаеМа)", 496 (М-Ма-СНазСМ)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,26 (ї, 9-7,2, ЗН), 2,77 (5, ЗН), 3,59 (і, 9-6,0, 2Н), 4,01 (1, 9-6,6, 2Н), 4,25 (ад, 9-7,2, ЗН), 4,79 (І, У-6,0, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 6,01 (5, 2Н), 6,85-6,95 (т, ЗН).

Приклад 174: Синтез етил-3-(2-гідроксіетил)-1-(1 Н-індол-5-ілметил)-5-метил-2,4-діоксо- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-51). дис Во сля 0 ВОНО ДААР й я. ковка й , пон є их кн в їм щі я о 5 г :

Бах і: сидр х бут а зе НИ рок ва шко окон а вно здо Води я ща ши ще їма м; зж5 й о в-соа

ЕЕ ща пав Мих боби скокеї. вия я. й

Ко Що

Синтез сполуки 174.2. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (20 мл), 4- диметиламінопіридин (1,32 г, 10,80 ммоль, 1,08 екв.), 1Н-індол-5-карбальдегід (1,45 г, 9,99 ммоль, 1,00 екв.) ї (Вос)25О (2,18 г, 9,99 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Це призводило до одержання 2,1 г (86 95) 174.2 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 174.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 174.2 (2,1 г, 8,56 ммоль, 1,00 екв.) в метанолі (20 мл). Потім додавали МавВна (740 мг, 19,56 ммоль, 2,28 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при температурі 0 "С на бані вода/лід. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Це призводило до одержання 1,85 г (87 95) 174.3 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 174.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 174.3 (320 мг, 1,29 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (20 мл). Потім в отриману вище суміш додавали ЕЇзМ (0,223 г, 2,21 ммоль, 1,70 екв.) і метансульфонілхлорид (222 мг, 1,94 ммоль, 1,50 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при температурі 0 "С на бані вода/лід.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 15 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х40 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:4). Очищення приводило до одержання 0,112 г (33 9бв) 174.4 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 174.5. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали СНзСМ (5 мл), Маї (0,005 г), карбонат калію (105 мг, 0,76 ммоль, 2,02 екв.), 159.2 (155 мг, 0,38 ммоль, 1,00 екв.) і 174.4 (100 мг, 0,38 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 50 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 40 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3хб0 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Очищення приводило до одержання 0,143 г (59 95) 174.5 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 174.6. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (10 мл), 174.5 (143 мг, 0,22 ммоль, 1,00 екв.) і СЕЗСООН (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Це призводило до одержання 0,126 г (маса неочищеної речовини) 174.6 у вигляді жовтої твердої речовини.

Зо Синтез сполуки І-51. В 25 мл колбу з круглим дном поміщали етанол (5 мл), карбонат калію (276 мг, 2,00 ммоль, 8,30 екв.) і І-51 (126 мг, 0,24 ммоль, 1, 00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, концентрували у вакуумі і розбавляли 50 мл Нг2О. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом перекристалізації з суміші етилацетат:ігексан (1/10). Це призводило до одержання 0,043 г (42 905) І-51 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 428 (МН). НН

ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 1,27 (І, ЗН), 2,85 (5, ЗН), 3,96 (т, 2Н), 4,34 (т, 4Н), 5,29 (5, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 8,23 (5,1Н).

Приклад 175: Синтез 3-(2-Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси|етил|-5-метил-2,4-діоксо-1-(2- фенілетил)-1Н,2Н,ЗН.а4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоновой кислотьі (1-5).

Ка и ши ше БО пень мееноа У бо овбзюва ОТВВ нннння пи

Ще ково сн шт - -. ІЗ нах - і Й

Синтез сполуки 175.1. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 159.2 (1,2 г, 2,91 ммоль, 1,00 екв.) в СНЗСМ (50 мл), (2-йодетил)бензол (1,35 г, 5,82 ммоль, 2,00 екв.) і карбонат калію (1,2 г). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом ночі.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 1,5 г (95 95) 175.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-5. В 100 мл колбу з круглим дном поміщали 175.1 (500 мг, 0,9676 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (5 мл), метанол (5 мл), воду (5 мл) і ГІОН (0,07 г). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Рівень кислотності розчину рН доводили до 1 за допомогою хлороводню. Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування. Осад промивали етанолом. Отримували 300 мг (63 95) І-5 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/72 375 (М--1)7. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО ав): б 2,74 (5, ЗН), 3,00 (ї, 9-72, 2Н), 3,51 (І, 9У-6,3, 2Н), 3,96 (І, У-6,6, 2Н), 4,09 (Її, 9-72, 2Н), 4,78 (5, 1Н), 7,20-7,33 (т, 5Н).

Приклад 176: Синтез метил-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-37). 2 вх В в х у. ся о г Ма Кл, шк Ж що 7 й ва у

У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 1-5 (200 мг, 0,53 ммоль, 1,00 екв.), метанол (20 мл) і сірчану кислоту (0,1 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 днів при температурі 50 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл води. рН розчину доводили до 27 за допомогою карбонату натрію (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2Ш): колонка: З!ипРіге Ргер С18, 199150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95 МНАНСО: ії СНІСМ (від 8,0 96 СНзЗСМ до 55,0 95 за 20 хвилин); детектор: 254/220 нм. Отримували 20,2 мг (10 95) І-32 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 389 (М.--Н)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 2,83 (5, ЗН), 3,10 (ї, 9-7,5, 2Н), 3,74 (І, 9-6,5, 2Н), 3,687 (5, ЗН), 4,14-4,20 (т, 4Н), 7,22-7,30 (т, 5Н).

Приклад 177: Синтез пропіл-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-41). ново й б ва сх, ит іН ці о о ма

Сполуку І-41 отримували з І-5 і 1-пропанолу аналогічно до способу синтезу сполуки 1-32 (Приклад 176). Це призводило до одержання 4,7 мг (2 95) І-41 у вигляді білої твердої речовини.

МС (ЕР): т/2 417 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,05 (Її, 9-7,6, ЗН), 1,78 (т, 9-72, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 3,11 (Її, У-7,6, 2Н), 3,75 (ї, 9-6,8, 2Н), 4,15-4,21 (т, 4Н), 4,25 (1, 9У-6,4, 2Н), 7,23-7,32 (т, 5Н).

Приклад 178: Синтез 2-гідроксіетил-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2НЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-42). о Мото В Мото но Ши ак а вкла й ки. ДА й 5 ваг

У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 1-5 (200 мг, 0,53 ммоль, 1,00 екв.), карбонат калію (221 мг, 1,60 ммоль, 2,99 екв.), 2-брометан-1-ол (100 мг, 0,80 ммоль, 1,50 екв.) та М,М-диметилформамід (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при

Зо температурі 80 "С. Охолоджували реакційну суміш. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт (200 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2У): колонка: бипРіге Ргер С18, 195150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95

МНАНСО»з ії СНзЗСМ (від 6,0 956 СНзСМ до 60,0 95 за 14 хвилин); детектор: 254/220 нм. Це призводило до одержання 30,7 мг (14 95) І-42 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/7 419 (М.АН)У, 441 (МаМа)", 482 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 2,77 (5, ЗН), 3,01 (, У-7,6, 2Н), 3,52 (І, 9-6,0, 2Н), 3,68 (І, 9-48, 2Н), 4,11 (1, 9У-7,6, 2Н), 3,02 (Її, 9-7,6, 2Н), 4,26 (ї, 9-48, 2Н), 3,02 (І, У-7,6, 2Н), 4,78 (І, 1Н), 4,92 (1, 1Н), 7,24-7,33 (т, 5Н).

Приклад 179: Синтез 3-(2-гідроксіетил)-6-(метоксиметил)-5-метил-1-(2-фенілетил)- 1нН.2Н,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-2,4-діону (1-39). в а ше ч сх, о 2 ще чи ня и СТЕ АК В ВЕ,

Ко мідь пов нишн рот т нан, дме че5А тва зов ства тв Шия сн т і ше х з

КЕ Я -3Е

Синтез сполуки 179.1. У 100 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали розчин 175.1 (1 г, 1,94 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (20 мл). Після цього додавали ГіАЇІН4 (100 мг, 2,63 ммоль, 1,36 екв.) при температурі -78"С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Це призводило до одержання 0,5 г (54 90) 179.1 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 179.2. У 10 мл герметичну пробірку поміщали розчин 179.1 (150 мг, 0,31 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (5 мл) і гідрид натрію (19 мг, 0,55 ммоль, 1, 76 екв., 70

Фо). Отриманий розчин перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Після цього по краплях додавали йодметан (67 мг, 0,47 ммоль, 1,50 екв.) при перемішуванні.

Отриманий розчин залишали для проходження взаємодії при перемішуванні ще на 2 години при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували З3х10 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 90 мг (59 905) 179.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 1-39. В 10 мл герметичну пробірку поміщали розчин 179.2 (90 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.) в тетрагідрофурані (2,5 мл) і ТВАЕ (200 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок

Зо наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2).

Очищення приводило до одержання 34,7 мг (50 95) І-39 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 375 (Ма-Н)», 397 (М--Ма)».

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 2,37 (5, ЗН), 2,98 (І, 9-7,5, 2Н), 3,26 (5, ЗН), 3,50 (д, У-6,6, 2Н), 3,96 (І, 9-6,6, 2Н), 4,06 (І, У-7,5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,76 (І, 9-6,0, 1Н), 7,20-7,33 (т, 5Н).

Приклад 180: Синтез 6-(етоксиметил)-3-(2-гідроксіетил)-5-метил-1-(2-фенілетил)- 1нН.2Н,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-2,4-діону (1-38). збив сла ста влжто сидх зва ди но се й хв, ДМА Й | тре її зв ява ка

Сполуку І-38 отримували з 179.1 і етилброміду аналогічно до способу синтезу сполуки 1І-39 (Приклад 179). Виділяли 50,5 мг білої твердої речовини із загальним 42 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 389 (М.Н), 411 (МаеМа)», 452 (М-Ма-СНзСМ):. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,13 (ї, 957,2,

ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,98 (І, 9-7,5, 2Н), 3,42-3,51 (т, 4Н), 4,14-4,20 (т, АН), 4,54 (5, 2Н), 4,74 (5, 1Н), 7,20-7,32 (т, 5Н).

Приклад 181: Синтез 2-(1-(2-(2,6-дифторфеніл)етил)|-6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо- 1НгН,ЗН,аН-тієно|2,3-а|піримідин-З-іл|оцтової кислоти (1-33).

Сполуку І-33 отримували з 135.3 і 1,3-дифтор-2-(2-йодетил)бензолу аналогічно до способу синтезу 136.2. Виділяли 36 мг білої твердої речовини із загальним 30 95 виходом. МС (ЕР): т/7 453 (М-АН)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1.32-1.40 (ї, ЗН), 2.82 (5, ЗН), 3.21-3.26 (ї, 2Н), 4.22-4.27 (Б 2Н), 4.31-4.38 (д, 2Н), 4.67 (5, 2Н), 6.91-6.96 (1, 2Н), 7.26-7.31 (т, 1Н). РЕ ЯМР (300 МГц,

СбОзОр): 6 117,76.

Приклад 182: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н.ЗН.4Н- тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (1-56). вх и шу 7 ва, і : Тримуех Б і : оз ГИ АК пеки й ек ИН ОН ННЯ

Бо ние М Мн я тт нина мА І с як ОЇ оо о зжляюююо КО ють вх ій

ТБ Е за г ха ях ши й С ЗЕ м скуххні дхм а Й Ще ї ще сон ких ния - М ін - іа Бе

Сполуку І-56 отримували з 182.1 і 1.2 аналогічно до сполуки 136.2 (Приклади 135 і 136).

Виділяли 1,4 г білої твердої речовини із загальним 42 95 виходом. МС (ІЕР): пт/2 431 (МАН). НН

ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,30 (1, 9-72, ЗН), 1,41 (а, 9-68, ЗН), 2,75 (5, ЗН), 3,01 (Її, 9-72, 2Н), 4,13 (1, 9-72, 2Н), 4,29 (д, 9-72, 2Н), 5,39 (д, 9-6,8, 1Н), 7,20-7,30 (т, 5Н), 12,70 (5, 1Н).

Приклад 183: Синтез етил-3-(1-карбамоїлетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-69).

У, В. х Фо.

Си и ОА й ду м, заЕЯ із

У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 4-диметиламінопіридин (82 мг, 0,67 ммоль, 1,44 екв.), 182.4 (200 мг, 0,46 ммоль, 1,00 екв.), МНАСІ (1 г, 18, 70 ммоль, 40,24 екв.), ЕОСІ (130 мг, 0,68 ммоль, 1,46 екв.), СНЗСМ (10 мл), етилацетат (10 мл) і НОВТ (100 мг, 0,74 ммоль, 1,59 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом магнію і

Зо концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (20:1). Це призводило до одержання 0,12 г (60 95) І-69 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 430 (Ма-Н)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,25 (Ії, 9-72 Гу,

ЗН), 1,36 (а, У-6,8 Гц, ЗН), 2,68 (5, ЗН), 2,97 (І, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,07 (1, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (д, 9-72

Гу, 2Н), 5,30 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (т, 5Н).

Приклад 184: Синтез етил-3-(1-карбамоїл-1-метилетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-107). ; о ї- М Бе ї р ше щи я й їх Я Кг ат и х йо їй 533 М Ко стежте тк юю з оте

К дим ВНЯХ й ме Я

Сполуку І-107 отримували з І-70 (Приклад 120) і хлориду амонію аналогічно до способу синтезу сполуки І-121 (Приклад 4). Виділяли 70 мг білої твердої речовини з 70 956 виходом. МС (ІЕР): т/2 466 (Ма-Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 1,37 (Її, 9-72, ЗН), 1,80 (в, 6Н), 2,76 (в, ЗН), 3,07 (І, 9-72, 2Н), 4,12 (1. 9У-7,2, 2Н), 4,33 (ад, 9-72, 2Н), 7,22-7,34 (т, 5Н).

Приклад 185: Синтез етил-3-(2-гідроксипропіл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-62). малих МБОММ дж ЛЕБВОМВО МВ шо 12 Ще ж - оовЕ ЗЕЕ 0000 обБ сж б фев й 0 Зк ВЕ

Кк

БЕСХЯН З 3 щка ї хв 5 ве її Щ д ер пух Я й зи Бе

М Я вав тут вкжнов Ку - баба щи

УА й МЕ Й

Сполуку І-62 отримували з 185.1 і 1.2 аналогічно до способу синтезу сполуки І-34 (Приклад 169). Виділяли 0,34 г білої твердої речовини із загальним 8 956 виходом. МС (ЕР): т/2 417 (МаАН):. "Н ЯМР (300 МГц, ДМоО-ав): 6 1,02 (а, 9-76 Гц, ЗН), 1,29 (І, У-9,6 Гц, ЗН), 2,75 (5, ЗН), 2,99 (І, 9У-9,6 Гц, 2Н), 3,69 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,94 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 4,27 (а, У-9,2 Гц, 2Н), 4,15 (ї, 9-10,0 Гу, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 7,19-7,32 (т, 5Н).

Приклад 186: Синтез етил-3-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1Н.2гНЗН.аН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-79).

о. Н шо й Та Н я зх бо ад йо де СТИМ Мен. Зл:днковн кі іх ЗЕАХ но а у , 2 | вч і ї ке Ман Вк СЯ фун ди иа а я й шин ри НН ке й зд 1 тввх Шо

Сполуку І-79 отримували з 186.1 і 1.2 аналогічно до способу синтезу сполуки І-34 (Приклад 169). Виділяли 80 мг білої твердої речовини із загальним 10 95 виходом. МС (ЕР): т/72 431 (МаАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1,07 (5, 6Н), 1,30 (, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,76 (5, ЗН), 3,01 (ї,

УгТ,2 Гц, 2Н), 3,96 (5, 2Н), 4,13 (І, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,29 (ад, 2Н), 4,41 (5, 1Н), 7,20-7,32 (т, 5Н).

Приклад 187: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-(4-йодфеніл)етил|-5-метил-2,4-діоксо- 1Ннгн,ЗН,аН-тієно|2,3-а|піримідин-З-іл|оцтової кислоти (1-53).

Он і у в КБ; імідж т вою 3354 я7ч пн а ТТ няня жений

Ж ош Б Код КАХ !

ЗА 42 с: р нн з см ви я | ца

Синтез сполуки 187.2. 187.2 отримували з 187.1 аналогічно до способу синтезу 160.2.

Виділяли 2,23 г білої твердої речовини з 78 95 виходом.

Синтез сполуки І-53. Сполуку І-53 отримували з 187.2 і 135.3 аналогічно до способу синтезу 136.2. Виділяли 0,134 г білуватої твердої речовини із загальним 57 95 виходом по сполуці 135.3.

МС (ІЕР): т/2 543 (МН). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 1,43 (ї, ЗН), 2,88 (5, ЗН), 3,04 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 4,85 (5, 2Н), 7,03 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,66 (й, У - 8,4 Гц, 2Н).

Приклад 188: Синтез 2-(1-(4-дейтерофенетил)-6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1,2- дигідротієно(2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)оцтової кислоти (1-66).

щ ду тати ши сне не й кове бисту КО ГОШНк я хх аку щі гу 5 Ша: БУ й | ї х РІК й й і я нання о ! КЕЛН :

ЩЖх У

У 50 мл колбу з круглим дном поміщали етанол (20 мл), І-53 (Приклад 187; 73 мг, 013 ммоль, 1,00 екв.). Після цього додавали 10 96 паладій на вуглецевій підкладці (100 мг) в атмосфері азоту. Колбу вакуумували і тричі продували азотом, після чого продували газоподібним дейтерієм. Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері газоподібного дейтерію. Відфільтровували тверді речовини. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (80 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2У): колонка: бипРіге Ргер С18, 195150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95

МНАНСО»з ії СНзЗСМ (від 5,0 956 СНзСМ до 53,0 95 за 16 хвилин); детектор: 254/220 нм. Це призводило до одержання 0,04 г (71 95) І-66 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/7 (МАН): 418. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз): б 1,41 (Її, 9-72, ЗН), 2,87 (5, ЗН), 3,09 (ї, 9-81, 2Н), 4,16 (ї, 2Н), 4,38 (9, 9-7,2, 2Н), 4,82 (в, 2Н), 7,26-7,35 (т, 4Н).

