CN103827104A - 双碳环和三碳环乙炔基衍生物及其应用 - Google Patents

双碳环和三碳环乙炔基衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有化学式(I)的化合物：（其中R1、R2、X、Y和n是如在本文中所说明的），以及包括其的药物组合物、用途及方法。

Description

双碳环和三碳环乙炔基衍生物及其应用
发明领域
本发明提供了双碳环和三碳环乙炔基衍生物，以及使用这些衍生物的药物组合物及治疗方法。
发明背景
本发明涉及双碳环和三碳环乙炔基衍生物（这些衍生物是作为代谢型谷氨酸受体5（mGlu5受体或mGluR5）的别构调节剂而起作用的），以及使用这些化合物的药物组合物及治疗方法。
谷氨酸盐是在哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质。一种对谷氨酸盐神经传递进行调节的手段是通过代谢型谷氨酸受体（mGluRs）；另一种手段是亲离子受体。目前，已经有八种mGluR被克隆并且基于序列同源性，优选的是基于信号转导途径和药理学，被分类成三组。I组mGluR包括mGluR1和mGluR5，而II组包括mGluR2和mGluR3，并且III组包括mGlu4、6、7和8受体。
mGlu受体在正常脑功能中以及在神经性的、精神性的和神经肌肉性的障碍中具有重要作用。mGlu5受体主要位于突触后，并且在边缘大脑区域高表达。mGlu5受体还在丘脑、脊髓和迷走神经系统中进行表达，以及在皮肤中在神经末梢和C纤维上进行外周表达。
mGlu5受体的配体已经显示出有希望用于外周和中枢神经系统障碍。参见，如G.耶施克（Jaeschke）等人，“mGlu5受体拮抗剂及它们的治疗潜力（mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential）”，治疗术专利专家评论（Expert Opin. Ther. Patents），2008，18，2：123-142。但是某些人提出，靶向正位结合位点（orthosteric binding site）的谷氨酸盐类似物可能会受到关于不同的mGluR亚型的低度脑渗透以及不足的选择性的限制。由于合成的激动剂经常被设计成是代谢稳定的，它们可以导致对该受体的连续刺激。由于潜在的受体脱敏问题，这种持续刺激不一定是希望的。同样，对于受体占用，合成的拮抗剂可以导致受体功能的长时间的阻滞，这与一种中枢神经系统障碍的病理动力学是不相容的。
然而，对mGlu5受体的一种更具选择性并且受控制的“微调”活动通过别构调节是可行的。参见如P.巴赫（Bach）等人，“代谢型谷氨酸受体5调节剂及它们的潜在的治疗应用（Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications）”，治疗术专利专家评论（Expert Opin. Ther. Patents），2007，17，4：371-381。别构调节是指通过一种调节剂配体而结合到一个受体上的一个位点，该位点与该正位初级底物或配体结合位点是不同的。这种配体结合过程导致了构象变化，这可以深深地影响该蛋白质的功能（例如G蛋白偶联受体，诸如mGluR，包括mGluR5）。对该mGlu5受体进行别构调节的新颖的mGluR5配体可以改善传统的中枢神经系统药剂的治疗窗和/或对中枢神经系统障碍的治疗。本发明针对这些目的以及其他重要目的。 
发明概述
本发明提供了具有化学式 (I) 的化合物：
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其中：
R1和R2独立地是芳基、杂芳基、杂环基，它们任选地独立地被烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、酮环烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基单取代、二取代或三取代；并且
当n = 0和1时，X和Y是H；并且
当n = 1时，X与Y两者都是与-CH2-相连接的键，以形成一种三环金刚烷基核心；或其药学上可接受的盐。
单独使用或作为一种基团的一部分使用的术语“烷基”，除非另行说明，在本文中被定义为一种1至8个碳原子的直链或支链饱和烃。在某些实施方案中，烷基部分包含8、7、6、5、4、3、2或1个碳原子。在本文中，在术语“烷基”不带一种碳原子范围而出现的地方，它是指一种C1-C8的范围。在本文中，在术语“烷基”带有一种碳范围而出现的地方，它是指一种在该所明确的碳范围内的任何数目的烷基，诸如一种C1-C3烷基是指甲基、乙基或丙基。饱和烃烷基部分的实施例包括但不限于以下化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等等。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“烷氧基”除非另行说明，在本文中被定义为-O-烷基，其中“烷基”是如在本文中先前所定义的。烷氧基部分的实施例包括但不限于下述化学基团，诸如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及同系物、异构体等等。 
发明概述
本发明提供了具有化学式 (I) 的化合物：
其中：
R1和R2独立地是芳基、杂芳基、杂环基，它们任选地独立地被烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、酮环烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基单取代、二取代或三取代；并且
当n = 0和1时，X和Y是H；并且
当n = 1时，X与Y两者都是与-CH2-相连接的键，以形成一种三环金刚烷基核心；或其药学上可接受的盐。
单独使用或作为一种基团的一部分使用的术语“烷基”，除非另行说明，在本文中被定义为一种1至8个碳原子的直链或支链饱和烃。在某些实施方案中，烷基部分包含8、7、6、5、4、3、2或1个碳原子。在本文中，在术语“烷基”不带一种碳原子范围而出现的地方，它是指一种C1-C8的范围。在本文中，在术语“烷基”带有一种碳范围而出现的地方，它是指一种在该所明确的碳范围内的任何数目的烷基，诸如一种C1-C3烷基是指甲基、乙基或丙基。饱和烃烷基部分的实施例包括但不限于以下化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等等。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“烷氧基”除非另行说明，在本文中被定义为-O-烷基，其中“烷基”是如在本文中先前所定义的。烷氧基部分的实施例包括但不限于下述化学基团，诸如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及同系物、异构体等等。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“羟烷基”除非另行说明，在本文中被定义为-烷基-OH，其中“烷基”是如在本文中先前所定义的。非限制性实施例包括-CH2-OH、-(CH2)2-OH、-(CH2)3-OH等等。
如在本文中所使用的，单独使用或与其他术语结合使用的术语“环烷基”，除非另行说明，在本文中被定义为一种具有从3至8个环碳原子的环化的烷基基团，其中“烷基”是如在本文中所定义的。环烷基部分的实施例包括但不限于下述化学基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基还指的是环烷基部分，其中该环烷基基团被卤素、羟基、氰基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷基酰胺、二烷基酰胺等等所取代。
如在本文中所使用的，单独使用或与其他术语结合使用的术语“酮环烷基”，除非另行说明，在本文中被定义为一种具有附接于其的酮基的环烷基，其中“环烷基”是如在本文中先前所定义的。实施例包括环戊酮或环己酮。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“卤代基（halo）”或“卤素（halogen）”，除非另行说明，在本文中被定义为氟、氯、溴或碘。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“芳基”，在本文中被定义为可以是一个单个环（单环的）或融合在一起或共价连接的多个环（例如二环的、三环的、多环的）。该芳基部分的任何适当的环位置都可以共价地连接到所定义的化学结构。芳基部分的实施例包括但不限于下述化学基团，诸如苯基、1-萘基、2-萘基等等。如在本文中所说明的，一种芳基基团可以是未经取代的或经取代的。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“杂芳基”除非另行说明，在本文中被定义为一种单环或多环（融合在一起或共价连接的）芳香族烃环，该单环或多环芳香族烃环包括一个或多个杂原子，该一个或多个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团的实施例包括，但不限于，吡啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、2-喹啉基、2-喹唑啉基、3-苯基-2-喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基等等。如在本文中所说明的，一种杂芳基基团可以是未经取代的或经取代的。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“杂环基”，除非另行说明，在本文中被定义为一种通过从杂环的任何环原子去除氢原子而形成的一价基团。在某些实施方案中，该杂环基包含1、2、3或4个杂原子，这些杂原子独立地选自于O、S和N。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“酰基”，除非另行说明，在本文中被定义为具有化学式-C(O)-烷基的基团，其中烷基是如在本文中先前所说明的；即一种烷基羰基，诸如甲酰基、乙酰基等等。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“氨基烷基”，除非另行说明，在本文中被定义为烷基-氨基，其中术语“烷基”是如在本文中先前所定义的，并且术语“氨基”是-NH2、-NH-或–N<。非限制性实施例包括-CH3NH-、CH3CH2NH-、(C1-C3烷基)NH-、(C1-C3烷基)2N-等等。
单独使用或与其他术语结合使用的术语“烷氨基”，除非另行说明，在本文中被定义为氨基-烷基，其中术语“烷基”是如在本文中先前所定义的，并且术语“氨基”是-NH2、-NH-或-N<。非限制性实施例包括-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2等等。
本发明的另一个方面是一种组合物，该组合物包括药学有效量的根据本发明的化合物、以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的组合物可适应于任何给药方式，诸如口服（包括舌下给药）、经由植入物、肠道外（包括静脉内、腹膜内、关节内以及皮下注射）、经直肠、经鼻、局部、经眼（经由滴眼剂）、经阴道以及经皮。
本发明的化合物可作为游离碱或以衍生自药学上可接受的酸或碱的盐的形式而使用。该盐包括但不限于以下各项：与无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸以及磷酸）的盐，以及与有机酸（如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、扑酸以及对甲苯磺酸）的盐。其它盐包括与碱金属或碱土金属（如钠、钾、钙和镁）的盐，或与有机碱的盐，包括季铵盐。药学上可接受的无机与有机酸加成盐的另外的非限制性实施例包括在下面的文献中所列出的那些：[S. M. 贝尔热（Berge）等人，药学行业杂志（J. Pharm. Sci.），1977，66,1:2，以及G. S. 波勒库恩（Paulekuhn）等人，医药化学杂志（J. Med. Chem.）2007，50，26：6665-6672]。
当如以上所说明的对本发明的化合物进行使用时，它可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体（例如溶剂、稀释剂等等）联用。这类药物制剂可以以下述形式口服给药，如片剂、胶囊（包括，例如时间释放和持续释放制剂）、丸剂、锭剂、气雾剂、可分散粉剂、颗粒、溶液、悬浮液（含有例如一种助悬剂，以例如从大约0.05%至大约5%的助悬剂）、糖浆剂（含有例如糖或一种糖替代物，诸如阿斯巴甜，以例如大约10%至50%的糖或糖替代物）、酏剂等等，或者以无菌注射溶液、悬浮液或乳液（在一种等渗介质中含有例如从大约0.05%至大约5%的助悬剂）的形式胃肠外给药。以重量计，这类制剂可以含有例如从大约25%至大约90%的活性成分以及结合的载体，更习惯地是从大约5%至大约60%。所采用的活性成分（例如本发明的化合物或盐及其前药或代谢产物）的有效剂量可变化，这取决于所使用的具体的化合物、盐、前药或代谢产物、给药方式、患者的年龄、重量、性别和医学症状、以及正在治疗的疾病、障碍、病症和/或系统的严重性。对于本领域的普通技术人员，对用于个体哺乳动物的合适的给药与剂量形式的选择将是很显然的。这类决定对于本领域的普通内科医师、兽医或临床医师来说是常规的（参见例如哈里森内科学原理（Harrison's Principles of Internal Medicine）、安东尼·福西（Anthony Fauci）等人（eds.）14th ed.纽约：麦格劳-希尔（1998））。此外，该剂量方案可以进行调整，以提供最佳的治疗反应。例如，可以每日给予若干分次剂量，或者可以按治疗情况的需要所表明的，将该剂量成比例地减少。
当适合活性成分的性质和所需具体给药形式时，可以使用固体载体，例如淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖以及高岭土，液体载体，例如无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂以及食用油，诸如玉米、花生以及芝麻油。可以有利地包括在药物组合物的制备中通常使用的佐剂。佐剂的非限制性实施例包括调味剂、着色剂、防腐剂以及抗氧化剂，诸如维生素E、抗坏血酸、BHT以及BHA。
活性化合物还可以胃肠外给药或腹膜内给药。作为游离碱、中性化合物或药学上可接受的盐的该活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂（诸如羟丙基纤维素）适当混合的水中进行制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇以及其混合物（在油中）中制备分散液。这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物在储存与使用的普通条件下生长。
由本领域的工作人员所理解的是，本发明的这些化合物中的某些可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以产生对映异构体和非对映异构体。本发明包括拥有该所指出的活性的所有的立体异构体，包括单独非对映异构体和拆分的在对映异构体意义上的纯立体异构体、连同外消旋体、以及立体异构体的所有的其他变化，及其混合物和药学上可接受的盐。旋光异构体可通过本领域的普通技术人员所知的惯用程序而以纯的形式获得，并且包括但不限于手性色谱分离、非对映异构体盐的形成、动力学拆分以及不对称合成。还应理解，本发明包含拥有该所指出的活性的所有可能的区域异构体、内-外异构体及其混合物。这类异构体可通过本领域的普通技术人员所知的惯用程序而以纯的形式获得的，并且包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法以及高效液相色谱法。由本领域的工作人员所理解的是，本发明的这些化合物中的某些可由于位阻旋转而呈手性，并且产生阻转异构体，这些阻转异构体可通过本领域的普通技术人员所知的惯用程序而拆分并且以纯的形式获得。由本领域的工作人员所进一步理解的是，本发明的这些化合物中的某些包括结构异构体，包括互变异构体。
本发明的另一个方面是具有化学式 (I) 的化合物的用途，以及用于对该具有化学式 (I) 的化合物进行使用的方法。
本发明应理解为包括对具有化学式 (I) 的化合物与有用于在本文中所说明的这些用途和方法的任何药物组合物的任何组合的所有同时的、按顺序的或单独的使用。
在某些实施方案中，该用途或方法包括给予有效量的具有化学式 (I) 的化合物或其盐。在某些实施方案中，该用途或方法包括给予治疗有效量的在本文中所说明的化合物或其盐。
在某些实施方案中，该方法包括给予有效量的在本文中所说明的两种或更多种化合物或其盐的组合。专门意指的是，短语“在本文中所说明的两种或更多种化合物或其盐的组合，”或“至少一种如在本文中所说明的化合物，或其药学上可接受的盐，”或说明具体化合物的类似语言，包括将这类化合物以任何比例以及以盐、中性或游离碱形式的任何组合进行给药；即包括将这类化合物都以碱的形式、都以中性形式或都以盐的形式、或者一种或多种以碱的形式以及一种或多种以中性形式、或者一种或多种以碱的形式以及一种或多种以盐的形式、或者一种或多种以中性形式以及一种或多种以盐的形式，以这些中性和/或碱性化合物和/或盐的任何比例进行给药。
如在本文中所使用的，当应用于本发明的化合物时，短语“有效量”是指表示一种足以引起预期的生物效应的量。当应用于本发明的化合物时，短语“治疗有效量”是指表示一种足以改善、减轻、稳定、反转、减慢或延缓一种障碍或疾病状态的进展或者该障碍或疾病的症状的进展的该化合物的量。在某些实施方案中，本发明的方法提供化合物组合的给药。在此类情况下，“有效量”是足以引起预期的生物效应的该组合的量。
如在本文中所使用的，术语“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”指的是治愈、改善或反转一种疾病或障碍的进展、或者改善或反转这种疾病或障碍的一种或多种症状或副作用。如在本文中所使用的，“疗法（treatment）”或“治疗（treating）”还指的是抑制或阻断，如延缓、终止、限制、阻止或妨碍，一种疾病或障碍的系统、病症或状态的进展。对于本发明的目的，“疗法（treatment）”或“治疗（treating）”另外指的是一种用于获得有益的或希望的临床结果的方法，其中“有益的或希望的临床结果”包括但不限于症状的缓解、障碍或疾病程度的减小、稳定化的（即没有恶化的）疾病或障碍状态、疾病或障碍状态的延缓或减慢、疾病或障碍状态的改善或减轻、以及疾病或障碍的缓解，不论是否是部分地或全部地、可检出的或不可检出的。
如在本文中所使用的，术语“防止（prevent）”或“预防（preventing）”指的是使免于发生或存在。如在本文中所使用的，术语“给药/给予（administering）”是指直接对本发明的化合物进行给药或者对该化合物的前药、衍生物或类似物（它们将在哺乳动物体内形成有效量的该化合物）进行给药。
在某些实施方案中，该方法是一种对疾病或障碍、或者其症状进行治疗的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的至少一种具有化学式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或障碍是一种中枢神经系统疾病或障碍，诸如在本文中所说明的那些疾病或障碍等等。
在某些实施方案中，具有化学式 (I) 的化合物的用途是用于制备一种用于治疗疾病或障碍或其症状的药物，其中该疾病或障碍是一种中枢神经系统疾病或障碍，诸如在本文中所说明的那些疾病或障碍等等。在某些实施方案中，具有化学式 (I) 的化合物的用途是用于制备一种用于改善疾病或障碍或其症状的药物，其中该疾病或障碍是一种中枢神经系统疾病或障碍，诸如在本文中所说明的那些疾病或障碍等等。
