CN102573493A - 2-取代的乙炔基噻唑衍生物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的2-取代的乙炔基噻唑衍生物：
Figure 2010800471508100004DEST_PATH_IMAGE002
;其中R1、R2和X如本文所定义，或其可药用盐；和药物组合物和其用途。

Description

2-取代的乙炔基噻唑衍生物和其用途
本发明的领域
本发明提供了2-取代的乙炔基噻唑衍生物的化合物，例如2-取代的乙炔基噻唑-4-甲酰胺和2-取代的乙炔基噻唑-5-甲酰胺，以及使用其的药物组合物和治疗方法。
本发明的背景
本发明涉及2-取代的乙炔基噻唑衍生物，例如2-取代的乙炔基噻唑-甲酰胺，其充当代谢型谷氨酸受体5(mGlu5受体或mGluR5)的变构调节剂，以及使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
在哺乳动物中枢神经系统中，谷氨酸是主要兴奋性神经传递介质。调节谷氨酸神经传递的一种方法是通过代谢型谷氨酸受体(mGluRs)；另一个方法是亲离子(ionotropic)受体。目前，已经克隆了八个mGluRs，并且基于序列同源性、优选的信号转导途径和药理学分为三组。mGluRs的I组包括mGluR1和mGluR5，而II组包括mGluR2和mGluR3，III组包括mGlu4、6、7和8受体。
mGlu受体在正常脑功能以及神经病学、精神病学和神经性肌肉障碍中具有主要作用。mGlu5受体主要位于突触后，并且在缘脑区域中高度表达。mGlu5受体还在丘脑、脊髓和迷走神经系统中表达，以及在皮肤中在外周神经末梢和C纤维上表达。
已经显示，mGlu5受体的配体对周围和中枢神经系统病症有预示。参见，例如，G. Jaeschke等人， “mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential,” Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142。仍然有一些建议：可以通过低脑渗透和对于各种mGluRs亚型缺乏选择性来限制靶向正构结合位点的谷氨酸类似物。由于通常将合成的激动剂设计成代谢稳定性的，所以它们可以导致受体的持续刺激作用。由于潜在的受体去敏感问题，所以这种持续的刺激作用不一定合乎需要。同样，在受体占有率方面，合成的拮抗剂可以长期阻断受体功能，这不能与中枢神经系统病症的病理动力学一致。
然而，通过变构调节,对mGlu5受体进行更具选择性和可控的“微调”作用是可行的。参见，例如，P. Bach等人， “Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications,” Expert Opin. Ther. Patents, 2007, 17, 4: 371-381。变构调节是指通过调节剂配体与受体上的位点结合，该位点不同于正构原始基质或配体结合位点。这种配体结合过程导致构象变化，可以深刻地影响蛋白(例如，G蛋白偶联受体，例如mGluRs，包括mGluR5)的功能。变构调节mGlu5受体的新的mGluR5配体可以增加常规中枢神经系统药剂和/或治疗中枢神经系统病症治疗的窗口。本发明涉及这些及其它重要的目的。
本发明概述
本发明提供了式(I)的2-取代的乙炔基噻唑衍生物：
Figure 464291DEST_PATH_IMAGE001
,
其中∶
X是-CONR3R4，-CH2NR3R4，-CH(OH)R5，-CO2R3，-COR5，或-C(OH)R5R6，其中∶
R3是氢或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂芳基，芳烷基或芳基，每个任选独立地被C1-C6烷基、卤素、环烷基和芳基单、二或三取代；或
R3和R4与它们相连接的N结合在一起，形成4至10元杂环基，其任选含有至少一个额外的杂原子，并且任选独立地被下列单、二或三取代：C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基烷基，C1-C6环烷基，CO2C1-C6烷基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，-NHCOC1-C6烷基，酰基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基-C1-C6烷基，=O和卤素；
R5是C1-C3烷基，CF3，CHF2，环烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基, 或杂环基，其通过碳连接，具有1至3个取代基，取代基选自：C1-C6烷基，卤素，环烷基，芳基，羟基，C1-C6烷氧基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，酰基，杂芳基，杂环基和羰基；和
R6是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或C3-C6环烷基；
R1是氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基，其任选独立地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、CF3、CHF2、CN和卤素单或二取代；
R2是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或卤素；
条件是
X和R2与噻唑环的第四或第五个碳相连接，并且当X与第四个碳相连接时，R2与第五个碳相连接，反之亦然；或
其可药用盐。
本发明还提供了包含至少一种本发明化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括：给予需要其的哺乳动物有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐，其中该疾病或病症是精神病，精神分裂症，与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍，抑郁症，躁狂症，双相性精神障碍或其组合。
本发明进一步提供了改善认知功能的方法，该方法包括：给予需要其的人有效量的权利要求1的化合物。在一些这样的实施方案中，人患有认知功能障碍，其由于下列疾病或病症而出现，例如但不限于：精神病，精神分裂症，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍或其组合。
在一些实施方案中，改善认知功能的方法是就注意缺陷多动障碍(ADHD)相关的认知能力而论。
在本文方法的一些实施方案中，治疗疾病或病症的症状。
附图
图1∶按照本发明的一个实施方案，在认知能力的啮齿类动物模型中，式(I)化合物对工作记忆过程的效果。
图2∶按照本发明的一个实施方案，在认知能力的啮齿类动物模型中，式(I)化合物对工作记忆过程的效果。
发明详述
在一方面，本发明提供了式(I)的2-取代的乙炔基噻唑衍生物：
Figure 381431DEST_PATH_IMAGE001
,
其中∶
X是-CONR3R4，-CH2NR3R4，-CH(OH)R5，-CO2R3，-COR5，或-C(OH)R5R6，其中∶
R3是氢或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂芳基，芳烷基或芳基，每个任选独立地被C1-C6烷基、卤素、环烷基和芳基单、二或三取代；或
R3和R4与它们相连接的N结合在一起，形成4至10元杂环基，其任选含有至少一个额外的杂原子，并且任选独立地被下列单、二或三取代：C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基烷基，C1-C6环烷基，CO2C1-C6烷基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，-NHCOC1-C6烷基，酰基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基-C1-C6烷基，=O和卤素；
R5是C1-C3烷基，CF3，CHF2，环烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基, 或杂环基，其通过碳连接，具有1至3个取代基，取代基选自：C1-C6烷基，卤素，环烷基，芳基，羟基，C1-C6烷氧基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，酰基，杂芳基，杂环基和羰基；和
R6是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或C3-C6环烷基；
R1是氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基，其任选独立地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、CF3、CHF2、CN和卤素单或二取代；
R2是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或卤素；
条件是
X和R2与噻唑环的第四或第五个碳相连接，并且当X与第四个碳相连接时，R2与第五个碳相连接，反之亦然；或
其可药用盐。
单独或作为基团的一部分使用的术语“烷基”在本文中定义为直链或支链饱和烃，除非另作说明。在一些实施方案中，烷基部分含有6、5、4、3、2或1个碳原子。如果术语“烷基”在本文中没有碳原子范围，则是指C1-C6的范围。如果术语“烷基”在本文中具有碳的范围，则是指在所确定的碳范围之内的任何数目的烷基，例如C1-C3烷基是指甲基、乙基或丙基。饱和烃烷基部分的例子包括但不局限于：化学基团，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，正己基，等等。烷基还是指其中烷基被下列取代的烷基部分：羟基，氰基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰胺，二烷基酰胺，等等，包括但不限于：-C1-C4烷基-OH，-C1-C4烷基-OCH3，-C1-C4烷基-NHCH3，-C1-C4烷基-N(CH3)2，-C1-C4烷基-CONHCH3，-C1-C4烷基-CON(CH3)2，-C1-C4烷基-NHCOCH3和-C1-C4烷基-N(CH3)COCH3。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”本文定义为-O-烷基，其中“烷基”如本文先前所定义，除非另作说明。烷氧基部分的例子包括但不局限于：化学基团，例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和同系物，异构体，等等。烷氧基还是指其中烷基被下列取代的-O-烷基部分：羟基，氰基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰胺，二烷基酰胺，等等，包括但不限于：-OC1-C4烷基-OH，-OC1-C4烷基-OCH3，-OC1-C4烷基-NHCH3，-OC1-C4烷基-N(CH3)2，-OC1-C4烷基-CONHCH3，-OC1-C4烷基-CON(CH3)2，-OC1-C4烷基-NHCOCH3和-OC1-C4烷基-N(CH3)COCH3。
单独或与其它术语组合使用的术语“羟烷基”本文定义为-烷基-OH，其中“烷基”如本文先前所定义，除非另作说明。非限制性实例包括甲基-OH，乙基-OH，正丙基-OH，等等。
本文单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基”定义为具有3至8个环碳原子的环烷基，其中“烷基”如本文所定义，除非另作说明。环烷基部分的例子包括但不局限于：化学基团，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”本文定义为氟、氯、溴或碘，除非另作说明。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”本文定义为至多14个碳原子的芳香烃，其可以是单环(单环的)芳香烃或稠合在一起或共价连接的多环芳香烃(例如，双环，三环多环)，除非另作说明。芳基部分的任何合适环位置可以与所定义的化学结构共价连接。芳基部分的例子包括但不局限于：化学基团，例如苯基，1-萘基，2-萘基，等等。芳基可以是未取代的或按照本文所描述的方式被取代。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”本文定义为单环或多环(稠合在一起或共价连接)芳香烃环，其包含一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，除非另作说明。杂芳基包含至多14个碳原子和1至6个杂原子。杂芳基的例子包括但不局限于：吡啶基，哒嗪基，三嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，(1,2,3，)-和(1,2,4)-三唑基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，2-喹啉基，2-喹唑啉基，3-苯基-2-喹啉基等等。杂芳基可以是未取代的或按照本文所描述的方式被取代。
除非另作说明，否则，单独或与其它术语组合使用的术语“杂环基”本文定义为通过从杂环的任何环原子上除去氢原子所形成的单价基团，包括但不限于：二环和螺环部分，例如