Приклад 189: Синтез 2-(1-(2-(2-бромфеніл)етил)|-6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-54). та зм

З ї ; і: х в в.

ЯК шар Вюдечк У

Й - ВЕ х К-Я ян ів ме

Сполуку І-54 отримували з 189.1 і 135.3 аналогічно до способу синтезу І-53 (Приклад 187).

Виділяли 0,2 г білої твердої речовини із загальним 38 95 виходом по сполуці 135.3. МС (ЕР): т/7 495 (МАН). "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 1,38 (І, ЗН), 2,85 (5, ЗН), 3,24 (І, 2Н), 4,24 (І, 2Н), 4,37 (ї, 2Н), 4,81 (5, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,54 (т, 1Н).

Приклад 190: Синтез 2-(11-(2-(1,3-бензотіазол-2-іл)уетил|-6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-84).

БІ ж з їх ЖЕ ер 15 й | тв Ї: я Зо нивн ни чн Ин І ННЯ нок те жо Нелеткв пика ами ї т АЖ 7 я В йо нин п З Ї вико г та щей Щ

Синтез сполуки 190.2. У 25 мл колбу з круглим дном, таку що продувається М2, поміщали тетрагідрофуран (5 мл), 2-(1,3-бензотіазол-2-іл)етан-1-ол (358 мг, 2,00 ммоль, 2, 00 екв.), РРИз (524 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.), ОІАО (292 мг, 1,44 ммоль, 1,45 екв.) і 159.2 (412 мг, 1,00 ммоль, 5 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Це призводило до одержання 0,350 г (61 95) 190.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 190.3. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали СНзЗСМ (15 мл), 190.2 (352 мг, 0,61 ммоль, 1,00 екв.) і НЕ (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл бікарбонату натрію (наб.).

Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (50 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2О): колонка: З!ипРіге Ргер С18, 199150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95 ТФОК і СНЗСМ (від 12,0 95 СНзСМ до 58,0 95 за 10 хвилин); детектор: 254/220 нм. Отримували 142 мг продукту. Це призводило до одержання 14,7 мг (5 95) 190.3 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 460 (МАН). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 1,39 (т, ЗН), 2,89 (5, ЗН), 3,62 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,68 (а, -8,0 Гц, 1Н), 8,01 (а, У - 8,0 Гц, 1Н).

Синтез сполуки 190.4. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 190.3 (74 мг, 0,16 ммоль, 1,00 екв.), дихлорметан (10 мл) і реактив Деса-Мартіна («740 мг, 1,75 ммоль, 10,84 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 40 "С на масляній бані. Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Це призводило до одержання 87 мг (маса неочищеної речовини) 190.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 1-84. В 10 мл колбу з круглим дном поміщали 190.4 (87 мг, 0,19 ммоль, 1,00 екв.), ацетон (З мл), НгО (2 мл) і перманганат калію (25,4 мг, 0,16 ммоль, 0,85 екв.). Отриманий

Зо розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Це призводило до одержання 16 мг (18 95) І-84 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 474 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,27 (Її, уУ-7,2,

ЗН), 2,76 (5, ЗН), 3,57 (І, 9У-7,2, 2Н), 427 (ад, 9-7,2, 2Н), 4,44 (І, 9-72, 2Н), 4,53 (5, ЗН), 7,43 (Ї, 9У-7,6,1Н), 7,51 (ї, 9-7,2, 1Н), 7,95 (й, У-8,0, 1Н), 8,08 (й, У-7,6, 1Н).

Приклад 191: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(1Н-індол-5-ілметил)-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-90).

Я од я киш и ї ій 5 м 7 тА не

Сполуку І-90 отримували з 135.3 і 174.4 аналогічно до способу синтезу 136.2. Виділяли 11 мг білуватої твердої речовини з 12 95 виходом по сполуці 135.3. МС (ЕР): т/2 442 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО-ав): б 1,25 (І, 9-7,2, ЗН), 2,75 (5, ЗН), 4,23 (а, 97,2, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 5,28 (5, 2Н), 6,40 (5, 1Н), 7,08 (а, 9-6,6, 1Н), 7,34-7,39 (т, 2Н), 7,52 (5, 1Н), 11,14 (5, ЗН).

Приклад 192: Синтез 2-І6-(етоксикарбоніл)-5-метил-1-(1-метил-1 Н-індол-б-іл)метил|-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-74).

НЕО. сту 0 сВх пес не ЩЕ ца, НО тя 15 ів вх ства Й т і В вик й й і що а й У а НЕ шНАСМ пи й а вюхют ТЯ ре тт вену ПАЮ ЕФ ЩЕ де ше М я ме 18 х 7 ках

Синтез сполуки 192.2. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали М,М-диметилформамід (200 мл) і метил-1Н-індол-6-карбоксилат (7 г, 39,96 ммоль, 1,00 екв.). Додавали гідрид натрію (1,9 г, 47,50 ммоль, 1,19 екв., 60 95) при температурі 0 "С і перемішування продовжували ще 30 хвилин при зазначеній температурі, після чого додавали СНзі (6,8 г, 47, 91 ммоль, 1,20 екв.).

Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 0 "С на бані вода/лід. Потім реакцію гасили шляхом додавання 120 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х150 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53. Очищення приводило до одержання 7,2 г (95 95) 192.2 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки 192.3. У 500 мл колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (300 мл) і 192.2 (5,67 г, 29,97 ммоль, 1,00 екв.). В отриманий розчин додавали ГГ ІАІН» (2,28 г, 60,08 ммоль, 2,00 екв.) при температурі -5 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі -5 "С на бані лід/сіль. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл етилацетату і 150 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х150 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2).

Очищення приводило до одержання 5,0 г (98 95) 192.3 у вигляді світло-жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки 192.4. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 192.3 (322 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл), РРІЗ (524 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.), ОІАО (292 мг, 1,44 ммоль, 1,45 екв.) і 159.2 (412 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл води.

Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Це призводило до одержання 0,12 г (22 95) 192.4 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 192.5. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали СНзЗСМ (15 мл), 192.4 (120 мг, 0,22 ммоль, 1,00 екв.) і НЕ (З мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 10 мл МанНсоз (водн.).

Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, промивали карбонатом натрію (водн.) і сольовим розчином, сушили та концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт (80 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2У): колонка: бипРіге Ргер С18, 195150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95

МНАНСО»з ії СНзЗСМ (від 7,0 956 СНзСМ до 63,0 95 за 18 хвилин); детектор: 254/220 нм. Це призводило до одержання 0,075 г (79 95) 192.5 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): Іп/2 442 (МАН). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) 5 1,38 (ї, ЗН), 2,86 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 3,97 (т, 2Н), 4,36 (т, 4Н), 5,34 (5, 2Н), 6,48 (0,9 2,68 Гц, 1Н), 7,09 (а, У - 3,2 Гу, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 7,61 (а, 98,0 Гц, 1Н).

Синтез сполуки 192.6. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (20 мл), 192.5 (61 мг, 0,14 ммоль, 1,00 екв.) і реактив Деса-Мартіна (157 мг, 0,37 ммоль, 2,68 екв.). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом ночі на масляній бані.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:2). Це призводило до одержання 0,035 г (58 95) 192.6 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-74. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали воду (4 мл), ацетон (20 мл)і 192.6 (35 мг, 0,08 ммоль, 1,00 екв.). Після цього додавали КМпох (13 мг, 0,08 ммоль, 1,03 екв.).

Отриманий розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 2 мл етилацетату. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Неочищений продукт (50 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2Ц): колонка: З!ипРїге Ргер С18, 197150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 956 ТФОКІі

СНЗІСМ (від 8,0 956 СНзСМ до 57,0 95 за 16 хвилин); детектор: 254/220 нм. Це призводило до одержання 0,011 г (30 95) І-74 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 456 (МН). 'Н

ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): 6 1,25 (ї, ЗН), 2,76 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 4,23 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 5,36 (5, 2Н), 6,41 (а, -2,8 Гц, 1Н), 7,00 (а, У - 7,2 Гц, 1Н), 7,34 (а, У - 3,2 Гц, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,52 (й,

У -8,0 Гц, 1Н).

Приклад 193: Синтез 2-(1-(2Н-1,3-бензодіоксол-5-ілметил)-6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-50).

Би и ши зескуедеснюююих Ма оф се - жа і8о

Сполуку І-50 отримували зі сполуки І-40 (Приклад 173) аналогічно до способу синтезу сполуки 1-74 (Приклад 192). Виділяли 7,6 мг білої твердої речовини з 6 95 виходом по сполуці І1- 40. МС (ЕР): т/2 447 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 1,35 (Її, 9У-7,2, ЗН), 2,81 (5, ЗН), 4,32 (а, 9-72, ЗН), 4,76 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 5,94 (5, ЗН), 6,79-6,91 (т, ЗН).

Приклад 194: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(1Н-індол-2-ілметил)-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-88). яву; мн Же я ше з ля - ше т НІ

Синтез сполуки 194.1. У 25 мл колбу з круглим дном поміщали розчин 174.4 (322 мг, 1,30 ммоль, 1,30 екв.) в тетрагідрофурані (5 мл), РРІзз (524 мг, 2,00 ммоль, 2,00 екв.), ОІАО (292 мг, 1,44 ммоль, 1,45 екв.) і 135.3 (368 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі.

Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:15). Очищення приводило до одержання 0,244 г (41 95) 194.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-88. В 25 мл колбу з круглим дном поміщали дихлорметан (10 мл), 194.1 (20 мг, 0,03 ммоль, 1,00 екв.) і СЕЗСООН (4 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (30 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2Ц): колонка: З!ипРіге Ргер

С18, 197150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95 МНАНСО: і СНЗСМ (від 6,0 96 СНзЗСМ до 55,0 95 за 13 хвилин); детектор: 254/220 нм. Це призводило до одержання 0,0065 г (44 Фо) І-88 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 442 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 1,44 (І,

9-7,2, ЗН), 2,85 (5, ЗН), 4,40 (ад, 9-7,2, 2Н), 4,89 (в, 2Н), 5,25 (5, 2Н), 6,71 (5, 1Н), 7,11 (ї, 9-72, 1Н), 7,20 (9-76, 1Н), 7,36 (а, 9У-8,4, 1Н), 7,60 (а, 9У-8,0, 1Н), 8,79 (5, 1Н).

Приклад 195: Синтез 2-(б5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-6-(пропоксікарбоніл)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-68). вт МОН ТР, Месн, Но 355 щі печу З Н пош й р: ї тижню З я Зуб 7 як 7 Щ

ТБ і

Синтез сполуки 195.1. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 136.1 (5,1 г, 10,79 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (5 мл), метанол (10 мл), воду (10 мл) і ГІОН (770 мг, 32,15 ммоль, 2,98 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш розбавляли 100 мл НО. Рівень кислотності розчину рН доводили до З за допомогою хлороводню (10 95). Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші дихлорметан/метанол (100:1). Це призводило до одержання 2,3 г (48 9б) 195.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 195.2. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 195.1 (150 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв.), М,М-диметилформамід (10 мл), карбонат калію (140 мг, 1,01 ммоль, 3, 00 екв.) і 1- бромпропан (83 мг, 0,67 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 50 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:50). Це призводило до одержання 130 мг (79 95) 195.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-68. В 25 мл колбу з круглим дном поміщали 195.2 (130 мг, 0,27 ммоль, 1,00 екв.), СЕЗСООН (2 мл) і СНІСМ (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Неочищений продукт перекристалізовували з суміші ЕА:н-гексан в співвідношенні 1:5. Це призводило до одержання 40,9 мг (36 95) І-68 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): пт/2 431 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав): 6 0,687 (І, 9У-6,4, ЗН), 1,65-1,74 (т, 2Н), 2,75 (5, ЗН), 3,01 (Ї, У-7,2, 2Н), 4,14 (9-72, 2Н), 4,21 (1, 9-6,6, ЗН), 2,75 (в, 2Н), 7,20-7,31 (т, 5Н).

Приклад 196: Синтез 2-(6б-карбамоїл-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-!/Н, 2Н,ЗН.аН- тієно|2,3-4|Іпіримідин-З-іл|оцтової кислоти (1-71). оку тюту в як: н зи С В. Кока ие й х км, ВЕУ в: : т. :; ща й

Уа 7

Зо Синтез сполуки 196.1. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали НОВТ (50 мг, 0,37 ммоль, 1,10 екв.), 195.1 (150 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв.), 4-диметиламінопіридин (45 мг, 0,37 ммоль, 1,09 екв.), МНАСІ (72 мг, 1,35 ммоль, 3,99 екв.), М,М-диметилформамід (10 мл) і ЕОС (71 мг, 0,46 ммоль, 1,36 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл води. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили та концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5).

Це призводило до одержання 500 мг (маса неочищеної речовини) 196.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-71. Сполуку І-71 отримували з 196.1 аналогічно до способу синтезу сполуки І-68 (Приклад 195). Виділяли 27 мг білої твердої речовини з 6 95 виходом. МС (ЕР): т/7

388 (МАН), 410 (М--Ма)", 429 (МАНАСНіІСМ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,66 (5, ЗН), 2,99 (Її, 9-8,0, 2Н), 4,07 (І, У-7,6, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 7,22-7,34 (т, 5Н), 7,55 (5, 2Н).

Приклад 197: Синтез 2-І6-К2-гідроксіетокси)карбоніл|-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-83). дк синя Ж вт рт нн я Ас, Я мк м са ШИ Ве и: Ши В

Б ак кн, уро -- як . ще я, он ок с в з 124 ще

Синтез сполуки 197.1. Сполуку 197.1 отримували з 195.1 аналогічно до способу синтезу 1-42 (Приклад 178). Виділяли 140 мг (85 95) білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-83. Сполуку І-83 отримували з 197.1 аналогічно до сполуки І-68 (Приклад 195). Виділяли 35,2 мг білої твердої речовини з 28 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 433 (МН):, 455 (МаМа)", 496 (МАНАСНІСМ):. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,76 (5, ЗН), 3,02 (І, 9У-7,6, 2Н), 3,68 (І, 9-48, 2Н), 4,14 (1, 90-7,6, 2Н), 4,27 (І, 9У-4,8, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 7,21-7,32 (т, 5Н).

Приклад 198: Синтез 2-(6-(метоксиметил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н,ЗН.ан- тієно|2,3-4|Іпіримідин-З-іл|оцтової кислоти (1-75). о З УА ке 5 Мет шт шен їх ен ня ся х ев 5 -0 воза Бемукодеемконха Мо 000лж ще -и пава тв :-38

Сполуку І-75 отримували з І-39 (Приклад 179) аналогічно до способу синтезу сполуки 1-84 (Приклад 190). Виділяли 49,5 мг білої твердої речовини з 40 95 виходом по сполуці І-39. МС (ІЕР): т/2 389 (Ма-Н)», 411 (М--Ма)", 452 (М-Ма-СНзСМ). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 2,35 (5,

ЗН), 2,99 (І, 9-7,5, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 4,08 (Її, 9-72, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 7,19-7,32 (т, 5Н), 12,94 (в, 1Н).

Приклад 199: Синтез 2-І(5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н,ЗН.аН- тієно|2,3-4|Іпіримідин-З-іл|оцтової кислоти (1-92).

Іл зх

Синтез сполуки 199.1. Сполуку 199.1 отримували з 137.2 аналогічно до способу синтезу 136.1. Виділяли 0,87 г жовтої твердої речовини з 64 95 виходом.

Синтез сполуки 199.2. Сполуку 199.2 отримували з 199.1 аналогічно до способу синтезу сполуки 137.3. Виділяли 0,56 г білої твердої речовини з 94 95 виходом.

Синтез сполуки І-92. Сполуку І-92 отримували з 199.2 аналогічно до сполуки І-141 (Приклад 7). Виділяли 24 мг (52 95) білої твердої речовини.

Приклад 200: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н.ЗН.4Н-тієної|2,3-

Зо а|піримідин-З3-іл|оцтової кислоти (1-91).

КИ : СНИ МОЇ мае ддмюдю де г ви ШИНУ кА що

ЖїЖХ Ко бдйх ще еВ ве: ВУОДОМ й й Ке ШЕ по В я то е ше Ні тм, тя Її ох Й ЩІ ще ка и

Синтез сполуки 200.4. Сполуку 200.4 отримували з 200.1 і етил-2-амінотіофен-3- карбоксилату аналогічно до способу синтезу 136.1 (Приклади 135 і 136). Виділяли 1,1 г жовтої твердої речовини із загальним 12 95 виходом.

Синтез сполуки 200.5. Сполуку 200.5 отримували з 200.4 у відповідності зі способом синтезу 137.3. Виділяли 1,1 г білої твердої речовини з 83 95 виходом.

Синтез сполуки 200.6. У 100 мл реактор, стійкий до тиску (7 атм), поміщали РаА(ОАс)» (100 мг, 0,45 ммоль, 0,41 екв.), 200.5 (500 мг, 1,07 ммоль, 1, 00 екв.), етанол (50 мл) і триетиламін (220 мг, 2,17 ммоль, 2,02 екв.). Потім вводили СО (газ.), підтримуючи тиск 7 атм. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 100 "С. Після охолодження отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 130 мг (26 95) 200.6 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-91. Сполуку І-91 отримували з 200.6 аналогічно до способу синтезу сполуки 2.5. МС (ЕР): т/72 403 (МАН)», 425 (Ма-Ма)", 444 (МАНАСНіІСМ)У. "Н ЯМР (300 МГЦ,

ДМСО-ав): б 1,29 (І, 9У-6,9, ЗН), 3,02 (, 9-7,2, 2Н), 4,15 (1, 9-72, 2Н), 4,30 (ад, 9-6,9, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 7,18-7,30 (т, 5Н), 7,81 (5, 1Н), 13,09 (5, 1Н).

