TW201124391A - 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same - Google Patents

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Anette Graven Sams
Gitte Kobberoee Mikkelsen
Mathivanan Packiarajan
Michel Grenon
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Lundbeck & Co As H
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Description

201124391 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供化合物，其為2_經取代的乙炔基噻唑衍生 物，諸如2-經取代的-乙炔基噻唑_4_甲醯胺及2_經取代的_ 乙炔基噻唑-5-曱醯胺；以及使用其之醫藥組成物及治療方 法。 【先前技術】 本發明係關於2-經取代的-乙炔基噻唑衍生物，諸如2_ 經取代的-乙炔基噻唑-曱醯胺，其可充當代謝型麩胺酸受體 5 ( mGlu5受體或mGluR5 )之異位調節劑（aU〇steric m〇dulator);以及利用此等化合物之醫藥組成物及治療方 法。 麩fe酸為哺乳動物中樞神經系統中之主要興奮性神經 傳遞質。一種調節麩胺酸神經傳遞之方式利用代謝型麩胺 酸受體（mGluR);另一方式則利用離子移變受體（i〇n〇tr〇pic receptor )。目前已選殖出八種mGluR，且基於序列同源性' 較佳信號轉導路徑及藥理學將其分成三組。第〗組mGluR 包括mGluRl及mGluR5 ’而第II組包含rnGluR2及 mGluR3 ’且第III組包含m〇iu4、6、7及8受體。 mGlu受體在正常腦功能中，以及在神經病症、精神病 症及神經肌肉病症中具有重要作用。mGluS受體主要位於突 觸後且於私邊緣區中咼度表現。mGlu5受體亦於丘腦、脊髓 及迷走神經系統中表現，以及於皮膚周邊之神經末梢及c 纖維上表現。 201124391 mGlu5受體之配位體已顯示有望用於周邊及中樞神經 系統病症。參見例如G. Jaeschke等人，「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential」，Expert Op in ：Z7?er. PWewh，2008, /5, 2: 123-142。然而，有些人提出乾向 正位結合位點（orthosteric binding site )之麵胺酸類似物可 能受腦部穿透能力低以及對不同mGluR亞型之選擇性不足 所限制。合成促效劑可對受體產生連續刺激，因為其常被 設計成具代謝穩定性。此連續刺激因潛在受體脫敏 (desensitization)問題而未必合乎需要。又，關於受體佔有 率’合成拮抗劑可能會延長對受體功能之阻斷，此可能與 中樞神經系統病症之病理動力學不相容。 然而，經由異位調節可對mGiU5受體實行選擇性較高 且受控之「微調（fine_tuning )」作用。參見例如p. Bach等 人，「Metabotropic glutamate recept〇r 5 modulat〇rs and their potential therapeutic appHcati〇ns」，細州 …广 a/ewij·’ 2007, / 7, 4: 37 1 _38 1。異位調節係指調節劑配位體 九合於觉體上不同於正位一級受質或配位體結合位點之位 點此配位體結合過程引起構形變化，其會顯著影響蛋白 負（例如G蛋白偶合受體’諸如mGluR，包括mGluR5 )之 功肊。可異位調節mGlu5受體之新穎mGluR5配位體可改 良傳統中樞神經系統藥劑之治療窗W論…） 及/或中樞神經系統病症之治療。本發明係有關此等及其他 重要目的。 【發明内容】 5 201124391 "提供式（I )之2'經取代的-乙炔基嗟。坐衍生物
其中： 、-CH(〇H)R5、-C02r3、_c〇r5 X 為-C〇NR3r4、_ch2NR3r4 或-c(oh)r5r6，其中： R為氫或烷基； :4為CVC6烷基、環烷基、環烷基烷基 '雜環基、雜芳 !、方基烷基或芳基，各視情況獨立地經Ci_c6烷基、㈣' 環烷基及芳基單取代'二取代或三取代；或 R及R與其所連接iN__起形成4至1〇員雜環基， 其視情況含有至少一個ϋ外雜原子且視情況獨立地經以下 單取代、二取代或三取代：Cl_c6烧基、經基、Ci_C6烧氧 基、CVC6烷氧基烷基、Cl-C6環烷基、c〇2Ci_c6烷基、羥 烷基、-CN、-NH2、-NH(Cl_c3 烷基）、_n(CVC3 烷基）2、 -NHCOCrC6烧基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基 -Ci-C6烧基、=〇及鹵素； R為CVC3烧基、CF3、CHF2、環院基 '環烧基烧基、 芳基、雜芳基或雜環基，其經由碳連接且具有丨至3個取 代基’該1至3個取代基選自由以下組成之群：cc 6烧基、 鹵素、環烷基、芳基、羥基、C〗-C6烷氧基、經烧基、_CN、 201124391 -NH2、-Nh(Ci_c3 烷基）、_N(C1_C3 烷基、醯基、 雜環基及羰基；且 雜芳基 W 為氫、Ci-C3 烷基、cf3、CHFpl (：346環烷義. Rl為氫、C,-C6烷基、C3_C6環烷基、芳基或雜:， 其視情況獨立地經Cl_C3烷基、Ci_C3烷氧基、羥基方基 CHF2、CN及_素單取代或二取代； CF] R為氫、CVC3烷基、cf3、CHF2或素； 其限制條件為： X連接 X及R連接於噻唑環之第四碳或第五碳，且告 於第四碳時，R2連接於第五碳，反之亦然；或田 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供一種醫藥組成物’其包含至少— 明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥：： 可接受之載劑。 、予上 本發明亦提供一種治療疾病或病症之方法，該方去勺 3將有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接成 之鹽投予有需要之哺乳動物，其中該疾病或病症為精： 病、精神分裂症、與精神分裂症相關之認知障礙（CUs )、 涉及精神病症狀之疾病、類精神分裂症精神障礙 (Schizophrenlform disorder)、分裂情感性精神障礙 〔SChiZ〇affective dis〇rde〇、妄想症、短期性精神病症、共 有型精神病症' 物質誘發之精神病症、情感障礙、抑繫、 躁症、躁鬱症或其組合。 / 本發明進一步提供一種改良認知功能之方法，其包含 201124391 將有效量之如技術方案丨之化合物投予有需要之人類。在 一些此類具體實例中’人類罹患因疾病或病症而出現之認 知功旎障礙，该疾病或病症為諸如（但不限於）精神病、 精神分裂症、涉及精神病症狀之疾病、類精神分裂症精神 ρ早礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短期性精神病症、 共有型精神病症、物質誘發之精神病症、情感障礙或組合。 在些具體貫例中，改良認知功能之方法係關於與注 意力不足過動症（ADHD)相關之認知力。 在本文方法之一些具體實例中，治療疾病或病症之症 狀。 【實施方式】 在一態樣令，本發明提供式（I)之2-經取代的-乙炔基 噻唑衍生物：
(0 其中： X 4-CONR3R4>-CH2NR3r^-CH(0H)R5-C02R3^-C0R5 或-C(〇H)R5R6，其中： R3為氫或CVC6烷基； —R為CVC6烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜芳 方基烷基或方基’各視情況獨立地經Cl_C6烷基、鹵素、 201124391 環烧基及芳基單取代、二取代或三取代；或 R及R與其所連接iN —起形成4至丨〇員雜環基， :視情況含有至少一個額外雜原子且視情況獨立地經以下 單取代一取代或二取代：Ci_(^烧基H 烧氧 基、CVQ烷氧基烧基、Ci_C6環烷基、c〇2Ci_c6烧基、經 烷基、-CN、-NH2、_NH(C]_C3 烷基）、-N(Ci_c3 烷基）2、 -NHCOCVC6烧基、酿基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基 -Ci-C^烧基、=〇及鹵素； R為（VC3院基、cf3、chf2、環院基、環烧基烧基、 芳基、雜芳基或雜環基，其經由碳連接且具有i至3個取 代基垓1至3個取代基選自由以下組成之群：Cl_C6烷基、 i素、環烧基、芳基、經基、Ci_c6烧氧基、經烧基…CN、 -ΝΗ2、-ΝΗΑΑ炫基卜n(Ci_c3院基）2、醯基、雜芳基、 雜環基及羰基；且 R6為氫、cvC3烷基、CF3、哪或C3_C4烷基； R1為氫、CA烷基、be6環烷基、芳基或雜芳基 其視情況獨立地經Cl-c3烧基、Ci_C3烧氧基、經基、CF: CHFZ、CN及函素單取代或二取代； R2為氫、Q-C3烷基、Cf3、CHF2或鹵素； 其限制條件為： X及R連接於〇塞唾環之法工山+τ山 王哝之弟四妷或第五碳，且當χ連接 於第四碳時，R2連接於第五碳，反之亦然；或 其醫藥學上可接受之鹽。 除非另有規定，否則輩猫蚀田&社抑 ⑴早獨便用或作為基團之一部分使 201124391 用的術§吾「烧基（alkyl )」在本文中定義為直鍵或分支鍵 飽和烴《在一些具體實例中，烷基部分含有6、5、4、3、2 或1個碳原子。當術語「烷基」在本文中不帶碳原子數範 圍出現時，其意謂CrC6之範圍。當術語「烷基」在本文中 帶有碳數範圍出現時，其意謂在指定碳數範圍内之任何碳 數的烷基，諸如CrC3烷基意謂曱基、乙基或丙基。飽和烴 烧基部分之實例包括（但不限於）諸如以下之化學基團： 曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁 基、第二丁基、正戊基、正己基及其類似基團。烷基亦指 烧基經羥基、氰基、烧氧基、烧基胺基、二烧基胺基、烧 基醯胺、二烷基醯胺及其類似基團取代之烷基部分，包括 (但不限於）-Ci-CU 烷基-OH、-CVC4 烷基-OCH3、-CrC^ 烷基-NHCH3、-(：丨-(：4 烷基-N(CH3)2、-CVC4 烷基 -CONHCH3、-C丨-C4 烷基-CON(CH3)2、-CVCU 烷基-NHCOCH3 及-c!-c4 烷基-n(ch3)coch3。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「炫氧基（alkoxy )」在本文中定義為-〇-烧基，其 中「烷基」如本文先前所定義。烷氧基部分之實例包括（但 不限於）諸如以下之化學基團：曱氧基、乙氧基、異丙氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基及同系物、異構體以及其類 似基團。烷氧基亦指烷基經羥基、氰基、烷氧基、烷基胺 基、二烷基胺基、烷基醯胺、二烷基醯胺及其類似基團取 代之-0-烷基部分，包括（但不限於）-OCVC4烷基-OH、 -0CJ-C4 烷基-0CH3、-0CVC4 烷基-NHCH3、-0CVC4 烷基 201124391 -N(CH3)2、-OCVC4 烷基-CONHCH3、-OCVC4 院基 -CON(CH3)2、-OC丨-C4 烷基-NHCOCH3 及 _oc丨-c4 烷基 -n(ch3)coch3。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「羥烷基（hydroxyalkyl )」在本文中定義為-烷基 -OH，其中「烷基」如本文先前所定義。非限制性實例包括 曱基-OH、乙基-OH '正丙基-OH及其類似基團。 除非另有規定，否則本文中所用之單獨使用或與其他 術語結合使用之術語「環烷基（cycl〇alkyl )」係定義為具 有3至8個環碳原子之環化烷基，其中「烷基」如本文所 定義。環烧基部分之實例包括（但不限於）諸如以下之化 學基團：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「齒基（halo)」或「齒素（hal〇gen)」在本文中 定義為氣、氣、’，臭或峨。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「芳基（aryl)」在本文中定義為具有多達Μ個碳 原子之芳族烴，其可為單個帛（單環）或稍合在一起或丘 價連接之多個環（例如雙環、三環、多環）。芳基部分： 任：適合環位置皆可共價連接於指定化學結構。芳基部分 之實例包括（但不限於）諸 — 於）褚如以下之化學基團：苯基、i _ 萘基、2-蔡基及其類似基 經取代。 V基了未經取代或如本文所述 除非另有規定 否則單獨使用或與其他術語結合使用 201124391 之術語雜芳基（heteroaryl)」在本文中定義為包含一或多 個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的單環或多環（稠合在 一起或共價連接）芳族烴環。雜芳基包含多達14個碳原子 及1至6個雜原子。雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶 基 α井基二11井基、。比0各基、°比。坐基、味唾基、（1 2 3 ) _ 三唑基及（1，2,4)-三唑基、吡D井基、嘧啶基、四唑基、呋喃 基、噻吩基、異聘唑基、噻唑基、聘唑基、h喹啉基、2· 喹唑啉基、3-苯基_2_喹啉基及其類似基團。雜芳基可未經 取代或如本文所述經取代。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「雜環基（het⑽eyelyl )」在本文中定義為藉由自 雜環之任何環原子移除氫原子而形成的單價基團，包括（但 不限於）雙環及螺環部分，諸如
除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術。。「醯基（acyl)」在本文中定義為式c(〇)-烷基之基 團，其中烷基如本文先前所述；亦即烷基羰基，諸如曱醯 12 201124391 基、乙醯基及其類似基團。 除非另有規定’否則單獨使用或與复侦併π 他询 5吾結合使用 之術s吾「胺基烧基（amino alkyl )」在本文中定義為广某 胺基’其中術語「烧基」如本文先前所定義，且術語「胺 基（amino )」為-NH2、-NH-或-N<。非限制性實例包括 -CH3NH-、CH3CH2NH-、（Ci-C3 烷基）NH·、（C丨_c3 烷基）2N_ 及其類似基團。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「院基胺基（alkylamino )」在本文中定美 ^ f&C 巷> - 烷基，其中術語「烷基」如本文先前所定義，且術語「胺 基」為-NH2、-NH-或-N<。非限制性實例包括_ΝΗ(：η 、 -nhchwH3、_NH(Cl_C3 烷基）、_N(Ci_C3 烷基h 及其類似3基 團。 除非另有規定，否則本文中所用之單獨使用或與其他 術語結合使用之術語「芳基烷基（arylalkyl)」係定義為烷 基-芳基，其中術語「烷基」及「芳基」如本文先前所定義。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術語「雜芳基烷基（heteroarylalkyl )」在本文中定義為 烷基-雜芳基，其中術語「烷基」及「雜芳基」如本文先前 所定義。 除非另有規定，否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術语「環烷基烷基（Cycl〇alkylalkyl)」在本文中定義為 烷基-環烷基，其中術語「烷基」及「環烷基」如本文先前 所定義。 13 201124391 除非另有規定’否則單獨使用或與其他術語結合使用 之術语「雜環基烷基（heterocyclylalkyl)」在本文中定義 為烧基雜環基，其中術語「烷基」及「雜環基」如本文先 前所定義。 在些具體實例中，式（I )化合物為2-經取代的-乙炔 基噻唑-甲醯胺。 在—些具體實例中，化合物具有式（la ):
在· 些具體實例中，化合物具有式（):
在些具體實例中，化合物具有式（lb )、（ Ic )、（ Id ) 或（Ie): 14 201124391
HO
在一些具體實例中，至少一個鹵素為氟。在一些具體 實例中，至少一個鹵素為氣。在一些具體實例中，兩個或 兩個以上il素為氟、氣或其組合。 在一些具體實例中，至少一個環烷基為環丙基、環戊 基或環己基。在一些具體實例中，兩個或兩個以上環烷基 為環丙基、環戊基、環己基或其組合。 在一些具體實例中，至少一個烷基為甲基、乙基或異 丙基。在一些具體實例中，至少兩個烷基為曱基、乙基、 異丙基或其組合。在一些具體實例中，至少三個烷基為乙 基、異丙基或其組合。
在一些具體實例中，R1為氳、CVC6烷基、C3-C6環烷 基、芳基或雜芳基，其視情況獨立地經Ci-Cs烷基、Ci-G 15 201124391 烷氧基、羥基、CF3、CHF2、CN及齒素單取代或二取代β 在一些具體實例中，R1為芳基，諸如（但不限於）苯基。 在一些具體實例中’ R1為烷基或環烷基，諸如（但不限於） 環己基《在一些具體實例中’ R1為雜芳基，諸如（但不限 於）噻吩基、呋喃基、吡卩井基、嘧啶基、吡咬基、嚷唾基、 或如下所示之部分：
在一些具體實例中 為氣。 R為虱。在一些具體實例中 R2 在一些具體實例中， 形成之雜環基為派啶基、 雜環庚烷基；或雙環或螺 由R3及R4與其所連接之Ν 一起 。比咯啶基、嗎琳基、哌卩井基或氮 環部分，諸如： 16 201124391
在—些具體實例中，R3及R4與其所連接之N —起形成 4至1 〇員雜環基，其視情況含有至少一個額外雜原子且視 情況獨立地經以下單取代 '二取代或三取代：c 、，-宜 ^規基、 羥基、Ci-c6烷氧基、C丨-c6烷氧基烷基、c丨_c6環烷美、 CAG-c,烷基 '羥烷基…CN、_NH2、_NH((Vc :: XT/Ο ο 3 現基）、 -Ν((ν(：3烷基）2、_NHC〇Ci_C6烷基、醯基、芳基、 雜環基、雜環基_Cl_C6烷基、=〇及鹵素。 方土、 在—些具體實例中，R5為Cl_C3烧基、CF3、 烧基、環燒基烧基、芳基、雜芳基或雜環義 2、壤 =具有1至3個取代基，該1至3個取代V二由A連 烷基、幽素、環烷基及芳基組成之群。 田q-C6 在一些具體實例中 或c3-c6環烷基。 R6為氫