在某些实施方案中，具有化学式 (I) 的化合物用于在治疗疾病或障碍或其症状中使用，其中该疾病或障碍是一种中枢神经系统疾病或障碍，诸如在本文中所说明的那些疾病或障碍等等。在某些实施方案中，具有化学式 (I) 的化合物的用途是用于改善疾病或障碍或其症状，其中该疾病或障碍是一种中枢神经系统疾病或障碍，诸如在本文中所说明的那些疾病或障碍等等。
本发明的化合物可以别构调节mGlu5受体。一种增强或增效正位配体对于mGluR5受体的亲和力、和/或增强或增效正位激动剂的疗效的别构调节剂是别构增强剂（或增效剂）或正向别构调节剂（PAM）。参见例如，May，L.T.药理学与毒理学年评（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.）2007，47，1-51。一种减低或减小正位配体对于mGluR5受体的亲和力、和/或减低或减小正位激动剂的疗效的别构调节剂是别构拮抗剂（或抑制剂）或负向别构调节剂（NAM）。文献同前。
在某些实施方案中，该哺乳动物是人类。
在某些实施方案中，该用途或方法包括向一个需要其的人给予有效量或治疗有效量的具有化学式 (I) 的化合物。
在某些实施方案中，该中枢神经系统疾病或障碍是一种认知的、神经变性的、精神性的或神经性的疾病或障碍。在某些实施方案中，该疾病或障碍选自于由以下各项组成的组：心境障碍、焦虑、精神分裂症（包括情感性分裂症）、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、外伤诱发的神经变性、AIDS诱发的脑病、其他感染相关性脑病（即非AIDS诱发的脑病）、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍及其组合。
如在本文中所使用的，短语“心境障碍”是指若干以情感状态异常为特征的心理障碍中的任何一种，诸如但不限于双相型障碍、抑郁障碍、循环型情感障碍、心境恶劣障碍、由一种全身性医学症状引起的心境障碍、未另外指定的心境障碍、以及物质诱发性心境障碍；以及如精神障碍诊断与统计手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第四版（DSM-IV）（美国精神病学会：阿林顿，VA，1994）所表征的心理障碍。
如在本文中所使用的，短语“自闭症谱系障碍”（ASD）是指一种导致了在思考、感觉、语言以及与他人相处的能力上的严重性及广泛性损害的障碍，这经常首先在儿童早期中被诊断，并且其范围是从一种被称为自闭症（“标准的”自闭性）的严重形式、经过未另外指定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）、至一种温和得多的形式，阿斯伯格综合征（Asperger syndrome）。如在本文中所使用的，该短语还包括Rett综合征和童年瓦解性障碍，并且如在本文中所使用的，该短语与短语“广泛性发育障碍”（PDD）是同义的。
在某些实施方案中，该心境障碍是一种抑郁症（即一种抑郁障碍）。在某些这类实施方案中，该抑郁症选自于由以下各项组成的组：非典型抑郁症、双相抑郁症、单相抑郁、严重抑郁症、内源性抑郁症（即无明显原因的急性抑郁症）、更年期抑郁症（即发生在中年或老年人中的抑郁症）、反应性抑郁症（即由一种明显的创伤性生活事件引起的抑郁症）、产后抑郁症、原发性抑郁症（即没有明显的身体或心理的原因（诸如内科疾病或障碍）的抑郁症）、精神病性抑郁症以及继发性抑郁症（即似乎是由某种其他的潜在病症（诸如另一种内科疾病或障碍）引起的抑郁症）。
在某些实施方案中，该焦虑疾病或障碍是选自于包括以下各项的组：广泛性焦虑障碍、惊恐焦虑症、强迫症、社交恐惧症、表现焦虑、创伤后应激障碍、急性应激反应、适应障碍、疑病障碍、分离焦虑障碍、广场恐惧症、特定恐惧症、由全身性医学症状引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍、酒精戒断诱发的焦虑症、以及它们的组合。
在某些实施方案中，该中枢神经系统疾病或障碍是发作性疾病或障碍。在某些实施方案中，该发作性疾病或障碍选自于由以下各项组成的组：抽搐、癫痫、癫痫持续状态、以及它们的组合。
在某些实施方案中，该中枢神经系统疾病或障碍是疼痛疾病或障碍，选自于由以下各项组成的组：炎性疼痛、神经性疼痛以及偏头痛。在某些实施方案中，该神经性疼痛或偏头痛疾病或障碍选自于由以下各项组成的组：异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻肢痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、与偏头痛相关的神经性疼痛、以及它们的组合。
在某些实施方案中，该中枢神经系统疾病或障碍是神经元过度兴奋状态的疾病或障碍。在某些实施方案中，该神经元过度兴奋状态的疾病或障碍是在药物戒断中的神经元过度兴奋状态、在中毒中的神经元过度兴奋状态、或它们的组合。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍中的至少一种症状得以治疗。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是抑郁症。在某些这类实施方案中，该抑郁症的至少一种症状是情绪低落，情感低落，对某些或所有活动丧失兴趣或乐趣，食欲的改变，体重的改变，睡眠方式的改变，精神不振，乏力，低自尊，思考力、集中力或决断力降低，绝望或无价值的感觉，精神运动性激越或迟滞，自责，不适当的内疚，频繁想到死亡或自杀，计划或企图自杀，或它们的一种组合。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是焦虑症。在某些这类实施方案中，焦虑症的至少一种症状是忧虑、恐惧、颤抖、肌肉酸痛、失眠、腹部不适、头晕、易激惹、固执、重复性思维（recurring thoughts）、冲动、心脏心悸、胸痛、胸闷不适、出汗、刺痛感、窒息感、害怕失去控制、幻觉重现、恶梦、侵入性思维（intrusive thoughts）、侵入性回忆、回避行为、情感麻木、无法入睡、焦虑感、过度活跃的惊吓反应、过度警觉、愤怒爆发、虚弱、脸红、大量出汗、或它们的组合。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是精神分裂症。在某些实施方案中，精神分裂症的至少一种症状是选自于由以下各项组成的组中的一种阳性症状：幻觉、妄想、偏执、以及它们的组合。在某些这类实施方案中，精神分裂症的症状是选自于由以下各项组成的组中的一种阴性症状：社交退缩、情感贫乏、兴趣缺乏、动机降低、以及它们的组合。在某些这类实施方案中，精神分裂症的症状是选自于由以下各项组成的组中的认知症状：注意力严重缺失、对象命名的严重缺失、工作记忆的严重缺失、长期记忆储存的严重缺失、执行功能的严重缺失、信息处理减慢、神经活动减慢、长期抑郁、以及它们的组合。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是帕金森氏病。在某些这类实施方案中，帕金森氏病的至少一种症状是左旋多巴诱发的运动障碍、平衡能力差、帕金森步态、运动过慢、强直、震颤、言语改变、面部表情丧失、写字过小症、吞咽困难、流涎、疼痛、痴呆、精神错乱、睡眠障碍、便秘、皮肤问题、抑郁症、恐惧、焦虑、记忆困难、思维减慢、性功能障碍、泌尿问题、疲劳、持续疼痛、失去活力、或它们的组合。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是阿尔茨海默氏病。在某些这类实施方案中，阿尔茨海默氏病的至少一种症状是记忆损害、注意力损害、判断损害、决断损害、物理环境的定向损害、语言损害、速度依赖性活动损害、抽象推理损害、视觉空间能力损害、执行功能损害、行为障碍损害、缺乏兴趣和被动、情感淡漠、穿衣不当、自理能力差、激动、过激行为、攻击性、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、人格改变、情绪变化、痴呆、或它们的组合。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是亨廷顿氏病（如被称为亨廷顿氏障碍，并且包括亨廷顿氏舞蹈病）。在某些这类实施方案中，亨廷顿氏舞蹈病的至少一种症状是（但不限于）人格改变，诸如易激惹、愤怒、抑郁或兴趣丧失，降低的认知能力，痴呆，平衡问题，协调问题，动作笨拙，不自主的面部动作，诸如扮鬼脸、突然发作、震颤、肌肉强直、动作迟缓、突然急促和/或不自主运动、急促和/或快速眼球运动、吞咽问题以及迟疑、结巴和/或口齿不清。
在某些实施方案中，该认知性、神经变性、精神性或神经性疾病或障碍是多发性硬化症。在某些这类实施方案中，多发性硬化症的至少一种症状是视神经炎、视力模糊，眼痛、色觉丧失、失明、复视觉、眼球震颤急促眼球运动、眼辨距不良、经常性眼球运动过慢或过快（constant under- or overshooting eye movement）、核间性眼肌麻痹、眼球震颤、复视、动作和声音幻视、复视、传入性瞳孔缺陷、运动性轻瘫、单肢轻瘫、下肢轻瘫、轻偏瘫、四肢轻瘫瘫痪、截瘫、偏瘫、四肢瘫、四肢麻痹、痉挛状态、构音障碍、肌肉萎缩、痉挛、抽筋、肌张力低下、阵挛、肌阵挛、肌纤维颤搐、下肢不宁综合征、足下垂功能失调性反射（MSRS、巴彬斯奇氏、霍夫曼氏、查多克氏)、感觉异常、感觉缺失、神经痛、神经性疼痛、神经源性疼痛、莱尔米特症、本体感觉功能障碍、三叉神经痛、共济失调、意向性震颤、辨距不良、前庭性共济失调、眩晕、言语共济失调、肌张力障碍、轮替运动障碍、频繁排尿、膀胱痉挛状态、弛缓性膀胱、逼尿肌-括约肌协同失调、勃起功能障碍、性快感缺乏、逆行性射精、性冷淡、便秘、便急、抑郁、认知功能障碍、痴呆、情绪波动、情绪不稳、欣快症、双相综合症、焦虑、失语、言语障碍、疲劳、乌托夫症状（uhthoffs symptom）、胃食管反流、睡眠障碍、或它们的组合。
本发明进一步提供了用于治疗胃食管反流的用途和方法。本发明还提供了具有化学式 (I) 的化合物针对制备用于治疗胃食管反流的药物的用途。在某些实施方案中，这些用途和这些方法包括给予如在本文中所说明的化合物。
本发明进一步提供了用于治疗酒精和药物依赖的用途和方法。本发明还提供了具有化学式 (I) 的化合物针对制备用于治疗酒精依赖的药物的用途。在某些实施方案中，这些用途和这些方法包括给予如在本文中所说明的化合物。
本发明的另一方面是一种用于生产本发明的这些化合物的方法。
本发明的化合物的制备
本发明的化合物可以根据，但不限于，下文所概述的一般方法来制备。例如，随后的方案1至4旨在作为本发明一些实施方案的说明，并且没有由于它们而隐含对本发明的限制。
下面定义了首字母缩略词，如在本文中所使用的，除非在一个具体实施例中另外说明。
Boc = 叔丁氧羰基；BOP = 苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，CAS No. 56602-33-6；Cbz = 羧苄基；DCM = 二氯甲烷或亚甲基氯，CAS No. 75-09-2；DIEA = N,N-二异丙基乙胺，CAS No. 7087-68-5；DMA = N,N-二甲基乙酰胺，CAS No. 127-19-5；DMAP = 4-二甲氨基吡啶，CAS No. 1122-58-3；DMC = 2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉，CAS No.37091-73-9；DMF = N,N-二甲基甲酰胺，CAS No. 68-12-2；DMPU = 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，CAS No. 7226-23-5；DMSO = 二甲亚砜，CAS No. 67-68-5；DPPA = 叠氮化磷酸二苯酯，CAS No. 26386-88-9；EDAC = EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；EDCI = N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，CAS No. 93128-40-6；HATU = 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲烷铵，CAS No. 148893-10-1；HBTU = 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，CAS No. 94790-37-1；MTBE = 甲基叔丁基醚，CAS No. 145288-29-5；NBS = N-溴代丁二酰亚胺，CAS No. 128-08-5；NMP = N-甲基-吡咯烷酮，CAS No. 872-50-4；PCC = 氯铬酸吡啶；PyBOP = 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐，CAS No. 128625-52-5；rt = 室温；RT = LC-MS滞留时间；TBTU = O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，CAS No.125700-67-6；TEA = 三乙胺，CAS No.121-44-8；TFA = 三氟乙酸，CAS No. 76-05-1；THF = 四氢呋喃，CAS No. 109-99-9。
具有化学式 (I-a) 的化合物可以通过在方案1中概述的方法来制备。可商购的环己烷-1,3-二甲酸1在诸如在甲醇中在三甲基氯硅烷存在的条件下的酯化提供酯2。化合物2与1-溴-2-氯乙烷或1-溴-3-氯丙烷在碱的存在下进行烷化，生成双环化合物3。3在常规条件下进行皂化而给出羧酸4，该羧酸4通过一种标准的库尔修斯重排（Curtius rearrangement）接着用苯甲醇进行处理被转化成Cbz保护的胺5。化合物5在常规条件下的还原产生了伯醇6。将化合物6的Cbz保护基团去除产生了胺7，该胺7然后在常规酰胺化条件下通过与R2CO2H反应被转化成酰胺8。化合物8在常规条件下的氧化提供醛9，然后使用常规条件（诸如在碱K2CO3的存在下与二甲基（1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯反应）将该醛9转化成为炔10。炔10通过薗头（Sonogashira）反应与芳基卤化物或杂芳基卤化物R1X进行反应而提供一种具有化学式 (I-a) 的化合物。
方案1
Figure 827034DEST_PATH_IMAGE002
具有化学式 (I-a) 的化合物还可以通过在方案2中概述的方法来制备。将化合物5的Cbz保护基团去除而给出了胺11，该胺11然后被转化成Boc保护的化合物12。在常规条件下将12的酯基还原提供了伯醇13。化合物13在常规条件下的氧化产生醛14，然后使用常规条件（诸如在碱K2CO3的存在下与（1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯反应）将该醛14转化成为炔15。炔15通过标准薗头反应与芳基卤化物或杂芳基卤化物R1X进行反应生成了化合物16。将化合物16的该Boc保护基团去除而给出了胺17，然后通过与R2CO2H或R2COCl在常规条件下酰胺化将该胺17转化成一种具有化学式 (I-a) 的化合物。胺11与R2CO2H或R2COCl的酰胺化生成了化合物19。在常规条件下将19的酯基还原而提供了伯醇8，然后通过如在方案1中所说明的化合物8、9和10将该伯醇8转化成为一种具有化学式 (I-a) 的化合物。将化合物15的Boc保护基团去除而给出了胺18。18与R2CO2H或R2COCl的酰胺化产生了化合物10。炔10通过薗头反应与芳基卤化物或杂芳基卤化物R1X进行反应而提供一种具有化学式 (I-a) 的化合物。
方案2
Figure 606771DEST_PATH_IMAGE003
具有化学式 (I-b) 的化合物可以通过在方案3中概述的方法来制备。化合物20（赫莫杰尼斯（Hermogenes）N. J.等人；US 7947680 B2）与R2CO2H或R2COCl在常规条件下的酰胺化给出了酰胺21。化合物21在常规条件下的还原产生了醇22。醇22在常规条件下的氧化产生醛23，然后在常规条件下（诸如在碱K2CO3的存在下与（1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯反应）将该醛23转化成为炔24。炔24通过薗头反应与芳基卤化物或杂芳基卤化物R1X进行反应而提供一种具有化学式 (I-b) 的化合物。
方案3
Figure 1980DEST_PATH_IMAGE004
具有化学式 (I-b) 的化合物还可以通过在方案4中概述的方法来制备。在常规条件下对化合物20进行Boc保护给出了化合物25。25在常规条件下的还原提供了醇26，然后使用标准条件将该醇26氧化成为醛27。27与（1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯在碱K2CO3的存在下进行反应生成了炔28。通过常规条件，炔28与芳基卤化物或杂芳基卤化物R1X的薗头反应产生了化合物29。将化合物29的Boc在常规条件下去除而给出了胺30，然后通过与R2CO2H或R2COCl的标准酰胺化反应将该胺30转化成为一种具有化学式 (I-b) 的化合物。
方案4
实验部分
1.       一般方法
除非特别声明，否则这些实验程序均在以下条件下进行。所有操作都是在室温下（大约18℃至大约25℃）在氮气氛中进行的。使用一种旋转蒸发器在减压下或在一种高性能溶剂蒸发系统HT-4X（Genevac Inc.，茅舍谷（Valley Cottage），纽约州（NY），USA）中进行溶剂的蒸发。所使用的微波炉是一种来自Biotage公司（Initiator）的设备。该反应过程通过薄层色谱法（TLC）或液相色谱质谱法（LC-MS）进行监视，并且所给出的反应时间仅用于说明。硅胶色谱法在一种CombiFlash ?系统（Teledyne Isco，Inc.，林肯（Lincoln），内布拉斯加州（NE），USA）上使用预填充的硅胶柱进行，或者在Merck硅胶60（230-400目）上进行。通过以下分析方法中的至少一种，所有最终产物的结构和纯度得到了保证：核磁共振（NMR）和LC-MS。在一种Bruker AvanceTM300光谱仪（Bruker BioSpin Corp.，比勒利卡（Billerica），马萨诸塞州（MA），USA）或Varian UNITY INOVA ?400（Varian，Inc.，帕洛阿尔托（Palo Alto），加利福尼亚州（CA），USA）或Bruker ADVANCE III 500 MHz UltraShield-PlusTM数字NMR光谱仪上使用指定溶剂记录NMR光谱。化学移位（δ）以百万分率（ppm）（相对于作为一种内标的四甲基硅烷（TMS））给出。偶合常数（J）是以赫兹（Hz）表示的，并且用于信号形状的传统的缩写是：s = 单峰；d = 双峰；t = 三峰；m = 多峰；br = 宽峰；等等。除非另有说明，质谱是使用电喷射离子化作用（ESMS）通过一种Micromass?平台II系统或一种Quattro microTM系统（都是来自于Waters Corp.，米尔福德（Milford），马萨诸塞州（MA），USA）或1200RRLC/6164 SQ系统（安捷伦技术公司（Agilent technologies），圣克拉拉（Santa Clara），加利福尼亚州（CA），USA）而得到的，并且报告了（M+H）+。
2.       本发明的中间体的制备
中间体1：N-(5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure 701132DEST_PATH_IMAGE006
中间体1是由可商购的环己烷-1,3-二甲酸通过方案1的方法（见上文）而制备的，如下：
步骤1：环己烷-1,3-二甲酸二甲基酯
Figure 968165DEST_PATH_IMAGE007
向环己烷-1,3-二甲酸（25 g，0.145 mol）的MeOH（250 mL）溶液中加入浓H2SO4（5 mL），并且将该反应溶液回流过夜。在冷却至室温后，将该反应混合物在减压下浓缩，并将该残余物溶解在乙酸乙酯（500 mL）中。用饱和Na2CO3（2 × 300 mL）和盐水（100 mL）洗涤所得到的溶液，用MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以给出27.4 g（94%）的作为一种浅黄色油状物的标题化合物，环己烷-1,3-二甲酸二甲基酯。ESI-MS m/z：201（M+H）+。