Приклад 201: Синтез 2-(2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-1Н,2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3- іл|оцтової кислоти (1-65). зва вьМ. ДхМ зве бом пи ння КА Мну пи ши ил МСС. ДІВА що ї Що кн й пит Ем НЕ ОВ й чад кдд сн й р не - жид Щи А ди да ю а я ен уа полон Тут не и ї АК Ст и иа а дкм и; кмаюжню й 283.6 жк ек

Синтез сполуки 201.9. Сполуку 201.9 отримували з (2-аміноетокси)(трет- бутил)диметилсілану аналогічно до сполуки 169.3. Виділяли 13 г (маса неочищеної речовини) жовтої рідини. 5 Синтез сполуки 201.2. У 500 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримеється в інертній атмосфері азоту, поміщали етил-2-ціаноацетат (22,6 г, 199,80 ммоль, 1,00 екв.), етанол (200 мл), пропан-2-он (11,6 г, 199,73 ммоль, 1,00 екв.), диетиламін (14,6 г) і 5 (6,4 г). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 50 76.

Відфільтровували тверді речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/ПЕ (1:100-1:20). Це призводило до одержання 6,47 г (17 95) 201.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 201.5. Сполуку 201.5 отримували з 201. 2 аналогічно до сполуки 1-34 (Приклад 169). Виділяли 12,6 мг білої твердої речовини із загальним 0,003 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 331.1 (МАН). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 2,37 (5, ЗН), 2,96-3,01 (ї, 2Н), 3,58-3,62 (ї, 2Н), 3,92-3,96 (ї, 2Н), 4,04-4,09 (ї, 2Н), 6,81 (5, 1Н), 7,21-7,32 (т, 5Н).

Синтез сполуки І-65. Сполуку І-65 отримували з 201.5 аналогічно до сполуки І-84 (Приклад 190). Виділяли 30,8 мг білої твердої речовини з 29 95 виходом по сполуці 201.5. МС (ЕР): т/2 367.1 (МаеМа)". "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 2,36 (5, ЗН), 2,97-3,02 (ї, 2Н), 4,06-4,11 (ї, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 6,90 (5, 1Н), 7,19-7,32 (т, 5Н).

Приклад 202: Синтез етил-3-((2-гідроксіетил/укарбамоїл|метил|-5-метил-2,4-діоксо-1-(2- фенілетил)-1Н,2Н,ЗН.а4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (1-48). и й Іо. МАН ОЮВІ ШЖИ НЕ вах х тх ОМВК НУ Бе х хх їх мах ГКУ

Синтез сполуки 202.1. Сполуку 202.1 отримували з 136.2 і (2-аміноетокси)(трет- бутил)диметилсілану аналогічно до 136.3. Виділяли 0,7 г білої твердої речовини з 98 95 виходом.

Синтез сполуки І-48. Сполуку І-48 отримували з 202.1 аналогічно до сполуки І-20 (Приклад 160). Виділяли 0,46 г білої твердої речовини з 80 95 виходом. МС (ЕР): т/2 460 (МАН).

ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 1,38 (Її, 9-7,2 Гц, ЗН), 2,82 (5, ЗН), 3,10 (Її, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,37 (ї, 925,6 Гц, 2Н), 3,64 (І, 9-5,6 Гу, 2Н), 4,18 (І, 9-7,2 Гу, 2Н), 4,34 (а, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 7,23-7,33 (т,

Зо БН).

Приклад 203: Синтез 2-І6-(етоксикарбоніл)-1-(2-гідрокси-2-фенілетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-60).

що с ка: На в рано док дал Й 2332 те Я -

Синтез 203.1. Сполуку 203.1 отримували з 135.3 ії 2-бром-1-фенілетан-1-ону аналогічно до 136.1. Виділяли 0,34 г світло-жовтої твердої речовини з 51 95 виходом.

Синтез 203.2. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 203.1 (300 мг, 0,62 ммоль, 1,00 екв.), метанол (5 мл), тетрагідрофуран (5 мл) і Мавна (25 мг, 0,66 ммоль, 1, 07 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл МН:СІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х5 мл етилацетату, органічні шари об'єднували, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5). Це призводило до одержання 160 мг (53 95) 203.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-60. Сполуку І-60 отримували з 203.2 у відповідності зі способом синтезу сполуки 2.5. Виділяли 20,4 мг білої твердої речовини з 38 95 виходом. МС (ІЕР): тп/2 433 (МН), 455 (М--Ма)", 496 (М-Ма-СНзСМ)».

І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,31 (ї, 9-72, ЗН), 2,76 (в, ЗН), 3,77-3,85 (т, 1Н), 4,12-415 (т, 1Н), 4,29 (а, 9-6,9, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,99 (а, О-7,2, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 7,30-7,43 (т, 5Н).

Приклад 204: Синтез 2-І|6-«(етоксикарбоніл)-1-(2-метокси-2-фенілетил)-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-67).

Чуття Я Уж Й; сх сим т сн КИ ов. дж ща їж

Синтез сполуки 204.1. У 50 мл колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали 203.2 (100 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (10 мл). Після цього додавали гідрид натрію (8,2 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі 0"С. В отриману суміш додавали СНзі (43,6 мг, 0,31 ммоль, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 5 мл МНАСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 2х5 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/ПЕ (1:10). Це призводило до одержання 70 мг (68 95) 204.1 у вигляді білої твердої речовини.

Зо Синтез сполуки І-67. Сполуку І-67 отримували з 204.1 у відповідності зі способом синтезу сполуки 2.5. Виділяли 30,5 мг білої твердої речовини з 49 95 виходом. МС (ЕР): т/2 447 (М.Н), 469 (М--Ма)", 469 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,31 (ії, 9-72, ЗН), 2,76 (5, ЗН), 3,09 (5, ЗН), 3,94-4,15 (т, 2Н), 4,30 (9, 9-66, 2Н), 4,56-4,65 (т, ЗН), 7,34-7,46 (т, 5Н), 12,98 (5, 1Н).

Приклад 205: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-феніл-2-(пропан-2- ілоксі)етил|-ТІН,2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-89).

и В 6 вну ша стор ЖКМ й Я 3 еУ

У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 203.2 (100 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.), 1,2- дихлоретан (20 мл), 2псСі» (33 мг, 0,24 ммоль, 1,18 екв.) і пропан-2-ол (25 мг, 0,42 ммоль, 2,03 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при температурі 50 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Неочищений продукт (110 мг) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (ЗНІМАЮ2Ц): колонка: З!ипРїіге Ргер С18, 195150 мм, 5 мкм; мобільна фаза: вода з 0,05 95 МНАНСО: і СНІСМ (від 6,0 96 СНзСМ до 49,0 95 за 19 хвилин); детектор: 254/220 нм. Очищення приводило до одержання 23,8 мг (25 95) І-89 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 475 (МАН), 497 (М--Ма)", 538 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (400

МГу, ДМСоСО-ав): б 0,85 (а, ЗН), 0,95 (а, ЗН), 1,33 (І, ЗН), 2,77 (5, ЗН), 3,46 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 4,61 (т, 2Н), 4,81 (т, 1Н), 7,34-7,42 (т, 5Н).

Приклад 206: Синтез 2-(1-(2-(ацетилокси)-2-фенілетил|-6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-85). дя їбха ноз

Синтез сполуки 206.1. У 10 мл герметичну пробірку, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали 203.2 (200 мг, 0,41 ммоль, 1,00 екв.), ОТАО (188 мг, 0,82 ммоль, 2,00 екв .), тетрагідрофуран (5 мл), РРІзз (214 мг, 0,82 ммоль, 2,00 екв.) і оцтову кислоту (49 мг, 0,82 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/ПЕ (1:15). Це призводило до одержання 76 мг (35 95) 206.1 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-85. Сполуку І-85 отримували з 206.1 аналогічно до 2.5. Виділяли 23,1 мг (34 95) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 475 (МН), 415 (МАН-СНІСООНІ. "Н ЯМР (300

МГц, СОзО00): б 1,40 (1, 90-7,2, ЗН), 2,00 (5, ЗН), 2,84 (5, ЗН), 4,33-4,40 (т, 4Н), 4,72 (І, 9-51, 2Н), 6,25 (І, 9-72, 1Н), 7,37-7,50 (т, 5Н).

Зо а|піримідин-3-іл|оцтова кислота (1-78). щ- ач дв й я ди ки ши мий тк о: м рома ПД ех ДО де 8 дока Її Що Ту кода Я м Б е З у це в Пильно ї ще Ех Ко х У в 188 в? в

Сполуку І-60 (120 мг, 0,28 ммоль, 1,00 екв.) очищали шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС (5ЕС), 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (0,1 95 ТФОК) (витримували при 20,0 95 етанолу (0,1 95 ТФОК) протягом 18 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Це призводило до одержання 24,6 мг (ІК - 10,1 хв, 21 95) І-77 у вигляді білої твердої речовини і 15,2 мг (12,5 хв, 13 95) І-78 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу І-77: МС (ІЕР): т/2 433 (М--Н)", 496 (М-Ма-СНазСМ):". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- йв): б 1,32 (І, 97,2, ЗН), 2,77 (5, ЗН), 3,80-3,86 (т, 1Н), 4,13-4,18 (т, 1Н), 4,29 (д, 9У-6,9, 2Н), 4,57 (а, 9-6,0, 2Н), 4,99 (ї, 9-4,8, 1Н), 5,90 (й, 9-44, 1Н), 7,29-7,44 (т, 5Н).

Дані аналізу І-78: МС (ЕР): т/2 433 (Ма-Н)", 496 (М-Ма-СНаСМ)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- йв): б 1,32 (І, 97,2, ЗН), 2,77 (5, ЗН), 3,80-3,86 (т, 1Н), 4,13-4,18 (т, 1Н), 4,29 (д, 9У-6,9, 2Н), 4,57 (а, 9-6,0, 2Н), 4,99 (ї, 9-4,8, 1Н), 5,90 (й, 9-44, 1Н), 7,29-7,44 (т, 5Н).

Кк. і Її й. яв 5 г кання Як «і я пише Шини БІ ШИ

ФО ЖК тя М осно щ М 1-8 в 153

Енантіомери І-56 розділяли шляхом хіральної ВЕРХ в наступних умовах (Сіївоп (ах 281): колонка:СпігаІрак ІА, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (0,1 95 ДЕА) (витримували при 40,0 95 етанолу (0,1 95 ДЕА) протягом 20 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Це призводило до одержання 20 мг (ІК - 5,27 хв, 31 95) І-76 у вигляді білої твердої речовини і 20 мг (ІК - 10,4 хв, 27 9в) І-80 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу І-76: МС (ЕР): т/2 431 (М.-Н)». "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 1,29 (Її, 9У-9,6 Гц, ЗН), 1,48 (а, 9-10,0 Гу, ЗН), 2,74 (5, ЗН), 3,00 (І, 9-96 Гц, 2Н), 4,12 (І, 9-10,0 Гц, 2Н), 4,28 (а, У9-9,6 Гу, 2Н), 5,37 (9, 1Н), 7,18-7,30 (т, 5Н), 12,72 (5, 1Н).

Дані аналізу І-80: МС (ЕР): т/2 431 (М.-Н)». "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 1,29 (Її, 9У-9,6 Гц, ЗН), 1,42 (й, 9-9,6 Гц, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,98 (Ї, 9-96 Гц, 2Н), 4,12 (І, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,27 (а, 2Н), 4,96 (а, 1Н), 7,19-7,32 (т, 5Н).

Приклад 211: Синтез 2-І(6-(циклобутоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-86). но Мт. ПМ ї у у, г з У - тех тн -к

Сполуку І-86 отримували з 195.1 і бромциклобутану аналогічно до способу синтезу сполуки

І-68 (Приклад 195). Виділяли 93 мг (55 95) темно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): т/72 443 (МаН). Н ЯМР (СОз00, 300 МГц): 6 1,69-1,95 (т, 2Н), 2,14-2,28 (т, 2Н), 2,39-2,48 (т, 2Н), 2,80 (5, ЗН), 3,08-3,13 (ї, 2Н), 4,17-4,22 (І, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 5,12-5,22 (т, 1Н), 7,22-7,32 (т, 5Н).

Зо карбоксилату (І-82). и дов сн НН ВИ МС ИН МТ ме ів: не

Енантіомери І-62 (250 мг) розділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Сіїбоп Ох 281): колонка: СпігаІрак ІВ, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (витримували при 5,0 95 етанолу протягом 12 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Це призводило до одержання 100 мг (ІК - 15,2 хв, 80 90) І-81 у вигляді білої твердої речовини і 100 мг (А - 17,6 хв, 80 95) І-82 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу І-81: МС (ІЕР): т/2 417 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,03 (й, 9-5,2 Гц,

ЗН), 1,30 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН), 2,76 (5, ЗН), 3,00 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,95 (ї, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,12 (1, 9-8,0 Гу, 2Н), 4,28 (т, У9-7,2 Гц, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 7,19-7,32 (т, 5Н).

Дані аналізу І-82: МС (ІЕР): т/2 417 (Ма-Н)». "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 1,03 (а, 9-5,2 Гц,

ЗН), 1,30 (ї, У-6,8 Гц, ЗН), 2,76 (5, ЗН), 3,00 (Її, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,70 (ад, 1Н), 3,95 (І, У-8,0 Гц, 2Н), 4,12 (1, 9-8,0 Гу, 2Н), 4,28 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 7,19-7,32 (т, 5Н).

Приклад 214: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-оксо-2-фенілетил)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-73). і: З З х Бе єї р сн еще й еще я з оо йо оВв'стУ У

ОА БУХ

Сполуку І-73 отримували з 203.1 аналогічно до способу синтезу 2.5. Виділяли 69,2 мг (78 95) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 431 (М'-Н)». "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 1,26 (І, 9-72,

ЗН), 2,80 (5, ЗН), 4,26 (а, 9У-7,2, 2Н), 4,57 (в, 2Н), 5,73 (в5, 2Н), 7,63 (І, 9У-7,6, 2Н), 7,78 (Її, 9У-7,6, 1Н), 8,12 (а, 9-76, 2Н).

Приклад 215: Синтез 2-І6-(етоксикарбоніл)-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (1-94).

ВИКО вда В ТА ух , щі нс чу ! ке г - Ей зва Сну т докт я че й ха дуксах м - не бери мк і І іме ши т с г тр ме НКУ щ -е-й ко її ше В кт Ки шк ній юшки мюю. 2 Й яки т зіва ай

Синтез сполуки 215.2. В 1 л з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 5 (8,84 г, 276,25 ммоль, 1,00 екв.), етил-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (50,8 г, 275,92 ммоль, 1,00 екв.), М,М- диметилформамід (300 мл) і етил-2-ціаноацетат (31,2 г, 275,83 ммоль, 1,00 екв.). Після цього по краплях додавали триетиламін (28 г, 276,71 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Отриманий розчин залишали для проходження взаємодії при перемішуванні ще на 1 день, підтримуючи температуру 40 "С на масляній бані. Потім реакцію гасили шляхом додавання 500 мл води. Отриманий розчин екстрагували З3х500 мл диетилового ефіру, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:12). Це призводило до одержання 5,8 г (7 95) 215.2 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез сполуки І-94. Сполуку І-94 отримували з 215.2 і 135.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 136.2. Виділяли 0,4 г білої твердої речовини з 53 956 виходом. МС (ІЕР): т/2 471 (Ман).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1,30 (1, 9-6,8, ЗН), 3,02 (Ї, 9-72, 2Н), 4,17 (І, 9-72, 2Н), 4,34 (ї, 9-7,2, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 7,21-7,32 (т, 5Н), 13,11 (5, 1Н).

Приклад 216: Синтез 2-І(6-(4,5-дигідро-1,3-оксазол-2-іл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-

Зо 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-87).

на. 2 те я мих жи ни, чи т Б о дан м ши їй х тек сне ЩО й ї М 518.3 ах

Синтез сполуки 216.1. Сполуку 216.1 отримували з 195.1 аналогічно до сполуки 136.3.

Виділяли 600 мг (89 95) білої твердої речовини.

Синтез сполуки 216.2. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 216.1 (600 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.), оксолан (10 мл) і ТВА (300 мг, 1,15 ммоль, 1,15 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/ПЕ (1:5). Очищення приводило до одержання 205 мг (42 95) 216.2 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки 216.3. У 10 мл колбу з круглим дном поміщали 216.2 (100 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.), СІАО (94 мг, 0,46 ммоль, 1,99 екв.), РРиИз (107 мг, 0,41 ммоль, 2,00 екв.) і тетрагідрофуран (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Очищення приводило до одержання 70 мг (73 905) 216.3 у вигляді білої твердої речовини.

Синтез сполуки І-87. Сполуку І-87 отримували з 216.3 аналогічно до способу синтезу 2.5.

Виділяли 2,8 мг (9 95) І-87 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 414 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 2,76 (5, 1Н), 3,11 (І, 9-8,0, 2Н), 3,99 (І, У-9,6, 2Н), 4,17 (І, 9У-7,6, 2Н), 4,49 (ї, 9-9,6, 2Н), 4,62 (5, 2Н), 7,22-7,30 (т, 5Н).

Приклад 217: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-(4-йодфеніл)етил|-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1-95). . й їй яву т У бдюю шт Ак Й СЕ ки сни Ще Ме 44 ех 155

Синтез сполуки І-95. Сполуку І-95 отримували з 1.4 і 1-йод-4-(2-йодетил)бензолу аналогічно до способу синтезу 136.2. МС (ЕР): т/2 571 (МаН)", 612 (МАНАСНіСМ)". "Н ЯМР (400 МГц,

СОзСМ): 6 1,32 (І, 9-72, ЗН), 1,67 (5, 6Н), 2,71 (5, ЗН), 2,98 (Ї, 9-7,2, 2Н), 4,05 (І, 9-72, 2Н), 4,28 (а, 9-72, 2Н), 7,01 (й, 2-8,4, 2Н), 7,62 (й, У-8,0, 2Н).