Cl'C3 烷基、Ci?3 chf2 在-些具體實例中’本發明之化合物為〜 中所揭示之化合物。在一些具體實例中， 貫驗部分 1 - 2 4 6之化合物。 _物為實施例 17 201124391 本發明之另一態樣為一種組成物，其包含有效量之至 少一種式（I )化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 在一些具體實例中，包含至少一種式（j)化合物之醫 藥組成物可改良人類之認知功能。在—些具體實例中，該 組成物可改良罹患認知功能障礙之人類的認知功能。在一 些具體實例中，該醫藥組成物用於已經診斷患有認知障礙 之人類。在一些具體實例中，該組成物用於患有首發精神 分裂症之人類。 該組成物可適於任何投藥模式，諸如經口（包括舌 下）、經由植入物' 非經腸（包括靜脈内、腹膜内、關節 内及皮下注射）、經直腸、鼻内、局部、經眼（經由滴眼 劑）、經陰道及經皮。 式（I )化合物可以自由鹼形式或以衍生自醫藥學上可 接受之酸或驗的鹽形式使用。鹽包括（但不限於）以下： 與無機酸形成之鹽，該等無機酸為例如鹽酸、氫演酸、硫 酸、硝酸及磷酸；及與有機酸形成之鹽，該等有機酸為例 如乙酸、草酸、擰檬酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、 苯曱酸、苯磺酸、反丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、雙羥 萘酸及對甲苯磺酸。其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬形成 之鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽；或與有機鹼形成之 鹽，包括四級銨鹽。醫藥學上可接受之無機酸加成鹽及有 機酸加成鹽之其他非限制性實例包括[S M Berge等人，丄 户/iarm· <Sci·· 1977, (5(5，1: 2 ’ 及 g.S_ Paulekuhn 等人，/ CAem· 2007，50，26: 6665-6672]中所列的鹽。 18 201124391 式（i)化合物亦可以酯形式、胺基曱酸酯形式及其他 習知前藥形式使用，其一般將為在活體内易轉化成活性部 分之功能性化合物衍生物。亦包括本發明化合物之代謝 物，其係定義為在將該化合物引入生物系統中時即產生之 活性物質。 田如上所述採用式（I)化合物時，其可與一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑或載劑（例如溶劑、稀釋劑及其類 似物）組合。該等醫藥製劑可以諸如以下之形式經口投予： =劑'膠囊（包括例如延時釋放及持續釋放調配物）、丸 诏口 3錠、氣霧劑、可分散散劑、顆粒、溶液、懸浮液 =㈣如懸浮劑’例如約0 05%至約5%懸浮劑）、糖毁 (S有例如糖或糖替代物（諸如阿斯巴甜糖（^partame )) ’ u ^ 1 〇 /c>至約50%糖或糖替代物）、酏劑及其類似形式； :以：下形式非經腸投予：“可注射溶液、懸浮液或乳 液其於等張介質中含有例如約〇.〇5%至約5%懸浮劑。該 等f劑可含有例如 '約25重量％至約9G重量％、更通常約5 性、勺6〇重S %之活性成分，以及載劑。所採用之活 成刀（例如本發明之化合物或鹽及其前藥或代謝物）的 有效劑量可；^ ιν τ m + .u 下因素變化：所用特定化合物、鹽、前藥 或代謝物、投藥| ^ ^ . 棋式、患者年齡、體重、性別及醫學狀況， U及所治療痂 ' 、病症、病狀及/或系統之嚴重度》對個別 哺乳動物之谪备奶— 而且" 田技樂及劑型的選擇將為熟習此項技術者顯 而易知。該等被〜 ^ ^ ^ 又為一般熟習此項技術之内科醫師、獸醫 或床醫師之常規 两、乡先例如 Harrison’s Principles of 19 201124391 /«/erna/ μ—e，Anthony Fauci 等人（編）第 14 版 New
York: McGraw Hill (1998))。另外，可調整給藥方案以提 供最佳治療反應。舉例而言，如由治療情況之需要所指示， 可每日投予數份分次劑量或可按比例降低劑量。 可採用適於活性成分性質及所要特定投藥形式之固體 載劑（例如澱粉、乳糖 '磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖及 同嶺土）、液體載劑（例如無菌水、聚乙二醇、甘油）、 非離子型界面活性劑及食用;由（諸如玉米油、花生油及芝 麻油）。在製備醫藥組成物中通常採用之佐劑宜包括在内。 佐劑之非限㈣實例包括調味劑' 著色劑 化劑，諸如維生素E、抗壞血酸、BHT及ΒΗΑβ 1 ^ 活性化合物亦可非經腸或腹膜内投予。呈自由鹼、中 :生化合物或藥理學上可接受之鹽形式的活性化合物的溶液 =懸β液可在與界面活㈣（諸如經丙基纖維素）適當混 之尺中製備。分散液亦可於含甘油 '液體聚乙二醇及其 a物之油中製備。此等製劑可含有防腐劑以防止微生物 在普通儲存及使用條件下生長。 適於注射使用或輸注使用之醫藥形式包括無菌水性溶 :,懸汙液或分散液，及用於即時製備無菌可注射或輸注 愁浮液或分散液之無菌散劑。在所有狀況下，該等 形式7須無菌且必須為流體以至於容易注射及輸注。其必 二製這及儲存條件下穩定且必須經防腐以防微生物的污 夕用載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇 及夕凡醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇）、其適合 20 201124391 混合物，及植物油β 卜可使用般熟習此項技術者已知的適於鼻内戋 經皮傳遞之媒劑經鼻内或經皮投予本發明之活性化合物： 經皮投藥包括使用諸如洗劑、乳膏、泡珠劑、糊劑、貼片、 懸洋液、溶液及拴劑（直腸及陰道）之載劑系統，穿過身 體之表2及身體通道之内襯層（包括上皮及黏膜組織）的 斤有杈藥礼膏及I人膏可為水包油或油包水型黏性液體或 半固體乳液。包含吸收性粉末分散於含有活性成分之石油 或親水性石油中的糊劑亦可能適合。多種閉合裝置可用於 將活性成分釋放至血流中，諸如覆蓋儲集層且儲集層含有 帶有或不帶有載劑之活性成分的半透骐，或含有活性成分 之基質。其他閉合裝置於文獻中獲知。當使用經皮傳遞系 統時’劑量投予將為連續的而非單次或分次日劑量。 式（I)化合物亦可以脂質體傳遞系統之形式投予，在 該系統中脂質體脂質雙層由多種磷脂形成。式⑴化合物 亦可藉由使用與該化合物偶合之載劑（諸如單株抗體）來 傳遞。本發明化合物亦可偶合之其他載劑為適用於達成活 性成分之控制釋放的可溶性聚合物或生物可降解聚合物。 實施此項技術之人員應瞭解，一些本發明化合物可含 有-或多個不對稱中心，且因而可產生對映異構體及非對 映異構體。本發明包括具有指定活性之所有立體異構體， 包括個別非對映異構體及經解析之對映異構純的立體異構 體，以及外消旋體，及立體異構體之所有其他變型，以及 其混合物Aft學上可接受之鹽。&學異構體可藉由熟習 21 201124391 此項技術者已知之常規程序以純形式獲得，且該等程序包 括（但不限於）手性層析分離、非對映異構鹽形成、動力 學解析及不對稱合成。亦應瞭解，本發明涵蓋具有指定活 性之所有可能的區位異構體、内_外異構體（end〇 e扣 isomer )及其混合物。該等異構體可藉由熟習此項技術者已 知之常規程序以純形式獲得，且該等程序包括（但不限於） g柱層析、溥層層析、尚效液相層析及超臨界流體層析 (SFC )。實施此項技術之人員應瞭解，一些本發明化合物 可能因受阻旋轉而具有手性，且產生滯轉異構體，可藉由 熟習此項技術者已知之常規程序對其進行解析且以純形式 獲知·。貫施此項技術之人員更應瞭解’一些本發明化合物 包括結構異構體，其包括互變異構體。 本發明亦包括本發明化合物之所有多晶型物及水合 物。 本發明之另一態樣為一種使用式（I )化合物之方法。 本發明應理解為涵蓋所有同時、依序或各別使用本發明化 合物與適用於本文所述方法之任何醫藥組成物的任何組 合0 在一些具體實例中’該方法包括投予有效量之式（j ) 化合物或其鹽。在一些具體實例中，該方法包括投予治療 有效量之本文所述化合物或其鹽。 本文中所用之「有效量（effective amount )」一詞在 應用於本發明化合物時，意欲表示足以產生預期生物效應 之里。「治療有效量（therapeutically effective amount)」 22 201124391 一 δ司在應用於本發明化合物時，意欲表示該化合物足以改 善、減輕、穩定、逆轉、減緩或延遲病症或疾病病況、或 病症或疾病症狀之進程的量，在一些具體實例中，本發明 之方法提供化合物之組合的投予。在該等情況下，「有效 量」為組合足以產生預期生物效應之量。 在一些具體實例中’該方法包括投予有效量的兩種或 兩種以上本文所述化合物或其鹽之組合。特別預期「兩種 或兩種以上本文所述化合物或其鹽之組合（combinati〇n 〇f two or more of the compounds described herein, or salts thereof)」或「至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接 义之鹽（at least one compound as described herein，〇r a pharmaceutically acceptable salt there〇f)」等詞或描述特定 化合物之類似術語包括按任何比例及以鹽、中性或自由鹼 形式之組合投予該等化合物；亦即，包括各以鹼形式各. 以中性形式或各以鹽形式，或一或多者以鹼形式且一或多 者以中性形式，或一或多者以鹼形式且一或多者以鹽形 式，或一或多者以中性形式且一或多者以鹽形式，按中性 及/或鹼性化合物及/或鹽之任何比例投予該等化合物。 本文中所用之術語「治療（treatment/treating)」意謂 改善或逆轉疾病或病症之進程，或改善或逆轉該疾病或病 症之一或多種症狀或副作用。舉例而言，「治療」可指減 緩、中斷、控制、減輕、終止或調控疾病或病症之進程或 連、..只丨生本文中所用之「治療」亦意謂抑制或阻斷，如阻 礙遏止遏制、阻止或阻撓疾病或病症之系統、狀況或 23 201124391 狀匕、之進程。出於本發明之目的，「治療」更意謂一種獲 得有益或所要臨床效果之方法，此處，「有益或所要臨床 效果」包括（但不限於）緩和症狀、減低（或減輕）病症 或疾病程度、穩定疾病或病症狀況（亦即不會使疾病或病 症狀況惡化）、延遲或減緩疾病或病症狀況、改善或減輕 疾病或病症狀況、及緩解疾病或病症，該等臨床效果為部 分或完全的、可偵測或不可偵測的。 本文中所用之術語「預防（prevent/preventing)」意謂 阻止發生或出現。本文中所用之術語「投予（administering)」 係指直接投予本發明之化合物；或投予其前藥、衍生物或 類似物，此類物質將在哺乳動物體内形成有效量之該化合 物。 本發明亦k供一種治療疾病或病症之方法，該方法包 含將治療有效量之至少一種式（丨）化合物或其醫藥學上可 接欠之鹽投予有需要之哺乳動物，其中該疾病或病症為中 樞神經系統疾病或病症，諸如精神病、精神分裂症、認知 障礙及其類似疾病或病症。 式（I)化合物可異位調節mGlu5受體。 在些具體貫例中’式（I )化合物為mGlu5受體之正 向異位調節劑。增強或加強正位配位體對mG丨uR5受體之親 和力及/或增強或加強正位促效劑之功效的異位調節劑為異 位增強劑（或增效劑）或正向異位調節劑（PAM ) ^參見 例如 May，L.T. 7^^。/ 2007，彳7, 1-51 〇 24 201124391 在一些具體實例中，式（I)化合物為mGlu5受體之負 向異位5周郎劑。降低或減弱正位配位體對mGluR5受體之親 和力及/或降低或減弱正位促效劑之功效的異位調節劑為異 位拮抗劑（或抑制劑）或負向異位調節劑（NAM )。同上。 在一些具體實例中，式（I)化合物為mGlu5受體之沉 默異位調節劑。結合於該受體之異位位點卻無可量測之固 有功效，但可藉由阻止異位結合化合物顯示其自身之正向 (PAM )或負向（Nam )功效來間接展現功效的配位體為 「沉默異位調節劑」（SAM )。 在一些具體實例中，方法為一種改良認知功能之方 法’其包含將有效量之式（I )化合物投予有需要之人類。 可在若干人類患者群體中經歷認知過程減損（亦即認 知障礙、認知缺陷、認知功能障礙、認知功能減退及其類 似情況），例如精神分裂症、抑鬱或精神病患者、ADHD患 者及帕金森氏病（parkinson's disease )患者。 認知障礙包括認知功能減退或認知領域縮小，諸如在 注意力、學習力、記憶力及執行功能（對外部刺激之相關 反應）方面有困難。認知障礙亦可包括：注意力不足、思 維f亂、思維緩慢、理解有困難、集中力差、解決問題有 障礙、記憶力差、在表達想法及/或整合想法、感覺及行為、 及/或消除無關想法方面有困難，以及在注意力與警惕性、 語言學習力與記憶力、視覺學習力與記憶力、處理速度、 社會認知、推理及解決問題（例如執行功能）方面有因難。 目h市昜上尚無可有效治療5忍知病症之藥物，且對可有效 25 201124391 治療該等病症之藥物存在極大需要及需求。 包括諸如記憶力、注意力及執行功能之領域受 知缺陷為精神分裂症長期失能之主要決定因素及‘ 素。不幸的是，目前可用之抗精神病藥物在改良 相對不太有效^ 精神分裂症之特徵為三種廣義類型之症狀群亦即， 陽性症狀（例如幻覺）' 陰性症狀（例如情感遲鈍及社交退 縮）、及在資訊處理與認知功能（諸如執行功能、注意力及 記憶力）彳面有障礙。執行功能包括諸如規劃、組織、心 智彈性（mental flexibimy)及任務協調（task c〇〇rdinati〇n) 之過程’且被視為精神分裂症患者最具困難之領域。精神 分裂症之認知缺陷亦稱為「與精神分裂症相關之認知障礙」 (CIAS )。亦在許多患者中於精神病症狀及/或其他臨床特 徵發作之前觀測到認知障礙。此外，患者之認知障礙與社 區功能及不利結果之間存在密切聯繫，且尚未發現對此等 症狀之有效治療β 在美國由洛杉磯加州大學國立精神衛生研究所 (National Institute of Mental Health, the University of California, Los Angeles )與美國食品及藥品管理局（united
States Food and Drug Administration)發起之 MATRICS (改 善精神分裂症認知功能的量測與治療研究（Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia ))旨在達成關於精神分裂症之認知障礙性質 及可如何對其進行最佳評估與治療的共識，該研究已鑑別 26 201124391 七個關鍵認知領域，包括工作記憶力、注意力及警惕性、 執行功能（亦即推理及解決問題）、語言學習力:視覺學 習力、處理速度及社會認知。目前的抗精神病藥主要治: 精神分裂症之陽性症狀且對陰性或認知症狀具有有限马 響。此外，目前市場上的許多抗精神病藥甚至會引起藥 誘發之認知障礙。因此’確實需要開發較佳療法以改良與 精神病及精神分裂症相關之認知功能障礙。 、 在-些具體實例中’人類罹患認知功能障礙。在—些 具體實例中，人類沒有罹患認知功能障礙。在一些具體實 例中，認知功能障礙伴隨選自由以下組成之群的㈣或病 症出現：精神病、精神分裂症、涉及精神病症狀之疾病、 類精神分裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄相症 短期性精神病症、共有型精神病症、物質誘發之精神病症、 情感障礙、_或其組合。在一些具體實例中，情感障礙 為抑f、躁症或躁營症。在一些具體實例令，疾病或病症 為精神分裂症。在一此呈艘音你丨由 —一體貫例中，疾病或病症為精神病。 在些具體貫例中，疾病或病症為ADHD。 在-些具體實例中’方法進一步包含減輕精神病患者 之認知症狀。在-些具體實例t，方法進一步包含減輕精 神分裂症患者之認知症狀。在一些具體實例中，方法進二 步包含減輕ADHD患者之認知症狀。 在些具體實例中，方法為一種治療與精神分裂症相 關之認知障礙（CIAS)的方法，其包含將有效量之式⑴ 化合物投予有需要之人類。 27
S 201124391 在一些具體實例中，方法為一種治療疾病或病症之方 法’其包含將有效量之式（〖）化合物投予有需要之人類， 其中該疾病或病症選自由以下組成之群：精神分裂症、， 知病症、與精神分裂症相關之認知障礙（CIAS )、精神病、 抑臀、躁症、躁鬱症或其組合。 在一些具體實例中’改良認知功能之方法係針對於與 注意力不足過動症（ADHD )相關之認知力。 本文中所用之「情感障礙（affective disorder )」—詞係 指若干特徵為情緒狀態異常之心理病症中之任一者，該等 心理病症為諸如（但不限於）躁鬱症、抑鬱症 '循環情感 性精神障礙、低落性情感障礙、一般醫學病狀所致之心境 障礙、未以別的方式指明之心境障礙及物質誘發之心境障 礙 ’ K 由 Diagnostic and Statistical Manual 〇f Mental 仏罐心以，第四版（DSMIV)(八爪化⑽psychiatric
Association: Arlington，VA，1994)特性化。 在一些此類具體實例中，情感障礙為抑鬱（亦即抑營 症）°在一些此類具體實例中，抑鬱選自由以下組成之群： 非典型抑鬱、雙相抑鬱 '單相抑鬱、嚴重抑鬱、内源性抑 營（亦即無明顯病因之急性抑鬱）、更年期抑鬱（亦即在 中年或老年發生之抑鬱）、反應性抑鬱（亦即由明顯的創 傷性生活情節引起之抑鬱）、產後抑鬱、原發性抑鬱（亦 即無明顯身體或心理病因（諸如醫學疾患或病症）之抑 營）、精神病性抑鬱、及繼發性抑鬱（亦即似乎由某種其 他潛在病狀（諸如另一醫學疾患或病症）引起之抑鬱）。 28 201124391 在 ’、體霄例中，治療疾病或病症之至少一種症狀。 在一些此類具體實例中，至少__種症狀為精神分裂症 症狀。在一些具體實例中，精神分裂症之至少一種症狀= 陽性症狀，其選自由幻覺、妄想、偏狂及其組合組成之群。 在-些此類具體實例中，精神分裂症症狀為陰性症狀，其 選自由社交退縮、情感貧乏、興致缺乏、動機減退及其組 合組成之群。在一些此類具體實例中，精神分裂症症狀為 認知症狀，其選自由以下組成之群：注意力嚴重不足在 物體命名方面有嚴重缺陷、工作記憶力嚴重不足、在長期 記憶儲存方面嚴重不足、在執行功能方面有嚴重缺陷、資 訊處理緩慢、神經活動緩慢、長期抑鬱及其組合。在—些 此類具體實例中’至少一種症狀為ADHD症狀。在一些具 體實例中，ADHD之至少一種症狀為選自由注意力不集中、 .活動過度及衝動組成之群的症狀。 本發明之另一態樣為式（I )化合物用於製備藥物之用 途。在一些具體實例中’式（Γ )化合物用於製備用以治療 如，本文先前所述之疾病或病症的藥物。 本發明之另一態樣為一種製備式（I)化合物之方法。 本發明之化合物的製備 本發明之化合物可根據下文所概述之一般方法之一來 製備，但不限於此。舉例而言，以下流程1_9欲說明本發明 之一些具體實例，且並不意謂對本發明施加限制。 除非在特定情況下另有規定，否則以下定義本文中所 用之縮寫詞。 29 201124391 ACN =乙腈，CAS 編號 75-05-8 n-BuLi =正丁基鋰 CDI = 羰基二咪唑，CAS 編號 530-62-1 Cul =埃化銅（I) dH2〇 =去離子水 DCE = 1，2-二氣乙坑 DCM =二氣曱燒（dichloromethane/methylene chloride) DMF =二甲基曱醯胺 DMSO =二甲亞砜 EDC-HC1 = #-乙基-iV，-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽，CAS編號25952-53-8 Et2NH =二乙胺 HATU =六氟磷酸 2·(7_氮雜-1H-苯并三唑-1· 基）-1，1，3,3-四甲基 ί尿，CAS 編號 148893-10-1 HBTU =六氟磷酸2-(1孖-苯并三唑-1-基）-l，l，3,3-四曱 基 ί尿，CAS 編號 94790-37-1 4 M HC1 = 4莫耳濃度的鹽酸 ΗΟΒΤ =無水1-羥基苯并三唑，CAS編號2592-95-2 K2CO3 =碳酸卸 KF =氟化鉀