Figure 223485DEST_PATH_IMAGE002
。
单独或与其它术语组合使用的术语“酰基”本文定义为式-C(O)-烷基的基团，其中“烷基”如本文先前所描述，即烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基等等，除非另作说明。
单独或与其它术语组合使用的术语“氨基烷基”本文定义为烷基-氨基，其中术语“烷基”如本文先前所定义，术语“氨基”是-NH2、-NH-或-N<，除非另作说明。非限制实例包括-CH3NH-，CH3CH2NH-，(C1-C3烷基)NH-，(C1-C3烷基)2N-，等等。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷基氨基”本文定义为氨基-烷基，其中术语“烷基”如本文先前所定义，术语“氨基”是-NH2、-NH-或-N<，除非另作说明。非限制性实例包括-NHCH3，-NHCH2CH3，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，等等。
本文单独或与其它术语组合使用的术语“芳烷基”定义为烷基-芳基，其中“烷基”和“芳基”如本文先前所定义，除非另作说明。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳烷基”本文定义为烷基-杂芳基，其中术语“烷基”和“杂芳基”如本文先前所定义，除非另作说明。
单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基烷基”本文定义为烷基-环烷基，其中术语“烷基”和“环烷基”如本文先前所定义，除非另作说明。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”本文定义为烷基-杂环基，其中术语“烷基”和“杂环基”如本文先前所定义，除非另作说明。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是2-取代的乙炔基噻唑-甲酰胺。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物：
Figure 618695DEST_PATH_IMAGE003
。
在一些实施方案中，化合物是式(Ia-i)的化合物：
Figure 744651DEST_PATH_IMAGE004
。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物∶
Figure 567114DEST_PATH_IMAGE006
。
在一些实施方案中，至少一个卤素是氟。在一些实施方案中，至少一个卤素是氯。在一些实施方案中，两个或多个卤素是氟、氯或其组合。
在一些实施方案中，至少一个环烷基是环丙基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，两个或多个环烷基是环丙基、环戊基、环己基或其组合。
在一些实施方案中，至少一个烷基是甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，至少两个烷基是甲基、乙基、异丙基或其组合。在一些实施方案中，至少三个烷基是乙基、异丙基或其组合。
在一些实施方案中，R1是氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基，其任选独立地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、CF3、CHF2、CN和卤素单或二取代。在一些实施方案中，R1是芳基，例如但不限于：苯基。在一些实施方案中，R1是烷基或环烷基，例如但不限于：环己基。在一些实施方案中，R1是杂芳基，例如但不限于：噻吩基，呋喃基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，或如下所示的部分∶
Figure 834147DEST_PATH_IMAGE007
。
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是氟。
在一些实施方案中，由R3和R4与它们相连接的N一起形成的杂环基是哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基或氮杂环庚烷基；或双环或螺部分，例如∶
Figure 95364DEST_PATH_IMAGE008
。
在一些实施方案中，R3和R4与它们相连接的N结合在一起，形成4至10元杂环基，其任选含有至少一个额外的杂原子，并且任选独立地被下列单、二或三取代：C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基烷基，C1-C6环烷基，CO2C1-C6烷基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，-NHCOC1-C6烷基，酰基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基-C1-C6烷基，=O和卤素。
在一些实施方案中，R5是C1-C3烷基，CF3，CHF2，环烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基,或杂环基，其通过碳连接，具有1至3个取代基，取代基选自：C1-C6烷基，卤素，环烷基和芳基。
在一些实施方案中，R6是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，本发明的化合物是在下面实验部分中公开的化合物。在一些实施方案中，该化合物是实施例1-246的化合物。
本发明的另一个方面是包含有效量的至少一种式(I)化合物和可药用载体或赋形剂的组合物。
在一些实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物可以提高人的认知功能。在一些实施方案中，该组合物可以改善患有认知功能障碍的人的认知功能。在一些实施方案中，该药物组合物在已经确诊患有认知损害的人中使用。在一些实施方案中，该药物组合物在首发精神分裂症的人中使用。
该组合物可以适合于任何给药模式，例如口服(包括舌下给药)，通过植入物，肠胃外(包括静脉内，腹膜内，关节内和皮下注射)，直肠，鼻内，局部，眼(通过滴眼剂)，阴道和透皮。
可以使用游离碱形式或衍生自可药用酸或碱的盐形式的式(I)化合物。盐包括但不限于下列∶与无机酸成的盐，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，和与有机酸成的盐，例如，乙酸，草酸，枸橼酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，苯甲酸，苯磺酸，富马酸，苹果酸，甲磺酸，双羟萘酸和对甲苯磺酸。其它盐包括：与碱金属或碱土金属成的盐，例如，钠、钾、钙和镁盐，或与有机碱成的盐，包括季铵盐。可药用无机和有机酸加成盐的其它非限制性例子包括列于下列中的那些盐：[S.M. Berge等人， J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1: 2, 和G.S. Paulekuhn等人，J. Med. Chem. 2007, 50, 26: 6665-6672]。
还可以使用酯、氨基甲酸酯及其它常规前体药物形式的式(I)化合物，这些通常是该化合物的功能化衍生物，其容易体内转变为活性部分。还包括的是本发明化合物的代谢物，其定义为当将化合物引入生物系统中所产生的活性物种。
当使用上述的式(I)化合物时，其可以与一或多种可药用赋形剂或载体(例如溶剂，稀释剂等等)结合。可以以下列形式口服给予这种药物制剂：例如，片剂，胶囊剂(包括，例如，延时释放和持续释放制剂)，丸剂，锭剂，气雾剂，可分散性粉剂，颗粒剂，溶液剂，混悬剂(例如，含有悬浮剂，例如，为大约0.05至大约5%的悬浮剂)，糖浆剂(例如，含有糖或糖替代品，例如阿斯巴甜，例如，为大约10至大约50%的糖或糖替代品)，酏剂等等，或无菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂(例如，在等渗介质中含有大约0.05至大约5%的悬浮剂)的胃肠外给药形式。这种制剂在与载体的组合物中可以含有例如大约25至大约90%重量的活性组分，更通常含有大约5%和大约60%重量的活性组分。所使用的活性组分(例如，本发明的化合物或盐和其前体药物或代谢物)的有效剂量可以根据下列而改变：所使用的具体化合物、盐、前体药物或代谢物，给药模式，患者的年龄、体重、性别和医疗状况和所治疗的疾病、障碍、病症和/或系统的严重程度。对于个体哺乳动物而言，合适给药形式和剂型的选择对本领域技术人员来说是显而易见的。这种决定对本领域普通技术人员的医生、兽医或临床医师来说是常规程序(参见，例如，Harrison's Principles of Internal Medicine, Anthony Fauci等人(eds.)14th ed. New York: McGraw Hill(1998))。此外，可以调节这种给药方案，以便提供最佳治疗响应。例如，可以每日给予若干分开的剂量，或根据治疗情况的需要，剂量可以按比例地降低。
当固体载体(例如，淀粉，乳糖，磷酸氢钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土)、液体载体(例如，无菌水，聚乙二醇，甘油，非离子型表面活性剂和可食用的油，例如玉米、花生和芝麻油)适合于活性组分的性质和目标给药的具体形式时，可以使用它们。可以有利地包括通常在药物组合物的制剂中使用的佐剂。佐剂的非限制性例子包括：调味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E，抗环血酸，BHT和BHA。
还可以胃肠外或腹膜内给予活性化合物。作为游离碱形式、中性化合物或药理学可接受的盐的活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在水中(合适地与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合)来制备。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其混合物(在油中)制备分散剂。这些制剂可以含有防腐剂，以便在常规储存和使用条件下防止微生物的生长。
适合于注射或输液使用的药物形式包括无菌水溶液、悬浮液或分散体,和用于临时制备无菌注射或输液溶液、悬浮液或分散体的无菌粉剂。就一切情况而论，该形式必须是无菌的，并且必须是达到容易注射和输液程度的流体。在制备和保存条件下，其必须是稳定的，并且必须在抗微生物污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水，乙醇，多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)，其合适的混合物和植物油。
此外，使用本领域普通技术人员已知的适合于鼻内或透皮递送的赋形剂，可以鼻内或透皮给予本发明的活性化合物。透皮给药包括穿过身体表面和身体通道内壁(包括上皮和粘膜组织)的所有给药形式，使用载体系统，例如洗剂，乳膏剂，泡沫体，糊剂，贴片，混悬剂，溶液剂和栓剂(直肠和阴道)。乳膏剂和软膏剂可以是粘性液体或水包油型或油包水型的半固体乳剂。由分散在石油产品或亲水性石油产品中的吸附粉末组成的糊剂(含有活性组分)也可以是合适的。各种封堵装置可以用于活性组分释放到血液中，例如覆盖含有活性组分(有或者没有载体)的储层的半透膜，或含有活性组分的基质。在文献中可以了解其它封堵装置。当使用透皮递送系统时，给药剂量是持续的，而不是单一日剂量或分开的日剂量。
还可以以脂质体递送系统的形式给予式(I)的化合物，在该递送系统中，由各种磷脂形成脂质体脂双层。通过利用化合物所结合的载体(例如单克隆抗体)，也可以递送式(I)的化合物。本发明化合物还可以结合的其它载体是在实现活性组分的控制释放中使用的可溶性聚合物或可生物降解的聚合物。
由本领域的那些实践可以知道，一些本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并由此可以产生对映体和非对映体。本发明包括具有指定活性的所有的立体异构体，包括单一非对映体和拆分的对映体纯的立体异构体，以及外消旋体和立体异构体的所有其它变体，和其混合物和可药用盐。可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得纯式旋光异构体，并且包括但不局限于：手性色谱分离，形成非对映体的盐，动力学拆分和不对称合成。还应该理解，本发明包括具有指定活性的所有可能适的区域异构体、内型-外型异构体和其混合物。可以通过本领域技术人员已知的常规方法以纯形式获得这种异构体，包括但不局限于：柱色谱，薄层色谱和高效液相色谱和超临界液体色谱(SFC)。由本领域的那些实践可以知道，一些本发明的化合物可以由于位阻旋转而具有手性，产生阻转异构体，可以通过本领域技术人员已知的常规方法将其拆分并获得纯化形式。由本领域的那些实践还应该理解，一些本发明的化合物包括结构同分异构体，包括互变异构体。
本发明还包括本发明化合物的所有多晶型物和水合物。
本发明的另一个方面是使用式(I)化合物的方法。应该理解，本发明包括所有同时、顺序或分开使用本发明化合物与本文所描述方法中使用的任何药物组合物的任何组合药。