步骤2：1-(3-氯丙基)环己烷-1,3-二甲酸二甲基酯
Figure 368664DEST_PATH_IMAGE008
向预冷的（-78℃）二异丙基氨基锂（94 mL，188 mmol）的无水THF（250 mL）溶液中逐滴加入DMPU（76 g，600 mmol），温度不允许超过-65℃，随后经20 min在-78℃下添加一种环己烷-1,3-二甲酸二甲基酯（25 g，125 mmol）的无水THF（50 mL）溶液。在-78℃下搅拌1小时之后，添加1-溴-2-氯乙烷（25 g，175 mmol），并将该反应物缓慢升温至室温过夜。在用饱和NH4Cl（100 mL）淬灭之后，将该反应混合物在减压下浓缩，并且然后用水（200 mL）稀释。用DCM（4 × 100 mL）萃取所得到的水性混合物，并且用水（100 mL）和盐水（100 mL）洗涤该合并的有机相，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将所得到的残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 20/1）以提供23 g（70%）的作为一种黄色油状物的标题化合物，1-(3-氯丙基)环己烷-1,3-二甲酸二甲基酯。ESI-MS m/z：263（M+H）+。
步骤3：二环[3.3.1]壬烷-1,5-二羧酸二甲基酯
向在四氢呋喃（400 mL）中的二异丙基氨基锂（86 mL，172 mmol）的预冷（-78℃）溶液中逐滴加入DMPU（70.4 g，550 mol），随后在20 min内添加在无水THF（50 mL）中的1-(3-氯丙基)环己烷-1,3-二甲酸二甲基酯（30 g，114.5 mmol）。在-78℃搅拌30 min之后，使该反应经1.5 h的时间段升温至室温，并且然后用饱和的NH4Cl（100 mL）淬灭。将该混合物在减压下浓缩，然后用水（300毫升）稀释。用DCM（4 × 100 mL）萃取所得到的水性混合物，并且用水（100 mL）和盐水（100 mL）洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 30/1）以提供15.5 g（60%）的作为一种浅黄色油状物的标题化合物，二环[3.3.1]壬烷-1,5-二甲酸二甲基酯。ESI-MS m/z：227（M+H）+。
步骤4：5-(甲氧羰基)二环[3.3.1]壬烷-1-甲酸
Figure 30907DEST_PATH_IMAGE010
将二环[3.3.1]壬烷-1,5-二甲酸二甲基酯（20 g，88 mmol）与Ba(OH)2·8H2O（13.95 g，44 mmol）在乙醇（200 mL）和H2O（40 mL）中的溶液回流过夜。冷却至室温后，将该反应在减压下浓缩。将所得到的残余物用水（100 ml）稀释，并且用二乙醚（3 × 200 ml）萃取该水性混合物。用盐水（100 mL）洗涤该合并的有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩来回收作为橙色油状物的二环[3.3.1]壬烷-1,5-二甲酸二甲基酯。用2N HCl将该水相调节至pH = 1－2，并用二氯甲烷（3 × 100 mL）进行萃取。用盐水洗涤该合并的有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供粗制的13 g（70%，与二酸混合）的作为一种白色固体的标题化合物，5-(甲氧羰基)二环[3.3.1]壬烷-1-甲酸。ESI-MS m/z：213（M+H）+。不将其进行进一步纯化而用在下一步骤中。
步骤5：5-(苄氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯
Figure 847553DEST_PATH_IMAGE011
将5-(甲氧羰基)二环[3.3.1]壬烷-1-甲酸（19 g，90 mmol）、叠氮磷酸二苯酯（29.6 g，107.5 mmol）与TEA（36.4 mL，360 mmol）在甲苯（200 mL）中的溶液在室温下搅拌一小时，然后回流三小时。添加苯甲醇（11.6 g，107.5 mmol），并且将该溶液继续回流过夜。冷却至室温后，将该反应在减压下浓缩。将所得到的残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）以提供10 g（含有一些BnOH）的作为一种棕色油状物的标题化合物，5-(苄氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯。ESI-MS m/z：318（M+H）+。
步骤6：N-(5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酰胺
Figure 584565DEST_PATH_IMAGE012
向经搅拌的5-(苄氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯（1.0 g，3.15 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中，在0℃在N2条件下逐滴加入LiBH4（在THF中2M，3 mL，6 mmol）。在0℃下搅拌30 min之后，使该反应升温至室温过夜。用饱和的NH4Cl淬灭该反应，并且用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供一种残余物，将该残余物用柱色谱法（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）进行纯化，以给出750 mg（81%）的作为一种无色油状物的标题化合物，N-(5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酰胺。ESI-MS m/z：290（M+H）+ 。
步骤7：(5-氨基二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇
Figure 107950DEST_PATH_IMAGE013
向N-(5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)乙酰胺（3.70 g，12.8 mmol）的乙醇（30 mL）溶液中加入Pd/C（371 mg），并且将该反应混合物在室温下（1 atm）氢化过夜。然后通过过滤去除该催化剂，并且将该滤液在减压下浓缩以提供1.88 g（95%）的作为一种棕色油状物的标题化合物，(5-氨基二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇。ESI-MS m/z：156（M+H）+。
步骤8：N-(5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
Figure 849379DEST_PATH_IMAGE014
向(5-氨基二环[3.2.1]辛烷-1-基)甲醇（327 g，2.1 mmol）和吡嗪-2-甲酸（260 mg，2.1 mmol）的DMF（10 mL）溶液中加入DIEA（680 mg，5.22 mmol），随后加入HATU（800 mg，2.1 mmol）。在室温下搅拌一小时后，将该反应混合物用水（25 ml）淬灭，并且用乙酸乙酯（3 × 25 mL）萃取。用盐水洗涤该合并的有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出一种残余物，将该残余物用柱色谱法（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）进行纯化，以提供540 mg（100%）的作为一种无色油状物的标题化合物，N-(5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。ESI-MS m/z：262（M+H）+。
步骤9：N-(5-甲酰基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure 91004DEST_PATH_IMAGE015
向N-(5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺（540 mg，2.1 mmol）的DCM（20 mL）溶液中分部分地加入PCC（670 mg，3.1 mmol），并且将该反应混合物在室温下搅拌两小时。将该混合物通过一种硅胶垫进行过滤，并且将该滤液浓缩。将所得到的残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 2/1）以产生350 mg（65%）的作为一种白色固体的标题化合物，N-(5-甲酰基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。ESI-MS m/z：260（M+H）+。
步骤10：N-(5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure 694024DEST_PATH_IMAGE016
向在甲醇（25 mL）中的N-(5-甲酰基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺（350 mg，1.35 mmol）和K2CO3（370 mg，2.7 mmol）的经搅拌的混合物中，在N2的条件下，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯（310 mg，1.62 mmol）。在室温下搅拌三个小时之后，将该澄清的反应溶液在乙酸乙酯（20 mL）和5% NaHCO3（20 mL）之间进行分配。将该水层用乙酸乙酯（2 × 20 mL）进行萃取。用盐水洗涤该合并的有机相，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供210 mg（61%）的作为一种灰白色固体的粗制标题化合物，N-(5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。ESI-MS m/z：256（M+H）+。不将其进行进一步纯化而用在下一步骤中。
中间体2-A和2-B：(1R,5S)-5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基胺（2-A)和（1S,5R)-5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基胺（2-B)
中间体2是由5-(苄氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸酯通过方案2的方法（见上文）而制备的，如下：
步骤1：5-氨基二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯
Figure 220132DEST_PATH_IMAGE018
向5-(苄氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸酯（10 g，31.5 mmol）的EtOH（50 mL）溶液中在H2气氛中在室温下加入Pd/C（900 mg），并且搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土（Celite）进行过滤。将该滤液在减压下浓缩，以提供5.5 g（96%）的作为一种无色油状物的粗制标题化合物，甲基5-氨基二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸酯。ESI-MS m/z：184（M+H）+。
步骤2：5-(叔-丁氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯
Figure 949053DEST_PATH_IMAGE019
向5-氨基二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯（5.5 g，30.1 mmol）的THF（60 mL）溶液中，在N2条件下，加入TEA（7.6 g，75.3 mmol）和（Boc)2O（8 g，36.1 mmol）。在室温下搅拌过夜后，在减压下将该溶剂去除。将所得到的残余物用乙酸乙酯（150 mL）稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将该残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）以给出7.8 g（92%）的作为一种白色油状物的标题化合物，5-(叔-丁氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯。ESI-MS m/z：228（M-55）+。
步骤3：5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯（9)
Figure 90184DEST_PATH_IMAGE020
向5-(叔-丁氧基羰基氨基)二环[3.2.1]辛烷-1-甲酸甲基酯（7.8 g，27.6 mmol）的THF（65 mL）溶液中，在0℃在N2的条件下逐滴加入LiBH4（在THF中2.0 M，28 mL，56.0 mmol）。将该溶液逐渐加温至室温，并搅拌过夜。用饱和的NH4Cl淬灭该反应混合物，并且用乙酸乙酯（3 × 150 mL）萃取。用盐水洗涤该合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供7.0 g（90%）的作为无色油状物的粗制标题化合物，5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z：200（M-55）+。
步骤4：5-甲酰基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 588162DEST_PATH_IMAGE021
向5-(羟甲基)二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯（7.0 g，24.8 mmol）在DCM（50 mL）中的经搅拌的溶液中，在N2条件下分部分地加入PCC（8.0 g，37.2 mmol），并且将该反应混合物在室温下搅拌两小时。将该混合物通过一种硅胶垫进行过滤，将该滤液在减压下浓缩，以给出6.44 g（92%）的作为一种棕色油状物的粗制标题化合物，5-甲酰基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z：198（M-55）+。
步骤5：5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 939902DEST_PATH_IMAGE022
向叔丁基5-甲酰基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯（6.4 g，25.3 mmol）和K2CO3（7.1 g，50.6 mmol）的甲醇（200 mL）溶液中，在N2条件下，加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲基酯（6.0 g，30.3 mmol）。在室温下搅拌三小时后，该反应混合物变成了一种透明溶液。添加乙酸乙酯（300 mL）和5% NaHCO3（300 mL）。将水层用乙酸乙酯（2 × 200 mL）萃取。合并这些有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出5.8 g（90%）的作为无色油状物的粗制标题化合物，5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯。ESI-MS m/z：194（M-55）+。
步骤6：5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯
向经在N2 条件下搅拌的5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯（5.8 g，23.3 mmol）和2-氯吡啶（3.18 g，28 mmol）的TEA（30 mL）与乙腈（150 mL）溶液中，加入Pd(PPh3)4（266 mg，0.23 mmol），随后加入CuI（266 mg，1.4 mmol）。将该反应混合物在70℃下加热三小时。冷却至室温之后，将该反应混合物用乙酸乙酯（250 mL）稀释，用水（150 mL）和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将该残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）以给出5.8 g（76%）的作为一种白色固体的标题化合物，5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯。ESI-MS m/z：298（M-55）+。
步骤7：5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛-1-基胺
Figure 773046DEST_PATH_IMAGE024
向5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯（1.1 g，3.37 mmol）的DCM（5.0 mL）溶液中，加入2,2,2-三氟乙酸（2.0 mL）。在室温下搅拌两小时后，将该反应混合物在减压下浓缩。将该残余物用水（10 mL）稀释，并且用乙醚（10 mL）萃取来去除非胺有机杂质。将该水层用NaOH碱化至pH = 12，并且然后用DCM（3 × 10 mL）萃取。将该合并的DCM层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供600 mg（78%）的标题化合物，5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛-1-基胺。1HNMR（500 MHz，CDCl3)：δ 8.51（d，J = 5.0 Hz，1H），7.59-7.56（m，1H），7.35（d，J = 7.5 Hz，1H），7.16-7.13（dd，J = 7.0，5.0 Hz，1H），2.42（s，2H），2.15-1.54（m，12H)；ESI-MS m/z： 227（M+H）+。
步骤7：(1R,5S)-5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基胺（2-A）和(1S,5R)-5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛胺（2-B)
将5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛-1-基胺（2.0 g）在一种SFC制备分离系统上拆分成两种对映异构体（各800 mg）。将前峰任意指定为（1R,5S)-5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基胺（2-A），并且将后峰任意指定为（1S,5R)-5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛胺（2-B）。
PDA单谱曲线图
PDA单谱绘图png
中间体3-A和3-B：(1R,5S)-5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（3-A）和（1S,5R)-5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（3-B)