LiOH =氫氧化裡
MeMgBr =溴化甲基鎂
NaBH4 =石朋氮化納
NaH =氫化納 30 201124391
NaBH(OAc)3 =二乙酿氧基棚鼠化納 Na2S04 =硫酸鈉 PDC =重鉻酸吡錠，CAS編號26299-14-9 PdCl2(PPh3)2 =二氣雙（三苯基膦）鈀（II)
PyBOP =六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三（N-。比咯啶基） 鎸，CAS 編號 128625-52-5 RT =室溫或滯留時間，視狀況而定。 rt =室溫 TEA =三乙胺，CAS 編號 554-68-7 TFA =三氟乙酸，CAS編號76-05-1 THF =四氫呋喃，CAS編號109-99-9 Ti(OiPr)4 =四異丙醇鈦（IV) 式（la)之2-經取代的-乙炔基噻唑-4-(或5-)曱醯胺可 經由流程1所概述之方法，使用常規偶合程序，自起始化 合物1製備，其中R^-R4如本文先前所定義。 流程1
試劑與條件：（a) (Ph3P)2PdCl2, Cul, TEA^ THF; (b) LiOH，THF, Η20·, (c)醯胺偶合： 方法A: CDI, R3R4NH, TFA;方法B: CDI，R3R4NH.HC1, TEA;方法 C: PyBOP, R3R4NH; 方法D: R3R4NH. HOBT，EDOHC1, TEA;方法E: R3R4NH, HBTU, DIEA. 31 201124391 式（la)之2-經取代的-乙炔基噻唑_4-(或5-)曱醯胺亦 可經由流程2所概述之方法，使用常規偶合程序，自化合 物4製備’其中R1·^4如本文先前所定義。 流程2
試劑與條件：⑷LiOH，THF/H2HBTU DCM，R4R3NH，室溫;及(c) (Ph3P)2PdCl2, Cul，TEA，THF ’ 式（lb)之2-經取代的-乙快基〇塞β坐_4_(或5_)胺基曱基 化合物、式（Ic)之2-經取代的·乙炔基噻唑·4_(或5_)醇、 式（Id)之2-經取代的-乙块基。塞。坐_4-(或5-)曱酮、及式（je) 之2-經取代的_乙炔基噻唑_4_(或5_)三級醇可經由流程3所 概述之方法，使用常規偶合及合成化學程序，自起始噻唑 基-甲略6製備，其中Ri_R6如本文先前所定義。 流程3 32 201124391
試劑與條件：⑷(Ph3P)2PdCl2, Cul，TEA, THF; (b)HNR3R4, THF,1 小時接著386玫0六(：)3或 HNR3R4,笨并三唑，EtOH then THF, R5MgBr or HNR3R4, Ti(OiPr)4/NaBH4; (c) R5MgBr, THF (d) PDC, DCM; (e) R6MgBr, THF 式（Id-i )之經氟取代之快基-。塞。坐-5 -甲醯胺可經由流 程4所概述之方法，使用常規偶合程序，自起始化合物7 製備，其中R1、R3-R4如本文先前所定義。 流程4
試劑與條件:(a) HNR3R4, CDL THF或HNR3R4 HBTU, DCM, Et3N; (b) (Ph3P)2PdCl2, Cul, TE' THF; (c) n-BuU,25°C 至-78。(3. (HiS〇2)2NF^KF, Kryptofix, K2C03, DMSO, ^ 實驗部分 1 ) 一般方法 除非另有特別規定，否則實驗程序在以下條件下進 行。所有操作皆在室溫（約18°c至約25°c )下、於氮氣氛 33 201124391 圍下進行。在減壓下使用旋轉式蒸發器、或在高效溶劑蒸 發系統 HT-4X ( Genevac 公司，Gardiner, NY，USA)中進行 溶劑蒸發。反應過程後接著為薄層層析（TLC )或液相層析 -質譜分析（LC-MS )，且反應時間僅為說明而提供。矽膠 層析在 CombiF/cti/i®系統（Teledyne Isco 公司，Lincoln，NE， USA )上使用預裝填之石夕膝滴進行或在Merck石夕膠go ( 230-400 目）（Merck KGaA，Darmstadt，Germany)上進 行。所有最終產物之結構及純度係由以下分析方法中之至 少一者來確定：核磁共振（NMR)及LC-MS。
a) NMR 在 Bmker AvanCeTM 300 光譜儀（Bruker Bi〇Spin 公司，
Billerica，MA，USA)或 Varian UNITY TTVOiM® 400 ( Varian 公司，Palo Alto, CA，USA)上使用指定溶劑來記錄光 §普。化學位移（汐）以相對於作為内標之四甲基石夕烧（TM S ) 的百萬分率（ppm)提供。偶合常數（/)以赫茲（Hz)表 示’且對信號形狀所用之習知縮寫為：s =單峰；d =雙重峰； t=三重峰；m=多重峰；br=寬峰；等。
b) LC/MS 除非另有特別規定，否則LC/MS程序係用以下方法之 一，使用以正離子模式操作之電喷霧電離技術（ESI )，經 由 Micromass® Platform II 系統 ' Quattro microTM系統或 Waters ZQ ( Waters公司）質譜儀（皆來自Waters公司， Milford，MA，USA)、Agilent 1100 LC 泵（Agilent Technologies 公司，Santa Clara，CA)及 Agilent 1100 自動 34 201124391 取樣器’以200 w/min分流至線内具有Agilent 1100二極體 陣列偵測器（DAD )及可變波長偵測器（VWD ) ( 254 nm ) 之ESI源’及以8〇〇 分流至waters蒸發光散射彳貞測 器（ELSD )來進行。根據所獲得之質譜，報導（M + H)+。根 據所獲得之層析光譜，報導滯留時間（RT，分鐘）。 方法1 -移動相：A)水/乙腈（99/1 )及0.2%曱酸銨； B)乙腈。梯度：20-85% B，0 至 1.7 分鐘；85% B，1.7 至 U4 分鐘；85-100% B，1_84 至 1.85 分鐘；100% B，1.85 至1.99分鐘；接著，i〇〇_2〇% b，1.99至2分鐘。循環時間： 2 分鐘。流動速率：'ο mL/min。管柱：Inertsil® ODS-3， 5〇 X 4.6 mm ’ 3 μιη 粒度（GL Sciences，Tokyo, japan) 0 方法2 -移動相：a)水/乙腈（99/1 )及0.2%曱酸録； Β)乙腈。梯度：3〇_9〇〇/〇 β，〇 至 1.7 分鐘；90% Β，1.7 至 1.84 分鐘；90-100% Β，1.84 至 1.85 分鐘；1〇〇% β，185 至1_99分鐘；ι〇〇·2〇% β，1.99至2分鐘。循環時間：2分 鐘。流動速率：5.0 mL/min。管柱：Inertsil® C8，50 X 4 ό mm ’ 3 μιη 粒度（gl Sciences )。 方法3 -移動相：a )水/乙腈（9 9 /1 )及〇. 2 〇/〇甲酸錄； Β)乙腈。梯度：10-85% Β，0至1.7分鐘；85% Β，！ 7至 1.84 分鐘；85-100% B，1.84 至 1_85 分鐘；1〇〇% B，i 85 至1.99分鐘；100_20% β，1.99至2分鐘。循環時間：2分 雀里。流動速率：5.0 mL/min。管柱：Inertsil® C8，50 X 4 ό mm，3 μιη 粒度。 方法4 -移動相：Α)水/乙腈（99/1 )及0.2%乙酸；Β) 35 201124391 乙腈。梯度：0-30% B，0 至 1.3 分鐘；30-85% B，1·3 至 1.7 分鐘；85% Β，1·7 至 1.84 分鐘；85-100% Β，1.84 至 1.85 分鐘；100% Β，1.85 至 1.99 分鐘；及 100 — 20% Β，1.99 至 2.00分鐘。猶環時間：2分鐘。流動速率：5.0 mL/min。管 柱：Inertsil® 0DS-3，50 X 4.6 mm，3 μηι 粒度》 以下LC/MS程序係使用以正極性操作之大氣壓光電離 技術（APPI)，經由API150ex單四極桿質譜儀（Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)進行，在 100 amu 與 1000 amii之間進行離子監測且其他設置為：〇r/Rng 20/200 V ; OR/RNG 5/100 V ;溫度 450°C ; Shimadzu LClOADvp LC 泵 (3X )、Shimadzu SPD-M20 A光電二極體陣列债測器（254 nm) ' Shimadzu CBM-20A 系統控制器（皆來自 Shimadzu 公司，Kyoto, japan) 、Giison 215 自動取樣器、Gils〇n 864 除氣器（兩者均來自Gibson公司，Middleton，WI, USA )， 及具有以下設置之 SEDERE SEDEX 85 ELSD ( Sedere Sas， Alfortville Cedex，France):玻璃管：21〇c，蒸發室：5〇〇c , 及壓力：4.4 巴（bar )。利用 Analyst® 軟體（AppUed
Bi〇Systems )控制系統。根據所獲得之質譜，報導（m + h)+。 根據所獲得之層析光譜，報導滯留時間（RT，分鐘）。 方法5 -梯度：ACN:H2〇 ( 95:5)之水溶液，2.4分鐘 内ΙΟ-100/ο ’接著〇·4分鐘内達到1〇%，循環時間2 8分鐘。 "丨L動速率.3.3 mL/min。移動相添加物：〇 〇5% TFA。管柱：
Symmetry C-18’4,6 X 30 mm’3.5 μηι 粒度（Waters 公司）， 60〇C。 36 201124391 方法6 -梯度：ACN:H2〇 (95:5)之水溶液，2.4分鐘内 10-100%，接著〇_4分鐘内達到10%，循環時間2 8分鐘。 流動速率：3_3 mL/min。移動相添加物：〇 〇5% TFA。管柱： Symmetry C -1 8 , 4.6 X 30 mm，3.5 μπι 粒度（Waters 公司）， 60〇C。 方法7 -移動相：A)水/乙腈（90/10)及0.05% TFA 或0.05% HCOOH或10莫耳濃度的NH4OAc ; B)乙腈；梯 度：0-10% B，0.01 分鐘内；30-70% B，0.01 - 1.5 分鐘； 90% B，1.5 至 3.0 分鐘；90% B，3.00 至 4.00 分鐘；90-10% B ’ 4.00至5.00分鐘。循環時間：5分鐘或8分鐘。流動速 率：1.2 mL/min。管柱：Phenomenex GEMINI 5 μιη C18 110A (50 χ 4.6 mm)。注射體積：1 ·〇〇 至 5.00 μΐ ; UV 波長： 220 nm 及 260 nm 〇 2)製備本發明之中間物 除非另有規定，否則用於製備本發明之化合物（包括 中間物）之試劑購自Sigma-Aldrich公司（St. Louis，MO, USA )及 / 或其子公司，諸如 Fluka Chemie AG ( Buchs, Switzerland)及 Aldrich Chemical Company 公司（Milwaukee, WI，US A )。經取代之2-溴噻唑及2-氣噻唑可在市場上購 得，或可如先前文獻中所述來製備，例如[Barton, Anne等 尺，J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Org. and Bioorg Chem (1972-1999), 1，159-164, 1982 ; Cui，Yong-Mei 等人， and Med Chem Lett., 2005, 15(16), 3732-3736 ； Lumb, Κ.Λ Decarr, L.，PCT Int. Appl.，W02006091506, 2006 年 8 月 31 37 201124391 日；Barda，David Anthony 等人，PCT Int. Appl·， W02006091671，2006 年 8 月 31 日；及 Whelan, James 等人， PCT Int. Appl·，W02006121860, 2006 年 11 月 16 曰]。 中間物14 : 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸
OH 中間物-14係經由上述流程1之方法製備，如下： 步驟1 :中間物·2 : 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯 (2) 在 25C 下’將苯基乙炔（6.15 ml，55.9 mmol )、2-';臭 噻唑-5 -甲酸乙酯（7_59 ml，50.8 mmol )、氣化雙（三苯基 膦）把（II) ( 1.07 g，1.52 mmol) ' 碘化銅（I) ( 581 mg，3.05 mmol)、二乙胺（loo mi，717 mmol)及四氫吱喃（225 mL ) 之溶液攪拌16小時。藉由濃縮移除thF來處理反應物，且 將其溶解於400 mL CHC13中。用2 X 75 mL 3.7% HC1水 溶液、75 mL鹽水洗滌CHCl3，且脫水（Na2S〇4 )。藉由矽 膠層析法使用經30分鐘自4.5%至8.5% EtOAc之己烷溶液 的梯度洗提來純化物質，得到呈固體狀之標題化合物2_苯 基乙炔基-噻唑-5-曱酸乙酯（9.5 g，73%產率），其未經進 一步純化即用於下一步驟中。 38 201124391 以類似於關於2 -苯基乙炔基-〇塞唾_ 5 -曱酸乙酯 方式製備以下中間物（3-13 ): 中間物-3 : 4-曱基-2-苯基乙炔基塞嗤_5-曱酸 LC/MS (方法 4 ) ，RT = 1.39 分鐘。計算值[m + H] + 觀測值[M+H]+ = 272。 中間物-4 : 2-(2-氣苯基）乙快基-n塞嗤_5_甲酸 LC/MS (方法 3 ) ，RT = 1.58 分鐘》計算值[μ+Η] + 觀測值[Μ + Η]+ = 276。 中間物-5: 2-(3 -氟苯基）乙炔基-嘆嗤_5-曱酸 LC/MS (方法 3 ) ’ RT = 1.60 分鐘。計算值[m+H] + 觀測值[M + H]+ = 276。 中間物-6 : 2-(4-氟笨基）乙快基-„塞唾_5_曱酸 LC/MS (方法 1 )，RT = 1.59 分鐘。計算值[m+H]+ = 觀測值[M+H]+ = 275.9。 中間物-7 : 2-(2-氣苯基）乙炔基-嗟。坐_5 -曱酸 LC/MS (方法 3 ) ’ RT = 1,66 分鐘。計算值[m + H]+ = 觀測值[M + H]+ = 291.9。 中間物-8 : 2-(3-氣笨基）乙炔基-σ塞唾_5-曱酸 LC/MS (方法 3 )，RT = 1.70 分鐘。計算值[Μ+Η]+ = 觀測值[Μ+Η]+ = 291.9。 中間物-9. 2-(4 -亂苯基）乙炔基-嗔。圭-5 -曱酸 LC/MS(方法3)，RT= 1.65分鐘。計算值[Μ+Η广= 觀測值[Μ+Η]+ = 291.9。 中間物-10 : 2-(2-曱基苯基）乙炔基_噻唑_5-甲酸 所述之 乙酯。 =271 ； 乙醋。 =276 ； 乙酯。 =276 ； 乙酯。 275.9 ； 乙酯。 291.9 ； 乙酯。 291.9 ； 乙酯。 291.9 ； 乙酯。 39 201124391 LC/MS (方法 3 ) ，RT = 1.67 分鐘 e 計算值[M+H]+ = 272 ; 觀測值[M + H]+ = 272.0。 中間物-11 : 2-(3-曱基苯基）乙炔基-噻唑-5-甲酸乙酯。 LC/MS (方法 3 )，RT = 1.69 分鐘。計算值[M + H]+ = 272.0 ; 觀測值[M + H]+ = 272.0。 中間物-12· 2-(4-甲基苯基）乙快基塞β坐_5_曱酸乙g旨。 LC/MS (方法 3 )，RT = 1.67 分鐘。計算值[M+H]+ = 272.0 ; 觀測值[M + H]+ = 272_0。 中間物-13 : 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸曱酯。LC/MS(方 法 2 ) ’ RT = 1.01 分鐘。計算值[M + H]+ = 243 ;觀測值[M+H] + =243.9 〇 步驟2 :中間物-14 : 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸
g 在25°C下，將2 -苯基乙快基-β塞嗤-5-甲酸乙g旨（9.00 g， 35.0 mmol)、氫氧化裡（13_5g，563 mmol)、四氩吱喃 (190 mL )及水（143 mL )之溶液攪拌64小時。濃縮物質 以移除大部分THF，將其溶解於350 mL水中且用EtOAc( 3 X 50 mL)洗蘇；用3.7% HC1酸化至pH < 1且用3 X 100 mL EtOAc萃取沈澱物。用50 mL水、50 mL鹽水洗務經合 併之EtOAc萃取物’脫水（Na2S〇4)且濃縮，得到呈黃色 粉末狀之標題化合物2 -笨基乙炔基-。塞峻-5 -甲酸（7.7 9 40 201124391 97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。iH NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.53 (s，1H), 7.69-7.60 (m，2H)， 7.51-7.3 8 (m，3H)。LC/MS (方法 1 ) ，RT = 0_57 分鐘。計 算值[M+H]+ = 230 ;觀測值[M + H]+ = 230。 以類似於關於2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸（中間物-14) 所述之方式製備以下中間物（15-26): 中間物-15 : 4-曱基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法1) ，RT = 0.61分鐘。計算值[M+H]+ = 244 ;觀測 值[M + H]+ = 244。 中間物-16 : 2-(2-氟苯基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3 ) ，RT = 0.80分鐘。計算值[M + H]+ = 247.9 ;觀測 值[M + H]+ = 247.9。 中間物-17 : 2-(3-氟苯基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3 ) ，RT = 〇·82分鐘。計算值[M+H]+ = 247.9 ;觀測 值[M + H]+ = 247.9。 中間物-18 : 2-(4-氟苯基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3 ) ，RT = 〇·81分鐘》計算值[M + H]+ = 247.9 ;觀測 值[M + H]+ = 247.9。 中間物-19 : 2-(2-氣苯基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3 ) ，RT = 〇·87分鐘。計算值[M+H]+ = 263.9 ;觀測 值[M + H]+ = 263.9。 中間物-20 : 2-(3-氣苯基）乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS (方法3 ) ，RT = 0.92分鐘。計算值[M+H]+ = 263.9 ;觀測 值[M + H]+ = 263.9。 41 201124391 中間物-21 : 2-(4-氣苯基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3) ，RT = 0.91分鐘。計算值[M + H]+ = 263.9 ;觀測 值[M + H]+ = 263.9。 中間物-22: 2-(2-甲基苯基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3) ，RT = 0.87分鐘》計算值[M + H]+ = 244.0 ;觀測 值[M+H]+ = 244.0。 中間物-23: 2-(3-曱基苯基）乙炔基-噻唑-5-甲酸。LC/MS (方法3 ) ，rt = 0.89分鐘》計算值[M + H]+ = 244.0 ;觀測 值[Μ + Η]+ = 244.0。