在一些实施方案中，该方法包括：给予有效量的式(I)的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法包括：给予治疗有效量的本文所描述的化合物或其盐。
本文使用的短语“有效量”，当应用于本发明化合物时，表示足以产生目标生物效应的数量。短语“治疗有效量”，当应用于本发明化合物时，表示足以改善、缓和、稳定、逆转、减缓或延迟病症或疾病状态的进展或病症或疾病的症状的化合物的数量。在一些实施方案中，本发明的方法提供了给予化合物的组合药。在这种情况下，“有效量”是足以产生目标生物学效应的组合药的数量。
在一些实施方案中，该方法包括：给予有效量的两种或多种本文所描述化合物或其盐的组合药。具体地说，短语“两种或多种本文所描述化合物或其盐的组合药”或“至少一种本文所描述化合物或其可药用盐”或描述具体化合物的类似的语言包括：以任何比例给予这种化合物和盐、中性或游离碱形式的组合药；即，包括：给予各自碱形式的这种化合物、各自中性形式或各自盐形式的这种化合物、或一或多种碱形式和一或多种中性形式的这种化合物、或一或多种碱形式和一或多种盐形式的这种化合物、或一或多种中性形式和一或多种盐形式的这种化合物(以中性和/或碱性化合物和/或盐的任何比例)。
本文使用的术语“治疗”是指改善或逆转疾病或病症的进程、或改善或逆转这种疾病或病症的一或多种症状或副作用。例如，“治疗”可以指的是：减缓、阻断、控制、减轻、终止或调节疾病或病症的进展或延续。本文使用的”治疗”还是指：抑制或阻碍,如延迟、延滞、限制、妨碍或阻断疾病或病症的系统、症状或状态的进程。对本发明来说，“治疗”还是指获得有利或目标临床效果的方法，其中“有利或目标临床效果”包括但不限于：减轻症状，降低(或减小)病症或疾病的程度，使疾病或病症状态稳定(即，不恶化)，延迟或减缓疾病或病症状态，改善或缓和疾病或病症状态，和缓解疾病或病症(不论是部分的或全部的、可检测的或不可检测的)。
本文使用的术语“预防”是指阻止发生或出现。本文使用的术语“给予”是指直接给予本发明的化合物，或给予本发明化合物的前体药物、衍生物或类似物，其会在哺乳动物体内形成有效量的化合物。
本发明还提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括：给予需要其的哺乳动物治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其可药用盐，其中该疾病或病症是中枢神经系统疾病或病症，例如，精神病、精神分裂症、认知损害，等等。
式(I)的化合物可以变构调节mGlu5受体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是mGlu5受体的正向变构调节剂。提高或增强mGluR5受体的正构配体(orthosteric ligand)的亲合性和/或提高或增强正构(orthosteric)激动剂效果的变构调节剂是变构增强剂(或增效剂)或正向变构调节剂(PAM)。参见，例如，May, L.T. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47, 1-51。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是mGlu5受体的负向变构调节剂。减低或削弱mGluR5受体的正构配体的亲合性和/或减低或削弱正构激动剂效果的变构调节剂是变构拮抗剂(或抑制剂)或负向变构调节剂(NAM)。同前。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是mGlu5受体的静止（silent）变构调节剂。与受体的变构位点结合但没有可测的内在（intrinsicc）效果、但其可以通过防止变构结合化合物显示其本身正(PAM)或负向(NAM)效果来间接地说明效果的配体是“静止变构调节剂”(SAM)。
在一些实施方案中，该方法是改善认知功能的方法，包括：给予需要其的人有效量的式(I)的化合物。
一些人患者可能会经受认知过程削弱(即，认知损害，认知欠缺，认知功能障碍，认知功能衰退，等等)，例如，精神分裂症、抑郁或精神病患者，注意缺陷多动障碍(ADHD)患者和帕金森氏症患者。
认知损害包括认知功能或认知领域衰退，例如，注意力、学习、记忆和执行功能(对外界刺激的相关反应)困难。认知损害还可以包括∶注意力欠缺，思维紊乱，思维缓慢，理解困难，集中度差，解决问题能力削弱，记忆差，思想表达困难和/或整合思想、感觉和行为困难，和/或无关的想法消失困难，和注意力和警惕性困难，语言学习和记忆困难，视觉学习和记忆困难，处理速度出现困难，认知社会困难，推理和解决问题困难，例如执行功能困难。目前市场上还没有治疗认知病症的有效药物，因此还对有效治疗这种病症的药物存在巨大的需要和需求。
认知缺陷(包括，例如，记忆、注意力和执行功能削弱)是精神分裂症中长期能力丧失的主要决定和预测因素。令人遗憾的是，目前可获得的抗精神病药物在改善认知能力方面是相对无效的。
精神分裂症的特点在于三种广泛类型的症状，即阳性症状(例如，幻觉)、阴性症状(例如，情感迟钝和回避社交)和信息处理和认知功能(例如，执行功能、注意力和记忆)受到损害。执行功能包括下列过程，例如计划、组织、精神适应性和任务协调，并且被认为是对精神分裂症患者来说最困难的领域。精神分裂症认知功能缺损还称为“与精神分裂症相关的认知损害”(CIAS)。在精神病症状和/或其它临床特征发作之前，在许多患者中已经观察到认知损害。此外，在认知损害和团体功能之间有密切的联系，在患者中产生不利结果，并且仍然没有发现对这些症状的有效治疗方法。
在美国，在国家心理健康学会（the National Institute of Mental Health），the University of California，Los Angeles和美国食品与药物管理局（Food and Drug Administration）之间发起的MATRICS （Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia）(在精神分裂症中改善认知能力的测量和治疗研究)针对在精神分裂症中关于认知损害的属性和它们如何被最好的评价和治疗形成共识，确定了七个认知能力的关键性领域，包括工作记忆、注意力和警惕性、执行功能（即推理和解决问题)、语言学习、视觉学习、处理速度和社会认知能力。现行的抗精神病药主要治疗精神分裂症的阳性症状，对阴性或认知症状具有限制性的效果。此外，目前销售的许多抗精神病药甚至引起药物诱发的认知损害。因此，现实需要发展更好的疗法，以便改善与精神病和精神分裂症相关的认知功能障碍。
在一些实施方案中，人患有认知功能障碍。在一些实施方案中，人没有患有认知功能障碍。在一些实施方案中，认知功能障碍与选自下列的疾病或病症结合出现：精神病，精神分裂症，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍，ADHD或其组合。在一些实施方案中，情感障碍是抑郁症、躁狂症或双相性精神障碍。在一些实施方案中，疾病或病症是精神分裂症。在一些实施方案中，疾病或病症是精神病。在一些实施方案中，疾病或病症是ADHD。
在一些实施方案中，该方法进一步包括减轻精神病患者的认知症状。在一些实施方案中，该方法进一步包括减轻精神分裂症患者的认知症状。在一些实施方案中，该方法进一步包括减轻ADHD患者的认知症状。
在一些实施方案中，该方法是治疗与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)的方法，包括：给予需要其的人有效量的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，该方法是治疗疾病或病症的方法，包括：给予需要其的人有效量的式(I)的化合物，其中该疾病或病症选自：精神分裂症，认知能力，与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)，精神病，抑郁症，躁狂症，双相性精神障碍或其组合。
在一些实施方案中，改善认知功能的方法是就注意缺陷多动障碍(ADHD)相关的认知能力而论。
本文使用的短语“情感障碍”是指以异常兴奋状态为特征的任何心理病症，例如但不限于：双相性精神障碍，抑郁病症，循环性精神病，精神抑郁病症，由于常规医学病症造成的情绪障碍，其他未注明的的情绪障碍和物质诱导的情绪障碍；和由Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第四版)(DSM-IV)(American Psychiatric Association∶Arlington，VA，1994)所表征的心理病症。
在一些这种实施方案中，情感障碍是抑郁症(即，抑郁障碍)。在一些这种实施方案中，抑郁症选自：非典型性的抑郁症，双相抑郁症，单相抑郁症，重度抑郁症，内因性抑郁症(即，没有明显病因的急性抑郁症)，更年期抑郁症(即，出现在中年或老年人中的抑郁症)，反应性抑郁症(即，由明显的外伤性急性发作所引起的抑郁症)，产后抑郁症，原发性抑郁症(即，没有明显的身体或心理病因，例如医学疾病或病症，的抑郁症)，精神病性抑郁症和继发性抑郁症(即，似乎是由一些其它基础病症，例如，其它医学疾病或病症，所引起的抑郁症)。
在一些实施方案中，治疗疾病或病症的至少一种症状。
在一些这种实施方案中，至少一种症状是精神分裂症的症状。在一些这种实施方案中，精神分裂症的至少一种症状是选自下列的阳性症状：幻觉，幻想，偏执狂和其组合。在一些这种实施方案中，精神分裂症的症状是选自下列的阴性症状：回避社交，感情平淡，快感缺乏，动机减少和其组合。在一些这种实施方案中，精神分裂症的症状是选自下列的认知症状：注意力严重不足，对象命名严重缺陷，工作记忆严重缺陷，长时记忆严重缺陷，执行功能严重缺陷，信息处理缓慢，神经活动缓慢，长期抑郁症和其组合。在一些这种实施方案中，至少一种症状是注意缺陷多动障碍(ADHD)的症状。在一些这种实施方案中，注意缺陷多动障碍(ADHD)的至少一种症状是选自疏忽、机能亢进和冲动行为的症状。
本发明的另一个方面是式(I)化合物用于制备药物的用途。在一些实施方案中，式(I)的化合物用于制备药物，该药物用于治疗本文先前所描述的疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)的化合物用于制备改善认知作用的药物。在一些实施方案中，认知功能障碍呈现与选自下列的疾病或病症相关联：精神病，精神分裂症，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)或其组合。在一些实施方案中，情感障碍是抑郁症、躁狂症或双相性精神障碍。在一些实施方案中，疾病或病症是精神分裂症。在一些实施方案中，疾病或病症是注意缺陷多动障碍(ADHD)。在一些实施方案中，该药物进一步包括减轻精神分裂症患者或注意缺陷多动障碍(ADHD)患者的认知症状。在一些实施方案中，式(I)的化合物用于制备药物，该药物用于治疗精神分裂症，认知能力，与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)，精神病，抑郁症，躁狂症，双相性精神障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)或其组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物用于治疗选自下列的疾病或病症：精神病，精神分裂症，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)或其组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物用于治疗精神分裂症，认知能力，与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)，精神病，抑郁症，躁狂症，双相性精神障碍，ADHD或其组合。在一些实施方案中，式(I)的化合物用于治疗精神分裂症患者或ADHD患者的认知症状。
本发明的另一个方面是制备式(I)化合物的方法。
本发明化合物的制备
本发明的化合物可以按照下面列出的一般方法之一来制备，但不限于这些方法。例如，后面的反应路线1-9目标是为了举例说明本发明的一些实施方案，并不会因为它们而限制本发明。
下面定义了本文使用的缩写，除非在具体情况下另外规定。
ACN=乙腈，CAS号75-05-8
n-BuLi=正丁基锂
CDI=N,N'-羰基二咪唑，CAS号530-62-1
CuI=碘化铜(I)
dH2O=去离子水
DCE=1,2-二氯乙烷
DCM=二氯甲烷或甲叉二氯
DMF=二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亚砜
EDC-HCl=N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，CAS号25952-53-8
Et2NH=二乙胺
HATU=(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)，CAS号148893-10-1
HBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，CAS号94790-37-1
4M HCl=4摩尔盐酸
HOBT=无水1-羟基苯并三唑，CAS号2592-95-2
K2CO3=碳酸钾
KF=氟化钾
LiOH=氢氧化锂
MeMgBr=甲基溴化镁
NaBH4=硼氢化钠
NaH=氢化钠
NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氢化钠
Na2SO4=硫酸钠
PDC=重铬酸吡啶盐，CAS号26299-14-9.