Приклад 218: Синтез 2-метил-2-(5-метил-2,4-діоксо-1-(2-фенілетил)-6-(1 Н-піразол-1-іл)- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|Іпропанової кислоти (І-116). воу т х уче - гу яв як у же ки ря че

Що сввкклживьокя і Щі тм вк ж

Сполуку І-116 отримували з 121.3 і піразолу аналогічно до сполуки І-157. Виділяли 150 мг

Зо білої твердої речовини із загальним 30 95 виходом. МС (ЕР) т/; 439 (Ман), 480 (МаАНАСНзіСМ):. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б 1,62 (5, 6Н), 2,27 (5, ЗН), 2,95 (І, 9-72, 2Н), 4,00 (і У-7,2, 2Н), 6,52 (ЇЇ, 9-2,1, 1Н), 7,15-7,28 (т, 5Н), 7,73 (й, 9-21, 1Н), 8,10 (й, 9-24, 1Н), 12,40 (5, 1Н).

Приклад 219: Синтез 2-І6-«(етоксикарбоніл)-1-(2-(2-етилфеніл)етил|-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-100). син ОД Ди я ОО СЕМ у ЕН

ОО» яТо й СсНяЮМ ц т

Кк вив

Сполуку І-100 отримували з 1.4 і 9.3 аналогічно до способу синтезу 136.2. Виділяли 0,041 г білої твердої речовини із загальним 59 95 виходом по сполуці 1.4. МС (ЕР): т/2 473 (МАННУ. НН

ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 1,25 (І, 9-7,5, ЗН), 1,36 (І, 97,5, ЗН), 1,25 (5, 6Н), 2,76 (а, 9У-7,5, 5Н), 312 (Її, 9-7,5, 2Н), 4,10 (1, 9У-7,5, 2Н), 4,32 (а, 9-7,2, ЗН), 7,08-7,20 (т, 4Н).

Н я 7 єчо я ге її що

Сполуку І-93 отримували з 1.4 і комерційно доступного 1 - (2-брометил)-2-метоксібензолу аналогічно до способу синтезу 136.2. МС (ІЕР): т/2 475 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 129-1,32 (І, ЗН), 1,64 (в, 6Н), 2,70 (5, ЗН), 2,96-52,95 (І, 2Н), 3,76 (в5, ЗН), 4,03-4,07 (І, 2Н), 4,25-34,30 (д, 2Н), 6,84-6,87 (І, 1Н), 6,91 -6,93 (9, 1Н), 7,12-7,14 (а, 1Н), 7,1957,23 (Ї, 1Н).

Мао. За з ! ; і сту ДОР кла ма З Й

В Мой жи зма зкза о : і я а: Вч вв 3.8 а нкч і заж ЩЕ 5, ст, що тіж

КежАЯ в

Синтез сполуки 221.2. У 100 мл колбу з круглим дном поміщали 2-(2- (трифторметокси)феніл|оцтову кислоту (1 г, 4,54 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (30 мл) і алюмогідрид літію (173 мг, 4,55 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім реакцію гасили шляхом додавання 40 мл МНеСІ (водн.). Отриманий розчин екстрагували 3х50 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:20). Це призводило до одержання 300 мг (32 У) 221.2 у вигляді безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 221.3. 221.3 отримували з 221.2 аналогічно до способу синтезу сполуки 9.3.

Виділяли 300 мл безбарвної маслянистої рідини з 65 95 виходом.

Синтез сполуки І-106. Сполуку І-106 отримували з 221.3 і 1.4 аналогічно до способу синтезу

Зо 136.2. Виділяли 80 мг (загальний 60 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/7 528.8 (МАН), 591.8 (М-Ма-СНзСМ). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 1,26 (І, ЗН), 1,56 (5, 6Н), 2,67 (5, ЗН), 3,05 (І, 2Н), 4,04 (ї, 2Н), 4,26 (9, 2Н), 7,24-7,40 (т, 4Н).

Приклад 222: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-(2-гідроксифеніл)етил|-5-метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1-99).

З и: ку Кишки мя им, мч З - ше в 5

Е мо ше Шен а ме

У 10 мл колбу з круглим дном поміщали 1-93 (50 мг, 0,11 ммоль, 1,00 екв.), ВВгЗ (105 му/Г) і дихлорметан (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Потім реакцію гасили шляхом додавання 2 мл води. Отриманий розчин екстрагували З3х5 мл етилацетату, органічні шари об'єднували і концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/гексан (1:2). Це призводило до одержання 4,6 мг (9 95) І-99 у вигляді безбарвної маслянистої рідини. МС (ІЕР): т/2 461 (МАН)». "Н ЯМР (СО300, 300 МГц): б 1,29-1,37 (1, ЗН), 1,77 (5, 6Н), 2,73 (в, ЗН), 3,04-3,09 (ї, 2Н), 4,13-54,17 (1, 2Н), 4,26-4,33 (д, 2Н), 6,68-6,72 (т, 2Н), 6,98-57,03 (т, 2Н).

Приклад 223: Синтез 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(25)-2-гідрокси-2-фенілетил|-5-метил-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-102) і Приклад 224:

Синтез 2-І6-«етоксикарбоніл)-1-(25)-2-гідрокси-2-фенілетил|-5-метил-2,4-діоксо-1Н 2Н.ЗН.4Н- тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-103).

Фо ЩЕ й т МКЗНАЧНИ ми зба ге р НИ ху? че. вени п ше: АННИ ІМ Хан яки не - те -к вч що мих | м Й

Синтез сполуки 223.3. Сполуку 223.3 отримували з 1.4 і 2-бром-1-фенілетан-1-ону аналогічно до способу синтезу І-60 (Приклад 203). Виділяли 140 мг білої твердої речовини із загальним 60 95 виходом по сполуці 1.4.

Синтез сполук І-102 і І-103. Енантіомери 223.3 (140 мг) виділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (біЇзоп Ох 281): колонка: СпігаІрак ІС (5ЕС), 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани (0,1 95 ТФОК) і етанол (витримували при 10,0 95 етанолу протягом 16 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Це призводило до одержання 15,9 мг (11 95) І-102 у вигляді білої твердої речовини і 15,2 мг (11 95) І-103 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу І-102: МС (ЕР): т/2 461 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,30 (1, ЗН), 1,66 (5, 6Н), 2,71 (5, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 4,98 (9, 1), 5,88 (а, 1Н), 7,28-7,А41 (т, 5Н), 12,3 (5, 1Н).

Дані аналізу І-103: МС (ЕР): т/2 461 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,30 (1, ЗН), 1,66 (5, 6Н), 2,71 (5, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 4,27 (д, 2Н), 4,98 (й, 1Н), 5,88 (т,1Н), 7,28-7,41 (т,

Зо 5Н), 12,3 (шир.5, 1Н).

Приклад 225: Синтез 2-І6-«(етоксикарбоніл)-1-(28)-2-метокси-2-фенілетил|-5-метил-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-110).

З же 4 рн вх ОК вк жк нач прю

Еш з: ше Шия пани ча зак тка

Й и з, х Й Ой хз ка

Синтез сполуки 225.1. 225.1 отримували з 13.1 аналогічно до способу синтезу 13.2.

Виділяли 1,26 г (22 95) безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 225.2. У 100 мл з З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали тетрагідрофуран (50 мл) і 225.1 (1,26 г, 6,49 ммоль, 1,00 екв.). Після цього по частинах додавали ГіАІНа (247 мг, 6,51 ммоль, 1,00 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при температурі 0 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 20 мл МНЬ:СІ (водн.). Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/гексан (1:5). Це призводило до одержання 610 мг (62 965) 225.2 в безбарвній маслянистій рідині.

Синтез сполуки І-110. Сполуку І-110 отримували з 225.2 аналогічно до способу синтезу 2.5.

Виділяли 70 мг (78 95) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 475 (МАН). "Н ЯМР (СОзО0, 300

МГц): 6 1,34 (т, ЗН), 1,75 (5, 6Н), 2,74 (5, ЗН), 3,27 (5, ЗН), 3,92 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 7,37 (т, 5Н).

Приклад 226: Синтез 2-І6-«(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(28)-2-феніл-2-(пропан-2- ілоксі)етил|-ТІН,2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-108). пк мае І ДЕ М НН Но НА и пн п ни ЕН я Че менші ВВ. Тк Я м. дих - Жх ї4 Іо чЖ

Сполуку І-108 отримували з 1.4 і 3.3 аналогічно до способу синтезу 2.5. Виділяли 51,6 мг (загальний 22 95 вихід) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 503 (МАН). "Н ЯМР (СОСІ», 400

МГц): б 0.85 (й, ЗН), 0.89 (а, ЗН), 1.25-1.33 (Ї, ЗН), 1.67--1.71 (а, 6Н), 2.73 (5, ЗН), 3.41--3.47 (т, 1Н), 3.81-3.85 (т, 1Н), 4.025411 (т, 1Н), 4.27 -4.34 (т, 2Н), 4.80-54.82 (т, 1Н), 7.32 «57.37 (т, 1Н), 7.41 «7.42 (а, 4Н), 12.45 (5, 1Н).

Приклад 227: Синтез 2-І6-«етоксикарбоніл)-1-(25)-2-метокси-2-фенілетил|-5-метил-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-104) і Приклад 228: Синтез 2-І(6- (етоксикарбоніл)-1-(25)-2-метокси-2-фенілетил|-5-метил-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієної|2,3- а|піримідин-3-іл|оцтової кислоти (І-105). : У п х щ: зв за й Щ | р й Беж» ра ву х ЇХ хуключе рехаинкя : х ! і тм пен КАХАААА тя яттяяв, ви . ве щ Мк м Й

Синтез сполук І-104 і І-105. Енантіомери І-67 виділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (сіїбзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС (ЗЕС), 2725 см, 5 мкм; мобільна

Зо фаза: гексани (0,1 96 ТФОК) і етанол (витримували при 30,0 9о етанолу протягом 15 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Це призводило до одержання 4,4 мг І-104 у вигляді білої твердої речовини (ІК - 11,52 хв) і 3,7 мг І-105 у вигляді білої твердої речовини (ІК - 14,07 хв).

Дані аналізу І-104: МС (ІЕР): т/2 446,9 (Ма-Н)", 509,8 (М-Ма-СНаСМ)". "Н ЯМР (300 МГц,

СбОзОр): б 1,39 (ї, ЗН), 2,83 (5, ЗН), 3,20 (5, ЗН), 4,02 (т, 2Н), 4,16 (д, 2Н), 4,70 (т, ЗН), 7,33-7,46 (т, 5Н).

Дані аналізу І-105: МС (ІЕР): т/72 446,9 (М'-Н)", 509,8 (М-Ма-СНзСМ):. "Н ЯМР (300 МГц, брзор): б 1,39 (І, ЗН), 2,83 (5, ЗН), 3,21 (5, ЗН), 4,02 (т, 2Н), 4,16 (д, 2Н), 4,70 (т, ЗН), 7,33-7,46 (т, 5Н).

Приклад 229: Синтез (5)-2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-ізопропокси-2-фенілетил)-5-метил-2,4- діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)оцтової кислоти (1-96). а х З з Ма обо и ВВ ве км с НАШИ о МА

Ко дека 2 У м Гу їх щя ге й я НИЙ 1-88. 5 (5)-енантіомер І-49 виділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС (ЗЕС), 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і етанол (0,1 до ДЕА) (витримували при 10,0 96 етанолу (0,1 956 ДЕА) протягом 25 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Отримували 1,7 мг (ІК - 14,9 хв, 9 95) продукту у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 475 (МН)», 497 (Ма-Ма)", 538 (М-Ма-СНзСМ)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-абв): 5 0,98 (а,

ЗН), 1,03 (9, ЗН), 1,42 (ї, ЗН), 2,84 (5, ЗН), 3,51 (т, 1Н), 3,98 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 4,75 (т, 2Н), 4,92 (т, 1Н), 7,33-7,49 (т, 5Н).

Приклад 230: Синтез (К)-2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(2-ізопропокси-2-фенілетил)-5-метил-2,4- діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)оцтової кислоти (1-97). зх

ІАЮ, Бе, ТЕ не ЕЙ " , дя Біо птн рим, оди ТК, ВЕК за ВИНИ з Кк 8 я дех вн

І хі ау

Сполуку І-97 отримували з 135.3 і 3.3 аналогічно до способу синтезу сполуки 2.5. Виділяли 180 мг білої твердої речовини (ІК - 17,8 хв) із загальним 21 95 виходом. МС (ЕР): т/2 (МАН): 475. "Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 0,90 (а, У - 6,0 Гц, ЗН), 0,97 (а, У - 6,3 Гц, ЗН), 1,35 (ї, ЗН), 2,80 (5, ЗН), 3,48 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 4,16 (т,1Н), 4,32 (т, 2Н), 4,68 (т, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 7,25-7,44 (т, 5Н).

Приклад 231: 2-(6-(етоксикарбоніл)-1-(25)-2-метокси-2-фенілетил|-5- метил-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанова кислота (1-111).

ие ом НКЖю й. вати Ше ложі не и НН кА и НН Не и со Ук ї шк шк: шк ІНВ Ех, ТЕ а зм віх х обої У ЗХ текхі з ОМ Й кон ШИ ха нав І

Сполуку І-111 отримували з 2.1 і 1.4 аналогічно до способу синтезу сполуки І-110 (Приклад 225). Виділяли 65 мг білої твердої речовини з 11 95 виходом по сполуці 2.1. МС (ІЕР): т/ 475 (МАН). "Н ЯМР (СО3О0, 300 МГц): 6 1,34 (ї, ЗН), 2,00 (5, 6Н), 2,74 (5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 3,93 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 4,28 (9, 2Н), 4,65 (т, 1Н), 7,34 (т, 5Н).

Приклад 232: Синтез 2-І6-(етоксикарбоніл)-5-метил-2,4-діоксо-1-(25)-2-феніл-2-(пропан-2- ілоксі)етил|-ТІН,2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (1І-109). їх 7 й 4 т СИВЕ щі сою й геї яю - 2 ЕІ

Сполуку І-109 отримували з 2.3 і 1.4 аналогічно до способу синтезу 2.5. Виділяли 11,3 мг білої твердої речовини із загальним 10 95 виходом по сполуці 1.4. МС (ЕР): т/2 503 (МН). НН

ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 0,97-1,04 (т, 6Н), 1,37--1,41 (Її, ЗН), 1,79-1,81 (а, 6Н), 2,79 (5, ЗН), 3,48-3,51 (т, 1Н), 3,82-3,87 (т, 1Н), 4,1454,17 (т, 1Н), 4,32-54,38 (т, 2Н), 4,87-4,92 (т, 1Н), 7,31 7,34 (т, 1Н), 7,38-57,42 (І, 2Н), 7,45-7,47 (й, 2Н).

Синтез сполуки 233.1. У 50 мл колбу з круглим дном поміщали 203.2 (200 мг, 0,41 ммоль, 1,00 екв.), ОСС (101 мг, 0,49 ммоль, 1,20 екв.), 4-диметиламінопіридин (90 мг, 0,74 ммоль, 1,80 екв.), дихлорметан (10 мл) і 2-метоксиоцтову кислоту (73 мг, 0,81 ммоль, 1,98 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакууміЗалишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Це призводило до одержання 190 мг (85 95) 233.1.

Синтез сполуки І-101. Сполуку І-101 отримували з 233.1 аналогічно до способу синтезу сполуки 2.5. Виділяли 60,4 мг (67 95) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 527 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1,33 (І, ЗН), 2,74 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 3,91 (й, 1Н), 4,09 (а, 1Н), 4,34 (т,

АН), 4,53 (5, 2Н), 6,18 (т, 1Н), 7,35-7,44 (т, 5Н) 13,05 (шир. 5, 1Н).

Приклад 234: Синтез етил-3-(1-карбамоїл-1-метилетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2А)-2-феніл- 2-(пропан-2-ілоксі)етилІ|-1 Н.2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-115).

ке отри т и СнюлЕМА я ме 15 вх

Сполуку І-115 отримували з І-108 (Приклад 226) і хлориду амонію аналогічно до способу синтезу І-121 (Приклад 4). Виділяли 0,059 г (42 95) білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 524 (МаеМа). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 0,90 (т, ЄН), 1,26 (ї, ЗН), 1,63 (9, У - 8,1 Гц, 6Н), 3,29 (5,

ЗН), 3,40 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,74 (т, 1Н), 7,23 (т, 5Н).

Приклад 235: Синтез етил-3-«(карбамоїлметил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(2А)-2-феніл-2-(пропан- 2-ілоксі)етил|-!Н.2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-б6-карбоксилату (І-112). сови ДДАІ а я 000 ВОК атала? ко мес ях Мюбяє й іліх

Сполуку І-112 отримували з І-97 (Приклад 230) і хлориду амонію аналогічно до способу синтезу І-121 (Приклад 4). Виділяли 53,7 мг (41 95) білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 474 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 0,97 (а, ЗН), 0,99 (4, ЗН), 1,37 (ї, ЗН), 2,78 (5, ЗН), 3,49 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 4,15 (ад, 1Н), 4,32 (9, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,87 (т, 1Н), 7,25-7,44 (т, 5Н).

Приклад 236: Синтез етил-3-(карбамоїлметил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(25)-2-феніл-2-(пропан- 2-ілоксі)етил|-!Н.2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-б-карбоксилату (І-113).

Ж вто и рт Ме сниюсі |у свююс- Її ТО вих явьс, дхм клан я ! дж ! а яв

Сполуку І-113 отримували з І-96 (Приклад 229) і хлориду амонію аналогічно до способу синтезу І-121 (Приклад 4). МС (ЕР): т/72 474 (М.--Н)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): 6 0,97 (й, ЗН), 0,99 (а, ЗН), 1,37 (ї, ЗН), 2,78 (5, ЗН), 3,49 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 4,15 (аа, 1Н), 4,32 (д, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,87 (т,1Н), 7,25-7,44 (т, 5Н).

Приклад 237: Синтез етил-3-(1-карбамоїл-1-метилетил)-5-метил-2,4-діоксо-1-(25)-2-феніл- 2-(пропан-2-ілоксі)етилІ|-1 Н.2Н.ЗН,4Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-6-карбоксилату (І-114).