中間物-24: 2-(4-曱基笨基）乙炔基-噻唑-5-曱酸。LC/MS (方法3 ) ，RT = 0.88分鐘》計算值[M + H]+ = 243.9 ;觀測 值[M+H]+ = 243_9 〇 中間物-25 : 2-苯基乙炔基-噻唑_4_甲酸。LC/MS (方法 2 ) ，RT = 〇·3ΐ 分鐘。計算值[m+h]+ = 229 ;觀測值[M + H] + =229 ° 中間物-26 : 2-(3,5-二氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-曱酸。 LC/MS (方法 7 ) ’ RT = 2.60。計算值[M+H]+ = 266 ;觀測 值[M+H]+ = 266。 合成中間物-27 : (2-溴-噻唑-5-基）-哌啶-1-基-甲酮
S式劑與條件:⑻ίν NaOH,室溫，及⑼HBTU,€<^, DCM, DIEA.室溫 42 201124391 步驟1 :製備中間物-lb 將氫氧化鈉之水溶液（1 N，15 0 mL )添加至酯（1 a ) (25 g，106 mmol)中。在23°C下攪拌反應物質I」小時。 用乙鍵洗蘇反應物質。用2 N HC1將水相酸化至pH 2。過 濾沈澱析出之固體且於真空下乾燥，得到中間物甲酸（lb ) (19 g，86%)。 步驟2 :製備中間物-27 : 在〇°C下，向經攪拌的酸lb ( 10 g，48 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添力口 DIPEA ( 28 mL，190 mmol)及 ΙίβΤϋ ( 23 g，60 mmol)。攪拌反應物質15分鐘。向其中 添加娘。定（5.7 mL，50 mmol)。在23 °C下攪拌反應物質4 小時。用DCM稀釋反應物質，用飽和碳酸氫鈉溶液、氣化 錢溶液及鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉脫水且濃縮至 乾燥。藉由急驟管柱層析法純化粗殘餘物，得到標題中間 物 27(7g，53%) oiNMRMOOMHz, CDC13) δ 7.94(s, IH), 3.56 (t，J = 5.0 Hz，4H)，1.62-1.54 (m，6H)。LCMS (方 法 7) ’ RT = 3.14 分鐘。計算值[M + H]+ = 274;觀測值[M + H] + =275。 以類似於關於（2-溴-噻唑_5_基）_哌啶基-曱酮（中間 物-27)所述之方式製備以下中間物（28-31): 中間物_28 : (2_溴噻唑-5-基）-(4-氟-哌啶-1-基）-甲酮。 LCMS (方法 7) ，rT 5 17 分鐘。計算值[M + H]+ = 293 ; 觀測值[Μ + Η]+ = 293。產率=71%。 中間物_29 : (2-溴-噻唑-5-基）-(3-氟-哌啶-1-基）-曱酮。 43 201124391 LCMS (方法 7 ) ，RT = 3.1 8 分鐘。計算值[m + H]+ = 293 ; 觀測值[M+H]+ = 293。產率=43%。 中間物-30 · (2-溴-噻唑_5_基）_嗎啉_心基_甲酮。LCMS (方法7) ，RT = 3.05分鐘。計算值[M + H疒=277 ;觀測 值[M + H]+ = 277。產率=38%。 中間物-31 · (2-漠-H塞唾-5-基）· α比略。定_ 1 _基_曱酮。 LCMS (方法 7) ，RT = 3.43 分鐘。計算值[μ+Η]+ = 261 ; 觀測值[Μ + Η]+ = 261。產率=41%。 流程5 :合成中間物（34a)
HN^O HCI/二噁烷 —N ▽ V (34a) b〇c-N〇=0 -^ boc-N^)—N、
^ NaBH(OAc)3 X (32a) (33a) 步驟-1 :製備中間物-33a 在〇°C下，向經攪拌的n-BOC氮雜環丁酮（32a) (5〇〇 mg’ 2.92mmol)於DCE(5mL)中之溶液中添加嗎啉（28〇 gL，3.21 mmol)及催化乙酸（catalytic acetic acid)。在 23°C下搜拌反應物質3小時。在23°C下向其中添加三乙醯 氧基硼氫化鈉（870 mg ’ 4.09 mmol)。在23下搜掉反應 物質12小時。將反應物質分配於DCM與水之間。用飽和 奴1虱鈉溶液、水及鹽水洗;)條有機相’經無水硫酸納脫水 且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法純化粗殘餘物，得到 中間物 33a ( 400 mg，57%)。 步驟·2 :製備中間物-34a 201124391 在0 C下’向經攪拌的中間物33a( 4〇〇 mg，丨65 mm〇1) 於I，4-二腭烷（5 mL )中之溶液中添加4 M HCi之14-二 腭烷（8 mL)溶液。在23它下攪拌反應物質2小時。於減 壓下蒸發去除有機物。用無水乙醚洗滌殘餘物且於真空下 乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之中間物34a(23〇mg，>99〇/〇)。 中間物（34b-34y)以類似於流程$中針對中間物34a 所述之方式製備，或可在市場上賭得：
流程6:合成中間物（38a) 45 201124391
() (35a) (36a) (37a) (38a) 試劑與條件：⑻Bn2NH,催化AcOH宣溫,接著，NaBH(OAC)3,室溫;(b)
Pd(OH)2, H2, EtOH-THF,室溫;⑹AcCI,室溫，及(d)4M HCI之二噁烷溶表，室溫 步驟-1 :製備中間物-35a 在〇°C下，向經攪拌的中間物32b ( 1 g，5.03 nmol) 於DCM ( 20 mL)中之溶液中添加二苯甲胺（ι·〇9 g , 5 53 mmol)及催化乙酸。在23°C下攪拌反應物質3小時。在23 °C下向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（i.5g，7.04 mmol)。 在23°C下攪拌反應物質12小時。將反應物質分配於dcm 與水之間。用飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌有機相， 經無水硫酸鈉脫水且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法純 化粗殘餘物，得到中間物35a ( 1.2 g，63% )。 步驟-2 :製備中間物-36a 在氬氣氛圍下，向經脫氧的中間物35a( 1 g，2.63 mmol) 於乙醇：THF ( 1:1 ’ 20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀（5〇〇 mg )。在大氣壓及23°C下使反應物質氫化6小時。經石夕蕩 土床過濾反應物質且用乙醇洗猶：。於減壓下將濾液蒸發至 乾燥，得到中間物36a ( 400 mg，77% )。 步驟-3 :製備中間物-37a 在0°C下，將乙醢氣（150pL，2·1 mmo 1)添加至中間 物 36a ( 400 mg，2 mmol)於 DCM (10 mL)中之溶液中。 46 201124391 在23 C下攪拌反應物質2小時。將反應物質分配於dcM與 水之間。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉脫水且濃縮至 乾燥’得到中間物37a ( 35〇 mg，73%)。 步驟_4 :製備中間物_38a 在0 C下’向經攪拌的中間物37a ( 35〇 mg，1·4 mm〇i) 於1，4-二腭烷（5 mL)中之溶液中添加4 M HC1之1>4_二 Di烧（8 mL )溶液。在23。(：下攪拌反應物質2小時。於減 壓下蒸發去除有機物。用無水乙醚洗滌殘餘物且於真空下 乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之中間物38a ( 200 mg，>99% )。 以類似於流程6中針對中間物（38a )所述之方式製備 中間物（38b-38e):
流程7 :合成中間物（41a)
(32b) (39a) (4〇a) (41a) 試劑與條件：(a) NaBH4, EtOH,室溫;（b) NaH, DMF, Mel,及⑹侧HCI之二噁烷溶液，室溫 步驟-1 :製備中間物-39a 47 201124391 在0°C下，向經攪拌的中間物32b ( 1.5 g，7·53 mmol) 於乙醇（20 mL )中之溶液中添加硼氫化鈉（427 mg，11.3 mmol)。在23°C下攪拌反應物質30分鐘。於減壓下蒸發 去除乙醇。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗 滌有機層，經無水硫酸鈉脫水且濃縮至乾燥。藉由急驟管 柱層析法純化粗殘餘物，得到中間物39a ( 1 g，67% )。 步驟-2 :製備中間物_40a 在〇°C下’向經攪拌的中間物39a ( 1 g，4.97 mmol) 於DMF ( 6 mL)中之溶液中添加氫化鈉（6〇0/〇，於礦物油 中，600 mg，14.92 mmol)。攪拌反應物質30分鐘。在〇 。(：下向反應物質中添加碘甲烷（930 μΐ^，14_9 mmol)。在 23 C下攪拌反應物質2小時。用水稀釋反應物質且用乙酸 乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水且 /農縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到中間 物 40a ( 810 mg，81%)。 步驟-3 :製備中間物_41a 在〇°C下，向經攪拌的中間物4〇a(8U)mg，3 76 mm()1) 於Μ-二聘烷（5 mL)中之溶液中添加4 M hc丨之i 4· _ 腭烷（8 mL)溶液。在23t下攪拌反應物質2小時。於減 壓下蒸發去除有機物。用無水乙醚洗滌殘餘物且於真空下 乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之中間物41a(43()mg，>99%)。 以類似於流程7中針對中間物41a所述之方式製備中 間物（41b-41e): 48 201124391 cr Η 、
〇 (41b) (41c) (41d) (41 e) 流程8 :製備中間物（45a) Ο
(42) (43a) (44a) (45a) 試劑與條件：⑻LAH, THF, 〇°C;⑼NaH. DMF.Mel,及⑹4M HCI之二噁烷溶液 步驟-1 :製備中間物-43a 在〇°C下，向經攪拌的中間物42 ( 750 mg，3.08 mmol ) 於THF ( 1 〇 mL )中之溶液中添加氫化鋰鋁於THF中之溶液 (1 Μ ’於THF中，2.16 mL)。在（TC下攪拌反應物質2 小時。用十水合硫酸鈉中止反應物質。經矽藻土床過濾反 應物質且用乙酸乙酯洗滌。將濾液蒸發至乾燥。藉由急驟 管柱層析法純化殘餘物，得到中間物43a( 66〇 mg，>99% )。 步驟-2 :製備中間物_44a 在0 C下’向經攪拌的中間物43a ( 500 mg，2.33 mmol) 於DMF ( 5 mL )中之浴液中添加氫化納（6〇%，於礦物油 中，28〇mg，6.99_〇1)。攪拌反應物質3〇分鐘。在 下向反應物質中添加峨曱烧（4500，6.99mmGl)。在23 Μ㈣反應物質2小時。用水稀釋反應物質且用乙酸乙 西旨萃取。用水及鹽水洗膝有機層，經無水硫酸鈉脫水且濃 49 201124391 縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到中間物 44a ( 370 mg » 70%)。 步驟-3 :製備中間物-45a 在〇°C下，向經攪拌的中間物44a( 370 mg，1.62 mmol) 於1，4-二聘烧（5 mL )中之溶液中添加4M HC1之1，4-二 聘烷（5 mL)溶液。在23t下攪拌反應物質2小時。於減 壓下蒸發去除有機物。用無水乙醚洗滌殘餘物且於真空下 乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之中間物45a ( 200 mg，>99% )。 中間物（45b-45g)以類似於流程8中針對中間物45a 所述之方式製備，或可在市場上購得：
流程9 :製備中間物（47〇
(32b) (46a) 試劑與條件：⑻MeMgBr,THF, -78°C;及⑼4M
OH (47a) HCI之二噁烷溶液 步驟-1 :製備中間物-46a 在-78 C下’向經攪拌的中間物32b( 500 mg，2.70 nunol ) 於無水THF ( 1 5 mL )中之溶液中添加溴化甲基鎂（3 M， 50 201124391 於乙醚中，0.90 mL，2.70 mmol)。在-抓下授掉反應物 貝4小日守接著在23 C下攪拌2小時。用飽和氣化銨溶液 中止反應物質且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層經 無水硫酸鈉脫水且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法純化 粗物質’得到中間物46a ( 1 〇〇 mg，19% )。 步驟··製備中間物-47a 在〇°c下，向經攪拌的中間物46a( 100mg，〇 49mmQi) 於1，4-二腭烷（5 mL)中之溶液中添加4 M hci之ι，4-二 腭烷（5 mL)溶液。在23°C下攪拌反應物質2小時。於減 疋下蒸發去除有機物。用無水乙喊洗蘇殘餘物且於真空下 乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之中間物47a ( 5〇 mg，>99% )。 以類似於流程9中針對中間物4 7 a所述之方式製備中 間物（47b-47d):
3)製備本發明之化合物 除非另有規定’否則用於製備本發明之化合物（包括 中間物）之試劑購自Sigma-Aldrich公司（St. Louis，MO, USA )及 / 或其子公司’諸如 Fluka Chemie AG ( Buchs, Switzerland)及 Aldrich Chemical Company 公司（Milwaukee, WI5 USA)。 51 201124391 la型本發明化合物 表1之實施例1-203係經由上述流程1之方法，使用諸 如 CDI/TFA、CDI/TEA、PyBOP、HATU 或 EDC/HOBt 之醯 胺偶合來製備：
實施例1 : (2-苯基乙炔基-售嗤-5-基）-派咬-1-基-甲酮 0
實施例1係經由流程1步驟3方法-A之方法製備，如 下： 將 A/1,//-羰基二咪唑（790 mg，4.87 mmol)( Fluka Chemie AG)添加至2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸（loo g，4 36 mm〇1) [中間物1 ]於四氫呋喃（17.4 mL )中之溶液中，且攪拌6〇 分鐘。添加哌啶（3.03 g ’ 35.6 mmol)及三氟乙酸（295 μ L，3.83 mmol)，且攪拌混合物20小時。用15〇 mL Et〇Ac 稀釋黃色溶液，且用3.7 M HC1溶液（5 X 30 mL)、水（i X 30 mL)、1.0 M K2C03( 4 X 30 mL)、水（2 X 30 mL)、 鹽水（1 x 30 mL )洗滌’脫水（Na2S04 )並濃縮，得到淡 褐色固體（純度94%’由LC/MS分析得知）。藉由矽膠層 52 201124391 析法在40 g Si02管柱上使用經30分鐘自25% EtOAc之己 烧溶液至30% EtOAc之己烷溶液的梯度洗提來進一步純化 樣品’得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物（2_苯基乙炔基_。塞 °坐-5-基）-哌啶-1-基-甲酮（797 mg，62%)。4 NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H)，3.69-3.67 (m，4H)，1.78-1.62 (m，6H)。LCMS(方法 i )， RT = 1.41。計算值[M + H]+ = 297 ;觀測值[m+H]+ = 297。 以類似於實施例1之方式，但使用適當中間物來製備 實施例2-74。 實施例75 : 1-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_羰基）_哌啶_4嗣 實施例75係經由上述流程1步驟3方法_Β之方法製 備，如下： 在室溫下，攪拌2-苯基乙炔基-噻唑_5_曱酸（〇1〇〇g， 0.436 mmol)[中間物1]之四氫呋喃（丨7 mL)溶液，且整 份添加 MTV，-羰基二咪唑（0.079 g，〇.49 mm〇1 X Fluka Chemie AG )。攪拌混合物60分鐘，接著添加4_哌啶_單鹽酸鹽 (0.241 g > 1.78 mmol ) ( 3B Pharmachem (Wuhan)
International 有限公司（Libertyville，IL，USA))，繼而添 加三乙胺（192 μί ’ 1.38 mmol )。攪拌混合物約2小時， 且藉由用25mLEtOAc稀釋且用2 X 10mLl.7%HC1水溶
液、1 X 10mL 水、3 X 10mL1.0MK2CO3及 1 x 10mL 53 201124391 鹽水洗滌來處理；脫水（NazSCU )並濃縮，得到呈灰白色 固體狀之標題化合物1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基）-哌。定 -4-酮（55 mg，41%) 。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.〇4 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 4H)，2.59 (t，= 6.3 Hz, 4H)。LC/MS (方法 1 ) ，RT = 1.05 分鐘。計算值[m + H]+ = 3 11 ;觀測值[M + H]+ = 3 11。 以類似於實施例75之方式，但使用適當中間物來製備 實施例76-81。 實施例82 : (4,4-二氟-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑 5·基）-甲剩