PdCl2(PPh3)2=二氯双(三苯基膦)钯(II)
PyBOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，CAS号128625-52-5
RT=室温或保留时间，视情况而定。
rt=室温
TEA=三乙胺，CAS号554-68-7
TFA=三氟乙酸，CAS号76-05-1
THF=四氢呋喃，CAS号109-99-9
Ti(OiPr)4=四异丙醇钛(IV)
使用常规偶合方法，式(Ia)的2-取代的乙炔基噻唑-4-(或5-)甲酰胺可以通过反应路线1列出的方法、由原料化合物1来制备，其中R1-R4如本文先前所定义。
反应路线1
使用常规偶合方法，式(Ia)的2-取代的乙炔基噻唑-4-(或5-)甲酰胺可以通过反应路线2列出的方法、由化合物4来制备，其中R2-R4如本文先前所定义。
反应路线2
使用常规偶合和合成化学方法，式(Ib)的2-取代的乙炔基噻唑-4-(或5-)氨甲基化合物、式(Ic)的2-取代的乙炔基噻唑-4-(或5-)-醇、式(Id)的2-取代的乙炔基噻唑-4-(或5-)-甲酮和式(Ie)的2-取代的乙炔基噻唑-4-(或5-)-叔醇可以通过反应路线3列出的方法、由起始噻唑基-甲醛6制备，其中R1-R6如本文先前所定义。
反应路线3
Figure 324985DEST_PATH_IMAGE011
使用常规偶合方法，式(Ia-i)氟-取代的炔基-噻唑-5-甲酰胺可以通过反应路线4列出的方法、由原料化合物7制备，其中R1、R3-R4如本文先前所定义。
反应路线4
Figure 61997DEST_PATH_IMAGE012
实验部分
1) 一般方法
除非另外具体说明，否则，在下面条件下进行该试验方法。所有操作在室温(大约18℃至大约25℃)下、在氮气氛中进行。使用旋转蒸发器在减压下进行溶剂蒸发，或在高效溶剂蒸发系统HT-4X(Genevac Inc., Gardiner，NY，USA)中进行。反应过程后进行薄层色谱(TLC)或液相色谱-质谱(LC-MS)，给出反应时间仅供说明之用。在具有预填装硅胶柱的CombiFlash ®系统(Teledyne Isco，Inc., Lincoln，NE，USA)上进行硅胶色谱，或在Merck硅胶60(230-400目)(Merck KGaA，Darmstadt，Germany)上进行。利用至少一种下列分析方法来确定所有最终产品的结构和纯度：核磁共振(NMR)和LC-MS。
a) NMR
使用指定溶剂，在Bruker AvanceTM 300光谱仪(Bruker BioSpin Corp., Billerica，MA，USA)或Varian UNITY INOVA ® 400(Varian，Inc., Palo Alto，CA，USA)上记录NMR光谱。以相对于四甲基硅烷(TMS)(作为内标)的百万分之一(ppm)给出化学位移(δ)。用赫兹(Hz)表示偶合常数(J)，信号形状使用的常规缩写是∶s=单峰；d=双峰；t=三重峰；m=多重峰；br=宽峰；等等。
b) LC/MS
除非另外具体说明，否则，LC / MS过程用下列方法之一进行，使用正离子模式操作的电喷射离子化(ESI)，通过Micromass® Platform II系统，Quattro microTM系统或Waters ZQ(Waters Corp.)质谱仪(所有都得自于Waters Corp., Milford，MA，USA)，Agilent 1100 LC泵(Agilent Technologies，Inc., Santa Clara，CA)和Agilent 1100自动进样器，以200µl/min分流到ESI源，其带有直列的Agilent 1100二极管阵列检测器(DAD)和可变波长检测器(VWD)(在254 nm)：且以800µl/min分流到Waters 蒸发光散射检测器(ELSD)。由获得的质谱来报道(M+H)+。由获得的色谱来报道保留时间(分钟，RT)。
方法1-移动相∶A)水/乙腈(99 / 1)和0.2%甲酸铵；B)乙腈。梯度∶20-85% B：从0至1.7 min，85% B：从1.7至1.84 min，85-100% B：从1.84至1.85 min，100% B：从1.85-1.99 min，然后100-20% B：从1.99至2 min。循环时间∶2 min。流速∶5.0 mL / min。柱∶Inertsil® ODS-3, 50 x 4.6 mm，3 µm粒径(GL Sciences, Tokyo, Japan))。
方法2-移动相∶A)水/乙腈(99 / 1)和0.2%甲酸铵；B)乙腈。梯度∶30-90% B：从0至1.7 min，90% B：从1.7至1.84 min，90-100% B：从1.84至1.85 min，100% B：从1.85-1.99 min，100-20% B：从1.99至2 min。循环时间∶2 min。流速∶5.0 mL / min。柱∶Inertsil® C8, 50 x 4.6 mm，3 µm粒径(GL Sciences)。
方法3-移动相∶A)水/乙腈(99 / 1)和0.2%甲酸铵；B)乙腈。梯度∶10-85% B：从0至1.7 min，85% B：从1.7至1.84 min，85-100% B：从1.84至1.85 min，100% B：从1.85-1.99 min，100-20% B：从1.99至2 min。循环时间∶2 min。流速∶5.0 mL/min。柱∶Inertsil® C8, 50 x 4.6 mm，3 µm粒径。
方法4-移动相∶A)水/乙腈(99 / 1)和0.2%乙酸；B)乙腈。梯度∶0-30% B：从0至1.3 min，30-85% B：从1.3至1.7 min，85% B：从1.7-1.84 min，85-100% B：从1.84至1.85 min，100% B：从1.85至1.99 min，100-20% B：从1.99至2.00 min。循环时间∶2 min。流速∶5.0 mL / min。柱∶Inertsil® ODS-3, 50 x 4.6 mm，3 µm粒径。
使用常压光致电离(APPI)进行下列LC / MS方法，用正极性操作，通过API150ex单四极质谱仪Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)，离子监控在100和1000 amu之间，并进一步设置∶OR / RNG 20 / 200 V；OR / RNG 5 / 100 V；温度450℃；Shimadzu LC10ADvp LC泵(3X)，Shimadzu SPD-M20A光二极管矩阵检测器(254 nm)，Shimadzu CBM-20A系统控制器(所有都得自于Shimadzu Corp., Kyoto，Japan)，Gilson 215自动进样器，Gilson 864脱气装置(两者都得自于Gibson，Inc., Middleton，WI，USA)和SEDERE SEDEX 85 ELSD(Sedere Sas，Alfortville Cedex，France)，具有设置∶玻璃管∶21℃，蒸发室∶50℃，和压力∶4.4 bar。通过Analyst®软件(Applied生物系统)控制该系统。由获得的质谱来报道(M+H)+。由获得的色谱来报道保留时间(分钟，RT)。
方法5-梯度∶ACN:H2O(95:5)在水中，10-100%：2.4 min，然后至10%：0.4 min，循环时间2.8 min。流速∶3.3 mL / min。移动相添加剂∶0.05% TFA。柱∶Symmetry C-18，4.6 x 30 mm，3.5 μm粒径(Waters Corp.)，在60℃。
方法6-梯度∶ACN:H2O(95:5)在水中，10-100%：2.4 min，然后至10%：0.4 min，循环时间2.8 min。流速∶3.3 mL / min。移动相添加剂∶0.05% TFA。柱∶Symmetry C-18，4.6 x 30 mm，3.5 μm粒径(Waters Corp.)，在60℃。
方法7- 移动相∶A)水/乙腈(90 / 10)和0.05 % TFA或0.05% HCOOH或10摩尔NH4OAc；B)乙腈；梯度∶0-10% B：0.01 min，30-70% B：从0.01-1.5 min，90% B：从1.5-3.0 min，90% B：从3.00-4.00 min，90-10% B：从4.00-5.00 min。循环时间∶5 min或8 min。流速∶1.2 mL / min。柱∶Phenomenex GEMINI 5µm C18 110A(50 x 4.6 mm)。注射体积∶1.00至5.00 µl；UV波长∶220和260 nm。
2) 本发明的中间体的制备
除非另外规定，否则，在本发明化合物(包括中间体)制备中使用的试剂购买于Sigma-Aldrich Corporation(St. Louis，MO，USA)和/或其子公司，例如Fluka Chemie AG(Buchs，Switzerland)和Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee，WI，USA)。取代的2-溴和2-氯噻唑可商业购买，或可以按照先前所描述方法来制备，例如，在下列中所描述的方法：[Barton, Anne等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Org. and Bioorg Chem(1972-1999), 1, 159-164, 1982; Cui, Yong-Mei等人，Bioorg and Med Chem Lett., 2005, 15(16), 3732-3736; Lumb, K.和Decarr, L., PCT Int. Appl., WO2006091506, 2006年8月31日; Barda, David Anthony等人，PCT Int. Appl., WO2006091671, 2006年8月31日; 和Whelan, James等人，PCT Int. Appl., WO2006121860, 2006年11月16日］。
中间体14∶ 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸
Figure 647699DEST_PATH_IMAGE013
通过上文反应路线1的方法，制备中间体-14如下∶
步骤1∶中间体-2∶2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯
Figure 77544DEST_PATH_IMAGE014
将苯乙炔(6.15 mL，55.9 mmol)、2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(7.59 mL，50.8 mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.07 g，1.52 mmol)、碘化铜(I)(581 mg，3.05 mmol)、三乙胺(100 mL，717 mmol)和四氢呋喃(225 mL)的溶液在25℃下搅拌16小时。将反应后处理，浓缩，除去THF，吸收在400 mL CHCl3中。用2 x 75 mL的3.7% HCl水溶液、75 mL盐水洗涤CHCl3，干燥(Na2SO4)。用硅胶色谱纯化该物质，使用梯度洗脱(4.5%至8.5% EtOAc/己烷，经过30分钟)，得到标题化合物2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯(9.5 g，73%产率)固体，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
按照与2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯所描述方式类似的方式，制备下列中间体(3-13)∶
中间体-3∶ 4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法4)，RT=1.39 min。计算值：[M+H]+=271; 观测值：[M+H]+ = 272
中间体-4∶ 2-(2-氟苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.58 min。计算值：[M+H]+=276; 观测值：[M+H]+ = 276
中间体-5∶ 2-(3-氟苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.60 min。计算值：[M+H]+=276; 观测值：[M+H]+ = 276
中间体-6∶ 2-(4-氟苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法1)，RT=1.59 min。计算值：[M+H]+=275.9; 观测值：[M+H]- = 275.9
中间体-7∶ 2-(2-氯苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.66 min。计算值：[M+H]+=291.9; 观测值：[M+H]- = 291.9
中间体-8∶ 2-(3-氯苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.70 min。计算值：[M+H]+=291.9; 观测值：[M+H]- = 291.9
中间体-9∶ 2-(4-氯苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.65 min。计算值：[M+H]+=291.9; 观测值：[M+H]- = 291.9
中间体-10∶ 2-(2-甲基苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.67 min。计算值：[M+H]+=272; 观测值：[M+H]- = 272.0
中间体-11∶ 2-(3-甲基苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.69 min。计算值：[M+H]+=272.0; 观测值：[M+H]- = 272.0
中间体-12∶2-(4-甲基苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。LC/MS(方法3)，RT=1.67 min。计算值：[M+H]+=272.0; 观测值：[M+H]- = 272.0
中间体-13∶ 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸甲基酯。LC/MS(方法2)，RT=1.01min。计算值：[M+H]+=243; 观测值：[M+H]+ = 243.9
步骤2∶中间体-14∶2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸
Figure 630754DEST_PATH_IMAGE015
将2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯(9.00 g，35.0 mmol)、氢氧化锂(13.5 g，563 mmol)、四氢呋喃(190 mL)和水(143 mL)的溶液在25℃下搅拌64小时。将该物质浓缩，除去大部分THF，吸收在350 mL水中，用EtOAc(3 x 50 mL)洗涤；用3.7% HCl酸化至pH<1，并用3 x 100 mL的EtOAc提取沉淀。用50 mL水、50 mL盐水洗涤合并的EtOAc提取物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸(7.79 g；97%)黄色粉末，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.53(s, 1H), 7.69-7.60(m, 2H), 7.51-7.38(m, 3H)。LC/MS(方法1)，RT=0.57 min。计算值：[M+H]+=230; 观测值：[M+H]+ =230。
利用与2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸(中间体-14)所描述方式类似的方式，制备下列中间体(15-26)∶
中间体-15∶4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法1)，RT=0.61 min。计算值：[M+H]+=244；观测值：[M+H]+ = 244
中间体-16∶ 2-(2-氟苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.80 min。计算值：[M+H]+=247.9; 观测值：[M+H]+ = 247.9
中间体-17∶ 2-(3-氟苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.82 min。计算值：[M+H]+=247.9; 观测值：[M+H]+ = 247.9
中间体-18∶ 2-(4-氟苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.81 min。计算值：[M+H]+=247.9; 观测值：[M+H]+ = 247.9
中间体-19∶2-(2-氯苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.87 min。计算值：[M+H]+=263.9; 观测值：[M+H]+ = 263.9
中间体-20∶ 2-(3-氯苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.92 min。计算值：[M+H]+=263.9; 观测值：[M+H]+ = 263.9
中间体-21∶ 2-(4-氯苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.91 min。计算值：[M+H]+=263.9; 观测值：[M+H]+ = 263.9
中间体-22∶ 2-(2-甲基苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.87 min。计算值：[M+H]+=244.0; 观测值：[M+H]+ = 244.0
中间体-23∶ 2-(3-甲基苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.89min。计算值：[M+H]+=244.0; 观测值：[M+H]+ = 244.0
中间体-24∶ 2-(4-甲基苯基)乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法3)，RT=0.88 min。计算值：[M+H]+=243.9; 观测值：[M+H]+ = 243.9
中间体-25∶ 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸。LC/MS(方法2)，RT=0.31 min。计算值：[M+H]+=229; 观测值：[M+H]+ = 229
中间体-26∶ 2-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-甲酸。LC/MS(方法7)，RT=2.60。计算值：[M+H]+=266; 观测值：[M+H]+ = 266
中间体-27的合成∶(2-溴-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮
Figure 905877DEST_PATH_IMAGE016
步骤1∶中间体-1b的制备
将氢氧化钠水溶液(1N，150 mL)加入到酯(1a)(25 g，106 mmol)中。在23℃下将该反应物质搅拌1.5小时。用二乙醚洗涤该反应物质。用2N HCl将水相酸化至pH2。过滤沉淀出的固体，真空干燥，得到中间体羧酸(1b)(19 g，86%)。
步骤2∶中间体-27的制备