Figure 864816DEST_PATH_IMAGE026
中间体3-A（1.6 g）和3-B（1.5 g）是由5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体2-A和2-B的合成中所说明的程序而进行制备的。
中间体4-A和4-B：(1R,5S)-5-(6-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（4-A）和（1S,5R)-5-(6-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（4-B)
中间体4-A（100 mg）和4-B（100 mg）是由5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体2-A和2-B的合成中所说明的程序而进行制备的。
中间体5-A和5-B：(1R,5S)-5-(3-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（5-A）和（1S,5R)-5-(3-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（5-B)
中间体5-A（110 mg）和5-B（100 mg）是由5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体2-A和2-B的合成中所说明的程序而进行制备的。
中间体6-A和6-B：(1R,5S)-5-吡嗪-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基胺（6-A）和（1S,5R)-5-吡嗪-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基胺（6-B）
中间体6-A（1.3 g）和6-B（1.2 g）是由5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体2-A和2-B的合成中所说明的程序而进行制备的。
中间体7-A和7-B：(1R,5S)-5-(2-甲基-噻唑-4-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（7-A）和（1S,5R)-5-(2-甲基-噻唑-4-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基胺（7-B）
中间体7-A（0.13 g）和7-B（0.12 g）是由5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体2-A和2-B的合成中所说明的程序而进行制备的。
中间体8：3-氯-N-(3-乙炔基-金刚烷-1-基)-苯甲酰胺
Figure 109984DEST_PATH_IMAGE031
中间体8是由3-氨基-金刚烷-1-甲酸甲基酯盐酸盐（赫莫杰尼斯（Hermogenes）N. J.等人；US 7947680 B2）通过方案3的方法（见上文）制备的，如下：
步骤1：3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲基酯
Figure 334291DEST_PATH_IMAGE032
向3-氨基-金刚烷-1-甲酸甲基酯盐酸盐（赫莫杰尼斯（Hermogenes）N. J.等人；US 7947680 B2)（160 mg，0.65 mmol）和3-氯苯甲酸（130 mg，0.78 mmol）的DMF（5 mL）溶液中，在N2条件下，加入DIEA（340 mg，2.6 mmol）和HATU（300 mg，0.78 mmol）。在室温下搅拌一小时之后，将该反应用盐水淬灭，将该水层用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取，并且将该合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得到的残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）以提供220 mg（97%）的作为一种白色固体的标题化合物，3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲基酯。ESI-MS m/z：348（M+H）+。
步骤2：3-氯-N-[3-(羟甲基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺
向3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲基酯（220 mg，0.63 mmol）的THF（15 mL）溶液中，在0℃和N2条件下，逐滴加入LiBH4（在THF中2.0M，0.6 mL，1.2 mmol）。在0℃下搅拌30 min之后，使该反应混合物升温至室温过夜。用饱和的NH4Cl淬灭该反应，并且用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取该水层。将该合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出200 mg（99%）的作为一种无色油状物的标题化合物，3-氯-N-[3-(羟甲基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z：320（M+H）+。
步骤3：3-氯-N-(3-甲酰基-1-金刚烷基)苯甲酰胺
Figure 991724DEST_PATH_IMAGE034
向3-氯-N-[3-(羟甲基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺（200 mg，0.63 mmol）的DCM（15 mL）溶液中，一次性加入PCC（200 mg，0.93 mmol），并且将该反应混合物在室温下搅拌两小时。然后将该反应混合物通过一种硅胶垫过滤，并且将该滤液在减压下浓缩，以给出200 mg（100%）的作为一种棕色油状物的粗制标题化合物，3-氯-N-(3-甲酰基-1-金刚烷基)苯甲酰胺。ESI-MS m/z：318（M+H)+。
步骤4：3-氯-N-(3-乙炔基-1-金刚烷基)苯甲酰胺
Figure 404250DEST_PATH_IMAGE035
向3-氯-N-(3-甲酰基-1-金刚烷基)苯甲酰胺（350 mg，1.35 mmol）和K2CO3（370 mg，2.7 mmol）在甲醇（25 mL）中的经在N2条件下搅拌的混合物中，加入（1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯（310 mg，1.62 mmol）。在室温下搅拌三个小时之后，将该澄清的反应溶液在乙酸乙酯（20 mL）和5% NaHCO3（20 mL）之间进行分配，并且将该水层用乙酸乙酯（2 × 20 mL）萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以产生210 mg（61%）的作为一种灰白色固体的标题化合物，3-氯-N-(3-乙炔基-1-金刚烷基)苯甲酰胺。ESI-MS m/z：256（M+H）+。
中间体9：3-氟-N-(3-乙炔基-1-金刚烷基)苯甲酰胺
Figure 432249DEST_PATH_IMAGE036
中间体9（220 mg）是根据在中间体8的合成中所说明的程序由3-氨基-金刚烷-1-甲酸甲基酯盐酸盐制成的。
中间体10：6-甲基-吡嗪-2-甲酸(3-乙炔基-金刚烷-1-基)-酰胺
Figure 941728DEST_PATH_IMAGE037
中间体10（280 mg）是以与中间体8类似的方式制成的。
中间体11：3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷胺
Figure 131401DEST_PATH_IMAGE038
中间体11是由3-氨基-金刚烷-1-甲酸甲基酯盐酸盐（赫莫杰尼斯（Hermogenes）N. J.等人；US 7947680 B2）通过方案4的方法（见上文）制备的，如下：
步骤1：3-[(叔-丁氧基羰基）氨基]金刚烷-1-甲酸甲基酯
Figure 31224DEST_PATH_IMAGE039
向3-氨基-金刚烷-1-甲酸甲基酯盐酸盐（1.0 g，4.1 mmol）的THF（60 mL）溶液中，在N2气氛中，加入TEA（1.0 g，9.9 mmol）和（Boc)2O（975 mg，4.4 mmol）。在室温下搅拌过夜之后，在减压下去除溶剂。将所得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供一种粗产物，将该粗产物通过柱色谱法（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 8/1）进行纯化，以给出1.2 g（95%）的作为一种白色固体的标题化合物，3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲基酯。ESI-MS m/z：254（M-55）+。
步骤2：3-(羟甲基)-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 144804DEST_PATH_IMAGE040
向3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]金刚烷-1-甲酸甲基酯（1.2 g，3.8 mmol）的THF（65 mL）溶液中，在0℃和N2气氛中，逐滴加入LiBH4（在THF中2.0 M，4 mL，8 mmol）。在加入完成之后，使该反应物加温至室温过夜。然后将该反应用饱和的NH4Cl淬灭，将水层用乙酸乙酯（3 × 25 mL）萃取，并且将该合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供1.2 g（100%）的作为一种无色油状物的标题化合物，3-(羟甲基)-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z：226（M-55）+。
步骤3：3-甲酰基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 446473DEST_PATH_IMAGE041
向3-(羟甲基)-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯（1.2 g，4.3 mmol）在DCM（50 mL）中的经搅拌的溶液中，在N2气氛中，分部分地加入PCC（1.4 g，6.5 mmol）。在室温下搅拌两小时之后，将该混合物通过一种硅胶垫进行过滤，并且将该滤液在减压下浓缩，以给出1.1 g（92%）的作为一种棕色油状物的标题化合物，3-甲酰基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯，它被用在下一步骤中而无需进一步纯化。ESI-MS m/z：224（M-55）+。
步骤4：3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 807047DEST_PATH_IMAGE042
向3-甲酰基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯（600 mg，2.1 mmol）和K2CO3（590 mg，4.2 mmol）的甲醇（60 mL）溶液中，在N2气氛中，加入（1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯（490 mg，2.5 mmol）。在室温下搅拌三个小时之后，将该澄清的反应溶液在乙酸乙酯（100 mL）和5% NaHCO3（100 mL）之间进行分配，并且将该水层用乙酸乙酯（2 × 100 mL）萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供600 mg（100%）的作为一种无色油状物的标题化合物，3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯。ESI-MS m/z：220（M-55）+。
步骤5：3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 256483DEST_PATH_IMAGE043
向3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯（120 mg，0.44 mmol）和2-氯吡嗪（120 mg，1.05 mmol）在TEA（3 mL）和乙腈（15 mL）中经搅拌的溶液中，在N2气氛中加入Pd(PPh3)4（5 mg，0.04 mmol），随后加入CuI（5 mg，0.026 mmol）。在70℃搅拌三小时之后，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯（50 mL）稀释，用水（50 mL）和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得到的残余物用柱色谱法进行纯化（硅胶、石油醚/乙酸乙酯 = 5/1），以给出108 mg（70%）的作为一种白色固体的标题化合物，3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯。ESI-MS m/z：298（M-55）+。
步骤6：3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷胺
Figure 626284DEST_PATH_IMAGE044
向3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯（108 mg，0.31 mol）在DCM（3 mL）中的经搅拌的溶液中，加入TFA（0.5 mL）。在室温下搅拌一小时之后，将该反应在减压下浓缩。将所得到的残余物用DCM（25 mL）稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以产生60 mg（78%）的作为一种白色固体的标题化合物，3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷胺。ESI-MS m/z：254（M+H）+。
中间体12：3-(6-甲基-吡嗪-2-基乙炔基)-金刚烷-1-基胺
Figure 96973DEST_PATH_IMAGE045
中间体12（150 mg）是由3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体11的合成中所说明的程序而制成的。
中间体13：3-吡啶-2-基乙炔基-金刚烷-1-基胺
Figure 894028DEST_PATH_IMAGE046
中间体13（1.1 g）是由3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体11的合成中所说明的程序而制备的。
中间体14：3-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-金刚烷-1-基胺
Figure 502864DEST_PATH_IMAGE047
中间体14（950 mg）是由3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体11的合成中所说明的程序而制备的。
中间体15：3-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-金刚烷-基胺
Figure 473094DEST_PATH_IMAGE048
中间体15（105 mg）是由3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体11的合成中所说明的程序而制备的。
中间体16：3-(6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-金刚烷-1-基胺
Figure 483775DEST_PATH_IMAGE049
中间体16（135 mg）是由3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体11的合成中所说明的程序而制备的。
中间体17：3-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-金刚烷-1-基胺
Figure 451731DEST_PATH_IMAGE050
中间体17（1.0 g）是由3-乙炔基-1-金刚烷基氨基甲酸叔丁基酯根据在中间体11的合成中所说明的程序而制备的。
3.       本发明的化合物的制备
除非另有所指，否则所有的起始材料和试剂均是从商业供应商（诸如Sigma-Aldrich Corp.（圣路易斯(St. Louis)，密苏里州（MO），USA））及其子公司获得的，并且无需进一步纯化即可使用。
实施例1：吡嗪-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺
Figure 360913DEST_PATH_IMAGE051
实施例1是由中间体1经由方案1的方法（见上文）而制备的，如下：
向中间体1、N-(5-乙炔基二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺（40 mg，0.16 mmol）和2-溴-6-甲基吡啶（30 mg，0.18 mmol）在TEA（0.5 mL）和乙腈（2 mL）中的经搅拌的混合物中，加入Pd(PPh3)4（2 mg，0.02 mmol），随后加入CuI（4 mg，0.02 mmol）。在70℃加热三小时之后，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯（30 mL）稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得到的残余物通过Prep HPLC进行纯化，以提供20 mg（36%）的作为一种白色固体的标题化合物，吡嗪-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺。1HNMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.40（s，1H），8.75（s，1H），8.51（s，1H），7.91（s，1H），7.51（t，J = 7.5Hz，1H），7.21（d，J = 8.0 Hz，1H），7.06（d，J = 7.5Hz，1H），2.55-2.52（m，4H），2.29-1.76（m，11H)；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
表1的实施例2-13的制备与实施例1类似。
实施例2，吡嗪-2-甲酸[5-(6-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.35（s，1H），8.74（s，1H），8.50（s，1H），7.90（s，1H），7.71（t，J = 8.0 Hz，1H），7.26-7.24（m，1H），6.84（dd，J = 8.5，2.0 Hz，1H），2.53-2.51（m，1H），2.22-1.74（m，11H）；ESI-MS m/z：351（M+H）+。
实施例3，吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1HNMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.40（s，1H），8.75（s，1H），8.51（s，1H），7.92（s，1H），7.25-7.23（m，1H），7.17（d，J = 7.5 Hz，1H），7.09（d，J = 9.5 Hz，1H），6.98-6.95（m，1H），2.53-2.51（m，1H），2.22-1.74（m，11H）；ESI-MS m/z：350（M+H）+。