實施例82係經由上述流程1步驟3方法-C之方法製 備，如下： 向小培養管中添加2-苯基乙炔基-噻唑-5 -甲酸（28
mg ’ 0.12 mmol)[中間物1]、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（23 mg， 0.14 mmol) ( Oakwood Products 公司（West Columbia，SC， USA))及二氣甲烷（1_5 mL)。向混合物中依序添加PyBOP® (76 mg · 0.14 mmol) 、W-二異丙基乙胺（63 μί，0.36 mmol )，且在室溫下攪拌反應物約1 7小時。隨後，藉由製 備型TLC以40% EtOAc之己烷溶液洗提來直接純化粗反應 混合物，得到37 mg( 92% )呈白色固體狀之標題化合物（4,4-二氟-0底°定-1 -基）-(2-苯基乙炔基- η塞唾基）-甲酮。4 NMR 54 201124391 (300 MHz, CDC13) 5 7.99 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H)) 7-49-7.37 (m, 3H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4Η)/ LC/MS (方法 3 ) ，RT = 1.43 分鐘。計算值[M + H]+ = 333 ; 觀測值[M+H]+ = 333。 以類似於實施例82之方式，但使用適當中間物來製備 實施例83-85。 實施例86: 2 -苯基乙炔基-嘆唾_4-甲酸環丙基醯胺
實施例86係經由流程1步驟3方法_d之方法製備，如 下： 將環丙胺（2_49 mg，0.00436 mmol) 、1-羥基苯并三 唑（0.589 mg，0.00436 mmol)、三乙胺（182 "L，0.0131 mmol ) 、N-(3-二曱基胺基丙基-N，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (2,09 mg，0.0109 mmol)及 CH2C12 ( 2 mL)組合，接著 添加2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸（1〇 mg’ 〇 〇〇4 mm〇1)。 使反應物靜置約1 6小時，接著藉由製備型HpLC純化。 LC/MS (方法 5) ’ RT = 1.33 分鐘。計算值[M + H]+ = 269 ; 觀測值[M + H]+ = 269。 以類似於實施例86之方式，但使用適當中間物來製備 實施例87-111。 實施例180:【2·(3,5-二氟-笨基乙炔基）噻唑_5_基卜哌 咬-1 -基·甲洞 55 201124391
實施例180係經由流程1步驟3方法-E之方法製備， 如下： 在0°C下，向經攪拌的酸26 ( 150 mg，0.57 mmol)於 DCM( 10 mL)中之溶液中添加 DIPEA( 220 mg，1·71 mmol) 及HATU ( 260 mg ’ 0.68 mmol )。在相同溫度下攪拌反應 物質1 5分鐘。向反應物中添加派。定（53 mg，0.62 mmo 1 )， 且在23°C下攪拌反應物質16小時。用DCM稀釋反應物質， 用飽和碳酸氫納溶液、飽和氣化敍溶液及鹽水洗蘇。將有 機相經無水硫酸納脫水且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析 法純化粗殘餘物，得到標題化合物[2-(3,5-二氟-苯基乙炔 基）-°塞°坐-5-基]-0底0定-1-基-甲 _ 180 ( 45 mg，24%)。 以類似於實施例180之方式，但使用適當中間物來製 備實施例112-177。 實施例178 : (4-溴-2·苯基乙炔基-噻唑_5_基）-哌啶-1-基-甲酮 56 201124391
實施例178係經由流程4步驟a及b之方法製 步驟-1 :製備中間物_49 〇 ^ ： 在室溫下，向經攪拌的2,4_二溴_5_嘆唑甲酸（判，4⑽ mg，1 mmol)、六氟磷酸0-(苯并三唑-卜基）_N，N，N，，N,、〇 曱基 I尿（790 mg ’ 2.1 mm〇i)及哌啶（18〇 ，）8 以巾 〇1) 於二氣甲烷（5.0 mL’ 78 mmol)中之溶液中添加三乙胺（5恥 μί，4.2 mmol )。在室溫下攪拌所得混濁混合物隔夜且用 水中止。使用二氣曱烷萃取產物，且用水、檸檬酸溶液、 水及鹽水洗滌。移除溶劑得到中間物（49 ) (2,4_二溴售喷 -5-基）-哌啶-卜基-甲酮（3〇〇 mg，3〇%)，其按原樣用於下 一步驟。 步驟_2:製備本發明之化合物（實施例I78) 向經攪拌的中間物49 (2,4-二溴-噻唑-5-基）-哌啶- l-基_ 曱_(325 mg’ 0.9 18 mmol)、氣化雙（三苯基膦）鈀（II) ( 12.9 mg » 0.01 84 mmol )、礙化銅（I) ( 8.74 mg，0.0459 mmol ) 及苯基乙炔（0.101 mL，〇. 9 1 8 mmo 1 )之混合物的溶液中添 加三乙胺（3.0 mL，22 mmol)，且在90°C下於微波（150 瓦特（watt))中加熱反應物30分鐘。移除溶劑三乙胺， 且用一氣曱烧卒取粗產物，且用棒樣酸水溶液、水及鹽水 洗滌有機部分。純化粗產物，得到呈淺棕色固體狀之標題 57 201124391 化合物（4-溴笨基乙炔基-噻唑-5-基）-哌啶-1-基-甲酮（60 mg，20% )。 實施例-189 :【2_(3·甲氧基-苯基乙炔基）_噻唑-5-基l·0底 咬-1-基·甲嗣
試劑與條件：⑻ PdCI2(PPh3)2, Et3N 或 EbNH,微波,14(TC 或70°c 實施例189係經由流程2步驟3之方法製備，如下： 在氬氣氛圍下’向經脫氧的溴噻唑中間物27 ( 1 mmol ) 及3 -甲氧基苯基乙炔（ij mm〇i)於三乙胺（1 mL)及DMF (1 mL )中之溶液中添加碘化銅⑴（5莫耳％ )及
PdCl2(PPh3)2 ( 10 莫耳 °/❶）。在 l〇〇°C 下於 Biotage 微波反應 器中加熱反應物質20分鐘》經矽藻土床過濾反應物質。將 濾液蒸發至乾燥，且藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得 到本發明化合物189。 以類似於實施例189之方式’但使用適當中間物來製 備實施例179、184-204。
實施例-183 :丨2-(3-羥基·苯基乙炔基）_噻唑_5_基卜哌啶 1 ·基-甲酿I 58 201124391
實施例-183 HO 實施例-183 以實施例189為起始物，繼而脫除甲氧基保護基來製 備實施例183，如下： 向實施例189 ( 290 mg，1 mm〇i )於二氯甲烷（1〇 mL ) 中之溶液中添加三溴化硼（2 mmol)。在23°C下攪拌反應 物質3小時。用Dcm稀釋反應物質，用飽和碳酸氩鈉溶液、 飽和氣化銨溶液及鹽水洗滌。將有機相經無水硫酸鈉脫水 且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法純化粗殘餘物，得到 標題化合物（實施例183，13〇 mg，47%)。 以類似於實施例183之方式，但分別自實施例204及 實施例192製備實施例181及實施例182。 表1
實施例 化合物名稱 特性化 1 ---- ~~\ (2-苯基乙炔基_ 嗟。坐-5·基)·娘咬 -1-基-曱g同 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.94 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 3.69-3.67 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 6H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1.41 分 鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值 [M+H]+ = 297。產率 62%。 2 (4-氟-哌啶-1-基)-(2-笨基乙块 基-噻唑-5-基)· 曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H)，4.95 (兩組七重峰，/ = 50.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.10-3.79 (br m, 2H), 3.78-3.55 (br m, 2H), 2.09-1.70 (m, 5H)。LCMS (方法 1)，RT = 1.28 分 鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值 [M+H]+ = 315。 3 o—H：/aF —-—--____ (3-氟-略。定-1-基)-(2-苯基乙块 基-噻唑-5-基V 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.43-7.30 (ra, 3H), 5.62-5.35 (br m, 1H), 4.74 (br d, J 59 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 曱酮 =49.0 Hz, 1H), 4.22-4.07 (br m, 1H), 3.29-3.04 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.26-1.12 (m，2H)。LCMS (方法 1 )， RT = 1.28分鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值[M+H]+ = 315。 4 (2-苯基乙炔基-0塞0坐-5-基)-°比0各 啶-1-基-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 3.76 (t, ·/= 6.9 Hz，2H)，3.67 (t, / =7.0 Hz，2H)，2.06 (五重峰，•/ = 6.9 Hz, 2H)，1_98 (五重峰，/ = 6.9 Hz， 2H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1_23 分 鐘。計算值[M+H]+ = 283 ;觀測值 [M+H]+ = 283。 5 a—</N^>F ((S)-3-氟-°比咯 。定-1-基)-(2-苯基 乙炔基-°塞嗤-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H) 5.35 (br d, 7 = 52 Hz, 1H), 4.17-3.69 (br m, 4H), 2.55-1.89 (br m, 2H)。LCMS (方法 1)，RT = 1.18 分 鐘。計算值[M+H]+ = 301 ;觀測值 [M+H]+ = 3(H。 6 〇^/N0...F ((R)-3-氟-吡咯 啶-1-基)-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 5.34 (br d, J = 52 Hz, 1H), 4.15-3.66 (br m, 4H), 2.53-1.91 (br m, 2H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1.18 分 鐘。計算值[M+H]+ = 301 ;觀測值 [M+H]+ = 3(U。 7 嗎啉-4-基-(2-苯 基乙炔基塞嗤 -5-基)-曱嗣 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 3.69 (t, 4.6 Hz, 4H), 2.49 (t, J =4.6 Hz, 4H)。LCMS (方法 2 )，RT = 0.70分鐘。計算值[M+H]+ = 298 ;觀 測值[M+H]+ = 298.9。 8 α^{/α0Η (3-經基 基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 3.98-3.89 (br m, 1H), 3.87-3.80 (br s, 1H), 3.72-3.54 (br m, 4H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.65-1.53 (br m，1H)。LCMS (方法 2 )，RT = 0.70 分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。 9 0—^{/(Χ〇Η (4-經甲基-D底咬 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 3.56 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.10-2.74 (br m, 2H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.39-1.08 (br m, 3H)。LCMS (方法 2)，RT = 0.71 分 60 201124391 實施例化合物 化合物名稱 10
(2,6-二甲基-嗎 啉-4-基)-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮
特性化_ 鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值 [M+H]+ = 327。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 4.6-3.92 (m, 2H), 3.64 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.11-2.48 (br m, 2H), 1.22 (d, ·/= 6.0 Hz，6H)。LCMS (方法 2 )，RT 11
(4-曱基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙快 基-噻唑-5-基)- 甲酮 12 o
(4-經基-派咬-1-基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)- 甲酮 13
(4-甲基-2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-°底。定-1 -基· 曱酮 14
(4-甲基-2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-(4-曱基-哌 啶-1-基)-曱酮 =1.03 分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ; 觀測值[M+H]+ = 327。 Ή NMR (CDCI3) δ 7.93 (s, 1H), 7.62- 7.56 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 4.39 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 3H), 0.99 (d，J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1·5〇 分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 Ή NMR (CDCI3) δ 7.95 (s, 1Η), 7.62- 7.58 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 4.10-4.01 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.69-1.58 (m，2H)。LCMS (方法 1 )， RT = 0.94分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。 Ή NMR (CDCI3) δ 7.63-7.59 (m, 2H), 7.44- 7.36 (m, 3H), 3.58 (br s, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 6H)。LCMS (方 法1 )，RT = l.45分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 Ή NMR (CDCI3) δ 7.63-7.59 (m, 2H), 7.44- 7.36 (m, 3H), 4.20 (br s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.30-1.14 (m, 3H), 0.88 (d, J- 6.3 Hz，3H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1.59 (4-經基-派。定-1 -基)-(4-甲基-2-苯 15
〇H 基乙炔基-°塞。坐 -5-基)-甲酮 分鐘。計算值[M+H]+ = 325 ;觀測值 [M+H]+ = 325。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62-7.58 (m, 2Η), 7.47-7.38 (m, 3H), 4.05 (五重峰，J = 3.8 Hz，1H), 3.95 (br s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.00-1.57 (m，4H)。LCMS (方法 1)， 16 〇