在0℃，向1b(10 g，48 mmol)的DCM(150 mL)搅拌溶液中加入DIPEA(28 mL，190 mmol)和HBTU(23 g，60 mmol)。将该反应物质搅拌15 min。向其中加入哌啶(5.7 mL，50 mmol)。将反应物质在23℃下搅拌4小时。用DCM稀释反应物质，用饱和碳酸氢钠溶液、氯化铵溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到标题中间体27(7 g，53%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.94(s, 1H), 3.56(t, J=5.0 Hz, 4H), 1.62-1.54(m, 6H). LCMS(方法7)，RT=3.14 min。计算值：[M+H]+=274; 观测值：[M+H]+=275。
利用与(2-溴-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮(中间体-27)所描述方式类似的方式，制备下列中间体(28-31)∶
中间体-28∶ (2-溴-噻唑-5-基)-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮。LCMS(方法7)，RT=5.17 min。计算值：[M+H]+=293; 观测值：[M+H]+=293。产率=71%。
中间体-29∶ (2-溴-噻唑-5-基)-(3-氟-哌啶-1-基)-甲酮。LCMS(方法7)，RT=3.18 min。计算值：[M+H]+=293；观测值：[M+H]+=293。产率=43%。
中间体-30∶ (2-溴-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮。LCMS(方法7)，RT=3.05 min。计算值：[M+H]+=277；观测值：[M+H]+=277。产率=38%。
中间体-31∶ (2-溴-噻唑-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮。LCMS(方法7)，RT=3.43 min。计算值：[M+H]+=261；观测值：[M+H]+=261。产率=41%。
反应路线5∶中间体(34a)的合成
Figure 611665DEST_PATH_IMAGE017
步骤-1∶中间体-33a的制备
在0℃，向n-BOC氮杂环丁酮(32a)(500 mg，2.92 mmol)的DCE(5 mL)搅拌溶液中加入吗啉(280 µL，3.21 mmol)和催化量的乙酸。在23℃下将该反应物质搅拌3小时。在23℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(870 mg，4.09 mmol)。在23℃下将该反应物质搅拌12小时。将反应物质在DCM和水之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到中间体33a(400 mg，57%)。
步骤-2∶中间体-34a的制备
在0℃，向中间体33a(400 mg，1.65 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)搅拌溶液中加入4M HCl（在1,4-二噁烷(8 mL)中）。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。减压蒸发有机物。用无水醚洗涤残余物，真空干燥，得到中间体34a(230 mg，>99%)的HCl盐。
中间体(34b-34y)可以利用与反应路线5中描述的中间体34a类似的方式制备，或可商业购买∶
Figure 946831DEST_PATH_IMAGE018
。
反应路线6∶中间体(38a)的合成
Figure 675753DEST_PATH_IMAGE019
步骤-1∶中间体-35a的制备
在0℃，向中间体32b(1 g，5.03 mmol)的DCM(20 mL)搅拌溶液中加入二苄胺(1.09 g，5.53 mmol)和催化量的乙酸。在23℃下将该反应物质搅拌3小时。在23℃，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.04 mmol)。在23℃下将该反应物质搅拌12小时。将反应物质在DCM和水之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到中间体35a(1.2 g，63%)。
步骤-2∶中间体-36a的制备
在氩气氛中，向中间体35a(1 g，2.63 mmol)的乙醇∶THF(1:1，20 mL)除氧溶液中加入氢氧化钯(500 mg)。在常压和23℃下对反应物质进行氢化6小时。通过硅藻土床过滤反应物质，并用乙醇洗涤。减压蒸干滤液，得到中间体36a(400 mg，77%)。
步骤-3∶中间体-37a的制备
在0℃，将乙酰氯(150 µL，2.1 mmol)加入到中间体36a(400 mg，2 mmol)的DCM(10 mL)溶液中。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。将反应物质在DCM和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到中间体37a(350 mg，73%)。
步骤-4∶中间体-38a的制备
在0℃，向中间体37a(350 mg，1.4 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)搅拌溶液中加入4M HCl（在1,4-二噁烷(8 mL)中）。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。减压蒸发有机物。用无水醚洗涤残余物，真空干燥，得到中间体38a(200 mg，>99%)的HCl盐。
中间体(38b-38e)可以利用与反应路线6中描述的中间体(38a)类似的方式制备：
。
反应路线7∶中间体(41a)的合成
Figure 65594DEST_PATH_IMAGE021
步骤-1∶中间体-39a的制备
在0℃，向中间体32b(1.5 g，7.53 mmol)的乙醇(20 mL)搅拌溶液中加入硼氢化钠(427 mg，11.3 mmol)。在23℃下将该反应物质搅拌30min。减压蒸发乙醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到中间体39a(1 g，67%)。
步骤-2∶中间体-40a的制备
在0℃，向中间体39a(1 g，4.97 mmol)的DMF(6 mL)搅拌溶液中加入氢化钠(60%，在矿物油中，600 mg，14.92 mmol)。将反应物质搅拌30分钟。在0℃，向反应物质中加入甲基碘(930 µL，14.9 mmol)。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。将该反应物质用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用快速柱色谱纯化残余物，得到中间体40a(810 mg，81%)。
步骤-3∶中间体-41a的制备
在0℃，向中间体40a(810 mg，3.76 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)搅拌溶液中加入4M HCl（在1,4-二噁烷(8 mL)中）。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。减压蒸发有机物。用无水醚洗涤残余物，真空干燥，得到中间体41a(430 mg，>99%)的HCl盐。
中间体(41b-41e)可以利用与反应路线7中描述的中间体41a类似的方式制备：
。
反应路线8∶中间体(45a)的制备
Figure 850196DEST_PATH_IMAGE023
步骤-1∶中间体-43a的制备
在0℃，向中间体42(750 mg，3.08 mmol)的THF(10 mL)搅拌溶液中加入氢化锂铝的THF溶液(1M，在THF中，2.16 mL)。在0℃下将反应物质搅拌2小时。用十水硫酸钠淬灭反应物质。通过硅藻土床过滤反应物质，并用乙酸乙酯洗涤。蒸干滤液。用快速柱色谱纯化残余物，得到中间体43a(660 mg，>99%)。
步骤-2∶中间体-44a的制备
在0℃，向中间体43a(500 mg，2.33 mmol)的DMF(5 mL)搅拌溶液中加入氢化钠(60%，在矿物油中，280 mg，6.99 mmol)。将反应物质搅拌30 min。在0℃，向反应物质中加入甲基碘(450 µL，6.99 mmol)。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。将该反应物质用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用快速柱色谱纯化残余物，得到中间体44a(370 mg，70%)。
步骤-3∶中间体-45a的制备
在0℃，向中间体44a(370 mg，1.62 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)搅拌溶液中加入4M HCl（在1,4-二噁烷(5 mL)中）。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。减压蒸发有机物。用无水醚洗涤残余物，真空干燥，得到中间体45a(200 mg，>99%)的HCl盐。
中间体(45b-45g)可以利用与反应路线8中描述的中间体45a类似的方式制备，或可商业购买∶
。
反应路线9∶中间体(47a)的制备
Figure 396770DEST_PATH_IMAGE025
步骤-1∶中间体-46a的制备
在-78℃，向中间体32b(500 mg，2.70 mmol)的无水THF(15 mL)搅拌溶液中加入甲基溴化镁(3M，在二乙醚中，0.90 mL，2.70 mmol)。在-78℃下将反应物质搅拌4小时，而后在23℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应物质，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品物质，得到中间体46a(100 mg，19%)。
步骤-2∶中间体-47a的制备
在0℃，向中间体46a(100 mg，0.49 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)搅拌溶液中加入4M HCl（在1,4-二噁烷(5 mL)中）。在23℃下将该反应物质搅拌2小时。减压蒸发有机物。用无水醚洗涤残余物，真空干燥，得到中间体47a(50 mg，>99%)的HCl盐。
中间体(47b-47d)可以利用与反应路线9中描述的中间体47a类似的方式制备：
Figure 339318DEST_PATH_IMAGE026
。
3) 本发明化合物的制备
除非另外规定，否则，在本发明化合物(包括中间体)制备中使用的试剂购买于Sigma-Aldrich Corporation(St. Louis，MO，USA)和/或其子公司，例如Fluka Chemie AG(Buchs，Switzerland)和Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee，WI，USA)。
发明类型Ia的化合物
通过上文反应路线1的方法制备表1的实施例1-203，使用酰胺偶合方法，例如CDI / TFA，CDI / TEA，PyBOP，HATU或EDC / HOBt∶
Figure 839570DEST_PATH_IMAGE027
。
实施例1∶(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮
通过反应路线1的步骤3、方法-A来制备实施例1如下∶
将N,N-羰基二咪唑(790 mg，4.87 mmol)(Fluka Chemie AG)加入到2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸(1.00 g，4.36 mmol)[中间体1]的四氢呋喃(17.4 mL)溶液中，并搅拌60分钟。加入哌啶(3.03 g，35.6 mmol)和三氟乙酸(295μL，3.83 mmol)，并将该混合物搅拌20小时。将该黄色溶液用150 mL EtOAc稀释，用3.7M HCl溶液(5 x 30 mL)、水(1 x 30 mL)、1.0M K2CO3(4 x 30 mL)、水(2 x 30 mL)、盐水(1 x 30 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到淡褐黄色的固体(94%纯度，LC / MS)。用硅胶色谱进一步纯化样品，用40g SiO2柱，使用梯度洗脱(25% EtOAc/己烷至30% EtOAc/己烷，经过30分钟)，得到标题化合物(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮(797 mg，62%)浅黄色粉末。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.94(s, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.46-7.36(m, 3H), 3.69-3.67(m, 4H), 1.78-1.62(m, 6H)。LCMS(方法1)，RT=1.41。计算值：[M+H]+=297；观测值：[M+H]+=297。
利用与实施例1类似的方式制备实施例2-74，但用合适的中间体。
实施例75∶1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-酮
Figure 545806DEST_PATH_IMAGE029
通过上文反应路线1的步骤3、方法-B的方法来制备实施例75如下∶
将2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸(0.100 g，0.436 mmol)在四氢呋喃(1.7 mL)[中间体1]中搅拌，并在室温下加入一份N,N'-羰基二咪唑(0.079 g，0.49 mmol)(Fluka Chemie AG)。将该混合物搅拌60分钟，而后加入4-哌啶酮一盐酸盐(0.241 g，1.78 mmol)(3B Pharmachem(Wuhan)International Co., LTD(Libertyville，IL，USA))加入，而后加入三乙胺(192 μl，1.38 mmol)。将该混合物搅拌大约2小时，进行后处理，用25 mL EtOAc稀释，用2 x 10 mL的1.7% HCl水溶液、1 x 10 mL水、3 x 10 mL的1.0M K2CO3和1 x 10 mL盐水洗涤；干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-酮(55 mg；41%)类白色固体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.04(s, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.47-7.32(m, 3H), 4.03(t, J=6.3 Hz, 4H), 2.59(t, J=6.3 Hz, 4H)。LC/MS(方法1)，RT=1.05 min。计算值：[M+H]+=311；观测值：[M+H]+=311。
利用与实施例75类似的方式制备实施例76-81，但用合适的中间体。
实施例82∶(4,4-二氟-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
Figure 659255DEST_PATH_IMAGE030
通过上文反应路线1的步骤3、方法-C的方法来制备实施例82如下∶
在小培养管中，加入2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸(28 mg，0.12 mmol)[中间体1]，4,4-二氟哌啶盐酸盐(23 mg，0.14 mmol)(Oakwood Products，Inc.(West Columbia，SC，USA)和二氯甲烷(1.5 mL)。向该混合物中加入PyBOP®(76 mg，0.14 mmol)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(63μL，0.36 mmol)，并将反应在室温下搅拌大约17小时。然后，用制备TLC直接纯化粗品反应混合物，用40% EtOAc/己烷洗脱，得到37 mg(92%)标题化合物(4,4-二氟-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮白色固体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.99(s, 1H), 7.66-7.59(m, 2H), 7.49-7.37(m, 3H), 3.92-3.82(m, 4H), 2.18-2.01(m, 4H)。LC/MS(方法3)，RT=1.43 min。计算值：[M+H]+=333；观测值：[M+H]+=333。
利用与实施例82类似的方式制备实施例83-85，但用合适的中间体。
实施例86∶2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸环丙基酰胺
Figure 646803DEST_PATH_IMAGE031
通过反应路线1的步骤3、方法-D的方法来制备实施例86如下∶
将环丙胺(2.49 mg，0.00436 mmol)、1-羟基苯并三唑(0.589 mg，0.00436 mmol)、三乙胺(1.82μL，0.0131 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.09 mg，0.0109 mmol)和CH2Cl2(2 mL)混合，而后加入2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸(10 mg，0.004 mmol)。将该反应静置大约16小时，而后用制备HPLC纯化。LC/MS(方法5)，RT=1.33 min。计算值：[M+H]-=269；观测值：[M+H]+=269。
利用与实施例86类似的方式制备实施例87-111，但用合适的中间体。
实施例180∶[2-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮
Figure 871111DEST_PATH_IMAGE032
通过反应路线1的步骤3、方法-E的方法来制备实施例180如下∶
在0℃，向酸26(150 mg，0.57 mmol)的DCM(10 mL)搅拌溶液中加入DIPEA(220 mg，1.71 mmol)和HATU(260 mg，0.68 mmol)。将该反应物质在相同温度下搅拌15 min。向该反应中加入哌啶(53 mg，0.62 mmol)，并将反应物质在23℃下搅拌16小时。用DCM稀释反应物质，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物[2-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮180(45 mg，24%)。
利用与实施例180类似的方式制备实施例112-177，但用合适的中间体。
实施例178∶(4-溴-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮
Figure 932608DEST_PATH_IMAGE033
通过反应路线4的步骤a和b的方法来制备实施例178如下∶
步骤-1∶中间体-49的制备
在室温下，向2,4-二溴-5-噻唑甲酸(48，400 mg，1 mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(790 mg，2.1 mmol)和哌啶(180μl，1.8 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL，78 mmol)搅拌溶液中加入三乙胺(580 μl，4.2 mmol)。将得到的混浊混合物在室温搅拌过夜，并用水淬灭。使用二氯甲烷提取产物，用水、柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。除去溶剂，得到中间体(49)(2,4-二溴-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮(300 mg，30%)，其可以在下一步中原样使用。