实施例4，吡嗪-2-甲酸[5-(3-氯-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.41（s，1H），8.76（s，1H），8.51（s，1H），7.90（s，1H），7.37（s，1H），7.24-7.18（m，3H），2.51-2.49（m，1H），2.20-1.72（m，11H）；ESI-MS m/z：366（M + H）+。
实施例5，吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.40（s，1H），8.75（s，1H），8.51（s，1H），8.37（s，1H），7.99（s，1H），7.40（t，J = 8.5 Hz，1H），7.24-7.22（m，1H），2.55-2.53（m，1H），2.32-1.76（m，11H）；ESI-MS m/z ：351（M+H）+。
实施例6，6-甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.22（s，1H），8.64（s，1H），7.94（d，J = 8.0 Hz，1H），7.27-7.21（m，1H），7.17（d，J = 9.5Hz，1H），7.10-7.00（m，1H），6.98（t，J = 7.5Hz，1H），2.61（s，3H），2.54-2.51（m，1H），2.22-1.72（m，11H）；ESI-MS m/z：364（M+H)+。
实施例7，6-甲基-吡嗪-2-甲酸(5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.24-9.15（m，1H），8.66-8.54（m，2H），7.94（s，1H），7.70-7.14（m，3H），2.61（s，3H），2.55-2.53（m，1H），2.28-1.71（m，11H）；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
实施例8，6-甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(2-甲基-嘧啶-4-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.19（s，1H），8.61-8.57（m，2H），7.93（s，1H），7.13（d，J = 6.5 Hz，1H），2.72（s，3H），2.60（s，3H），2.58-2.55（m，1H），2.27-1.75（m，11H）；ESI-MS m/z：362（M+H）+。
实施例9，吡啶-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：δ 8.53（d，J = 4.5 Hz，1H），8.18（d，J = 8.0 Hz，2H），7.84（t，J = 8.0 Hz，1H），7.51-7.39（m，2H），7.20（d，J = 7.5Hz，1H），7.04（d，J = 7.5Hz，1H），2.54-2.52（m，4H），2.27-1.73（m，11H）；ESI-MS m/z：346（M+H）+。
实施例10，吡啶-2-甲酸[5-(6-甲基-吡嗪-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 8.53-8.16（m，5H），7.86-7.83（m，1H），7.42（s，1H），2.56（brs，4H），2.27-1.76（m，11H）；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
实施例11，6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基)-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 8.54（s，1H），8.25（s，1H），7.97（d，J = 8.0 Hz，1H），7.70（t，J = 8.0 Hz，1H），7.62-7.59（m，1H），7.37（d，J = 8.5 Hz，1H），7.26-7.24（m，1H），7.18-7.16（s，1H），2.56-2.53（m，4H），2.26-1.74（m，11H）；ESI-MS m/z：346（M+H）+。
实施例12，6-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 8.24（s，1H），7.97（d，J = 7.5Hz，1H），7.70（t，J = 7.5 Hz，1H），7.49（t，J = 7.5 Hz，1H），7.25（d，J = 7.5 Hz，1H），7.20（d，J = 7.5Hz，1H），7.05（d，J = 7.5Hz，1H），2.58-2.52（m，4H），2.25-1.75（m，11H）；ESI-MS m/z：360（M+H）+。
实施例13：3-氯-N-(5-吡嗪-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基)-苯甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 8.62（s，1H），8.51（s，1H），8.45（s，1H），7.71（d，J = 1.5 Hz，1H），7.61（t，J = 8.0 Hz，1H），7.47（d，J = 10.5 Hz，1H），7.39（t，J = 7.5 Hz，1H），6.14（s，1H），2.52-2.49（m，1H），2.27-1.74（m，11H）；ESI-MS m/z：366（M+H）+。
实施例14：6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure 72517DEST_PATH_IMAGE052
实施例14是由中间体2-A通过与6-甲基吡嗪-2-甲酸进行酰胺化反应而制备的，如下：
向2-A（80 mg，0.35 mmol）和6-甲基吡嗪-2-甲酸（58 mg，0.42 mmol）的DMF（5 mL）溶液中，在N2条件下加入DIEA（92 mg，0.70 mmol）和HATU（338 mg，0.70 mmol）。在室温下搅拌一小时后，将该反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯（3 × 20 mL）萃取。将该合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将该残余物通过Prep HPLC进行纯化，以产生78 mg（64%）的作为一种灰白色固体的标题化合物，6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.18（s，1H），8.60（s，1H），8.55（d，J = 4.7 Hz，1H），7.94（s，1H），7.62（m，1H），7.38（d，J = 7.8 Hz，1H），7.19（m，1H），2.60（s，3H），2.53（d，J = 10.7 Hz，1H），2.25（m，1H），2.18-1.70（m，10H）；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
表1的实施例15-23，与实施例14相似，是从中间体2-A和可商购的羧酸在~0.05-1.0 mmol的反应规模下制备的。
实施例15，6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ 8.55（d，J = 4.8 Hz，1H），8.25（s，1H），7.97（d，J = 7.7 Hz，1H），7.71（t，J = 7.7 Hz，1H），7.62（t，J = 7.7 Hz，1H），7.38（d，J = 7.9 Hz，1H），7.26（d，J = 6.6 Hz，1H），7.19（m，1H），2.58-2.55（m，4H），2.28-2.16（m，3H），2.09-2.05（m，2H），1.97-1.73（m，6H）；ESI-MS m/z：346（M+H）+。
实施例16：N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ 8.57-8.54（m，2H），8.17（d，J = 8.0 Hz，2H），7.84（t，J = 7.6 Hz，1H），7.64（t，J = 7.4 Hz，1H），7.44-7.36（m，2H），7.23-7.17（m，1H），2.55（d，J = 10.7 Hz，1H），2.30-2.15（m，3H），2.05（d，J = 10.7 Hz，2H），1.97-1.90（m，1H），1.88-1.74（m，5H）；ESI-MS m/z：332（M+H）+。
实施例17：N-((1R,5S)-5-吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR （500 MHz，CDCl3）δ 9.39（s，1H），8.74（d，J = 2.4 Hz，1H），8.55（d，J = 4.5 Hz，1H），8.50（s，1H），7.91（s，1H），7.63（t，J = 7.7 Hz，1H），7.38（d，J = 7.8 Hz，1H），7.20（dd，J = 7.3，5.2 Hz，1H），2.53（d，J = 10.7 Hz，1H），2.32-2.15（m，3H），2.04（d，J = 10.7 Hz，2H），1.99-1.91（m，1H），1.90-1.75（m，5H）；ESI-MS m/z：333（M+H）+。
实施例18：2-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR （500 MHz，CDCl3）δ 8.85（d，J = 5.0 Hz，1H），8.55（d，J = 4.7 Hz，1H），8.13（s，1H），7.88（d，J = 5.0 Hz，1H），7.64（t，J = 7.6 Hz，1H），7.39（d，J = 7.8 Hz，1H），7.24-7.17（m，1H），2.78（s，3H），2.54（d，J = 10.7 Hz，1H），2.31-2.22（m，1H），2.18（t，J = 7.9 Hz，2H），2.04（t，J = 9.2 Hz，2H），1.98-1.90（m，1H），1.81（m，5H）；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
实施例19：N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR （500 MHz，CDCl3）δ 9.22（s，1H），8.96（d，J = 5.0 Hz，1H），8.55（d，J = 4.7 Hz，1H），8.10（d，J = 5.1 Hz，2H），7.63（t，J = 7.7 Hz，1H），7.38（d，J = 7.8 Hz，1H），7.19（dd，J = 7.3，5.1 Hz，1H），2.53（d，J = 10.7 Hz，1H），2.26（dd，J = 11.9，8.6 Hz，1H），2.21-2.14（m，2H），2.03（t，J = 10.1 Hz，2H），1.95（dd，J = 12.7，7.0 Hz，1H），1.82（m，5H）；ESI-MS m/z：333（M+H）+。
实施例20：5-氟-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.55（d，J = 4.7 Hz，1H），8.36（d，J = 2.7 Hz，1H），8.20（dd，J = 8.7，4.6 Hz，1H），8.00（s，1H），7.62（t，J = 7.7 Hz，1H），7.52（m，1H），7.38（d，J = 7.8 Hz，1H），7.22-7.14（m，1H），2.52（d，J = 10.7 Hz，1H），2.30-2.15（m，3H），2.03（d，J = 10.7 Hz，2H），1.94（dd，J = 12.3，6.7 Hz，1H），1.88-1.74（m，5H）；ESI-MS m/z：350（M+H）+。
实施例21：5-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.54（d，J = 4.3 Hz，1H），8.34（d，J = 1.7 Hz，1H），8.12（s，1H），8.05（d，J = 8.0 Hz，1H），7.67-7.59（m，2H），7.37（d，J = 7.8 Hz，1H），7.18（m，1H），2.53（m，1H），2.39（s，3H），2.29-2.15（m，3H），2.04（d，J = 10.4 Hz，2H），1.93（d，J = 6.5 Hz，1H），1.80（m，5H)；ESI-MS m/z：346（M+H）+。
实施例22：1-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ  8.54（m，1H），7.61（m，1H），7.43-7.31（m，2H），7.17（m，1H），6.94（s，1H），6.75（d，J = 2.3 Hz，1H），3.91（s，3H），2.47（m，1H），2.31-2.11（m，3H），2.08-1.95（m，2H），1.94-1.68（m，6H）。ESI-MS m/z：335（M+H）+。
实施例23：3-氟-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.55（m，1H），8.35（m，1H），7.97（s，1H），7.61（m，1H），7.54（m 1H），7.46（m，1H），7.37（m，1H），7.18（m，1H），2.53（m，1H），2.29-2.17（m，3H），2.08-2.01（m，2H），1.98-1.69（m，6H）。ESI-MS m/z：350（M+H）+ 。
表1的实施例24-33，与实施例14类似，是由中间体2-B和相应的可商购的羧酸在 ~0.05-1.0 mmol的反应规模下制备的。它们的1H NMR和ESI-MS m/z分别与它们的相应的对映异构体（实施例14-23）是相同的。
表1的实施例34和35，与实施例14类似，是由中间体3-A和相应的可商购的羧酸在~0.3至1.0 mmol反应规模下制备的。
实施例34：N-((1R,5S)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.39（d，J = 1.4 Hz，1H），8.74（d，J = 2.5 Hz，1H），8.58-8.38（m，1H），7.90（s，1H），7.52（m，1H），7.21（d，J = 7.8 Hz，1H），7.07（d，J = 7.7 Hz，1H）2.56-2.51（m，4H），2.26-1.75（m，11H）；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
实施例35：N-((1R,5S)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ  8.53（dd，J = 5.1，1.6 Hz，1H），8.17（d，J = 7.4 Hz，2H），7.84（m，1H），7.49-7.34（m，2H），7.20（d，J = 7.7 Hz，1H），7.04（d，J = 7.8 Hz，1H），2.54-2.52（m，4H），2.32-1.70（m,11H）；ESI-MS m/z：346（M+H）+。
表1的实施例36和37，与实施例14类似，是由中间体3-B和相应的可商购的羧酸在~0.3至1.0 mmol反应规模下制备的。它们的1H NMR和ESI-MS m/z分别与它们的相应的对映异构体（实施例34和35）是相同的。
表1的实施例38和39，N-((1R,5S)-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺和N-((1S,5R)-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，与实施例14相似，分别是由可商购的吡嗪-2-甲酸和中间体4-A或4-B在~0.5 mmol反应规模下制备的。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ  9.39（d，J = 1.5 Hz，1H），8.74（d，J = 2.5 Hz，1H），8.50（dd，J = 2.5，1.5 Hz，1H），7.91（s，1H），7.71（m，1H），7.27-7.25（m，1H），6.85（dd，J = 8.0，2.0 Hz，1H），2.53（m，1H），2.28-1.73（m，11H）；ESI-MS m/z：351（M+H）+。
表1的实施例40和41，N-((1R,5S)-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺和N-((1S,5R)-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，与实施例14相似，分别是由可商购的吡嗪-2-甲酸和中间体5-A或5-B在~0.5 mmol反应规模下制备的。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.39（d，J = 1.5 Hz，1H），8.74（d，J = 2.5 Hz，1H），8.50（t，J = 2.0 Hz，1H），8.36（m，1H），7.99（s，1H），7.39（m，1H），7.22（m，1H），2.54（m，1H），2.30-1.76（m，11H）；ESI-MS m/z：351（M+H）+。
表1的实施例42-46，与实施例14类似，是由中间体6-A和相应的可商购的羧酸在~0.05-1.0 mmol的反应规模下制备的。
实施例42：N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.61（d，J = 1.5 Hz，1H），8.56-8.47（m，2H），8.43（d，J = 2.6 Hz，1H），8.18（m，2H），7.85（m，1H），7.42（m，1H），2.58（m，1H），2.30-1.75（m，11H）；ESI-MS m/z：333（M+H）+。
实施例43：6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.61（d，J = 1.5 Hz，1H），8.50（dd，J = 2.6，1.6 Hz，1H），8.43（d，J = 2.6 Hz，1H），8.25（s，1H），7.97（d，J = 7.7 Hz，1H），7.71（t，J = 7.7 Hz，1H），7.27-7.25（m，1H），2.57（m，4H），2.33-2.13（m，3H），2.11-1.73（m，8H）；ESI-MS m/z：347（M+H）+。
实施例44：1-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.60（d，J = 1.5 Hz，1H），8.50（m，1H），8.43（d，J = 2.5 Hz，1H），7.35（d，J = 2.2 Hz，1H），6.93（s，1H），6.76（d，J = 2.3 Hz，1H），3.91（s，3H），2.51（m，1H），2.30-1.68（m，11H）；ESI-MS m/z：336（M+H）+。
实施例45：4-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.61（d，J = 1.5 Hz，1H），8.50（m，1H），8.43（d，J = 2.5 Hz，1H），7.31（s，1H），7.10（d，J = 1.2 Hz，1H），2.54（m，1H），2.47（s，3H），2.33-1.66（m，11H）；ESI-MS m/z：353（M+H）+。