ЗА У іосокн, 500 0 чЧХК ваш й а з

М КЗ х дев мнистКе Б а м т м ЗК дж шт ни

НЕК. ма

Сполуку І-114 отримували з І-109 (Приклад 232) і хлориду амонію аналогічно до способу синтезу І-121 (Приклад 4). Виділяли 0,064 г (64 95) білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 524 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 0,89 (т, 6Н), 1,26 (д, ЗН), 1,62 (а, у - 8,7 Гц, 6Н), 2,67 (5,

ЗН), 3,38 (т, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 7,35 (т, 5Н).

х З шк х о хі шо да дитиоя Он р-он ск. хо ше. 5 пренанутнаня ВЕРХ ї йо юка З до отв п шнйн: (А)-енантіомер сполуки 46.2 (30 мг) виділяли шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (Умаїег5): колонка: ХВгідде 5пієїй КРІ8 ОВО, 5 мкм, 195150 мм; мобільна фаза: вода (5Хб0мм МНАНСО») ії СНЗСМ (від 6,0 96 СНзСМ до 50,0 95 за 14 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм.

Отримували 11.1 мг І-165 (ІК - 8,82) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 554 (МАН)», 576 (М-Ма)", 617 (М-Ма-СНзСМ). "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 1,29-1,38 (т, 6Н), 1,44-1,64 (т, 2Н), 1,75 (5, 6Н), 2,77 (5, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 7,24-7,45 (т,

ЄН), 7,94 (5, 1Н).

Приклад 239: Синтез 2-1-К28)-2-(2-хлорфеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3- оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,а4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І- 300). сн ще 2 г Й що ен і Й й ! Б Крові щк- р: ко КУ й ви яотвихо ро вою 5 вот 5 ша а й ША й тор і: таж три з й ши ак а ше: и чн тр вфнинки» топувн, «хі т. ї ще фіни і т тк о

ГУ

Синтез сполуки 239.2. Сполуку 239.2 отримували з 70.1 і 81.3 аналогічно до 1-264 (Приклад 96). Виділяли 180 мг безбарвної маслянистої рідини з 36 95 виходом по сполуці 70.1.

Синтез сполуки 239.3. Сполуку 239.3 отримували з 239.2 аналогічно до способу синтезу І- 120 (Приклад 2). Виділяли 40 мг (23 95) безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки 1І-300. Неочищений продукт (41 мг) очищали шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах (сіїзоп Ох 281): колонка: СпПігаІрак ІА, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ІРА (витримували при 20 95 ІРА протягом 22 хвилин); детектор: УФ 220/254 нм. Очищення приводило до одержання 2,8 мг (7 95) сполуки І-300 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 574 (МН). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,00 (5, 1Н), 7,75 (й, 1ТН,2-6,0 Гц), 7,45 (т, 2Н), 7,35 (а, 1Н, у - 5,1 Гу), 7,29 (5, 1Н), 549 (д, 1Н, У - 5,1 Гу), 4,32 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,83 (5, ЗН), 1,82 (5, ЗН), 1,80 (5, ЗН), 1,75 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н).

Приклад 240: Синтез б-бром-1-(28)-2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-3- (4Н-1,2,4-триазол-3-ілметил)-ТН,2Н,ЗН,4Н-тієно2,3-4|піримідин-2,4-діону (І-301).

У --х ш- ін звов в У - ще

ВВ вчу

У й З г 13715 сн 253 с ям Ул шо В, й о ми ше ве Її ії ї дех ал дув вемовАВ ЯКО | миши

Ек ване - -й міг Ще

З ДУКА-ДИА ВУ вк ій ї й, п ня ра й зви

Синтез сполуки 240.1. Сполуку 240.1 отримували з 137.3 аналогічно до способу синтезу 136.2 з 136.1. Виділяли 1,9 г білої твердої речовини з 97 95 виходом.

Синтез сполуки 240.3. Сполуку 240.3 отримували з 240.1 і 76.2 аналогічно до способу синтезу 1І-285 з 141.1 (Приклад 141). Виділяли 106 мг білої твердої речовини із загальним 6 95 виходом.

Синтез сполуки І-301. Сполуку І-301 отримували з 240.3 аналогічно до способу синтезу І-289 з І-285 (Приклад 145). Виділяли 40 мг білої твердої речовини з 43 95 виходом. МС (ІЕР): т/2 576 (МАН). "Н ЯМР (300 МГц, ДМоО-ав): б 13,81 (1Н, шир.5), 8,42 (1Н, 5), 7,49-7,46 (1Н, ай, 91 - 7,2

Гу, г 2 1,5 Гу), 7,31 (ІН, т), 7,05-6,98 (2Н, т), 5,23-5,16 (ЗН, т), 4,15-4,09 (1Н, т), 3,77-3,75 (4Н, т), 3,53-3,48 (2Н, т), 3,29-3,24 (2Н, т), 2,36 (ЗН, 5), 1,59 (2Н, т), 1,28-1,15 (2Н, т).

Приклад 241: Синтез 2-(1-(28)-2-(4-гідроксициклогексил)окси|-2-(2-метоксифеніл)етил|-5- метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 Н.2Н,ЗН,4Н-тієно|2,3-4|піримідин-З-іл|-2- метилпропанаміду (І1-302). -н ране не Мне дн Зоре МВ и ня о Мав 07-х ща о в ше - ше вче щі сте з Зк Б бо тя шву

Бе ме

Сполуку І-302 отримували з 129.1 аналогічно до способу синтезу І-279 з 129.1. Цільовий енантіомер виділяли шляхом препаративної ВЕРХ в наступних умовах (УмМаїег5): колонка:

НРгерс-012 (Т) Хрогідде Ргер Ріепуї 5 мкм, 195150 мм; мобільна фаза: вода (50 мм МНАНСсО») і

СНЗІСМ (від 30,0 95 СНзЗСМ до 70,0 95 за 15 хвилин); детектор: 254/220 нм. Це призводило до одержання 17,4 мг (3 95) І-302 (9,34 хв) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 605 (МаМа)". "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б 1,02-1,08 (т, 4Н), 1,21 (т, 1Н), 1,59 (т, 4Н), 1,66 (й, 6Н), 2,74 (5, ЗН), 3,17 (т,1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,99 (т, 2Н), 4,29 (5, 1Н), 5,28 (ї, 1Н), 6,79-7,28 (т, 4Н), 7,30 (т,1Н), 7,37 (5,1Н), 7,47 (т, 1Н), 8,21 (5, 1Н).

Приклад 242: Синтез (5)-2-(1-(2-(2-(ціанометил)феніл)-2-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)оксі)етил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2-дигідротієно|2,3-4|Іпіримідин-З(4Н)-іл)-2- метилпропанової кислоти (І-303). . і

СЕ КО шиотв ть, о й й а

КД НК Оу 7

Зв вза

З-енантіомер 154.7 виділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ в наступних умовах: колонка: СНІКАГ РАК 1ІС-3; мобільна фаза: гексани (0,1 95 АСОН): ІРА - 70:30; детектор: УФ 254 нм; час утримування: 23,375 хв. Отримували 11,4 мг (біла тверда речовина) цільового продукту.

МС (ІЕР): т/2 579 (МН), 601 (М-а-Ма)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,41 (шир.5, 1 Н), 8,26 (5, 1Н), 7,63 (9, 1Н), 7,49-7,42 (т, 4Н), 5,12 (0, 1), 4,31-4,16 (т, ЗН), 3,70 (5, 1Н), 3,53 (й, 1Н), 3,43-3,32 (т, 2Н), 3,25-3,20 (т, 2Н), 2,78 (5, ЗН), 1,72-1,62 (т, 8Н), 1,33-1,21 (т, 2Н).

Приклад 243: Синтез 2-(1-((8)-2-((11,4Н8)-4-гідроксициклогексил)окси)-2-(2- ізопропоксифеніл)етил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1 2-дигідротієно|2,3-4|піримідин-

З(4Н)-іл)у-2-метилпропанаміду (І-304) ії Приклад 244: Синтез /2-(1-((Н8)-2-((15,45)-4- гідроксициклогексил)окси)-2-(2-ізопропоксифеніл)етил)-5-метил-6-(оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1,2- дигідротієно(2,3-4|піримідин-З(4Н)-іл)-2-метилпропанаміду (І-305).

Уж; дк ннХя СУ ввав чу бек М шву -е реч ще г х мая зх а з од ть я р. кт зу ня а зда ї . в -к х У рт, пий. ния Н сер г и? че. К обер мкм ж

Синтез сполуки 242.1. Сполуку 242.1 отримували з 150.7 аналогічно до І-121 (Приклад 4).

Виділяли 1,6 г (84 95) білої твердої речовини.

Синтез сполук 1І-304 і І-305. В 50 мл колбу з круглим дном поміщали 242.1 (1,6 г, 2,63 ммоль, 1,00 екв.) і метанол (20 мл). Після цього додавали МавВна (208 мг, 5,50 ммоль, 2,09 екв.) при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.

Отриману суміш концентрували у вакуумі Залишок очищали шляхом тонкошарової хроматографії з мобільною фазою дихлорметан/мМмеон/НодАс (30:1:0,153. Це призводило до одержання 86,4 мг (5 95) І-304 у вигляді білої твердої речовини і 270 мг (17 95) І-305 у вигляді білої твердої речовини.

Дані аналізу І-304: МС (ІЕР): т/2 633 (М-Ма)". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,15-1,39 (т, 1ОН), 1,69-1,80 (т, ТОН), 2,82 (5, ЗН), 3,17 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 5,42 (І, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 8,01 (5, 1Н).

Дані аналізу І-305: МС (ІЕР): т/2 633 (МаМа)". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 1,31-1,49 (т, 12Н), 1,70-1,83 (т, 8Н), 2,82 (5, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 4,02-4,22 (т, 2Н), 4,69 (т, 1Н), 5,43 (ї, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,98 (5, 1Н).

Зо іл|---метилпропанаміду (І-306). в й вуон т фут тен

Е. ше чу о; А ке

БО ДЕ ян НИ ЯН ак в

Сполуку І-306 отримували з І-282 аналогічно до способу синтезу І-121 (Приклад 4). МС (ЕР): т/2 575 (МаеМа)". "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 1,12-1,30 (т, 2Н), 1,58-1,71 (т, 8Н), 2,43-2,51 (5,

ЗН), 2,75 (5, ЗН), 3,19-3,24 (т, 2Н), 3,33-3,49 (т, 2Н), 3,51-3,53 (т, 1Н), 4,17-4,20 (т, 1Н), 5,10- 5,13 (т, 1Н), 6,80 (шир.5, 1Н), 7,20 (шир.5, 1Н), 7,21-7,31 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 8,24 (5, 1Н).

Приклад 245: Синтез 2-(1-(28)-2-(З-метоксипіридин-2-іл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-б- (1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І-307).

ОТ оввдавех ще Т В; щеа ОБО дюювн - мл ж х кож аг

В 23 й во м'тротвев св зок цв нини ши. бив рен Ди з НТ і й ни й ахх. Фан хи

ОКУ же а. -8Я ї: й - не ше га зклнх ху се зо? маш М ешнна в чн но:

Синтез сполуки 245.4. Сполуку 245.4 отримували з 245.1 аналогічно до способу синтезу 149.4 з 149.1. Виділяли 500 мг жовтої маслянистої рідини із загальним 5 95 виходом.

Синтез сполуки 245.5. Сполуку 245.5 отримували з 245.4 аналогічно до способу синтезу 73.2 3 73.1. Виділяли 200 мг (24 95) безбарвної маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-307. Сполуку І-3407 отримували з 254.4 аналогічно до способу синтезу сполуки І-265 (Приклад 97). Очищення: 1-307 (20 мг) виділяли шляхом хіральної препаративної

ВЕРХ в наступних умовах (біїзоп Сх 281): колонка: СпігаІрак ІС, 2725 см, 5 мкм; мобільна фаза: гексани і ЕН (0,1 95 НАС) (витримували при 30,0 956 ЕН (0,1 95 НАС) протягом 13 хвилин); детектор: УФ 254/220 нм. Виділяли 2,4 мг І-307 (час утримування 10,9 хв) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 571 (МН), 593 (М--Ма)". "Н ЯМР (300 МГц, СОзОр): б 1,33-1,48 (т, 2Н), 1,67-1,75 (т, 8Н), 2,67 (5, ЗН), 3,21 (т, 2Н), 3,63-3,70 (т, 6Н), 4,32 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,29 (й, 2Н), 7,82 (5, 1Н), 8,09 (т, 1Н).

Приклад 246: Синтез 2-|(1-(2-(5-хлор-1,3-тіазол-4-іл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4- діоксо-ТН,2Н,ЗН,а4Н-тієно2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанової кислоти (І1-308). щ 5 вже 5 я я г ке ШИ во, її І Уяч ЗХ щА ек осот г 4 Що у що вав Яке яви ши ги нення сх яко ші ший - ши 7 ші сор ех в в дж м

Синтез 246.2. У 1000 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали метил-4-хлор-3- оксобутаноат (28 г, 185,97 ммоль, 1,00 екв.), тіосечовину (15,2 г, 199,68 ммоль, 1, 07 екв.) і етанол (400 мл, 46,69 екв.). Отриманий розчин нагрівали до температури зворотної конденсації протягом 4 годин. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування. Отримували 20 г (62 95) 246.2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Синтез 246.3. У 50 мл з 3-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 246.2 (10 г, 58,07 ммоль, 1,00 екв.) і дихлорметан (40 мл). Після цього по краплях додавали МО (7,76 г, 58,11 ммоль, 1,00 екв.) при перемішуванні при температурі 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:5).

Очищення приводило до одержання 1 г (маса неочищеної речовини) 246.3 у вигляді жовтої твердої речовини.

Синтез 246.4. У 100 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном поміщали 246.3 (1 г, 4,84

Зо ммоль, 1,00 екв.), тетрагідрофуран (40 мл) і трет-бутилнітріт (8,98 г, 87,08 ммоль, 18, 00 екв.).

Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 години при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:10). Очищення приводило до одержання 200 мг (22 95) 246.4 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез 246.5. У 100 мл з 3З-ма горлами колбу з круглим дном, таку що продувається і витримється в інертній атмосфері азоту, поміщали 246.4 (200 мг, 1,04 ммоль, 1,00 екв.) і тетрагідрофуран (50 мл). Після цього по краплях додавали ОІВАГС-Н (5 мл, 25 95 в толуолі) при перемішуванні при температурі -78 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 години при температурі -78 "С. Потім реакцію гасили шляхом додавання 50 мл МНЬ:СІ (водн.).

Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл етилацетату, об'єднували органічні шари. Залишок наносили в колонку з силікагелем з використанням суміші етилацетат/петролейний ефір (1:53.Очищення приводило до одержання 40 мг (23 95) 246.5 у вигляді жовтої маслянистої рідини.

Синтез сполуки І-308. Сполуку І-308 отримували з 246.5 і 95.1 аналогічно до способу синтезу сполуки І-264 (Приклад 96). Виділяли 11,2 мг (14 95 з 95.1) І-308 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): т/2 481 (МА-Н)-. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): б 1,67 (5, 6Н), 2,75 (5, ЗН), 3,09- 3,13 (, 2Н), 4,14-4,18 (1, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н).

Додаткові сполуки формули І отримували за допомогою способів, по суті схожих з описаними вище. Дані мас-спектроскопії наведені вище у Таблиці 1.

У конкретних варіантах реалізації сполуки відповідно до даного винаходу досліджують як інгібітори АСС за допомогою способів, відомих в даній галузі техніки, включаючи перераховані в

Нагмооод еї аї. Ізо7гуте-попзеїЇесіїме М-5!йБзійшеа ВірірегідуІсатбохатіде АсеїуІ-СоА Сагтрохуїазе

ІппіБбйог5 Ведисе Тізвиє МаЇопуІ-СоА Сопсепігаййоп5, Іппірбї Райу Асій Зупіпевзів, апа Іпстєазе

Еану Асіа Охідайоп іп Сипитей СеїІ5 апа іп Ехрегітепіа! Апітаї!в5, 9. ВіоЇ. Спет., 2003, мої. 278, 37099-37111. У деяких варіантах реалізації проведені дослідження обрані з досліджень інгібування ферменту АСС іп мійго, досліджень клітинних культур іпмйго і досліджень ефективності у тварин іп мімо. у деяких варіантах реалізації результати дослідження сполук відповідно до даного винаходу порівнюють з результатами, отриманими для відомих інгібіторів

АСС або схожих ферментів. У деяких варіантах реалізації інгібітор АСС, який використовують для порівняння, являє собою СР-640186 або сорафен А.

Проводили оцінку сполук відповідно до даного винаходу в дослідженні інгібування АСС іп міго, описаному в Нагмоод, еї аї., 2003, зміст якої включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Приклад 247

Дослідження інгібування ацетил-КоА-карбоксилази (АСС) іп міго

Далі наведено типовий спосіб дослідження інгібування АСС іп омйго, який можна використовувати для визначення дії сполук відповідно до даного винаходу відносноАСсС1 або

АСС2. Використовували набір для кіназного дослідження АЮР-Сіо"М виробництва Рготеда.

Кіназне дослідження АЮР-Сіо7М являє собою дослідження з детектуванням сигналу люмінесценції АДФ для вимірювання активності ферменту за допомогою кількісної оцінки рівня

АДФ, вироблюваного під час ферментної реакції. Дослідження проводять за дві стадії; на першій після проходження ферментної реакції для обриву реакції і розкладання АТФ такого що залишився, додають рівний об'єм реагенту АЮР-СІо7М. На другій стадії для одночасного перетворення АДФ в АТФ і забезпечення можливості вимірювання рівня знову синтезованого

АТФ за рахунок реакції люциферази/люциферин додають реагент для детектування кінази.

Люмінесценцію можна пов'язувати з концентраціями АДФ за допомогою кривої конверсії АТФ в

АДФ. Спосіб докладно описаний нижче. 50 мкл досліджуваної сполуки (600 мкМ в ДМСО) додавали в 384-ямковий планшет для розведення. Сполуку послідовно розбавляли 1:3 на

ДМСО в рядах по 11 лунок. У 384-ямковий білий планшет для дослідження Оріїріаїе додавали 0,5 мкл робочого розчину АСС2. 0,5 мкл розведеного розчину сполуки з кожної колонки, отриманої на стадії 2, переносили в планшет для дослідження, для кожного ряду використовували 2 повторюваності. Що стосується 2 останніх рядів, то в один ряд додавали 0,5 мкл негативного контролю (ДМСО), а в інший ряд - 0,5 мкл позитивного контролю (Сполуку 1-97).

Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Для запуску реакції в кожну лунку додавали 5 мкл робочого розчину субстрату. Кінцеві концентрації при реакції АСС2: 5 НМ АСС2, 20 мкМ АТФ, 20 мкМ ацетил-КоА, 12 мМ Мансо»з, 0,01 95 ВгіЇ35, 2 мМ ОТ, 5 95

ДМСО, концентрації досліджуваної сполуки: 30 мкМ, 10 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,37 мкМ, 0,123 мкм, 0,0411 мкм, 0,0137 мкм, 0,00457 мкм, 0,00152 мкМ ї 0,00051 мкМ. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Додавали 10 мкл реагенту АОР адіо.

Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Додавали 20 мкл реагенту для детектування кінази. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин,

потім досліджували люмінесценцію у відносних світових одиницях (ВСО) на планшетному аналізаторі Регкіп ЕІтег Епмізіоп 2104.

Розраховували середні значення даних для кожної концентрації, а також для позитивного і негативного контролю, обчислювали стандартні відхилення. Інгібування у відсотках розраховували за такою формулою: 100 х (середній негативний контроль - сполука) / (середній негативний контроль - середній позитивний контроль). Значення ІС5О для кожної сполуки розраховували шляхом підстановки даних в рівняння нелінійної регресії: М-Войот «ж (Тор-

Войот)/1-1074(І оса1Сб50-ХУ"НІЇЇзІоре)), де Х являє собою логарифм концентрації сполуки, а У являє собою інгібування у відсотках.

Результати дослідження інгібування АССІ і АСС2 іп міго наведено в Таблиці 2. Номери сполук відповідають номерам сполук з Таблиці 1. Сполуки, що володіють активністю, позначеною як "АДА", забезпечували ІС5О х 0,1 мкМ; сполуки, що володіють активністю, позначеною як "АА", забезпечували ІС50О х 1 мкМ; сполуки, що володіють активністю, позначеною як "А", забезпечували ІС50 « 5 мкм; сполуки, що володіють активністю, позначеною як "В", забезпечували ІС50 5-20 мкМ; сполуки, що володіють активністю, позначеною як "С", забезпечували ІС5О 20-50 мкМ; а сполуки, що володіють активністю, позначеною як "ОО", забезпечували ІС5О » 50 мкМ. "НВ" означає "не визначали". Криві інгібування ферменту для сполуки І-158 відносноАСС1і і АСС2 показані на Фігурі 1. Криві інгібування ферменту для сполуки І-181 відносноАССе1 і АСС2 показані на Фігурі 6.

Таблиця 2

Результати дослідження інгібування АССІ і АСС іп міго

СТАВ сс нини лишити пе: п Ех ГЕ ООН Кт ВО

ППО с ГЕ ЗОН Кс В -т- нір

ПЕ: ННЯ Ех ГЕ ТОНЯ Ж: ОО

ПЕ: ПОН с ГЕ ЗОН Ж ВО

ПТ ННЯ Кс ГЕ ЗОН Ж ВО нір гРИШИМ Пх Г: ПОО К т ВО

ВХ НЯ Ех ГЕ ЗОН М ВО мб 6нв11111111111111 в; - нір 8 6нв111111111111111 в; мя 1111111 ТА 11111111 Ів во 111111111111111ІВ 77711111 1А

Янв; ЕлшьТй л нини нини нини сни пиши й тили е5 11111111 6нНВ 11111111;

ПЕ Я Ех ГЕ ТОНЯ Ж: ОО сл нини и кт: п КГ ООН Кт ВО ье»У 77111111 6нНВ1111111111111 в;

ПЕТЯ ж ГЕ ЗОН Кт ВО 3 1111ІВ 77711111 Ів я 0нНВ 11111111 Ів

Таблиця 2

Результати дослідження інгібування АССІ і АСС іп міго 61НнНВ111111111в111111111111 87 1нНВ7777771111111ІВв7 8 61нНВ777771111711в1111111

ПТ: ННЯ с: ЗОН КС КО

Нв 3 1нНВ771111 Ів пет КС: 1: ПНЯ ВС ПО лин с: пил С о 48 11нНВ77777111 Ів

ПІСТ: ПОН с: ЗОН КС КО

Бо 1нНВ711111111111в11111111111111

Б 1нНВ1111111111в1111111111111

Ба вв 53 61нНВ77771111 ІВ 54 1нНВ77771111111ІВв7 пет КС: ООН ВС ПО 58 61нНВ77777111111в11111111111

Б 61нНВ711111111111в11111111111111 во 1111111СТА1111111111111111111111СА ва 1нНВ7711111 ІВ 4 1нНВ7111111в1111111111111 в 61нНВ771111111111в11111111111111 вб1111111111111111111111161нНВ777777717С ФА 81 61нНВ777111 ІВ ва 61нНВ77777777717 ФА й Інв лин :: пи С По 4 Інв ІВв7 5 1нНВ7771111111111ІВв7 лін ІС: 1: Я ПС: ЗЛО янв ІВ

Во 61НВ777777717С ФА 81 61нНВ7777771111 ІВ ва 61нНВ77771111 ІВ 84 61нНВ7771111711в1111111111 86111111 61НВ77771 ІВ

Таблиця 2

Результати дослідження інгібування АССІ і АСС іп міго 88 61нНВ7771111711в1111111 я ТАА7777777777777777777717СФААС/С/С/:СССССССС

ПСГ лОНННЯ с: ЗОН КС ОО пе 1нНВ77777711111 ІВ пе 11111111 ТАААГГ777////7777777777777/ ІВ: /:/: ( янв 1СЄ 1111

КЕ: ЕНН с: ТОНН ВИС МО щої Нв Ів ща 1нВ77711111 Ів що 11111161нНВ777771111 ІВ і нв111111111111ІВв7 1нвВ77711111111ІВв7 па НВ Ів 11нНВ711111 ІВ 29 1нНВ7711111111ІВв7 яз 61нНВ777777711 ІВ

Таблиця 2

Результати дослідження інгібування АССІ і АСС іп міго 44 НВ Ів

Бо 1нНВ7777711111 ІВ лю с: пил ПО

У: С: : ПОМ ПО пу: пі І: : ПОЯВА

Таблиця 2

Приклад 248

Дослідження теплового зсуву

Проводили оцінку сполук відповідно до даного винаходу в дослідженні теплового зсуву за допомогою способів, по суті схожих з описаними в роботі Медаді еї а). "СНнетіса! 5сгеепіпд теїпод5 10 ідепійу Ідапав Шаї реотоїє ргоївїп в5іаріїйу, ргоївїп сгувіайгайоп, апа вігисіШге деїептіпайоп." РМАБ5 (2006) мої. 103, 43, 15835-15840, зміст якої включено в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання.

Результати дослідження теплового зсуву, що показують здатність сполуки І-97 ефективно зв'язуватися і приводити до конформаційних змін білка, що визначє алостеричний механізм інгібування, підтверджено даними, наведеними на Фігурі 2. На Фігурі 2 показані результати дослідження теплового зсуву (Т5А), на прикладі яких порівнюють 1-97 ії сорафен А (ІС50-4 НМ) та ілюструють здатність сполуки І-97 змінювати третинну структуру білка-мішені, що призводить до зміни температури плавлення більш ніж на 14 "С.

Результати дослідження теплового зсуву, що показують здатність сполуки І-97 ефективно зв'язуватися і приводити до конформаційних змін білка, що визначє алостеричний механізм інгібування, підтверджено даними, наведеними на Фігурі 3. На Фігурі З показані результати дослідження теплового зсуву (Т5А), на прикладі яких порівнюють сполуку 1-1, І-158, І-174 і сорафен А (1050-4 нМ) та ілюструють здатність сполук І-158 їі І-174 змінювати третинну структуру білка-мішені що приводить до зміни температури плавлення, еквівалентному сорафену А.

Приклад 249

Дослідження включення | "С)|ацетату

Проводили оцінку сполук відповідно до даного винаходу в дослідженні включення

П14СІ|ацетату. Далі наведено типовий спосіб дослідження, в якому вимірювали включення ізотопно міченого ацетату в жирні кислоти. Клітини Нерс2 витримували в колбах Т-75 з ОМЕМ, що містить 2 мМ 1-глутамін, пеніцилін З (100 одиниць/мл), стрептоміцин, 100 мкг/мл, ї 10 95

ЕБС, і інкубували у зволожуючому інкубаторі при 5 95 СО» і 37 "С. Клітини підживлювали кожні 2-3 дні. На 1 день клітини висівали в живильне середовище в 24-ямкові планшети з щільністю

Зо 1,2х105 клітин/мл/лунку. На З день середовище замінювали на свіже середовище, що містить 1095 ЕБС. На 4 день середовище замінювали на 0,5 мл свіжого середовища, що містить досліджувану сполуку (в ДМСО; кінцева ІДМСОЇ становила 0,5 95), клітини інкубували при температурі 37 "С протягом 1 години. В один планшет додавали 4 мкл (|2-"СІ|ацетату (56 мКи/ммоль; 1 мКи/мл; РегкіпЕЇІтег), клітини інкубували при температурі 37 "С, 5 95 СО» протягом 5 годин. У другій планшет додавали 4 мкл холодного ацетату, клітини інкубували при температурі 37 "С, 5 96 СО» протягом 5 годин. Цей планшет використовували для вимірювання концентрації білка. Середовище видаляли і поміщали в 15 мл пробірку для центрифуги (ВО,

РаІсоп/352096). Клітини промивали 1 мл РВ., потім аспірували, повторювали стадії промивання і аспірації. У кожну лунку додавали 0,5 мл 0,1 н. Маон, залишали відстоюватися при КТ до розчинення моношару клітин. Клітинну суспензію таку, що залишилася, об'єднували із середовищем. У планшеті для визначення білків відбирали аліквоту для визначення білків (25 мкл). У пробірки, що містять середовище і клітинні суспензії, додавали 1,0 мл ЕЮН і 0,17 мл 50 95 КОН. Клітини інкубували при температурі 90 "С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. У пробірки додавали по 5 мл петролейного ефіру, інтенсивно струшували, центрифугували при 1000 об./хв протягом 5 хвилин, 500 мкл шару в петролейному ефірі переносили в пробірки для аналізу Місгореїа, потім у кожну пробірку додавали 2 мл

Адншазо!-2, пробірки струшували і аналізували на Місгобеїа І іїдцій бсіпіШаєноп Соипіег (Регкіп

ЕІтек).

Шар в петролейному ефірі такий, що залишився, відкидали, а водну фазу зберігали для подальшої екстракції жирних кислот. Водну фазу підкисляли 1 мл концентрованої НС, перевіряли рН одного або двох екстрактів, щоб переконатися в тому, що його значення було нижче 1. У пробірки додавали по 5 мл петролейного ефіру, інтенсивно струшували, центрифугували при 1000 об./хв протягом 5 хвилин, 4 мл шару в петролейному ефірі переносили в нову скляну пробірку (10718 мм). У пробірку додавали по 5 мл петролейного ефіру, інтенсивно струшували, центрифугували при 1000 об./хв протягом 5 хвилин, 5 мл шару в петролейному ефірі переносили в скляну пробірку, повторювали процес екстракції. Екстракти в петролейному ефірі об'єднували і випарювали досуха протягом ночі. На 5 день залишки фракцій у петролейному ефірі повторно суспендували в 120 мкл суміші хлороформ-гексан (1:1), що містить 200 мкг лінолевої кислоти як носій. По 5 мкл отриманої суміші наносили у вигляді плям на пластини з силікагелем, пластини хроматографували з використанням елюенту гептан- діетиловий ефір-оцтова кислота (90:30:1). Смугу жирних кислот візуалізували з використанням парів йоду, відповідні смуги вирізали і поміщали в сцинтиляційні флакони. У кожну пробірку додавали 2 мл Адиазо!-2, пробірки струшували і аналізували на сцинтиляційному аналізаторі.

Результати дослідження включення |14Сіацетату показані на Фігурі 4 і Фігурі 7. На Фігурі 4 проілюстрована здатність сполук 1-158 і І-174 інгібувати включення ізотопно міченого ацетату в жирні кислоти зі значенням ІС5О менше ніж 100 нМ. Інший інгібітор, СР-640186 (який досліджували в єдиній концентрації З мкМ), наведено для порівняння. На Фігурі 7 проілюстрована здатність сполуки 1-181 інгібувати включення ізотопно міченого ацетату в жирні кислоти в клітинах Нер-С2.

Приклад 250

Проводили оцінку сполук відповідно до даного винаходу в дослідженні протигрибкової активності. Далі наведено типовий спосіб дослідження, за допомогою якого вимірювали чутливість різних видів Сапаїда до протигрибкових з'єднань. Досліджувані сполуки (включаючи флуконазол і амфотерицин В) розчиняли в ДМСО з отриманням розчину з концентрацією 1 мг/мл. Зазначені маткові розчини стерильно фільтрували з використанням 0,22 мкм

Зо нейлонового шприцевого фільтра, потім розбавляли стерильною водою до досягнення кінцевої концентрації 128 мкг/мл.

Всі види грибків вирощували із замороженої сировини шляхом безпосереднього розміщення у свіжоприготовленому агарі Сабуро з декстрозою (ВО, Осо) і інкубували протягом ночі на відкритому повітрі при температурі 35 "С протягом 24 годин. Отримували суспензії в КРМІ 16404МОРЗ (Гопла, Віож/піцакегї) шляхом відбору окремих колоній з витримуваних протягом ночі культур з використанням стерильних тампонів, змочених у стерильному сольовому розчині.

Концентрацію суспензії визначали за допомогою попередньо отриманих стандартних кривих.

Зазначені суспензії відповідно з керівництвом по застосуванню СІ 5І (М27-АЗ, МоІ.28 Мо.14) потім розбавляли до 5х103 КУО/мл, щоб кінцева концентрація після додавання в планшет для мікротитрування становила 2,5х103 КУО/мл.

Планшети з живильним середовищем для мікротитрування для визначення МІК отримували відповідно з керівництвом по застосуванню Сі5І (М27-АЗ, МоІ.28 Мо.14). Стандартне керівництво СІ 5І належить до підрахунку МІС відносно Сапаїда після 48-годинної інкубації.

Оскільки підрахунок вже після 24 годин забезпечує явні переваги при догляді за пацієнтом, межі

КК встановлювали для всіх лікарських засобів з інтервалом 24 години. З іншого боку, для амфотерицину В відсутні відомі дані для 24-годинного інтервалу, які можна коректно використовувати, а представлені в даному описі дані для флуконазолу засновані на підрахунку через 48 годин. Дані МІС для досліджуваних сполук Рпаптагоп знімали через 48 годин, для сорафену додавали момент часу 24 години. Визначення всіх значень МІС проводили шляхом візуального порівняння росту в лунках, в які додавали антибіотик, з контролем. Концентрацію, отриману у відповідності зі схемою розбавлення, в першій лунці, в якій ріст був відсутній (або при якій відбувалося повне інгібування), визначали як МІС.

Результати дослідження протигрибкової активності показано в Таблиці 3. У Таблиці З наведено ілюстрації того, що сполуки 1-158, І-159, 1-174, І-235, І-236 і І-246 мають значення МІС відносно протигрибкової активності в діапазоні декількох мкг/мл.

Таблиця З

Результати дослідження протигрибкової активності 11111111 МіС(мкумліЗповторюваност)ї//-/:// С апаіда

С. аівісапе 0,5 1 2 2 »64 8 8 4 8 »б4 | »64 | »64

АТСС 90028 0,5 1 2 2 »64 8 8 4 8 »б4 | »64 | »64 1 2 2 2 »64 8 8 4 8 »б64 | »64 | »64 б. 1 2 8 8 »64 8 2 4 »б4 | »б4 | »б4 | 564 рагарзіїов5ів 1 2 8 8 »64 8 2 4 »б4 | »б4 | »б4 | 564

АТСС 22019 1 4 8 8 »64 8 2 4 »б64 | »64 | »64 | »64

С. кгивеї 1 32 2 2 »64 8 8 16 16 | 564 | 564 | 564

АТСС 6258 1 32 2 2 »64 8 4 16 16 | 564 | 564 | 564 1 2 2 2 »64 8 4 16 32 | »64 | »64 | «64

Приклад 251

Також сполуки відповідно до даного винаходу випробовували в дослідженні життєздатності ракових клітин, що описано в роботах ВесКег5 еї аїЇ. "СПпетіса! Іппірйіоп ої АсеїуІ-СоА

Сатохуїазе Іпдисез Стоп Аттезі апа Суюіохісйу ЗеїІесіїмеІу іп Сапсег СеїЇІв" Сапсег Вез. (2007) 67, 8180-8187. Далі наведено типовий спосіб дослідження, в якому вимірюють рівень ракових клітин у відсотках, що виживають після введення сполук-інгібіторів.

Клітини І МСаР (клітинна лінія раку простати), які розміщували по 4х105 в б см чашки, інкубували при температурі 37 "С, на наступний день їх обробляли сполуками-інгібіторами з підвищуючими концентраціями і інкубували. Визначали число тих клітин, що вижили, і обчислювали рівень загиблих клітин у відсотках кожного дня протягом 5 днів, починаючи з дня 0 з використанням фарбування трипановим синім.

Результати дослідження життєздатності ракових клітин наведені на Фігурі 5, на якій показана здатність сполуки І-158 повністю пригнічувати ріст популяції клітин в концентрації 5

МКМ.