步骤-2∶发明化合物的制备(实施例178)
向中间体49(2,4-二溴-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮(325 mg，0.918 mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(12.9 mg，0.0184 mmol)、碘化铜(I)(8.74 mg，0.0459 mmol)和苯乙炔(0.101 mL，0.918 mmol)的混合物的搅拌溶液中加入三乙胺(3.0 mL，22 mmol)，并在微波(150瓦)中将该反应在90℃下加热30分钟。除去溶剂三乙胺，用二氯甲烷提取粗品，用柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤有机部分。纯化粗品，得到标题化合物(4-溴-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮(60 mg，20%)浅褐色固体。
实施例-189∶[2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮
Figure 528543DEST_PATH_IMAGE034
通过反应路线2的步骤3的方法来制备实施例189如下∶
在氩气氛中，向溴噻唑中间体27(1 mmol)和3-甲氧基苯乙炔(1.1 mmol)的三乙胺(1 mL)和DMF(1 mL)除氧溶液中加入碘化铜(I)(5 mol%)和PdCl2(PPh3)2(10 mol%)。在Biotage微波反应器中，将反应物质在100℃下加热20 min。通过硅藻土床过滤反应物质。蒸干滤液，并将残余物用快速柱色谱纯化，得到发明化合物189。
利用与实施例189类似的方式，但用合适的中间体，制备实施例179、184-204。
实施例-183∶[2-(3-羟基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮
Figure 941070DEST_PATH_IMAGE035
由实施例189制备实施例183，而后进行甲氧基的脱保护，如下∶
向实施例189(290 mg，1 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三溴化硼(2 mmol)。在23℃下将该反应物质搅拌3小时。用DCM稀释反应物质，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干。用快速柱色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物(实施例183，130 mg，47%)。
利用与实施例183类似的方式，但分别由实施例204和实施例192,制备实施例181和实施例182。
表1
Figure 969069DEST_PATH_IMAGE036
Figure 212968DEST_PATH_IMAGE037
Figure 402641DEST_PATH_IMAGE038
Figure 115513DEST_PATH_IMAGE039
Figure 681624DEST_PATH_IMAGE040
Figure 983292DEST_PATH_IMAGE041
Figure 406183DEST_PATH_IMAGE043
Figure 793302DEST_PATH_IMAGE045
Figure 474688DEST_PATH_IMAGE046
Figure 365284DEST_PATH_IMAGE047
Figure 833491DEST_PATH_IMAGE049
Figure 6984DEST_PATH_IMAGE050
Figure 798670DEST_PATH_IMAGE052
Figure 894802DEST_PATH_IMAGE053
Figure 606406DEST_PATH_IMAGE054
Figure 533911DEST_PATH_IMAGE055
Figure 672768DEST_PATH_IMAGE056
Figure 256197DEST_PATH_IMAGE057
Figure 817497DEST_PATH_IMAGE058
Figure 802770DEST_PATH_IMAGE059
Figure 174846DEST_PATH_IMAGE060
Figure 298977DEST_PATH_IMAGE062
Figure 951806DEST_PATH_IMAGE063
Figure 432466DEST_PATH_IMAGE064
Figure 787224DEST_PATH_IMAGE065
Figure 644321DEST_PATH_IMAGE066
Figure 338608DEST_PATH_IMAGE068
Figure 301754DEST_PATH_IMAGE070
Figure 353389DEST_PATH_IMAGE074
Figure 708464DEST_PATH_IMAGE076
Figure 720414DEST_PATH_IMAGE077
Figure 123713DEST_PATH_IMAGE079
Figure 444973DEST_PATH_IMAGE080
实施例205∶2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛
Figure 199302DEST_PATH_IMAGE081
如下通过反应路线3步骤a制备实施例205，在2-溴-5-甲酰基噻唑(49)和苯乙炔之间使用标准Sonogashira偶合∶
Figure 936314DEST_PATH_IMAGE082
向圆底烧瓶中加入2-溴-5-甲酰基噻唑(3.83 g，19.9 mmol，购买于Frontier Scientific, Inc.)、THF(100 mL)和三乙胺(20 mL)。在大约5分钟内，向该溶液中依次加入CuI(228 mg，1.20 mmol)、PdCl2(PPh3)2(420 mg，0.60 mmol)和苯乙炔(2.24 g，21.9 mmol)的THF(20 mL)溶液。然后在室温下搅拌该反应18小时。减压除去挥发物，将残余物转入含有EtOAc(200 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(300 mL)的1.0 L分液漏斗中，并提取。分离各层，并将水层再次用EtOAc(2 x 100 mL)提取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用5%至50% EtOAc/己烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛，(3.94 g，93%)橙色固体。
发明类型Ib的化合物的合成
可以通过醛(实施例-205)与胺的还原胺化来合成类型Ib的化合物，使用反应路线3步骤b中描述的三乙酰氧基硼氢化钠(当R5是H时)。类型Ib的化合物还可以用两步方法合成，包括：形成Katrizky缩醛胺中间体(在THF-EtOH中由醛(实施例-205)、胺和苯并三唑形成)，而后加入格氏试剂(反应路线3，步骤b，当R5不是H，但如先前所定义时)。两种合成法说明如下：
Figure 771284DEST_PATH_IMAGE083
或者，类型Ib的化合物可以用两步方法合成，包括：将格氏试剂加入到醛(实施例205)中，而后用重铬酸吡啶盐氧化，得到类型Id的酮。(参见反应路线3，步骤a、c和d)。使用三乙酰氧基硼氢化钠或Ti(OiPr)4 / NaBH4，类型Id的酮与胺进一步还原胺化，得到类型Ib的胺。(参见反应路线3，在步骤a、c和d之后，进行步骤b)。
实施例206∶1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶
Figure 201128DEST_PATH_IMAGE084
如下通过反应路线3的步骤b的方法、由实施例205来制备实施例206∶
在培养管中加入2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛(实施例205，50 mg，0.23 mmol)、哌啶(24 mg，0.28 mmol)和THF(2.0 mL)。在室温下搅拌该混合物1小时，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(75 mg，0.35 mmol)处理，并在室温下搅拌大约4小时。将粗品反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(大约5 mL)和EtOAc(大约5 mL)转入20 mL管瓶中，并强力搅拌几秒。然后分离各层，并将水层再次与EtOAc(大约5 mL)一起搅拌。将合并的有机层用盐水(大约10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。然后用制备TLC纯化残余物，用50% EtOAc/己烷洗脱，得到32 mg(48%)标题化合物1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶橙色固体。
利用与实施例206类似的方式，但用合适的中间体,制备实施例207-230。在一些实施方案中，二氯甲烷代替THF用作溶剂。另外，当使用胺的盐酸盐或三氟乙酸盐时，将轻微过量的三乙胺或二异丙基乙胺加入到反应混合物中。
实施例233∶2-苯基乙炔基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑
Figure 177175DEST_PATH_IMAGE085
如下通过反应路线3的步骤b、由实施例205来制备实施例233∶
在培养管中加入吡咯烷(17.8 mg，0.250 mmol)和苯并三唑(29.8 mg，0.250 mmol)(在乙醇(1.0 mL)中)。在室温下搅拌10分钟之后，将该溶液用2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛(实施例205，53.3 mg，0.250 mmol)和THF(0.5到1.0 mL)处理，并在室温下搅拌1小时。然后减压除去挥发物，将残余物溶于乙醇(1.0 mL)和THF(1.0 mL)中，并再次减压除去挥发物。将残余物再次溶解在THF(1.0 mL)中，减压浓缩，在高真空下保持大约1小时。然后将残余物溶于THF(1.0 mL)中，用甲基溴化镁(170μL的3.0M二乙醚溶液，0.50 mmol)处理，并将该反应在室温下搅拌。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(4 mL)来猝灭该反应，并用EtOAc(4 mL)稀释。强力搅拌几分钟之后，分离各层，并将水层再次与EtOAc(4 mL)一起搅拌。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用反相液相色谱/质谱(RP-HPLC / MS)纯化系统纯化残余物。梯度∶乙腈/水(28-95%)，3.6分钟，循环时间5 min。在0.75-3.3 min之间使用38-68%乙腈的较缓梯度，分离密集洗脱的杂质。流速∶100 mL / min。移动相添加剂∶96 mM的甲酸铵。柱∶Inertsil® C18，30 x 50 mm，5 μm粒径(GL Sciences, Tokyo, Japan))。减压浓缩馏分，并将获得的固体在EtOAc(5 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)之间分配。强力搅拌几秒之后，分离各层，并将水层再次与EtOAc(5 mL)一起搅拌。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物2-苯基乙炔基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑，(26 mg，37%)琥珀油。
利用与实施例233类似的方式制备实施例231-232，但用合适的中间体。
表2
Figure 780194DEST_PATH_IMAGE086
Figure 423665DEST_PATH_IMAGE087
Figure 441934DEST_PATH_IMAGE090
Figure 445979DEST_PATH_IMAGE092
发明类型Ic、Id和Ie的化合物的合成
通过反应路线3列出的方法，制备醇(Ic)和(Ie)和酮(Id)。用格氏试剂处理实施例205，提供醇(Ic)，将其用重铬酸吡啶盐氧化，得到酮(Id)。将格氏试剂加入到酮(Id)中，提供叔醇(Ie)；按此方法制备表3中的实施例234-241∶
Figure 973781DEST_PATH_IMAGE093
。
实施例234∶苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇
Figure 856287DEST_PATH_IMAGE094
如下通过反应路线3的步骤c、由实施例205来制备实施例234∶
将2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛(实施例205，197 mg，0.924 mmol)的THF(5.0 mL)溶液在0℃冷却，并用3.0M苯基溴化镁的醚溶液(340μL，1.0 mmol)处理。在0℃搅拌大约30分钟之后，用饱和氯化铵水溶液(25 mL)淬灭该反应，用EtOAc(25 mL)稀释，转入125 mL分液漏斗中，提取。分离各层，并将水层再次用EtOAc(25 mL)提取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过制备TLC纯化残余物，用25% EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇(190 mg，71%)浅黄色油。
实施例235∶环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇
Figure 208770DEST_PATH_IMAGE095
按照类似于实施例234所使用的方法，但用2.0 M环己基氯化镁的醚溶液(490μL，0.98 mmol)，由2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛(实施例205，190 mg，0.891 mmol)，得到标题化合物环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇(135 mg，51%)棕色油。
实施例236∶1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇
Figure 213636DEST_PATH_IMAGE096
按照类似于实施例234所使用的方法，但用3.0M甲基溴化镁的醚溶液(1.72 mL，5.16 mmol)，由2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛(实施例205，733 mg，3.44 mmol)，得到标题化合物1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇(435 mg，55%)浅褐色固体。
实施例237∶苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure 651570DEST_PATH_IMAGE097
向苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇(实施例234，157 mg，0.539 mmol)的二氯甲烷(5.0 mL)溶液中加入重铬酸吡啶盐(243 mg，0.647 mmol)，并将该反应在室温下搅拌大约18小时。然后用EtOAc(15 mL)稀释该混合物，用Celite®过滤，用EtOAc洗涤。减压浓缩该溶液，通过制备TLC纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮(135 mg，87%)浅黄色油。
实施例238∶环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure 72187DEST_PATH_IMAGE098
按照类似于实施例237所使用的方法，由环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇(实施例235，137 mg，0.461 mmol)，得到标题化合物环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮(91 mg，67%)浅黄色固体。
实施例239∶1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙酮
Figure 357806DEST_PATH_IMAGE099
按照类似于实施例237所使用的方法，由1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇(实施例236，428 mg，1.87 mmol)，得到标题化合物1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙酮(412 mg，97%)褐色固体。
实施例240∶1-苯基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇
Figure 205676DEST_PATH_IMAGE100
按照类似于实施例234所使用的方法，但用3.0M甲基溴化镁的醚溶液(60μL，0.18 mmol)，由苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮(实施例237，40 mg，0.14 mmol)，得到标题化合物1-苯基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇(38 mg，90%)浅黄色油。
实施例241∶1-环己基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇
Figure 193224DEST_PATH_IMAGE101
按照类似于实施例234所使用的方法，但用3.0M甲基溴化镁的醚溶液(60μL，0.18 mmol)，由环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮(实施例238，41 mg，0.14 mmol)，得到标题化合物1-环己基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇(36 mg，84%)浅黄色油。
表3
Figure 417532DEST_PATH_IMAGE102
Figure 744608DEST_PATH_IMAGE103
4) 可能的本发明的化合物
可以通过反应路线3或本领域已知的类似方法、由本领域技术人员已知的商业购买的起始原料来制备实施例242-246(下面)。
式 Id 的化合物∶
实施例242∶(4-甲基-环己基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure 340543DEST_PATH_IMAGE104
实施例243∶(4-氟-环己基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure 753070DEST_PATH_IMAGE105
实施例244∶(4-羟基-环己基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure 577807DEST_PATH_IMAGE106
实施例245∶[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-环己基)-甲酮
Figure 759389DEST_PATH_IMAGE107