实施例46：2-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.60（d，J = 1.5 Hz，1H），8.50（m，1H），8.43（d，J = 2.6 Hz，1H），7.89（s，1H），7.42（s，1H），2.70（s，3H），2.53（m，1H），2.30-1.73（m，11H）；ESI-MS m/z：353（M+H）+。
表1的实施例47-51，与实施例14类似，是由中间体6-B和相应的可商购的羧酸在~0.1 mmol的反应规模下制备的。它们的1H NMR和ESI-MS m/z分别与它们的相应的对映异构体（实施例42-46）是相同的。
表1的实施例52和53，N-((1R,5S)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺和N-((1S,5R)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，与实施例14类似，分别是由可商购的吡嗪-2-甲酸和中间体7-A或7-B在~0.1 mmol反应规模下制备的。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.38（d，J = 1.4 Hz，1H），8.74（d，J = 2.5 Hz，1H），8.50（m，1H），7.90（s，1H），7.18（s，1H），2.69（s，3H），2.49（m，1H），2.29-2.13（m，3H），2.02（m，2H），1.91（d，J = 8.4 Hz，1H），1.86-1.71（m，5H）；ESI-MS m/z：353（M+H）+。
实施例54：3-氯-N-[3-(6-甲基-吡嗪-2-基乙炔基)-金刚烷-1-基]-苯甲酰胺
Figure 21DEST_PATH_IMAGE053
实施例54是由中间体8经由方案3的方法（见上文）而制备的，如下：
向中间体8，3-氯-N-(3-乙炔基-金刚烷-1-基)-苯甲酰胺（60 mg，0.19 mmol）和2-氯-6-甲基吡嗪（60 mg，0.47 mmol）在三乙胺（0.5 mL）和乙腈（2 mL）中的经搅拌的混合物中，加入Pd(PPh3)4（3 mg，0.02 mmol），随后加入CuI（3 mg，0.016 mmol）。在70℃加热三小时之后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（30 mL）稀释，用水（50 mL）和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将所得到的残余物用Prep HPLC进行纯化，以给出30 mg（38%）的标题化合物，3-氯-N-[3-(6-甲基-吡嗪-2-基乙炔基)-金刚烷-1-基]-苯甲酰胺。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.57（brs，1H），7.69（t，J = 2.0 Hz，1H），7.59（d，J = 8.0 Hz，1H），7.45（d，J = 8.0 Hz，1H），7.35（t，J = 8.0 Hz，1H），5.78（s，1H），2.57（s，3H），2.40（s，2H），2.25（s，2H），2.17-2.15（m，2H），2.06-1.96（m，6H），1.73-1.70（m，2H）；ESI-MS m/z：406（M+H）+。
表1的实施例55-60，与实施例54类似，分别是由中间体8-10与相应的可商购的杂芳基卤化物在~0.2 mmol反应规模下制备的。
实施例55：3-氯-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.77（brs，3H），7.70（t，J = 2.0 Hz，1H），7.60-7.58（m，1H），7.47-7.35（m，2H），5.79（s，1H），2.42（s，2H），2.27（s，2H），2.07-1.73（m，10H）；ESI-MS m/z：391（M+H）+。
实施例56：3-氟-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 8.41（s，1H），8.31（s，1H），7.46-7.36（m，3H），7.19-7.16（m，1H），5.83（s，1H），2.54（s，3H），2.40（s，2H），2.25（s，2H），2.17-1.72（m，10H）；）；ESI-MS m/z：390（M+H）+。
实施例57：3-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.59（s，1H），8.49（s，1H），8.43（d，J = 2.5Hz，1H），7.47-7.17（m，4H），5.86（s，1H），2.41（s，2H），2.26（s，2H），2.19-1.79（m，10H）；ESI-MS m/z：376（M+H）+。
实施例58：6-甲基-N-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.19（s，1H），8.60（brs，3H），7.71-7.66（m，2H），7.27-7.24（m，1H），2.61（s，3H），2.40（s，2H），2.27-1.62（m，12H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例59：6-甲基-N-[3-(吡啶-4-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.17（s，1H），8.59（brs，3H），7.70（s，1H），7.72（brs，2H），2.60（s，3H），2.40（s，2H），2.26-1.72（m，12H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例60：6-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.18（s，1H），8.60（s，1H），8.55（s，1H），7.70（s，1H），7.62（t，J = 2.0 Hz，1H），7.38（d，J = 7.0 Hz，1H），7.19（t，J = 5.5 Hz，1H），2.60（s，3H），2.41（s，2H），2.26（s，2H），2.20-1.72（m，10H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例61：吡啶-2-甲酸(3-吡嗪-2-基乙炔基-金刚烷-1-基)-酰胺
Figure 138879DEST_PATH_IMAGE054
实施例61是由中间体11经由方案4的方法（见上文）而制备的，如下：
向中间体11，3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷胺（30 mg，0.12 mmol）和吡啶甲酸（18 mg，0.15 mmol）的DMF（2 mL）溶液中，在N2条件下，加入DIEA（50 mg，0.38 mmol）和HATU（60 mg，0.12 mmol）。在室温下搅拌一小时后，将该反应物用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯（2 × 20 mL）萃取。将该合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出一种残余物，将该残余物通过Prep HPLC进行纯化，以给出50 mg（95%）的作为一种灰白色固体的标题化合物，吡啶-2-甲酸(3-吡嗪-2-基乙炔基-金刚烷-1-基)-酰胺。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.60-8.43（m，4H），8.17（d，J = 8.0 Hz，1H），7.96（s，1H），7.85-7.82（m，1H），7.42-7.39（m，1H），2.45（s，2H），2.26-2.20（m，4H），2.11-1.97（m，6H），1.76-1.69（m，2H）；ESI-MS m/z：359（M+H）+。
表1的实施例62-81，与实施例61类似，分别是由中间体11-17与相应的可商购的羧酸在~0.1-1.0 mmol的反应规模下制备的。
实施例62：5-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]烟酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.73-8.45（m，5H），7.82（d，J = 8.0 Hz，1H），5.85（s，1H），2.43（s，2H），2.29（s，2H），2.21-1.63（m，10H）；ESI-MS m/z：377（M+H）+。
实施例63：2-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.86（d，J = 5.0 Hz，1H），8.60（d，J = 1.5Hz，1H），8.50（t，J = 2.0 Hz，1H），8.44（d，J = 2.0 Hz，1H），7.91-7.88（m，2H），2.78（s，3H），2.43（s，2H），2.28-1.63（m，12H）；ESI-MS m/z：374（M+H）+。
实施例64：6-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.60（d，J = 1.6 Hz，1H），8.49（t，J = 2.1 Hz，1H），8.42（d，J = 2.5 Hz，1H），8.04（s，1H），7.97（d，J = 7.7 Hz，1H），7.71（t，J = 7.7 Hz，1H），7.27（s，1H），2.57（s，3H），2.44（s，2H），2.27（m，2H），2.21-2.17（m，4H），2.05-1.97（m，4H），1.78-1.68（m，2H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例65：5-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.60（s，1H），8.50（s，1H），8.43（d，J = 2.7 Hz，1H），8.35（d，J = 2.9 Hz，1H），8.20（m，1H），7.78（s，1H），7.53（m，1H），2.44（s，2H），2.29-2.19（m，4H），2.12-1.91（m，6H），1.76-1.70（m，2H）；ESI-MS m/z：377（M+H）+。
实施例66：1-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.59（d，J = 1.7 Hz，1H），8.49（t，J = 2.1 Hz，1H），8.42（d，J = 2.5 Hz，1H），7.34（d，J = 2.2 Hz，1H），6.74（d，J = 2.2 Hz，1H），6.67（s，1H），3.90（s，3H），2.41（s，2H），2.27-2.14（m，4H），2.10-1.93（m，6H），1.77-1.68（m，2H）；ESI-MS m/z：362（M+H）+。
实施例67：3-氰基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.60（d，J = 1.3 Hz，1H），8.50（t，J = 1.9 Hz，1H），8.43（d，J = 2.5 Hz，1H），8.03-7.93（m，2H），7.76（d，J = 7.7 Hz，1H），7.56（t，J = 7.8 Hz，1H），5.90（s，1H），2.42（s，2H），2.28（m，2H），2.20-2.18（m，2H），2.08-1.96（m，6H），1.73-1.70（m，2H）；ESI-MS m/z：383（M+H）+。
实施例68：2-甲基-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.55（d，J = 5.0 Hz，1H），8.42（s，1H），8.32（s，1H），7.90-7.88（m，2H），2.78（s，3H），2.55（s，3H），2.42（s，2H），2.27（s，2H），2.19-2.17（m，10H）；ESI-MS m/z：388（M+H）+。
实施例69：N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.52（d，J = 4.5Hz，1H），8.41（s，1H），8.31（s，1H），8.17（s，J = 8.0Hz，1H），7.96（s，1H），7.86-7.82（m，1H），7.42-7.40（m，1H），2.55（s，3H），2.44（s，2H），2.26-1.72（m，12H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例70：5-氟-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]烟酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.71（s，1H），8.59（s，1H），8.42（s，1H），8.33（s，1H），7.82（d，J = 8.5Hz，1H），5.88（s，1H），2.55（s，3H），2.42（s. 2H），2.28（s，2H），2.19-1.65（m，10H)；ESI-MS m/z：391（M+H)+。
实施例71：N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3)：δ 9.38（s，1H），8.73（s，1H），8.54（s，1H），8.50（s，1H），7.68-7.58（m，2H），7.36（d，J = 8.0 Hz，1H），7.18（m，1H），2.41（s，2H），2.29-2.09（m，6H），2.07-1.95（m，4H），1.77-1.67（m，2H）；ESI-MS m/z：359（M+H）+。
实施例72：N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.48-8.42（m，2H），8.09（d，J = 7.8 Hz，1H），7.89（s，1H），7.76（m，1H），7.53（m，1H），7.36-7.27（m，2H），7.09（m，1H），2.35（s，2H），2.21-2.01（m，6H），1.99-1.87（m，4H），1.67-1.60（m，2H）；ESI-MS m/z：358（M+H）+。
实施例73：6-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.53（m，1H），8.03（s，1H），7.97（d，J = 7.6 Hz，1H），7.70（t，J = 7.7 Hz，1H），7.60（m，1H），7.36（d，J = 7.8 Hz，1H），7.26（d，J = 16.7 Hz，1H），7.17（m，1H），2.56（s，3H），2.41（s，2H），2.30-2.12（m，6H），2.06-1.94（m，4H），1.78-1.66（m，2H）；.ESI-MS m/z：372（M+H）+。
实施例74：2-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.84（d，J = 5.0 Hz，1H），8.54（m，1H），7.92-7.86（m，2H），7.61（m，1H），7.36（d，J = 7.8 Hz，1H），7.18（m，1H），2.77（s，3H），2.39（s，2H），2.27（m，2H），2.27-2.25（m，2H），2.15（d，J = 2.9 Hz，4H），2.06-1.95（m，4H）；.ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例75：N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.21（s，1H），8.96（d，J = 5.0 Hz，1H），8.56-8.51（m，1H），8.09（d，J = 5.0 Hz，1H），7.86（s，1H），7.61（m，1H），7.36（d，J = 7.7 Hz，1H），7.18（m，1H），2.40（s，2H），2.26（d，J = 2.9 Hz，2H），2.20-2.07（m，4H），2.06-1.95（m，4H），1.75-1.69（m，2H）；ESI-MS m/z：359（M+H）+。
实施例76：1-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.53（d，J = 5.1 Hz，1H），7.60（t，J = 7.8 Hz，1H），7.38-7.31（m，2H），7.17（m，1H），6.74（d，J = 2.7 Hz，1H），6.67（s，1H），3.90（s，3H），2.38（s，2H），2.22-1.97（m，10H），1.72-1.66（m，2H）；ESI-MS m/z：361（M+H）+。
实施例77：N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]异噁唑-5-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 8.54（m，1H），8.31（d，J = 1.8 Hz，1H），7.61（m，1H），7.36（d，J = 7.8 Hz，1H），7.18（m，1H），6.87（d，J = 1.7 Hz，1H），6.30（s，1H），2.38（s，2H），2.25（d，J = 3.2 Hz，2H），2.16-2.14（m，2H），2.07-1.94（m，6H），1.71（d，J = 3.1 Hz，2H）；ESI-MS m/z：348（M+H）+。
实施例78：N-[3-(6-甲基吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.38（d，J = 1.5 Hz，1H），8.73（d，J = 2.5 Hz，1H），8.57-8.36（m，1H），7.65（s，1H），7.50（t，J = 7.8 Hz，1H），7.19（d，J = 7.8 Hz，1H），7.05（d，J = 7.7 Hz，1H），2.54（s，3H），2.40（s，2H），2.25（d，J = 3.1 Hz，2H），2.19-2.08（m，4H），2.06-1.94（m，4H），1.77-1.66（m，2H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例79：N-[3-(2-甲基吡啶-4-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.39（d，J = 1.5 Hz，1H），8.74（d，J = 2.5 Hz，1H），8.49（t，J = 2.0 Hz，1H），8.40（d，J = 5.1 Hz，1H），7.66（s，1H），7.13（s，1H），7.04（d，J = 5.0 Hz，1H），2.52（s，3H），2.39（s，2H），2.30-2.06（m，6H），2.02-1.91（m，4H），1.77（s，2H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例80：N-[3-(6-甲基吡啶-3-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 9.39（d，J = 1.5 Hz，1H），8.73（d，J = 2.5 Hz，1H），8.49（t，J = 2.1 Hz，2H），7.66（s，1H），7.55（m，1H），7.07（d，J = 8.0 Hz，1H），2.54（s，3H），2.39（s，2H），2.26-2.08（m，6H），2.03-1.91（m，4H），1.72（m，2H）；ESI-MS m/z：373（M+H）+。