4-曱基-2-苯基乙 炔基-噻唑-5-甲 酸環戊基醯胺 RT = 0.96分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63-7.59 (m, 2Η), 7.47-7.37 (m, 3H), 5.71 (d, 7- 5.9 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.78-1.46 (m, 6H)。LCMS (方法 1 )， 61 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 RT = 1.50分鐘。計算值[Μ+Η]+ = 311 ;觀測值[Μ+Η]+ = 311。 17 ρ^：ν〇 [2-(3-氟-苯基乙 炔基）-11塞-坐-5-基]-。底咬-1-基-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1Η), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.46 分 鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值 [M+H]+ = 315。 18 2-(3-氟-苯基乙 炔基)-噻唑-5-曱 酸環戊基醯胺 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 5.98 (d, /= 7.1 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.81-1.46 (m，6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.49 分鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值 [M+H]+ = 315。 19 ^\α0Η F 0 P-(3-氟-苯基乙 炔基）-»塞吐-5-基]-(4-經基-0底 啶-1-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.11 分 鐘。計算值[M+H]+ = 331 ;觀測值 [M+H]+ = 33 卜 20 F 0 2-(3- It -苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-曱基-派 啶-1-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.82-3.78 (br s, 2H), 3.37-2.60 (br s, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.31-1.13 (m，2H), 1.00 (d，·/ = 6.6 Hz, 3H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.57 分鐘。計 算值[M+H]+ = 329 ;觀測值[M+H]+ = 329。 21 F 0 [2-(3-氟-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-吼略11定-1-基 -曱酮 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 4H), 2.14-1.87 (m, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.35 分 鐘。計算值[M+H]+ = 301 ;觀測值 [M+H]+ = 301 = 22 ^^s\Q F 0 [2-(3-氟-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-嗎淋-4-基-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 1H)，3.76 (m, 8H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.23分鐘。計算值[M+H]+ = 317 ;觀測值[M+H]+ = 317。 23 ’ 0 π底0定_ 1 ·基-(2-間 曱苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.78-1.59 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.54分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 62 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 24 2-間曱苯基乙炔 基-噻唑-5-甲酸 環戊基醯胺 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.07 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H)，1.81-1.45 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.56 分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 25 / ο (4-經基-°底。定-1-基)-(2-間曱笨基 乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.71-1.56 (m，2H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.19分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 26 ^：\ο 0 嗎嚇 -4-基-(2-間 曱苯基乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2Hi 3.76 (m, 8H)，2.37 (s，3H)。LCMS (方法3)，RT = 1.32分鐘。計算值 [M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。 27 0 0比略·α定-1 -基-(2· 間曱苯基乙炔基 -噻唑-5-基)-曱 明 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.14-1.87 (m，4H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.43分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。 28 ^；ν〇^ 0 (4-曱基-哌啶-1-基)-(2-間曱苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.93 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 4.85-3.81 (br s, 2H), 3.37-2.60 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.31-1.14 (m, 2H), 1.01 (d,7= 6.6 Hz, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1_64 分 鐘。計算值[M+H]+ = 325 ;觀測值 [M+H]+ = 325。 29 [2-(4- It -苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-羥基-哌 啶-1-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 7.95 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.14-3.92 (m, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.21-1.84 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )，RT = U1 分 鐘。計算值[M+H]+ = 331 ;觀測值 [M+H]+ = 331。 30 0 [2-(4-氟-苯基乙 炔基 > 噻唑-5_ 基]-。底°定-1-基-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.46 分 鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值 [M+H]+ = 315。 63 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 31 2-(4-氟-苯基乙 炔基)-噻唑-5-甲 酸環戊基醯胺 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1Η), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 5.90 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.82-1.46 (m, 6H)。LCMS (方法 3 ) , RT = 1.44 分鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值 [M+H]+ = 315。 32 [2-(4-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-嗎啉-4-基- 曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H)，3.76 (s，8H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.21分鐘。計算值[M+H]+ = 317 ;觀測值[M+H]+ = 317。 33 0 [2-(3-氟-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-att嘻11定-1-基 -曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 2.12-1.93 (m, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.33 分 鐘。計算值[M+H]+ = 301 ;觀測值 [M+H]+ = 3(H。 34 <;\Cr [2-(4-氟-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌 0定-1-基)-曱嗣 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.83-3.78 (br s, 2H), 3.33-2.53 (br s, 2H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.31-1.12 (m，2H)，1.00 (d，J = 6.3 Hz, 3H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.55 分鐘。計 算值[M+H]+ = 329 ;觀測值[M+H]+ = 329。 35 c,^v° [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-派。定-1 -基-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.56 分 鐘。計算值[M+H]+ = 331 ;觀測值 [M+H]+ = 331。 36 cp^v。 [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-嗎琳-4-基_ 甲酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H)，7.45-7.39 (m，1H)，7.38-7.31 (m， 1H)，3.77 (s，8H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.31分鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀測值[M+H]+ = 333。 37 2-(3-氣-苯基乙 炔基)-噻唑-5-甲 酸環戊基醯胺 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.83-1.45 (m，6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.58 分鐘。計算值[M+H]+ = 331 ;觀測值 [M+H]+ = 331。 64 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 38 a [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-經基-派 啶-1-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1Η), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 3H), 3.58-3.44 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.84-1.57 (m, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1_20 分 鐘。計算值[M+H]+ = 347 ;觀測值 [M+H]+ = 347。 39 a 〇 [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-0比洛°定-1-基 -曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 2.12-1.93 (m, 4H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.33 分 鐘。計算值[M+H]+ = 301 ;觀測值 [M+H]+ = 301 ° 40 [2-(4-乱-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-曱基-哌 啶-1-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.85-3.82 (br s, 2H), 3.29-2.65 (br s, 2H), 1.84-1.60 (m, 3H), 1.34-1.10 (m, 2H)，1.01 (d, = 6.3 Hz，3H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.63 分鐘。計 算值[M+H]+ = 345 ;觀測值[M+H]+ = 345。 41 (2-苯基乙快基_ 噻唑-5-基>(4-苯 基-派卩井-1 -基) 曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 3H), 3.46 (t, /= 5.1 Hz, 4H), 3.19 (t, J =5.1 Hz，4H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1.58分鐘。計算值[M+H]+ = 374 ;觀 測值[M+H]+ = 374。 42 (4-曱基-哌〇井-1-基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)- 曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.87 (s, 1H)，7.56-7.52 (m，2H)，7.36-7.29 (m， 3H), 3.70 (t, J - 4.9 Hz, 4H), 2.42 (t, J =5.0 Hz，4H)，2.28 (s，3H)。LCMS (方 法1 )，RT = 1.00分鐘。計算值[M+H]+ =312 ;觀測值[M+H]+ = 312。 43 (4-乙基-哌D井-1-基)-(2-苯基乙炔 基-D塞唾-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 3.78 (t, /= 4.8 Hz, 4H), 2.53 (t, J =4.8 Hz, 4H)，2.49 (q (2.53 ppm 處重 疊三重峰)，·/= 7.2 Hz, 2H)，1.12 (t，J = 7.2 Hz，3H)。LCMS (方法 1 )，RT = 1.09分鐘。計算值[M+H]+ = 326 ;觀 測值[M+H]+ = 326。 44 (4-環己基-哌口丼 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5- 'H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 8.19 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 3.60 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.53 65 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 基)-甲酮 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.75-1.72 (m，4H), U9-1.15 (m，6H)。 LCMS (方法 1 )，RT = 1.51 分鐘。計 算值[M+H]+ = 380 ;觀測值[M+H]+ = 380。 45 [4-(2-羥基-乙 基）-〇底D井-1-基Η2-苯基乙炔 基-σ塞嗤-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 3.78 {X,J= 5.0 Hz, 4H), 3.68 (t, J =5.3 Hz，2H), 2.63-2.58 (m，6H)。 LCMS (方法 1 )，RT = 0.87 分鐘。計 算值[M+H]+ = 342 ;觀測值[M+H]+ = 342。 46 <{/〇γ (4-異丙基-Β底口井 -1-基)-(2-笨基乙 炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.95 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H)，3.75 (t，J= 4.8 Hz，4H)，2.75 (七 重峰，6.5 Hz，1H)，2.57 (t，J= 4.9 Hz，2H)，1.05 (d，J = 6.5 Hz, 6H)。 LCMS (方法 1)，RT = 1.16 分鐘。計 算值[M+H]+ = 340 ;觀測值[M+H]+ = 340。 47 ο-^{/Να° 4-(2-苯基乙炔基 ** °塞。坐-5-数基)-。底〇井-2-嗣 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 6.95 (br s, 1H), 4.41 (s} 2H), 3.96 (t, = 5.3 Hz，2H)，3.51 (br m，2H)。 LCMS (方法 1)，RT = 0.82 分鐘。計 算值[M+H]+ = 312 ;觀測值[M+H]+ = 312。 48 0 派。