实施例246∶环己基-[2-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-噻唑-5-基]-甲酮
5) 本发明化合物的药理学评价
已经体外和体内试验本发明的化合物，并且在如下所述的试验中进行体外和体内试验。
a) 体外试验
i) 放射性配体结合试验
按照[J. A. O’Brien等人Mol Pharmacol.，2003，64，731-740]中描述的方法(略微改变)进行结合试验。简要地说，对于[3H]甲氧基-5-(2-吡啶基乙炔基)吡啶([3H]MPEP)(American Radiolabeled Chemicals，Inc., St. Louis，MO)过滤结合，解冻之后，将膜均浆再悬浮在50 mM Tris-HCl、0.9% NaCl结合缓冲剂（pH7.4)中，达到20µg蛋白/孔的最终试验浓度。培养物包括5 nM[3H]MPEP、膜和缓冲剂或不同浓度的化合物。在室温下将样品培养60 min，同时摇动。用10μM MPEP限定非特异性结合。培养之后，用GF / C过滤器(在0.25%聚乙烯亚胺(PEI)中预浸渍)过滤样品，而后使用Tomtec® Harvester 96® Mach III细胞收集器(Tomtec，Hamden，CT)、用0.5 mL冰冷的50 mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤4次。
由抑制曲线获得IC50值，并按照[Y. Cheng and W.H. Prusoff Biochem. Pharmacol. 1973，22，3099-3108]所描述的Cheng and Prusoff方程式(Ki=IC50 /(1+[L]/ K d)计算K i值，其中[L]是放射性配体的浓度，K d是它在受体处的离解常数(由饱和等温线获得)。代表性的实施例1、2、7、11、12和22的K i值分别是139、192、860、135、7175和300 nM。
ii) 检验负向或正向变构活性的钙流试验
人代谢型谷氨酸受体5(hmGluR5)的cDNA是S. Nakanishi(Kyoto University，Kyoto，Japan)的慷慨赠品。使rmGluR5在HEK 293细胞系中稳定地表达，并在37℃、5% CO2条件下，使其生长在含有添加物(10%小牛血清（bovine calf serum），4 mM谷氨酰胺，100单位/ mL青霉素，100mg/mL链霉素和0.75mM G1418)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。在试验之前二十四小时，将细胞播种入涂有聚D-赖氨酸的384孔黑壁微孔板中。刚好在试验之前，吸出介质（media），并在5% CO2中、在37℃，用3mM Fluo-4 / 0.01% 聚醚酸（pluronic acid)(在试验缓冲剂(Hank’s平衡盐溶液(HBSS)∶150 mM NaCl，5 mM KCl，1 mM CaCl2，1 mM MgCl2，加上20 mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，pH7.4，0.1%牛血清白蛋白(BSA)和2.5 mM羧苯磺胺)中)将细胞装填染料（dye-loaded）(25 mL/孔)1小时。将过量染料弃置之后，在试验缓冲剂中洗涤细胞，并铺层，最终容积等于30 mL/孔。在荧光成像读板仪(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中检测基础荧光，激发波长488 nm，发射范围500至560 nm。调节激光激发能量，使得基础荧光读数是大约10,000相对荧光单位。在试验化合物的存在下，在室温下，用EC20或EC80浓度的谷氨酸(glutamate)刺激细胞(两者都在试验缓冲剂中稀释)，以限定的间隔时间(曝光=0.6 sec)测定相对荧光单位(经过3 min)。从所有样品中减去由阴性对照获得的基础读数。计算每个孔的荧光最大变化。通过非线性回归(Hill方程式)分析由荧光最大变化获得的浓度-响应曲线。
如果化合物引起EC80谷氨酸响应的浓度依赖性抑制，由这些浓度响应曲线可以鉴定负向变构调节剂(NAM)。在上述负向变构调节试验中，检验实施例4-6、13、16、21、24、114、115、123、145、168、171、173、191、193、198、231、237和240的示范化合物，它们的FLIPR IC50值分别是3.2 nM，3.2 nM，37 nM，53 nM，36 nM，7.1 nM，0.7 nM，54 nM，31 nM，33 nM，5.0 nM，27 nM，25 nM，440 nM，29 nM，29 nM，20 nM，700 nM，360 nM和140 nM。
如果化合物引起EC20谷氨酸响应的浓度依赖性提高，由这些浓度响应曲线可以鉴定正向变构调节剂(PAM)。检验了式(I)的下列示范性化合物，它们显示出FLIPR EC50值(Emax)的正向调节，最大调节(在括号中)是∶实施例1=3.6 nM(210%)；实施例2=7.9 nM(130%)；实施例11=3.5 nM(150%)；实施例12=280 nM(170%)；实施例14=23 nM(91%)；实施例20=0.71 nM(110%)；实施例25=55 nM(50%)；实施例29=2400 nM(100%)；实施例30=29 nM(110%)；实施例38=12 nM；(42%)；实施例41=360 nM(52%)；实施例42=530 nM(160%)；实施例58=5.2 nM(79%)；实施例63=20 nM(140%)；实施例68=440 nM(100%)；实施例77=100 nM(120%)；实施例78=200 nM(120%)；实施例80=290 nM(120%)；实施例82=4.3 nM(150%)；实施例111=64 nM(130%)；实施例119=140 nM(46%)；实施例121=58 nM(140%)；实施例122=220 nM(130%)；实施例132=230 nM(40%)；实施例135=20 nM(180%)；实施例137=110 nM(38%)；实施例140=110 nM(110%)；实施例140=110 nM(110%)；实施例141=4000 nM；实施例144=1.8 nM(110%)；实施例146=8.2 nM(69%)；实施例148=3400 nM(100%)；实施例151=73 nM(61%)；实施例140=110 nM(110%)；实施例158=140 nM(94%)；实施例159=510 nM(74%)；实施例167=1900 nM(150%)；实施例188=6200 nM(95%)；实施例190=5.2 nM(78%)；实施例192=2200 nM(64%)；实施例196=12 nM(45%)；实施例200=510 nM(160%)；实施例206=97 nM(130%)；实施例207=220 nM(110%)；实施例212=37 nM(71%)；实施例214=760 nM(120%)；实施例218=380 nM(79%)；实施例223=36 nM(110%)；实施例230=33 nM(110%)；实施例232=220 nM(62%)；实施例235=53 nM(50%)；实施例238=110 nM(130%)；和实施例239=190 nM(170%)。
通过使用钙流试验数据和放射性配体结合数据两者的组合，可以鉴定静止变构调节剂(SAM)。本文使用的术语“静止变构调节剂”是指与受体的变构部位结合但没有可测的内在效果的配体。通过防止变构结合化合物显示其本身的正向(PAM)或负向(NAM)效果，SAM可以间接地显示出效果。从上述定义可知，如果试验化合物在NAM模式或PAM模式钙流试验中没有显示可测的效果，并且它在放射性配体试验中显示可测的效能，则它是静止变构调节剂(SAM)。SAM的代表性的例子是实施例7和22，每个具有>10,000 nM的FLIPR EC50值。
b) 体内试验
通过使用下列非限制性体内行为动物模型的实施例，还可以评价本发明化合物的体内效果。下列行为模型不是用于测定式(I)化合物治疗相应病症或疾病的效果的唯一模型。
还可以对动物进行阻断/减弱精神分裂症相关症状的临床前评价。在精神分裂症的动物模型中，可以如下评价阳性症状：通过诱导模式精神病或运动机能亢进，测定多巴胺(DA)活性的总活性水平的变化与伴随并列的运动活性变化(如[R. Depoortere等人Neuropsychopharmacology，2003，28，11∶1889-902]所述)、D-苯丙胺(AMPH)和苯西克定(PCP)的变化，如[W. J. Freed等人Neuropharmacology，1984，23，2A∶175-81；F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology，1998 19，1∶18-25]所述。例如，Depoortere等人(2003)已经描述了评价运动活性、僵直症、攀缘和刻板症的试验，通过用典型和非典型抗精神病效果表征化合物，这些试验涉及阳性症状和副作用特性。可以如[Y. K. Fung等人Pharmacol. Biochem. Behav., 1986，24，1∶139-41和Y. K. Fung等人Steroids 1987，49，4-5∶287-94]所述，评价阿扑吗啡诱导的攀缘、刻板症和僵直症(AIC)的减弱。另外，可以通过测定在NMDA拮抗剂(例如PCP)影响下的群体接触（social interaction）来评价精神分裂症的阴性症状，如F. Sams-Dodd，1998上文所述。
利用例如[T. J. Gould等人Behav. Pharmacol., 2002，13，4∶287-94和A. O. Hamm等人Brain，2003，126，Pt 2∶267-75]描述的条件恐惧模型和[J. P. Aggleton等人Behav. Brain Res., 1996，19，2∶133-46]描述的旋臂试验，可以评价记忆的认知症状，而在[Morris. Learn. Motiv., 1981，12，239-260；B. Bontempi等人Eur. J. Neurosci. 1996，8，11∶2348-60]所述的Morris水迷宫试验来评价空间参考记忆和学习。更具体地说，在Morris水迷宫试验中，将环形水箱(直径150 cm，高度45 cm)充满大约30 cm水，维持在26-28℃，具有距周边18 cm的逃逸平台(直径15 cm)，并且始终在水表面下1.5 cm的相同位置。通过加入无毒着色剂(例如，奶粉)，使水不透明，看不见平台。对动物进行一天的单次训练期。训练期由在水迷宫中的4个连续试验组成，每个试验分隔60秒。对于每个试验，将动物放置在水迷宫中的与逃逸平台等距的两个起点之一，并能使其发现逃逸平台。将动物放置在逃逸平台上60秒，而后开始新的试验。如果动物在120秒之内没有发现平台，从水中取出动物，并放置在平台上60秒。在4个试验期间，按每个动物的随机测定顺序，动物从每个起点开启水迷宫两次。具有驯化（acclimatization）条件的合适的试验动物是例如雄性Rj∶Wistar(Hans)大鼠。每个试验采用的主要量度标准是发现平台所移动的距离。采用的第二个量度标准是游泳速度和逃逸反应时间。
执行功能的认知域包括下列过程：例如计划、组织、精神适应性和任务协调，并且被认为是对精神分裂症患者来说最困难的域。注意力设定-变化模型是一个动物模型，其经由维内(ID)对维外(ED)的移动辨别学习来评价执行功能。适用精神分裂症疾病类动物模型(亚慢性苯西克定(PCP)给药加上廓清时间)。具有廓清治疗方式的亚慢性PCP似乎诱导大部分选择性的损害，行为缺陷（performance deficit）只限于ED移动行为，表明这种特定药理学操作可以更有效地模仿在首发精神分裂症患者中观察到的执行功能缺陷。因此，通过体内评价“注意力设定-变化行为”(如Rodefer等人(Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076(2005)所描述)和基于Birrell & Brown(J. Neurosci. 20:4320-4324(2000))设计的任务的改进型，可以评价执行功能。
可以通过新的目标识别(NOR)来评价认知能力。在工作记忆的过程(例如，认识)、解释和合适的响应方面，NOR可用于评价认知行为。在20% β-环糊精(βCD)/ dH2O载体中，使用实施例1的化合物和参考化合物进行NOR试验。按照NOR试验所测定的数据，实施例1(3.0 mg/kg，腹膜内(ip)，在大鼠中)具有活性。参见图1。按照NOR试验中测定的数据，与实施例1一起，实施例2、12和35(1.0 mg/kg，口服（po），在大鼠中)具有活性。参见图2。
此外，[Grayson B.等人Behavioural Brain Research 184(2007)31-38]已经证明，亚慢性PCP(苯西克定)（sub-chronic PCP (phencyclidine)）治疗(与NOR试验结合)是测定在治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍的症状中具有治疗潜力的化合物的有用的模型。
另外，在认知能力方面，通过在切除卵巢的(OVX)雌性大鼠中测定突触可塑性的恢复，可以评价记忆和海马机能减退，如[M. Day和M. Good Neurobiol. Learn. Mem., 2005，83，1∶13-21]所述。进一步的，利用[J. L. Muir等人Psychopharmacology(Berl)，1995，118，1∶82-92和Robbins等人Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998，846，222-37]所描述的五(5)选择系列反应时间试验(5CSRT)，可以检验因为精神分裂症而造成的注意力功能变化。
通过本领域技术人员范围内的任何试验，包括The MATRICS Consensus Cognitive Battery(MCCB)(2009)(Matrics Assessment Inc., Los Angeles，CA，USA)，可以评价人患者的认知疾病或病症。
在本申请中列举的每个参考，包括参考文献、书、专利和专利申请，本文以引证的方式结合其全部内容。

Claims (20)

1.式(I)的化合物∶
Figure 735928DEST_PATH_IMAGE001
,
其中∶
X是-CONR3R4，-CH2NR3R4，-CH(OH)R5，-CO2R3，-COR5，或-C(OH)R5R6，其中∶
R3是氢或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂芳基，芳烷基或芳基，每个任选独立地被C1-C6烷基、卤素、环烷基和芳基单、二或三取代；或
R3和R4与它们相连接的N结合在一起，形成4至10元杂环基，其任选含有至少一个额外的杂原子，并且任选独立地被下列基团单、二或三取代：C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基烷基，C1-C6环烷基，CO2C1-C6烷基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，-NHCOC1-C6烷基，酰基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基-C1-C6烷基，=O和卤素；
R5是C1-C3烷基，CF3，CHF2，环烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其通过碳连接，具有1至3个取代基，取代基选自：C1-C6烷基，卤素，环烷基，芳基，羟基，C1-C6烷氧基，羟烷基，-CN，-NH2，-NH(C1-C3烷基)，-N(C1-C3烷基)2，酰基，杂芳基，杂环基和羰基；和
R6是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或C3-C6环烷基；
R1是氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基或杂芳基，其任选独立地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、CF3、CHF2、CN和卤素单或二取代；
R2是氢，C1-C3烷基，CF3，CHF2或卤素；
条件是
X和R2与噻唑环的第四或第五个碳相连接，并且当X与第四个碳相连接时，R2与第五个碳相连接，反之亦然；或
其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物：
Figure 653068DEST_PATH_IMAGE002
。
3.权利要求2的化合物，其中该化合物是式(Ia-i)的化合物：
Figure 370488DEST_PATH_IMAGE003
。
4.权利要求1的化合物，其中R1是烷基，环烷基，芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是环己基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶基，噻唑基，或如下所示的部分∶
Figure 765698DEST_PATH_IMAGE004
。
6.权利要求1的化合物，其中R2是氢或氟。
7.权利要求1的化合物，其中由R3和R4与它们相连接的N一起形成的杂环基是哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基或如下的二环或螺环部分∶
。
8.权利要求1的化合物，其中该化合物是∶
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(4-氟-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-氟-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
((R)-3-氟-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
吗啉-4-基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-羟基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-羟甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；
(4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-(4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
哌啶-1-基-(2-间甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
2-间甲苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
(4-羟基-哌啶-1-基)-(2-间甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
吗啉-4-基-(2-间甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
吡咯烷-1-基-(2-间甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲基-哌啶-1-基)-(2-间甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
2-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
[2-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌嗪-2-酮；
哌啶-1-基-(2-对甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-对甲苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