实施例81：1-甲基-N-[3-(4-甲基噻唑-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ 7.40（d，J = 1.5 Hz，1H），7.33（d，J = 2.3 Hz，1H），6.74（d，J = 2.2 Hz，1H），6.65（s，1H），3.90（s，3H），2.46（d，J = 1.2 Hz，3H），2.37（s，2H），2.27-1.83（m，12H）；ESI-MS m/z：381（M+H）+。
表1：具有化学式I的化合物
实施例编号 结构 化学名称
1   N-(5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
2   N-(5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
3   N-(5-((3-氟苯基)乙炔基)）二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
4   N-(5-((3-氯苯基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
5   N-(5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
6   N-(5-((3-氟苯基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺
7   6-甲基-N-(5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
8   6-甲基-N-(5-((2-甲基嘧啶-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
9   N-(5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
10   N-(5-((6-甲基吡嗪-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
11   6-甲基-N-(5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
12   6-甲基-N-(5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
13   3-氯-N-[5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛-1-基]苯甲酰胺
14   6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
15   6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
16   N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
17   N-((1R,5S)-5-吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
18   2-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
19   N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
20   5-氟-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
21   5-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
22   1-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
23   3-氟-N-((1R,5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
24   6-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
25   6-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
26   N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
27   N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
28   2-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
29   N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
30   5-氟-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
31   5-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
32   1-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
33   3-氟-N-((1S,5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
34   N-((1R,5S)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
35   N-((1R,5S)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
36   N-((1S,5R)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
37   N-((1S,5R)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
38   N-((1R,5S)-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
39   N-((1S,5R)-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
40   N-((1R,5S)-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
41   N-((1S,5R)-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
42   N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
43   6-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
44   1-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
45   4-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-2-甲酰胺
46   2-甲基-N-((1R,5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺
47   N-((1S,5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
48   6-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺
49   1-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
50   4-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-2-甲酰胺
51   2-甲基-N-((1S,5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺
52   N-((1R,5S)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
53   N-((1S,5R)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
54   3-氯-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺
55   3-氯-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺
56   3-氟-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺
57   3-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺
58   6-甲基-N-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
59   6-甲基-N-[3-(吡啶-4-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
60   6-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
61   N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺
62   5-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]烟酰胺
63   2-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺
64   6-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺
65   5-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺
66   1-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
67   3-氰基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺
68   2-甲基-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺
69   N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺
70   5-氟-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]烟酰胺
71   N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
72   N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺
73   6-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺
74   2-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺
75   N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺
76   1-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
77   N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]异噁唑-5-甲酰胺
78   N-[3-(6-甲基吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
79   N-[3-(2-甲基吡啶-4-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
80   N-[3-(6-甲基吡啶-3-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺
81   1-甲基-N-[3-(4-甲基噻唑-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
4)      本发明的化合物
表2的实施例82-86可以经由方案3-4的方法进行制备。
表2：化合物
实施例编号 结构 化学名称
82   3-甲基-N-(3-吡嗪-2-基乙炔基-金刚烷-1-基)-苯甲酰胺
83   3-甲基-N-[3-(6-甲基-吡嗪-2-基乙炔基)-金刚烷-1-基]-苯甲酰胺
84   6-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(3-氟-苯基乙炔基)-金刚烷-1-基]-酰胺
85   4-甲基-噻唑-2-甲酸[5-(3-氟-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺
86   吡嗪-2-甲酸[5-(4-甲基-噻唑-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺
5)      本发明的化合物的药理学评价
在如以下所说明的这些测定中，本发明的化合物已经进行了体外测试，并且能够进行体外和体内测试。
a)       体外测定
i)        放射性配体结合测定
如在[J. A. O’Brien等人，Mol Pharmacol.，2003，64，731-740]中所说明的（稍加改动），进行结合测定，包括使用一种与甲基-5-(2-吡啶基乙炔基)吡啶（MPEP）结合位点相结合的放射性配体代替[3H] MPEP。简言之，解冻之后，将这些膜匀浆物再悬浮于pH 7.4下的50 mM Tris-HCl和0.9% NaCl结合缓冲液中，至最终测定浓度20 μg 蛋白/孔，用于放射性配体过滤结合。孵育液包括5 nM放射性配体、膜以及缓冲液或不同浓度的化合物。将样品在室温下振动孵育60 min。非特异性结合是在使用该放射性配体时用10 μM冷MPEP来界定的。孵育之后，将样品通过一种GF/C过滤器（在0.25%聚乙烯亚胺（PEI）中预浸渍）进行过滤，并且然后使用一种Tomtec? Harvester 96? Mach III细胞收集器（Tomtec，Hamden，CT），用0.5 mL冰冷的50 mM Tris-HCl（pH 7.4）洗涤4次。
IC50值来源于抑制曲线，并且Ki值是按照在[Y. Cheng和W.H.Prusoff Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]中所说明的Cheng和Prusoff等式Ki = IC50/(1+[L]/Kd)进行计算的，其中[L]是放射性配体的浓度，并且Kd是它在该受体处的解离常数，来源于饱和等温线。针对本发明的这些化合物的该Ki值是大约 < 10 uM。针对实施例1-81的这些Ki值是在1.8-1500 nM之内。某些实施例的这些Ki值列在表3中。
表3：实施例的亲和性
实施例编号 Ki (nM)
3 3
13 91
16 4.5
18 10
20 11
26 22
28 17
30 35
44 34
45 6.2
49 590
50 38
56 1300
71 4.7
81 120
ii)      针对负向或正向别构活性进行测试的钙动员测定
针对大鼠和人类代谢型谷氨酸受体5（分别是rmGluR5和hmGluR5）的cDNA是由S. Nakanishi（东京大学（Kyoto University），东京（Kyoto），日本）慷慨捐赠的。该rmGluR5或hmGluR5在一种HEK 293细胞系中稳定表达，并在含有添加物（10%小牛血清，4 mM谷氨酰胺，100单位/mL青霉素，100 μg/mL链霉素以及0.75 mM G1418）的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM)（英杰公司（Invitrogen），卡尔斯巴德（Carlsbad），加利福尼亚州（CA））中在37℃和5%CO2.的条件下生长。在测定前二十四小时，将细胞接种到涂覆有聚-D-赖氨酸的384孔黑壁微量滴定板中。就在测定之前，将培养基吸出，并且在以下测定缓冲液（Hank平衡盐溶液（HBSS））中对细胞进行染料加载（25 μL/孔）（用3 μM Fluo-4/0.01%普流尼克酸）：150 mM NaCl，5 mM KCl，1 mM CaCl2，1 mM MgCl2，加上20 mM N-2-羟乙哌嗪-N’-2-乙磺酸（HEPES），pH 7.4，0.1%牛血清白蛋白（BSA）和2.5 mM丙磺舒），在5% CO2中在37℃持续1小时。将过量染料丢弃后，将细胞在测定缓冲液中洗涤，并进行分层，最终体积等于30 μL/孔。在一种荧光成像板读数器（FLIPR)（Molecular Devices公司，森尼韦尔（Sunnyvale），加利福尼亚州（CA））中监测基础荧光，激发波长488 nm，发射范围500至560 nm。调节激光激发能量，使得基础荧光读数大致为10,000相对荧光单位。使用浓度EC20或EC80的谷氨酸盐在一种待测试化合物存在下（两者均在测定缓冲液中稀释），对细胞进行刺激，并且在规定的时间间隔（曝光 = 0.6秒）下经3 min时间段在室温下测量相对荧光单位。从所有样本中减去从阴性对照得出的基础读数。针对每个孔，计算荧光的最大变化。通过非线性回归（希尔方程），对从该荧光的最大变化而得到的浓度-反应曲线进行分析。
如果一种化合物产生了该EC80谷氨酸盐反应的浓度依赖性抑制，可以从这些浓度反应曲线鉴定一种负向别构调节剂（NAM）。本发明的这些化合物具有小于大约10 uM的IC50值。在表4中列出了某些实施例的IC50值。
表4：实施例的FLIPR功能性IC50
实施例编号 IC50 (nM)
3 1.2
16 1.6
17 6.6
23 11
26 5.9
32 17
37 5.3
41 9.3
46 12
51 83
58 3.8
62 30
80 700
如果一种化合物产生了在该EC20谷氨酸盐反应方面的浓度依赖性升高，可以从这些浓度反应曲线鉴定一种正向别构调节剂（PAM）。
通过使用这些钙动员测定数据和这些放射性配体结合数据的一种组合，可以鉴定一种沉默别构调节剂（SAM）。如在本文中所使用的，术语“沉默别构调节剂”是指一种与该受体的一个别构位点结合，但是没有可测量的内在功效的配体。一种SAM可以通过阻止一种别构结合化合物展现其自身的正向（PAM）或负向（NAM）功效来间接证实功效。根据上述定义，如果一种试验化合物证实了在这些NAM-模式或这些PAM-模式钙动员测定中均无可测量的功效，并且它证实了在该放射性配体测定中有可测量的效力，它是一种沉默别构调节剂（SAM）。
b)       体内测定
还可以通过使用下述的体内行为动物模型的非限制性实施例来对本发明的一种化合物的体内效应进行评估。下述的行为模型不是旨在作为有用于确定一种具有化学式 (I) 的化合物治疗相应的障碍或疾病的功效的仅有的模型。
可以在一种小鼠大理石掩埋（mouse marble burying，mMB）测定（与在[K. Njung’e，K.和S.L.汉德利，药理学、生物化学和行为（Pharmacology，Biochemistry and Behavior），1991，38，63-67]中所说明的相似）中，对一种具有化学式 (I) 的化合物针对它的体内抗焦虑效应进行测试。
对于每项试验，在注射载体或试验化合物之后六十分钟，或在注射阳性对照丁螺环酮之后30 min，将小鼠单独置于含有1.5 in的Aspen垫料（PWI牌）和两行10个大理石（每个试验笼中总共20个大理石）的试验笼中。使用过滤盖（filter tops）将每个试验笼覆盖。三十分钟之后，将小鼠从试验笼中取出，并放回它们的饲养笼。对完全可见的大理石（少于2/3被垫料覆盖）的数目进行计数，并且从20个中减去该数目，以达到被掩埋的大理石的数目。每组测试十二只小鼠。