Приклад 252

Сполуки відповідно до даного винаходу також випробували в дослідженні синтезу жирних кислот іп мімо, що описано в роботах Нагуоойд еї аї. "Із0о7уте-поп5еїЇесіїме М-Зирвійшеай

ВірірегідуІсагрохатіде Асеїу-СоА Сагрохуїазе Іппірйог5 ВНейисе Тізввце /МаЇопуІ-СоА

Сопсепігайоп5, ІппіБії Рацйу Асій Зупіпевів, апа Іпстєазе Райу Асіа Охідайоп іп Сийигей СеїІв апа іп Ехрегітепіа! Апітаїв" Чоштаї ої Віоіодіса! Спетівігу (2008) 278, 37099-37111. Далі наведено типовий спосіб дослідження, в якому вимірювали кількість радіоактивного Г"СІацетату, включеного в тканину печінки щурів.

Тваринам, яким надавали доступ до їжі і води ай Прйшт, перорально вводили водний розчин, що містить 0,595 метилцелюлози (носій), або водний розчин, що містить 0,595 метилцелюлози і досліджувану сполуку, в обсязі 1,0 мл/200 г маси тіла (щури). З інтервалом від одного до чотирьох годин після введення сполуки, тваринам вводили інтраперитонеальну ін'єкцію 0,5 мл |ІС'Чацетату (64 мкКі/мл; 56 мкКі/мл). Через одну годину після введення

Зо радіоміченого ацетату тварин умертвляли шляхом асфіксії з використанням СО», видаляли два 0,75 г фрагмента печінки, омилювали при температурі 70 "С протягом 120 хвилин в 1,5 мл 2,5 М

Маон. Після омилення в кожен зразок додавали 2,5 мл абсолютного етанолу, розчини перемішували і залишали відстоюватися на ніч. Потім в кожен зразок додавали петролейний ефір (4,8 мл), суміші спочатку інтенсивно струшували протягом 2 хвилин, а потім центрифугували при 1000 худ на настільній центрифузі 5Зогма!! протягом 5 хвилин. Отримані шари в петролейному ефірі, які містили неомилювані ліпіди, видаляли і відкидали. Водний шар такий що залишився підкисляли до рН « 2 шляхом додавання 12М НСІ і двічі екстрагували 4,8 мл петролейного ефіру. Об'єднані органічні фракції переносили в сцинтиляційні флакони для рідких середовищ, сушили в атмосфері азоту, розчиняли в 7 мл рідкому сцинтиляційному середовищі Адиазої, визначали радіоактивність з використанням рідинного сцинтиляційного аналізатора ВесКтап 6500. Результати виражали у вигляді числа розпадів за хвилину (ОРМ) на міліграм тканини.

Результати дослідження синтезу жирних кислот іп мімо наведено на Фігурі 8 і Фігурі 16, на яких показано, що значення ЕО5О для кожного із з'єднань 1-181 і І-278 становлять менше 0,3 мг/кг маси тіла.

Приклад 253

Сполуки відповідно до даного винаходу також випробували в дослідженні з вимірюванням дихального коефіцієнту, що описано в роботах Нагмуоос еї аї. "Іволтуте-попзеїесіїме М-Зирвійшеай

Сопсепігайопв5, ІппіБії Рану Асій Зупіпевів, апа Іпстєазе Райу Асіа Охідайоп іп Сийигей СеїІв апа іп Ехрегітепіа! Апітаїв" Чоштаї ої Віоіодіса! Спетівігу (2008) 278, 37099-37111. Далі наведено типовий спосіб дослідження, в якому вимірювали відношення вироблення діоксиду вуглецю і споживання кисню у щурів.

Самців щурів лінії Спраг-Доулі (350-400 г), яких розміщували в стандартних лабораторних умовах і яким надавали доступ до корму, витримували без доступу до корму або витримували без доступу до корму, а потім надавали доступ до їжі з високим вмістом сахарози протягом 2 днів до початку експерименту, видаляли з клітин, зважували і поміщали в закриті камери (43"43"710 см) калориметра (по одному щуру в камеру). Камери розміщували в блоки контролю активності. Перед кожним використанням калориметр калібрували, витрату повітря встановлювали на 1,6 літри/хв, часи стабілізації системи та відбору проб встановлювали на 60 і 15 секунд, відповідно. Споживання кисню, вироблення СО 2 і рухову активність на вихідному рівні вимірювали кожні 10 хвилин аж до З годин до початку лікування. Після отримання даних вихідного рівня камери відкривали і щурам вводили 1,0 мл пероральний болюс, що містить водний 0,595 розчин метилцелюлози (контроль з носієм) або водний 0,595 розчин метилцелюлози, що містить досліджувану сполуку, а потім повертали їх до камери Охутах.

Вимірювання проводили кожні 30 хвилин протягом ще 3-6 годин після введення дози. Для визначення дії, що викликається введенням носія і змінами КО (дихальний коефіцієнт) протягом експерименту (якщо вони відбувалися), використовували контрольні групи, яким вводили носій.

Для визначення максимального можливого зниження КО використовували контрольні групи, яким вводили носій після нічного голодування. За отриманими результатами будували графіки залежності абсолютного значення КО (СКО) від часу.

Зо Результати дослідження синтезу жирних кислот іп мімо наведено на фігурі 9 їі Фігурі 10, на яких показано, що сполука І-181 знижує КО приблизно до 80-90 95 від початкового рівня, і при введенні І-181 відбувається залежне від дози зниження КО).

Приклад 254

Сполуки відповідно до даного винаходу також випробували в дослідженні загибелі клітин з використанням йодиду пропідію (РІ), заснованому на способі, описаному в мап Епдеїапа еї аї. "А поме! аззау 0 теєазиге Іо55 ої ріазта тетбгапе азуттейу адигіпд ароріовзі5 ої аднегепі сеїїв іп сийиге" Суютеїгу (1996) 24 (2), 131-139. Далі наведено типовий спосіб дослідження, в якому вимірювали число непошкоджених мітотичних клітин після введення лікарського засобу.

Клітини печінковоклітинної карциноми (такі як Нерс2 або НерзВ) висівали в 24-ямковий планшет з щільністю 1.106б/мл в 0,5 мл живильному середовищі і інкубували протягом З годин, що є достатнім для злипання клітин. Клітини обробляли досліджуваними сполуками, 1 мкМ доксорубіцином (1,2) або носієм (ДМСО) як контроля протягом 120 годин після лікування: а.

Спочатку видаляли супернатант з культурою в 2 мл пропіленову пробірку і поміщали її в лід; б.

Промивали лунки 0,5 мл РВ5, переносили промивний розчин в 2 мл пробірку, що містить супернатант з культурою (плаваючі клітини). Витримували клітини в льоду. Збирали шляхом додавання в лунки 200 мкл акутази протягом 5 хвилин. Інактивовували з використанням 300 мкл середовища. Заповнювали і спускали піпетку, потім переносили трипсинізовані клітини з лунки в 2 мл пробірку з плаваючими клітинами (загальний об'єм: 1,5 мл). Витримували клітини в льоду.

Примушували клітини при 0,6 гої протягом 10 хвилин при 4 градусах. Аспірували середовище.

Повторно суспендували в 500 мкл середовища шляхом перемішування на вортексі з імпульсами приблизно 15 сек. Витримували клітини в льоду.

Для підрахунку клітин: додавали 20 мкл клітин в планшет після перемішування на вортексі з імпульсами 15 сек. Витримували планшет в льоду. Потім перед початком підрахунку додавали 20 мкл трипанового синього. Визначали число клітин з використанням лічильника клітин ТС10

Віогаа. Примушували клітини при 0,6 гої протягом 10 хвилин при 4 градусах. Обережно аспірували середовище. Повторно суспендували в 500 мкл буфера ІХ, що зв'язує анексін, шляхом перемішування на вортексі. Переносили клітинну суспензію в 5 мл пробірку ГАС5, потім додавали 5 мкл йодиду пропідію. Обережно примушували клітини і інкубували протягом 15 хвилин при КТ без доступу світла.

Для аналізу проточної цитометрії як негативний контроль для кожного моменту часу використовували незабарвлені/необроблені зразки, а як позитивний контроль для кожного моменту часу використовували зразки, оброблені доксорубіцином. Використовували проточний цитометр ЕАСсС5бсап, гістограми РІ 2-А аналізували з використанням програмного забезпечення

Ніомл)о. Результати дослідження загибелі клітин з використанням РІ зображено на Фігурі 14.

Приклад 255

Сполуки відповідно до даного винаходу також випробували в дослідженнях ожиріння, викликаного дієтою з високим вмістом жирів (0ІФ0). Далі наведено типовий протокол дослідження.

Сполуки відповідно до даного винаходу можна легко змінювати для клінічного застосування як агентів проти ожиріння, агентів, що поліпшують чутливість до інсуліну, агентів, що повертають назад гіперінсулінемію, і агентів, що повертають назад стеатоз печінки. Вказану активність визначали шляхом вимірювання кількості досліджуваної сполуки, яка знижує масу тіла і процентний вміст жиру в організмі, знижує рівень інсуліну в плазмі, сповільнює ріст і/або прискорює зниження рівня інсуліну та глюкози в плазмі у відповідь на пероральні глюкозні навантаження і знижує рівень ліпідів у печінки тварин в порівнянні з носієм, використовуваним як контроль у відсутність досліджуваних сполук. Щурам лінії Спраг-Доулі надавали доступ до стандартного корму, до раціону з високим вмістом сахарози (наприклад, дієта гризунів АІМ7бА;

Кезеагсі аієї5 Іпс. кат. Мо 10001) або до раціону з високим вмістом жирів (наприклад, Кезеагсп дієї5 Іпс., кат. Мо 12451), починаючи з 3-8 тижнів до початку введення досліджуваної сполуки.

Можливість використання сполук відповідно до даного винаходу проти ожиріння, для поліпшення чутливості до інсуліну, повернення назад гіперінсулінемії і повернення назад стеатозу печінки демонстрували шляхом оцінки зміни ряду параметрів метаболізму ліпідів і вуглеводів за допомогою способів, заснованих на стандартних процедурах, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Наприклад, після 3-8-тижневого періоду доступу до стандартного корму, дієті з високим рівні жирів або сахарози ай Ірйшт, тваринам, які продовжували вживати зазначений раціон, протягом 1-8 тижнів вводили досліджувану сполуку за допомогою примусового перорального способу у воді або сольовому розчині або у воді або в сольовому розчині, що містить 0,5 96 метилцелюлози, у відповідності зі схемою дозування ОО, ВІО або ТІО.

Зо У різні моменти часу під час дослідження, а також після умертвіння (шляхом асфіксії з використанням СО») з хвостової вени щурів без анестезії або з порожнистої вени вбитих тварин збирали зразки крові в пробірки, що містять гепарин або ЕДТА, для наступного поділу на центрифузі та отримання плазми. За допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, вимірювали рівень параметрів метаболізму ліпідів і вуглеводів в плазмі, які, як відомо фахівцям в даній області техніки, змінюються відповідно до зміни дії проти ожиріння, дії, що стосується поліпшення чутливості до інсуліну, поводженню назад гіперінсулінемії та обігу назад стеатозу печінки, включаючи, але не обмежуючись ними, холестерин і тригліцериди, глюкоза, інсулін, лептин, адипонектин, кетонові тіла, вільні жирні кислоти.

Можливість використання сполук відповідно до даного винаходу проти ожиріння також можна продемонструвати шляхом оцінки можливості їх використання для зниження маси тіла, зниження відсоткового вмісту жирів в організмі (виміряного, наприклад, за допомогою аналізу двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДЕРА)) і зниження рівня лептину в плазмі.

Можливість використання сполук відповідно до даного винаходу проти ожиріння і для повернення назад стеатозу печінки також можна продемонструвати шляхом оцінки можливості їх застосування для зниження концентрації тригліцеридів в печінці за допомогою способів екстракції і кількісної оцінки, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Можливість використання сполук відповідно до даного винаходу для поліпшення чутливості до інсуліну і повернення назад гіперінсулінемії також можна продемонструвати шляхом оцінки їх використання для уповільнення росту та/або прискорення зниження рівня інсуліну та глюкози в плазмі у відповідь на пероральні глюкозні навантаження за допомогою способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки.

Можливість використання сполук відповідно до даного винаходу проти ожиріння, для поліпшення чутливості до інсуліну, повернення назад гіперінсулінемії і повернення назад стеатозу печінки показана на прикладі дії запропонованої сполуки І-181. При примусовому пероральному введенні сполуки І-181 в 0,5 906 метилцелюлозі в сольовому розчині один раз на день в дозах 0, 3, 10 і 30 мг/кг щурам лінії Спраг-Доулі, яких витримували на дієті з високим вмістом жирів протягом 4 тижнів до початку введення і продовжували витримувати на тій же дієті з високим вмістом жирів протягом 2-тижневого введення досліджуваної сполуки, сполука І- 181 призводила до залежному від дози зниження загальної маси тіла в порівнянні з 60 контрольними тваринами, яким вводили носій, але не до супутнього зниженню споживання їжі.

Результати вимірювань зниження загальної маси тіла після лікування щурів з БІО, викликаним вживанням їжі з високим вмістом жирів, з використанням сполуки І-181 показані на Фігурі 11.

Ступінь зниження маси тіла була прямо пропорційна рівню лікарського засобу в плазмі, виміряним у завершенні дослідження. Рівень лептину в плазмі, який, як відомо, є показником загального вмісту жиру в організмі і який підвищувався при вживанні раціону з високим вмістом жирів, знижувався при оцінці після завершення введення всіх доз сполуки 1-181, це вказує на те, що зниження маси тіла відбувалося в результаті зниження рівня жирів в організмі. Також проводили оцінку рівня лептину в плазмі тварин, які вживали стандартний корм гризунів (безжировий контроль), для визначення ступеня нормалізації параметрів, що забезпечується сполукою 1-181. Рівень інсуліну в плазмі, який підвищувався в результаті вживання раціону з високим вмістом жирів, знижувався практично до рівня безжирового контролю для всіх трьох доз сполуки І-181 у відсутність супутнього зниження рівня глюкози в плазмі, це вказує на поліпшення чутливості до інсуліну після лікування з використанням сполуки 1І-181. Результати вимірювань зниження рівня інсуліну в плазмі після лікування щурів з БІО, що викликані дієтою з високим вмістом жирів, з використанням сполуки 1І-181 показані на Фігурі 12. Рівень тригліцеридів в печінці, який підвищувався при вживанні раціону з високим вмістом жирів, знижувався залежним від дози чином після лікування з використанням сполуки 1-181 і приходив до нормального рівня безжирового контролю згідно з оцінкою самої високої дози. Результати вимірювань зниження рівня тригліцеридів і холестерину в печінці після лікування щурів з БІО, що викликані дієтою з високим вмістом жирів, з використанням сполуки 1-181 показані на Фігурі 13. Лікування з використанням сполуки І-181 не приводило до збільшення маси печінки або рівня маркерів функції печінки, АЛТ і АСТ. У тих дослідженнях, де сполуку І-181 примусово перорально вводили один раз на день в 0,5 95 метилцелюлозі в сольовому розчині в дозах 0, 3, 10 ї 30 мг/кг щурам лінії Спраг-Доулі, яких витримували на дієті з високим вмістом сахарози протягом 4 тижнів перед початком введення і продовжували витримувати на тій же дієті з високим вмістом сахарози протягом двотижневого введення досліджуваної сполуки, сполука І- 181 забезпечувала залежне від дози зниження рівня холестерину і тригліцеридів у плазмі.

Результати вимірювань дії сполуки І-181 на рівень холестерину в плазмі і тригліцеридів у плазмі в дослідженнях ожиріння, викликаного дієтою, показані нижче в Таблиці 4. Дані показані у

Зо вигляді середніх значень для п-14 тварин на групу х СКО.

Таблиця 4

Зниження рівня холестерину і тригліцеридів у плазмі у щурів з БІО, що викликано дієтою з високим вмістом сахарози, після лікування з використанням 1-181. о Дозаітвт дове» холестерину вплязм'мпіле) | Сівень тригліцеридів в плазмі (мпіл).

Доза І-181 станд. корм

Незважаючи на те, що був описаний ряд варіантів реалізації даного винаходу, слід розуміти, що типові приклади можна змінювати для забезпечення інших варіантів реалізації, в яких застосовують сполуки і способи відповідно до даного винаходу. Таким чином, слід розуміти, що обсяг даного винаходу повинен бути визначений формулою винаходу, що додається, а не конкретними варіантами реалізації, наведеними як прикладами.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули ІЇ з'бсм то нос в Б в Ї або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: А" являє собою водень або Сі-4аліфатичну групу, необов'язково заміщену одним або більше галогеном, -ОН, -5А, -М8», -МеС(О)В8, -С(О)МЕ», -МеС(О)МЕ», -МОС(ОВ, -ОС(О)МФ», - МБО», -502М2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -Б(ОК або -5028; В? являє собою Ну, де Ну вибраний з 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-б6--ленного етеро ароматич етеро ароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, та 8-10-членного біциклічного етеро ароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -ОВ, -58, -М8», -МОС(О)В, -С(О)МФ», -МОС(О)МО», - МеС(ОЮВ, -ОС(О)МФе», -Ме5О»В, -502М82, -О(О)В, -Ф(О)ОВ, -ОС(О)В, -5(О)8, -5028, -В(ОН)» або необов'язково заміщене кільце, вибране з фенілу та 5-б--ленного етеро арома, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; В" являє собою необов'язково заміщене етероаабо етеро ар кільце; кожен з ЕЕ? і КУ незалежно являє собою -Н, -ОН, -58, -МО», -МеС(О)В, -С(О)МФ», -МОС(О)МО», - МеОС(ОЮВ, -ОС(О)Ме», -Ме5О2В, -502М», -О(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -5Х0)8 або -502Е; або Во ї КУ взяті разом з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; кожен з К" і 27 незалежно являє собою водень, -Н, -ОН, -58, -МФ», -МОС(О)В, -С(О)МФ», - МОС(О)Ме», -МеС(О)ЮВ, -ОС(О)Ме», -МеБО»Н, -502М», -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -Б(О)А або -502К; або К'/ і К/ взяті разом з утворенням 3-8-ч-ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич карбоциклічного кільця або 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, Зо незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; та кожен К незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з С- валіфатичної групи, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6--ленного етеро ароматич етеро ароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, та 8-10-членного біциклічного етеро ароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; за умови, що сполука не являє собою сполуку, вибрану з: 2-1-(28)-2-К4-гідроксициклогексил)окси|-2-(2-метоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)- 2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|(2,3-4|Іпіримідин-3-іл|І---метилпропанову кислоту, 2-(11-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанову кислоту і 2-1-(28)-2-(2-етоксифеніл)-2-(оксан-4-ілокс)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанову кислоту.