定-1-基-(2-對_ 甲笨基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.79-1.59 (m，6H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.53分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 49 2-對-甲苯基乙 炔基-噻唑-5-曱 酸環戊基醯胺 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.04 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.82-1.44 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.54 分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 50 0 (4-經基-D底咬-1-基)-(2-對-甲苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.17分鐘。計算值[M+Hf = 66 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 51 -ο—<；\N〇 0 〇比0各咬-1-基-(2-對-曱苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-曱_ Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.14-1.90 (m，4H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.37分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。 52 0 (4-曱基-哌啶-1-基M2-對-甲苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.78-3.89 (br s, 2H), 3.27-2.64 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.31-1.12 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.59 分 鐘。計算值[M+H]+ = 325 ;觀測值 [M+H]+ = 325。 53 0 嗎啉-4-基-(2-對-曱苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H)，3.77 (s，8H)，2.40 (s, 3H)。LCMS (方法3)，RT = 1.30分鐘。計算值 [M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。 54 0 [2-(4-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-D底咬-1-基-曱酮 lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 1.79-1.60 (m, 6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.54 分 鐘。計算值[M+Hf = 331 ;觀測值 [M+H]+ = 331。 55 <\α0Η 0 [2-(4-氯-苯基乙 炔基）-嗟。坐-5-基]-(4-經基-略 0定_1-基)-曱嗣 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H)，7.57-7.52 (m，2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 3H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.19 分 鐘。計算值[M+H]+ = 347 ;觀測值 [M+H]+ = 347。 56 0 [2-(4-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-嗎淋-4-基-曱_ Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H)，3.77 (s, 8H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.31分鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀測值[M+H]+ = 333。 57 α^^Ι\〇τ 0 [2-(4-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-曱基-派 啶-1-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 4.77-3.96 (br s, 2H), 3.28-2.66 (br s, 2H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.36-1.12 (m，2H), 1.01 (d, / = 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (方法 3 ) ’ RT = 1.62 分鐘。計 算值[M+H]+ = 3幻；觀測值[M+H]+ = 345。 67 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 58 Vo 氮雜環庚烷-1-基-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (s, 1Η), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 5.9 Hz, 4H), 1.82 (br s，4H)，1.65-1.61 (m, 4H)。LCMS (方 法1) ’ RT = 1.50分鐘。計算值[M+Hf = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 ---- 59 Q-^ 、F 2-(2-氟乙 炔基)-嘍唑-5-甲 酸環戊基醯胺 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.14 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.09 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 2.18-2.03 (m，2H), 1.82-1.45 (m，6H)。LCMS (方 法3 )，RT = 1.48分鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值[M+H]+ = 315。 60 Q— F -<\α0Η 0 [2-(2-笨基乙 炔基)-噻唑 基]-(4-羥基-哌 啶-1-基)-甲酮 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.06-1.77 (m, 3H)，1.73-1.56 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.09 分鐘。計算值[M+H]+ = 331 ;觀測值[M+H]+ = 331。 61 F -<\〇° O [2-(2-氟-苯基乙 炔基）_噻唑-5-基]-嗎淋-4-基_ 甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s， 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47-7.38 (m* 1H)，7.22-7.11 (m，2H)，3.76 (s，8H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.21 分鐘。計 算值[M+H]+ = 317 ;觀測值[M+H]+ = 317。 62 Q— F <\〇 O [2彳2-氟-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.96 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 4H)，1.79-1.60 (m，6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.44 分鐘。計算值[M+H]+ = 315 ;觀測值[M+H]+ = 315。 63 Q— F -<；γσ [2-(2-乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-甲基-哌 啶-1-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (s， 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 4.86-3.85 (br s, 2H), 3.37-2.61 (br s, 2H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.35-1.12 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS (方法 3)，RT = 1_55 分鐘。計算值[M+H]+ = 329 ;觀測值 [M+H]+ = 329。 ----- — 64 2-(2-氣-苯基乙 炔基)-β塞唑·5_甲 酸環戊基醯胺 Ή NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 6.18 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.82-1.43 (m, 6H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.54 分 鐘。計算值[M+H]+ = 331 ;觀測值 68 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 [Μ+Η]+ = 331。 65 〇-^：\αΟΗ Cl (¾ [2-(2-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-經基-α底 啶-1-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 4.17-3.91 (m, 3H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.19-1.85 (m，3H)，1.76-1.54 (m，2H)。 LCMS (方法 3)，RT = 1.16 分鐘。計 算值[M+H]+ = 347 ;觀測值[M+H]+ = 347。 66 Cl ο [2-(2-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-?馬琳-4-基· 曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 2H), 3.76 (s, 8H)。LCMS (方法 3 ) , RT = 1.28分鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀 測值[M+H]+ = 333。 67 Cl 0 [2-(2-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-曱基-哌 啶-1-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.63 (dd, J - 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 2H), 4.82-3.86 (br s, 2H), 3.35-2.61 (br s, 2H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.35-1.12 (m, 2H)，1.00 (d，J= 6.2 Hz，3H)。LCMS (方法3)，RT = 1.62分鐘。計算值 [M+H]+ = 345 ;觀測值[M+H]+ = 345。 68 α ΰ [2-(2-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-娘咬-1-基_ 甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.96 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 3.74-3.62 (m，4H)，1.79-1.60 (m，6H)。 LCMS (方法 3)，RT = 1.52 分鐘。計 算值[M+H]+ = 331 ;觀測值[M+H]+ = 331。 69 ^：ν〇 ο 哌啶-1-基-(2-鄰-曱苯基乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 3H), 3.72-3.63 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)，1.79-1.61 (m，6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.52 分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 70 ^^：\α0Η ο (4-經基-°底°定-1-基)-(2-鄰-甲苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, /= 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 3H), 4.14-3.95 (m, 3H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 3H), 1.74-1.56 (m，2H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.16 分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 71 ^：\ο° 0 嗎啉-4-基-(2-鄰-甲笨基乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, 7= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m，3H)，3.77 (s，8H)，2.53 (s，3H)。 LCMS (方法 3)，RT = 1.29 分鐘。計 69 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 算值[Μ+Η]+ = 313 ;觀測值[Μ+Η]+ = 313。 72 \ 〇 (4-甲基-哌啶-1-基M2-鄰-甲苯 基乙炔基-噻唑 _5_基)-甲嗣 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1Η), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 3H), 4.87-3.83 (br s, 2H), 3.27-2.73 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.34-1.12 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1_62 分鐘。計算值[M+H]+ = 325 ;觀測值 [M+H]+ = 325。 73 2-鄰-曱苯基乙 炔基-。塞°坐-5-甲 酸環戊基醯胺 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 3H), 6.11 (d, 7 = 7.1 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.84-1.45 (m, 6H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.54 分鐘。計 算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 74 \ 0 吡咯啶-1-基-(2-鄰-甲苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 3H), 3.82-3.63 (m, 4H), 2.54 (s, 3H)，2.13-1.91 (m，4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.40 分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。 75 1-(2-笨基乙炔基 -嘍唑-5-羰基)-0底咬-4-嗣 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.04 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 3H), 4.03 (t, J= 6.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J =6.3 Hz，4H)。LCMS (方法 1 )，RT = l.〇5分鐘。計算值[M+H]+ =311 ;觀測 值[M+H]+ = 311。 76 (2-苯基乙炔基-噻 唑 -5-基）-(1，4,6,7-四 氮·味°坐并 [4,5-c]"比咬-5-基)-曱酮 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.02 (br m, 2H)，2.86 (t，J= 5.5 Hz, 2H)。 LCMS (方法 1)，RT = 0.89 分鐘。計 算值[M+H]+ = 335 ;觀測值[M+H]+ = 335。 77 o^：/〇q^ (2-苯基乙炔基-噻 唑 -5-基）-(1，4,6,7-四 氣-°比β坐并 [4,3-c]吡啶-5-基)-曱晌 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 4.00 (br t,J= 5.7 Hz, 2H), 2.95 (t，= 5.8 Hz，2H)。LCMS (方法1 )，RT = 0.99分鐘。計算值 [M+H]+ = 335 ;觀測值[M+H]+ = 335。 78 (1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(2-苯基乙快 其-<·&。