测试包括多项试验，进行每项试验以评估一种阳性对照（诸如盐酸丁螺环酮（BUS；Sigma Aldrich公司））和/或一种具有化学式 (I) 的化合物。在临近测试之前将每种化合物溶解在20% β-环糊精（具有化学式 (I) 的化合物）或蒸馏水（BUS）中，并且经由皮下（SC）或腹膜内（IP）注射、在指定的预处理时间（即30、60或120 min预治疗）、以一种或多种剂量（诸如3、10和/或30 mg/kg）进行给药。以每kg体重的mg药物（盐的形式）来测量剂量。可以使用单向ANOVA用事后Dunnett检验对数据进行分析。
还可以经由在[N.A. Moore等人 Behavioural Pharmacology. 1994，5，196-202]中所说明的一种改良Geller-Seifter冲突试验来对体内抗焦虑效应进行测试。例如，更确切地说，使用啮齿动物操作室（例如ENV-007CT，Med Associates Inc.（乔治亚（Georgia），佛蒙特州（VT）)）和减声室（例如ENV-018MD，Med Associates Inc.），并且每种室都配备了一种舍灯、彩色指示灯、经由一种可编程电击器传递足部电击的格子底板（例如ENV-414，Med Associates，Inc.）、以及食物料斗。两个杠杆位于该食物料斗的任一侧。对大鼠进行训练，以只在该左杠杆上作出反应。使用食物强化（例如无尘精密球，45 mg，BioServ公司，（弗伦奇敦（Frenchtown），新泽西州（NJ）））。可以使用MED-PCIV软件（Med Associates公司）以运行实验时段，并且收集数据。
在该冲突程序开始之前，对动物进行最初训练来按固定比率方案（FR 1、2、5和10）进行按压杠杆。一旦动物按一种FR 10方案连续两天获得25次奖励，对动物开始按一种三组分冲突方案进行训练。这三种部分如下：（1）一种不受处罚的可变间隔30 s（VI30）的食物强化方案，以按一种平均30 s的可变时间方案强化杠杆按压；这个时间段的持续时间是9分钟，并且只由该后舍灯的照射来示意；（2）紧随其后的是一种3分钟超时时间段（TO），该超时时间段由全黑来示意；将反应记录下来，但是既不奖励也不惩罚；（3）一种强化的受惩罚的固定比率10（FR10）的方案，该方案在一个3分钟时间段期间，在每第十次杠杆按压时同时呈现食物和足部电击（0.3 mA，500 ms）；这部分是由该后舍灯与各杠杆上方的彩色指示灯的照射来示意的。在每天30分钟时段期间，这三部分以相同的顺序重复两次。
当持续5天观察到稳定的反应率（没有显著的向上或向下的趋势）时，开始测试。使用一种拉丁方设计对动物进行测试，在例如周三和周五。动物作为它们自己的对照，并且接受所有的治疗。为了维持基线表现，在其余三个工作日也对动物进行训练。
可以使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠（Charles River实验室，（金斯敦（Kingston），纽约州（NY）））进行测试。动物可以成对安置在群居室中，这些群居室保持在受控的温度（68℉-72℉）和一种12-h的光/暗周期（在06：00进行光照）下。在周一至周四的训练/测试之后，动物自由饮水，而将食物限制在15 g的培根喜好饲喂料（Bacon Lover’s Treats）（BioServ公司，弗伦奇敦（Frenchtown），新泽西州（NJ））。从周五至周日，动物自由进食实验室饲喂料5012大鼠日粮（Lab Diet 5012 Rat Diet）（PMI Nutrition International，LLC，布伦特伍德 （Brentwood），密苏里州（MO）），直到在周日换笼和取走食物。
测试包括多项试验，其中进行每项试验以对一种参考化合物或一种具有化学式 (I) 的化合物进行评估。参考抗焦虑药可以包括利眠宁、地西泮和丁螺环酮，将它们溶解在盐水或水中，并通过sc、ip和/或p.o给药。将试验化合物溶解在20%β-环糊精中，并且用NaHCO3将pH调节至7。对于每项试验，以一种或多种剂量（诸如10、20、30和/或50 mg/kg），在该试验前60分钟使用2 mL/kg的注射容积经由p.o.给药，对该待评估的化合物进行测试，与一种载体对照组相比较。以每kg体重的mg药物（盐的形式）来测量剂量。可以使用重复测量ANOVA用事后Dunnett检验对数据进行分析。
因为抗焦虑药增加了惩罚饮水，“Vogel冲突试验（Vogel Conflict Test）”（如由Vogel等人[精神药理学（Psychopharmacologia），1971，21，1-7]所说明的）可以用于检测一种具有化学式 (I) 的化合物的抗焦虑活性。在该试验中，对大鼠进行水剥夺（持续大致48小时），并且然后将这些大鼠单独放在一个透明的Plexiglas?围笼（15 × 32 × 34 cm3）中，该围笼具有一个由间隔1 cm的不锈钢棒（0.4 cm）组成的底板。该围笼的后墙是由不透明的Plexiglas?制成的，由此使得该实验动物看不到观察员。在对面墙的中心，该底板上方5 cm，一根金属喷水嘴伸进该笼子，并且与一种电击发生器（Apelex：011346型）的一极相连接。该电击发生器的另一极与该金属格子底板相连接。
任由该大鼠探索，直至它发现该喷水嘴。然后，每次它饮水时，在它开始舔水后2秒钟，它接受一次轻微电击（1.7 mA，1 s）。在一个3分钟试验期间，对惩罚饮水的次数进行计数。盲法进行该试验。测试包括多项试验，这些试验使用参考化合物和一种具有化学式 (I) 的化合物，该具有化学式 (I) 的化合物如下述的在LES试验中所说明的进行制备和给药。如在本文中所说明的雄性Rj：Wistar（Hans）大鼠可以在驯化条件达到后使用。可以通过使用非配对学生t检验（Student's t tests）将处理组与合适的对照进行比较来对数据进行分析。
一个举例性实施例证实了在该Vogel试验（以0.3 mg/kg，PO）中的抗焦虑样活性。
本领域的普通技术人员将认识到，可对本发明的多个方面或实施方案做出不同的改变和/或修改，并且这类改变和/或修改可在不背离本发明的精神的条件下做出。因此，意思是，所附权利要求书覆盖了将落在本发明的精神和范围内的所有这类等效变化。

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
Figure FDA0000477950430000011
其中：
R1和R2独立地是芳基、杂芳基、杂环基，它们任选地独立地被烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、酮环烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基单取代、二取代或三取代；并且
当n＝0和1时，X和Y是H；并且
当n＝1时，X与Y两者都是与-CH2-相连接的键，以形成一种三环金刚烷基核心；或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2均是杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2是杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2是经取代的芳基或杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是经烷基取代的杂芳基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是经卤素取代的芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中该卤素是氟或氯。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是经烷基取代的杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中该烷基是甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基，并且R2是杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中至少一个芳基是苯基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中这些单取代基、二取代基或三取代基独立地选自于由以下各项组成的组：烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、
1.一种具有化学式(I)的化合物：
其中：
R1和R2独立地是芳基、杂芳基、杂环基，它们任选地独立地被烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、酮环烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基单取代、二取代或三取代；并且
当n＝0和1时，X和Y是H；并且
当n＝1时，X与Y两者都是与-CH2-相连接的键，以形成一种三环金刚烷基核心.
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2均是杂芳基.
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2是杂芳基.
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2是经取代的芳基或杂芳基.
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是经烷基取代的杂芳基.
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是经卤素取代的芳基.
7.如权利要求6所述的化合物，其中该卤素是氟或氯.
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是经烷基取代的杂芳基.
9.如权利要求8所述的化合物，其中该烷基是甲基.
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基，并且R2是杂芳基.
11.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个芳基是苯基.
12.如权利要求1所述的化合物，其中这些单取代基、二取代基或三取代基独立地选自于由以下各项组成的组：烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、酮环烷基、烷氧基、羟烷基、三氟甲基.
13.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是：
吡嗪-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
吡嗪-2-甲酸[5-(6-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
吡嗪-2-甲酸[5-(3-氯-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(3-氟-苯基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-甲酸(5-吡啶-2-基乙炔基-二环[32.1]辛-1-基)-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-甲酸[5-(2-甲基-嘧啶-4-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
吡啶-2-甲酸[5-(6-甲基-吡嗪-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-吡啶-2-基乙炔基-二环[32.1]辛-1-基)-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-酰胺；
3-氯-N-(5-吡嗪-2-基乙炔基-二环[3.2.1]辛-1-基)-苯甲酰胺；
6-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1R，5S)-5-吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-氟-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
5-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
1-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3-氟-N-((1R，5S)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
6-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-氟-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
5-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
1-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3-氟-N-((1S，5R)-5-(吡啶-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1R，5S)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[32.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1R，5S)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[32.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1S，5R)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1S，5R)-5-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
N-((1R，5S)-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1S，5R)-5-((6-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1R，5S)-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1S，5R)-5-((3-氟吡啶-2-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1R，5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
6-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
1-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-2-甲酰胺；
2-甲基-N-((1R，5S)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-((1S，5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
6-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡啶酰胺；
1-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-2-甲酰胺；
2-甲基-N-((1S，5R)-5-(吡嗪-2-基乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-((1R，5S)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-((1S，5R)-5-((2-甲基噻唑-4-基)乙炔基)二环[3.2.1]辛烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-氯-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺；
3-氯-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺；
3-氟-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺；
3-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺；
6-甲基-N-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；
6-甲基-N-[3-(吡啶-4-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；
6-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]烟酰胺；
2-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺；
6-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氟-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
3-氰基-N-[3-(吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]苯甲酰胺；
2-甲基-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺；
N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氟-N-[3-(6-甲基吡嗪-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]烟酰胺；
N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺；
N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]嘧啶-4-甲酰胺；
1-甲基-N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]异噁唑-5-甲酰胺；
N-[3-(6-甲基吡啶-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-(2-甲基吡啶-4-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[3-(6-甲基吡啶-3-基乙炔基)-1-金刚烷基]吡嗪-2-甲酰胺；以及
1-甲基-N-[3-(4-甲基噻唑-2-基乙炔基)-1-金刚烷基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐.
14.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物以及至少一种药用赋形剂.
15.一种用于治疗mGlu5受体介导的疾病或障碍的方法，该方法包括向需要它的个体给予足以治疗所述疾病或障碍的治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
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