(4-羟基-哌啶-1-基)-(2-对甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
吡咯烷-1-基-(2-对甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲基-哌啶-1-基)-(2-对甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
吗啉-4-基-(2-对甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(4-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(4-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(4-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-(4-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
氮杂环庚烷-1-基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
2-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
[2-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
2-(2-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
[2-(2-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(2-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-(2-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(2-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
哌啶-1-基-(2-邻甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-羟基-哌啶-1-基)-(2-邻甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
吗啉-4-基-(2-邻甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲基-哌啶-1-基)-(2-邻甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
2-邻甲苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
吡咯烷-1-基-(2-邻甲苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-甲酮；
(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
8-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4,4-二氟-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4,4-二氟-哌啶-1-基)-[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-甲酮；
[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮；
(3,3-二氟-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸环丙基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸苯甲基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸邻甲苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸乙基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸异丙基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸环己基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸对甲苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸环戊基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸环丙基甲基-酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环丙基甲基-酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸间甲苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环戊基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸对甲苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸邻甲苯基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸苯甲基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环丙基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙基酰胺；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸环己基酰胺；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸二乙基胺；
(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸二甲基酰胺；
(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
(3-甲氧基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-乙氧基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-乙氧基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(3-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-甲酸甲基酯；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-甲酸甲基酯；
氮杂环丁烷-1-基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
N-[1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺；
N-[1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-3-基]-乙酰胺；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(3-哌啶-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
(2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-甲酸甲基酯；
(八氢-异吲哚-2-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-酮；
[1,3]二吡咯烷基-1-基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(3-氮杂环丁烷-1-基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
N-[1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
(六氢-环戊烷并[c]吡咯-2-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(7-氮杂-二环[2.2.1]庚-7-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-氮杂环庚烷-4-酮；
(4-吗啉-4-基-氮杂环庚烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-酮；
(3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-羟基-4-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-甲氧基-氮杂环庚烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-甲基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[2-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(2-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(3,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-甲酮；
[2-(4-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-羟甲基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
5-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯；
(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-[5-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-乙酮；
(5-甲基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-溴-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(2,6-二氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(2-羟基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(4-羟基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(3-羟基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
2-(2,4-二氟-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
(2-环己基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
哌啶-1-基-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-甲酮；
哌啶-1-基-(2-吡啶-3-基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
哌啶-1-基-(2-噻吩-3-基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
哌啶-1-基-(2-吡啶-2-基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
哌啶-1-基-(2-嘧啶-5-基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；
3-[5-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基乙炔基]-苄腈；
4-[5-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基乙炔基]-苄腈；
(2-吡啶-2-基乙炔基-噻唑-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
吗啉-4-基-(2-吡啶-2-基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(2-环己基乙炔基-噻唑-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；
[2-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
哌啶-1-基-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-甲酮；
哌啶-1-基-(2-吡啶-3-基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(2-甲氧基-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
2-苯基乙炔基-5-吡咯烷-1-基甲基-噻唑；
4-甲基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-吗啉；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶-4-醇；
1-甲基-4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌嗪；
二甲基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-胺；
二乙基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-胺；
5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-氮杂环丁烷-1-基甲基-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
2-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷；
5-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
2-甲基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
3,3-二氟-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
4,4-二氟-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
5-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
3-氟-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
4-氟-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-哌啶；
5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基乙炔基-噻唑；
1-[1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙基]-哌啶；
4-[1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙基]-吗啉；
2-苯基乙炔基-5-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-噻唑；
苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇；
环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇；
苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
环己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙酮；
1-苯基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇；
1-环己基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇；
(4-甲基-环己基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-氟-环己基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
(4-羟基-环己基)-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮；
[2-(3-氯-苯基乙炔基)-噻唑-5-基]-(4-羟基-环己基)-甲酮；和
环己基-[2-(6-甲基-吡啶-2-基乙炔基)-噻唑-5-基]-甲酮；或
其可药用盐。
9.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体或赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中该组合物改善人的认知功能。
11.权利要求9的药物组合物，其中该组合物在已经确诊患有认知损害的人中使用。
12.权利要求9的药物组合物，其中该组合物在患有首发精神分裂症的人中使用。
13.权利要求1的化合物在制备用于改善认知功能的药物中的用途。
14.权利要求14的用途，其中认知功能障碍呈现与选自下列的疾病或病症相关联：精神病，精神分裂症，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍，注意缺陷多动障碍或其组合。
15.按照权利要求14的用途，其中情感障碍是抑郁症、躁狂症或双相性精神障碍。
16.按照权利要求14的用途，其中疾病或病症是精神分裂症。
17.按照权利要求14的用途，其中疾病或病症是注意缺陷多动障碍。
18.按照权利要求14的用途，其中该药物进一步包括减轻精神分裂症患者或注意缺陷多动障碍患者的认知症状。
19.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗精神分裂症，认知能力，与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)，精神病，抑郁症，躁狂症，双相性精神障碍，注意缺陷多动障碍或其组合。
20.按照权利要求1的化合物用于治疗选自下列的疾病或病症：精神病，精神分裂症，涉及精神病症状的疾病，精神分裂症样的病症，情感分裂性精神障碍，妄想病症，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导的精神病，情感障碍，注意缺陷多动障碍，认知能力，与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)，精神病，抑郁症，躁狂症，双相性精神障碍或其组合。
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