2. Сполука за п. 1, у якій К' являє собою метил або трифторметил, або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 2, у якій К? являє собою оксазоліл, або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за п. 2, у якій КЗ являє собою тетразоліл, -«С(О)ОВ, -С(О)М8» або -ОБК, або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за п. 1, у якій кожен з ЕР і КУ являє собою метил, або її фармацевтично прийнятна сіль.

б. Сполука за п. 1, у якій КЗ являє собою -С(0О)ОВК або -С(О)МФ», або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука за п. 6, у якій ЕЗ являє собою -С(О)ОН, або її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Сполука формули ІЇЇ в! О во ву м дз з'см7то око 7 І - Ге чу (Ка п або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В' являє собою водень або С|і-заліфатичну групу, необов'язково заміщену одним або більше галогеном, -ОН, -5А, -М8», -МеС(О)В8, -С(О)МЕ», -МеС(О)МЕ», -МОС(ОВ, -ОС(О)МФ», - МБО», -502М2, -С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -Б(ОК або -5028; В? являє собою Ну, де Ну вибраний з 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-б6--ленного етеро ароматич етеро ароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, та 8-10-членного біциклічного етеро ароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -ОВ, -58, -М8», -МОС(О)В, -С(О)МФ», -МОС(О)МО», - МеС(ОЮВ, -ОС(О)МФе», -Ме5О»В, -502М82, -О(О)В, -Ф(О)ОВ, -ОС(О)В, -5(О)8, -5028, -В(ОН)» або необов'язково заміщене кільце, вибране з фенілу та 5-б--ленного етеро арома, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожен з З і КУ незалежно являє собою -НВ, -ОВ, -58, -М», -МОС(О)В, -С(О)МО», -МЕОС(О)МЕ», - МеОС(ОЮВ, -ОС(О)Ме», -Ме5О2В, -502М», -О(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, -5Х0)8 або -502Е; або Во ї КУ взяті разом з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; В? являє собою -Н, -С(О)МФ» або -С(О)В; кожен ЕЗ незалежно вибраний з галогену, -В, -ОВ, -58, -МФ» та дейтерію; кожен К незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з С- валіфатичної групи, 3-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого етеро ароматич гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6--ленного Зо етеро ароматич етеро ароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, та 8-10-членного біциклічного етеро ароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; і п приймає значення 0-5; за умови, що сполука не являє собою сполуку, вибрану з: 2-1-(28)-2-К4-гідроксициклогексил)окси|-2-(2-метоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)- 2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|(2,3-4|Іпіримідин-3-іл|І---метилпропанову кислоту, 2-(11-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанову кислоту і 2-1-(28)-2-(2-етоксифеніл)-2-(оксан-4-ілокс)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанову кислоту.

9. Сполука формули ІМ в! О вів м дз з'см то де й Й /р8 ЗК й М або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В' являє собою водень або Сі-заліфатичну групу, необов'язково заміщену одним або більше галогеном, -ОВ, -58, -М(Р)2, -ЩРІС(О)В, -«Ф(ОМ(Р)2, -«ЖА)С(ОМАР)2, -«ЖР)С(ООЮВ, -ОС(ОМ(Р)», -МЖ(В)ЗО»В, -502М(А) 2, -С(О)Н8, -Ф(О)ОВ, -ОС(О)В, -«Б(ОК або -5028; В являє собою Ну, де Ну вибраний з 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6-членного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, та 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; ВЗ являє собою водень, галоген, -СМ, -ОВ, -58, -М(В)2, -ЩА)С(О)В, -С(ОМ(А)»2, -«ЩА)С(ОМАР)», -МЖА)С(ООВ, -ОС(О)МВ)2, -М(А)ЗО»В, -502М(А)», -Ф(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(ОВ, -5Х0)8, -50528, - В(ОН)»: або необов'язково заміщене кільце, вибране з фенілу та 5-6--ленного гетероарилу, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; кожен з К? і БУ незалежно являє собою -В, -ОН, -58, -М(В)2, -ЩА)С(ОВ, -С(ОМ(В)», - М(РІС(ОМВ)», -«Щ АСВ, -ОС(ОМ(Р)2, -М(В)5О2В, -502М(А)2, -«С(О)В, -С(О)ОВ, -ОС(О)В, - З(О)В або -БОЕ; або Р і КУ взяті разом з утворенням циклопропіленільної, циклобутиленільної або оксетанільної групи; В являє собою -В, -С(О)М(В)2 або -С(О)В; кожен КЗ? незалежно вибраний з галогену, -В, -ОВ, -58, -М(В)2 та дейтерію; кожен К незалежно являє собою водень або необов'язково заміщену групу, вибрану з С- валіфатичної групи, 3-8-членного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного карбоциклічного кільця, фенілу, 8-10-ч-ленного біциклічного ароматичного карбоциклічного кільця; 4-8--ленного насиченого або частково ненасиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, 5-6--ленного моноциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки, та 8-10-членного біциклічного гетероароматичного кільця, що містить 1-5 гетероатомів, незалежно вибрані з азоту, кисню або сірки; і п приймає значення 0-5; Зо за умови, що сполука не являє собою сполуку, вибрану з: 2-1-(28)-2-К4-гідроксициклогексил)окси|-2-(2-метоксифеніл)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)- 2,4-діоксо-1Н,2Н,ЗН.4Н-тієно|(2,3-4|Іпіримідин-3-іл|І---метилпропанову кислоту, 2-(11-(2-(2-метоксифеніл)-2-(оксан-4-ілоксі)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанову кислоту і 2-1-(28)-2-(2-етоксифеніл)-2-(оксан-4-ілокс)етил|-5-метил-6-(1,3-оксазол-2-іл)-2,4-діоксо- 1нНеН,ЗН,аН-тієно|2,3-4|піримідин-3-іл|-2-метилпропанову кислоту.

10. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або наповнювач.

а Ех СН : Ше и - Ей Й Фе ту - ВО Кй з щі КЕ Я й З Же : Ж шк хх ГІВ Темі ща ДА все АСК ЖЕ» ьо Ж й м Ва щі жо Ей Вк Й КУ а. нн шин а оон росооо ооо кс ОАКНККИ ДН З 4 ріж рамі

Фіг. 7 киекяМм сині круєи СКМ ВХ Я що ЕМ Тр ІНАУ МК ВК МАХ Н ЗНА сФоріркевн; ВНХМ ШК - ЗКУ КМ? і Жоазм схочеціМ ОКО КО Є БО МАМО ПУ Н ЗОНІ осБевиях мервехі уд рігу В мибі еВ Є НК, мкм ска Н КОЮ ад а мк й і Ко бежяка ЖК у Е Зло Ж. Соки ЖК. ЧК, Н ж КІ ГМО я Б: Н У Я Ж. г"

Бо. . Ме вужі ВІВ - Н ги : в і ; ще "Кх : ш ! х ща Н вч Болт. : ща ! КЕ МОЖЕ: з НЕ : : г ! й ху я і М в! у ії ! 5 ОЗ, 7 Же І Е КЕ | я й Й : З зн - й Н : Я х ох ; : ! - й ж Е ЩА н а Н : що я вки : я ие Ж Е Фр я за хх Й Щі - ще З щ-х : оанвж ана дмов вв вена Ма в я ж я Я як Я У 5 що ХО 5 Ще ха Об оба во ВО Ото Ух ТА З УК 80 Ба 8 : Тека. З

Фіг. 2

Во орце КІ КК ДУ дит зд ие иа Я м АН З й ВУ ри: о дон ВЕ й ПофроАутед з ї вро ВУ 7 х ех о КУ і іх ми ча вода ми з ї Я Ух Ши З 1 Ох БІ НН Ох Ситмевою. ЗИ мий зах ї Я х гу їі А Х І: що аж Б ці х. К Я; я ах: БУ Ж с їх З КЗ Ку Ку КУ г. вас ше щ 5 оо зл гам т й ХХ Ба Бах: ОО УШЕ орла міцкм Хока ей ення ТНК ть яку «дія чт що в хвощ щоб ж в іемнерютвии і «Фіг. З ОБЛІК Ж юю ОО СЕОТВА З мкА : о, Бо Е і х їх і. хх Ка г З й в ОО точка й х в ХШКЯ ення у «ах : М З йк- пах - а Дня веж пе ва З а за яд І ех 5 Мі га І КЗ ко зуміло и і мн а СРЕЯОТВС У мкм давий ; х І х Е І Ж Н Х : | ; ух обо точка й У Е счннтнтннню нт, нн нан У Др ренентентетенорттттотесоротссесссссс т фінів, БК Ба пл З ще Мі мМ Мона Мама з МИ ЗМ Мо у мий Кс ЗИ ОО КО У КА -КТО5 ! в І МЕ ОК А НН Ася

Фіг. 4 на а нн и А а о п п п п п п п п п п п п п п п п пп п п пп пп пп пп пп : Е : Порацмех НМ Н ГЕ Ох Вр емукуммм УМ ММ УМ М КМ, КО хУ МОСК А М нн ох а МНН Ї сей : Н ЕОСКЕКККМ М рМ : КОЖ ОВ ЕКОН | - : Н г т ВОВК О : їх ЛК Он : ПИ ПІН ІД Я пої Бо 0ОжО МНН КЕ: Не І 1 ' З 7 "п А 11 Н Є ПРИКМ І ома 1 ВН Н ї ЕМ НН ож Й ПО Я 1 даті! КОЖ М М З ВА КО «ОО ЗНМ НК НИК ой 05 КИМ т НИ ОО : Бо в С ОО і Н т ши Й Й Н НИ ї р д и д КохЗ ! їх со 28 35 їх пд ї- і Н Мше учи кими г Н Н Мас иканя НКИ ДІ : і : Н : Н ; «ех Я ТІВ мк, І о оо ОО ОО ОО це а О0ОКЕШЕННИИН КК Й - Н х Нав ВИШ т ОК КН Н ж худ ОКЕОМКННК Ї Н пу ЗВ КМ. пе! ані ОН ро й КІ й 3 ЕМ НН Н х нн Б Б НИ що! - у а ЕЕ ОСЖКММОМММЕ І й 2 ' Бу ИН М Б НИ МИ ж ХЕ Я Н ' З ЗОШ Нм Вони В Н ге) З ЩА І ОК КЕН не А М Н х З ПОХОХОКООКО КО ОО «2 : х ОКОМ Б ее : М че ОНИ ОО З п І кв ІАЕ КК З ці мч Ух й є з аг У г дея ча ТЕ 6 ЕЕ Мас ія збозки Яд

Фіг. 5

ВС Са 1,7 НМ 12Хя І» тео «її х ; З шо ЖМ Я Кая 5 Кі авеноайно змо 8000 -КЮ» імкМі АССЯ во 2, НМ ЗЕД» пе: пиши - вок я їв їй ; : шо -ще рак

Фіг. 6 щ й козі Мов вом Е ж я СРОЯОТВВ ТЗ вк М Н 5 Й зов ї у у І їх хх їх задав» ї х 2 пня дорос ви за 84 З че рек

Фіг. 7 ск з Я У -х Го ІБ В15ісереднє по групах Ж Я Я Н Н ж мк вв Ж ! Й Ж І вовооо Ме вих АЇ КИННКЯ і . їв З НЯ га з. ЗО 5 С ДЕ КК В. З І Я 0. ПЕ п я ІБ о Н з в В ХО з і ІЩЕ ЗК «В ? - 5 - їх ре р 5 х х КЕ: 7 та я я г З їх же Ж Введена 1 СХ; Г5. х ї- ок 5. з х Ї м вина іа: Билев зміни дози 18 У а ус вини вини З АНЯ В с що ЯК В беж ї х м а КИ В сна а: ши ам -5 ца ЗЕ 18 15 Кз, оз В (микг «Фіг. 8 пон нн нн нн нн ння З і ге т зу" 1 й ва і Н і іеяее нео ее НАМ ее БВ лу зер й ДІЯ МО : Й вхнтжй з високим і Е і ЗА дреннннннния ДВЖВМЖ БУКДЖЕОДІВ осонні : ет ї т їх ; МАЯ х ЩЕ ек ще ке НЕ Н Ж Ю БХ Щй 0:43 Н 5 ях Еш - Н - жо: Ж дк і о х З х т Н ї ОКА ет І Н ром ся М сину, КК, дит ше дош 51 іх ке Н Х ра Кт, ни мин зн з і рон Н тя Х Мас а Ії ї Б У їі фо- Б х аа ї ї Й І З 1 Н су Мая я Х «: о А НН тай КОХ ж Тоді Х СЕН Н ОМ око. пев х у 1 Ж кі! ї, хх мс ей З нн з 1001 Н БМ х к х х І А поті : пе я Зєючуччтехя у кош р Кк С є. хх. б ї ї ! пт і Жех кн шк зе нн нн сни нн ! : Е ІДД зеесеесосесюеюсесескессресссссєесссрессовсссесресевоссееоерєеоессоосевроєсеотетотретотеосотевреттестттутттттс рот ттефтттттннюн З і ; Н Й І зе хв : і ї і У Золллтжют кю єт юю юю юю юю юю юю юю ю кю юююю юю юю юю юю юю юю юю жжюююєюютю юю юююююю тю юююю юю вв юю тю в ючи тки кт ючи чию тич кт ян а я тя я а я ять а тата ти тт тая а ут етан

Фіг. 9

Двві КО дна по, введяення 5, 0, ЗИ мкг щурам НЕК Бе х : ХМ я - НК і Ж нд КЗ т щ о ї я Її їх ін ух ее ск. Й Й І 3 д - і -- й ку й ши щі ї - й Н т зання - ке И Я ій Ж Щ че: Н ї ї Хе і Кс т, МОН У не НЯ я хх їн А ве Ше що. Ж КЕ ЩЕ НЕ тк Я г. х - г х час іня

Фіг. 10

5. Мася тіва на 34 день ща. : Ним ан о хх : ПЕВНО х ОЗ Е КЕН Я БУК ПЕНЯ й ма: КО жк ЕНН о.

а. - о за Е. сс: ЦИ Ж й Ко У Мику Фіг

Рівень інсуліну ізаключний відбів крові на 15 дені» і : і 18 Е ї ві ЩЕ: Ге КУ Я я г ко і ї х Б т х ей ШУ Ж - у секр яке - - Же жежхе я Її ще і; й К Мой З у; у Я ще з ЕК 7 вк Бе од е Ще ще Ж Ж Ж З ЕЕ го М - є щх ес р ж р мий ох Ки "ож ШЕ М пох т У «кох МЕ М « З щ КЗ о п с р 3 М що їх х як Б мов і. й Гу хо

Фіг. 12 Е х 5 Загальні тригліцериди х 0 Загальний коперзтерим З і й ще ж Ух Зі СОШ Ж хе т хх КЯ КИ я : що й во СО С КЕ З БО « х КО з кох ШЕ МЕ |! - МЕ АХ е ШЕ А З ке МЕ . СХ ші ЩЕ З шле 5 Я ко. БЕ ж і Я . С Е і хі МЕ . я ЩЕ . . х Ж, З щ . і. З Ж ШЕ хх ої ШЕ ох Я . . СХ Ж КЕ . . ж хх ЕЕ о . АХ хх . ЩЕ . х дЕ КХ е 5 М . -х ПИШИ Ти хх МЕ Жодй Я хек ню 8 ВАХ су ся гесес ВК ситно пес «сш ях дм ще се КУ а и ж Я КУ - 5 ВА А Ва шАЕ ее кВ В Ме Ва в хи ї сх Я 5 щу иа а ан і ж й У «хе «р міх Ж ЕЯ т ся о ях ГУ х до Фе х З хх Ж х ж я ЕЕ ХЕ Ж Е хх Кк к х Ж р « Кк « к КУ гя год г Гай

С. о

Фіг. 13 аЯцх З я "же : З - да ї ж . : : | Зх Жито Х ЩО | Х хе : З сх дв | СЕ хе Ж: х В З рзя : С хх І ау т СХ хх во : - Ж ЗК: В : хх СОКУ х : З ху сх ж тру! У М ХХ З 5 Вт ях хе ху ОХ о аННЯ - Б З З что ВЕ ХУ ЗА з КОХ З З БА хх хх М УМ : в хх ОХ сх хе . ме и ШЕ ВО. ши шк ШЕ ше Ши НО жо А їх : пох : с І1 їх: НЕ: їж ОЇ В ЕВ НИ НН НЕ ЗУ нин: МИ: НН НЕ ЗИ НО НС НИЗ ОО Ж: не Но З УМ : : те : ж : : : РЕ : о Нербігнлї муці) Мер о5З двкийстмиї

Фіг. 14 ТАТ умо п У ж сх й Й КЕ ШО пи тки ЧЕ зай ши шо 3 ке нок Ж кт чи г Я зи ша сеефхх п А Ж - шк Ми х У й ще р р що оо жу не КА ж й оо нан ро ках до па ода В й З шах | А У І - щ яру т «еп Ю ка ЗЕ Тх Бери че Час пеня гикУвання п серзаєв а БЕ щ їх ТЕОт Ж х ! КЗ кш 4 р ФІ Н КУ к Е кН що Щ ї яд що З Н ШК дл сен щ Ї Сан ке 5 а ж З а 5 що пи я 100 щ ' рен й С Н КО у дллллллллла : ги: ра ше ва вище ЇХ ї ОД ше Х Н о хай ЕВ ЗА АВ Ти ак 18 Масенспя лікування ДІ

Фіг. 15

ВІТ Середні результати впідпахунку жирних киспат за трупами що х Б о БУ р вант У ї- ШЕУ ПООЯ ж х І й шо. іш ши ж ше Еш шо. і. мі я ше й и МОУ ж йо -ш як їв

7. У КЗ КЯ З КУ ре і е ря Б Е - КУ х 5 р х щ е т 2 Фу «з, Я «3 я че т Ге Спосіб пікування

Фіг. 16