4« 苴、_ Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 4.01 (br s, 2H), 3.89 (t, J= 6.7 Hz, 2H)，3.52 (br s, 2H), 1.96 (五重峰，= 70 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 基-噻唑-5-基)-曱酮 7.1 Hz，2H)，1.77-1.59 (m，6H)。LCMS (方法1)，RT = 1.39分鐘。計算值 [M+H]+ = 353 ;觀測值[M+H]+ = 353。 79 8-(2-苯基乙炔基 -π塞吐-5-綠基)-1_ 氧雜-8-氛雜-螺 [4.5]癸-2-酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1Η), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 4.25 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 2.67 (t, / = 8.3 Hz, 2H), 2.11 (t, /= 8.3 Hz, 2H), 1.97-1.75 (m，4H)。LCMS (方 法1)，RT= 1.13分鐘。計算值[M+H]+ =367 ;觀測值[M+H]+ = 367。 80 (4-羥基-4-曱基_ 0底。定_1_基)-(2-苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-曱酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 4.08 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 1.68-1.65 (m, 4H)，1.33 (s，3H)。LCMS (方法1 )，RT = 1.05分鐘。計算值 [M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 81 OH ((R)-3-羥基-哌 啶-1-基)-(2-苯基 乙炔基-°塞也-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.01 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 3.92-3.60 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 3H), 2.25 (br s, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 2H)。LCMS (方法 1 )， RT = 0.99分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。 82 0 (4,4-二氟-哌啶 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-。塞。坐-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.99 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.43 分 鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀測值 [M+H]+ = 333。 83 F 0 (4,4-二氟-哌啶 -1-基)-[2-(3-氟-苯基乙炔基)-噻 唑-5-基]-甲酮 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (s， 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.45 分 鐘。計算值[M+H]+ = 351 ;觀測值 [M+H]+ = 351。 84 P^：\〇rF F 0 [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-氟-哌啶 -1-基)-曱酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 1H), 4.96 (兩組七重峰，J= 48, 2.8 Hz, 1H), 4.08-3.83 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 2H)，2.09-1.80 (m，4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.39 分鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀測值[M+H]+ = 333。 85 o^vS 0 (3,3-二氟-哌啶 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1_44 分 71 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀測值 [M+H]+ = 333。 86 2-笨基乙炔基-噻唑-4-甲酸環 丙基醯胺 LCMS (方法 5 ) ’ RT = 1.33 分鐘》計 算值[M+H]+ = 269 ;觀測值[M+H]+ = 269。 87 Ο — ΗΝ ό 2-苯基乙炔基-噻唑-4-曱酸苯 甲基醯胺 LpMS (方法 5)，RT = 1.57 分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+Hf = 319。 88 o—^：V ΗΧ) 2-苯基乙炔基-噻唑-4-曱酸-鄰-曱苯基醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.70 分鐘。計 算值[M+H]+ = Μ9 ;觀測值[m+H]+ = 319。 89 Ο - Λ\〇 IX) 2-苯基乙快基-噻唑-4-曱酸(2-氣-苯基)-醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.87 分鐘。計 算值[M+H]+ = 339 ;觀測值[M+H]+ = 339。 90 ο - 0 2-苯基乙快基-噻唑-4-曱酸乙 基醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.31 分鐘。計 算值[M+H]+ = 257 ;觀測值[M+H]+ = 257。 91 2-苯基乙快基-噻唑-4-甲酸苯 基醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.63 分鐘。計 算值[M+H]+ = 3〇5 ;觀測值[M+H]+ = 305。 92 〇—Λ\^τ 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸異 丙基醯胺 LCMS (方法5 )，RT =丨45分鐘。計 算值[M+H]+ = 271 ;觀測值[M+H]+ = 271。 93 (D - ίΧ^ο ΗΝγ 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸間 甲苯基醯胺 LCMS (方法5 )，RT =丨74分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。 94 o^V ΗΝΌ 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸環 己基醯胺 LwCMS (方法 5 )，RT = 1.71 分鐘。計 算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 31卜 95 一々U。 2-笨基乙快基-噻唑-4-甲酸(4-氣-苯基)-醯胺 LCJVlS (方法 5 )，RT = 1.78 分鐘。計 算值[M+H]+ = 339 ;觀測值[M+H]+ = 339。 96 °^NVxx 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸對-甲笨基醯胺 LCMS (方法 5)，rt= 1.73 分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。 97 2-本基乙快基_ 噻唑-4-甲酸環 戊基醯胺 LUMS (方法 5 )，RT = 1.60 分鐘。計 算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。 — 一 72 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 98 0 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸環 丙基曱基-醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.48 分鐘。計 算值[Μ+Η]+ = 283 ;觀測值[Μ+Η]+ = 283。 99 2-苯基乙快基-噻唑-5-曱酸(4-氯-苯基)-醢胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.66 分鐘。計 算值[Μ+Η]+ = 339 ;觀測值[Μ+Η]+ = 339。 100 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸苯 基醯胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.50 分鐘。計 算值[M+H]+ = 3〇5 ;觀測值[M+H]+ = 305。 101 2-苯基乙快基· 噻唑-5-曱酸環 丙基曱基-醢胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.33 分鐘。計 算值[M+H]+ = 283 ;觀測值[M+H]+ = 283。 102 2-苯基乙快基-噻唑-5-甲酸間 甲苯基醯胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.60 分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。 103 α— 2-苯基乙快基_ 噻唑-5-曱酸異 丙基醯胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.28 分鐘。計 算值[M+H]+ = 271 ;觀測值[M+H]+ = 271。 104 2-苯基乙快基-噻唑-5-曱酸環 戊基醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.43 分鐘。計 算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。 105 2-苯基乙快基-噻唑-5-曱酸-對-甲苯基醯胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.59 分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。 106 2-苯基乙块基-噻唑-5-甲酸-鄰-甲苯基醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.49 分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。 107 ο— 2-苯基乙快基_ 噻唑-5-甲酸苯 曱基醯胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.45 分鐘。計 算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。 108 2-苯基乙快基-噻唑-5-甲酸環 丙基醢胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.19 分鐘。計 算值[M+H]+ = 269 ;觀測值[M+H]+ = 269。 109 2-苯基乙快基-噻唑-5-曱酸乙 基醯胺 LCMS (方法 5)，RT = 1.17 分鐘。計 算值[M+H]+ = 257 ;觀測值[M+H]+ = 257。 110 2-苯基乙快基_ 噻唑-5-曱酸環 己基醯胺 LCMS (方法 5 )，RT = 1.65 分鐘。計 算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。 111 ^~^s\n〇4f 0 (2-苯基乙快基-噻唑-5-基)-(4-三 氟曱基-σ底0定-1-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.24 (s, 1Η), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 4.68-3.91 (br s, 2H), 3.49-2.82 (br s, 2H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 2H)，1.64-1.38 (m, 2H)。LCMS (方 73 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 法7 )，RT = 4.566分鐘。計算值[Μ+Η]+ =365 ;觀測值[M+H]+ = 365。產率 46%。 112 2-苯基乙炔基-嘆唾-5-甲酸二 乙基醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMS0-i/6) δ 8.19 (s, 1Η), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 3.62-3.40 (br s, 4H), 1.30-1.05 (br s，6H)。LCMS(方法 7)，RT = 4.406 分鐘。計算值[M+H]+ = 285 ;觀測值 [M+H]+ = 285。產率 71%。 113 (3-二曱基胺基-0比略°定-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻 吐-5-基)-曱酮 NMR (400 MHz，DMSO-办）δ 8.48-8.29 (m, 1H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.62-7.37 (m, 3H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.86-3.50 (m，2H)，3.50-3.12 (1H,隱 藏於 H20 峰下方)，2.87-2.65 (m，1H)， 2.29-1.98 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.94-1.65 (m，1H)。LCMS (方法 7)， RT = 3.178 分鐘。計算值[M+H]+ = 326 ;觀測值[M+H]+ = 326。產率 26%。 114 (3,3-二氟-氮雜 環丁烷-1-基Η2-苯基乙炔基·噻 。坐-5-基)-甲鋼 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.34 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 5.22-4.82 (br s, 2H), 4.73-4.34 (br s，2H)。LCMS(方法 7 )，RT = 4.307 分鐘。計算值[M+H]+ = 305 ;觀測值 [M+H]+ = 305。產率 55%。 115 〇^声 (3,3-二氟-吡咯 。定-1-基)-(2-苯基 乙快基塞。坐-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36-8.23 (br s, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 3H), 4.36-3.77 (m, 4H), 2.68-2.40 (m，2H)。LCMS (方法 7)， RT = 4.336 分鐘。計算值[M+H]+ = 319 ;觀測值[M+H]+ = 319。產率 43%。 116 2-苯基乙炔基-嗔唑-5-甲酸二 曱基醯胺 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.29 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 3.22 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H)。LCMS (方法 7)，RT = 3.99 分 鐘。計算值[M+H]+ = 257 ;觀測值 [M+H]+ = 257。產率 36%。 117 \ (4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-(2-苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.20 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 4.60-3.86 (br m, 2H), 3.60-2.78 (br m，2H，隱i於 H20 峰下 方)，2.64-2.39 (m, 1H，隱藏於 DMSO 峰下方)，2.27 (s, 6H)，1.94-1.76 (m， 2H)，1.55-1.33 (m，2H)。LCMS (方法 7 )，RT = 3.245 分鐘。計算值[M+H]+ = 74 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 ~ 34〇，觀測值[Μ+Η]+ = 34〇。產率 28%。 118 (2-苯基乙炔基-嗟唑-5-基)-(4-〇比 °各°定-1 -基-派α定 -1-基)-曱酮 lH NMR (400 MHz, DMSO-馬) ΟΤΐΓ (s，1Η)，7.76-7.62 im，2Η)，7.60-7.42 (m, 3H), 4.35-3.82 (br m, 2H) 3.512.87 (br m，2H，隱藏於 H2〇 峰下’ 方)，2.72-2.39 (m, 4H，隱藏於 DMS〇 峰下方)，2.39-2.21 (m，1H)，2.00-1.82 (m，2H)，1.80-1.59 (m，4H)，1.56-1.35 (m，2H)» LCMS (方法 7 )，RT = 3.325 分鐘。計算值[M+H]+ = 366 ;觀測值 [M+H]+ = 366。產率 28%。 119 / 0_曱氧基-娘咬 -1-基M2·苯基乙 块基-°塞唾-5-基)-甲酮 ]H NMR (400 MHz, DMS0-i/6) δΤΤΓ (s，1H)，7.75-7.62 (m，2H)，7.59-7 41 (m, 3H), 3.97-3.43 (br m, 4H) 3.43-3.33 (bf s, 1H), 3.27-3.06 (br s 3H), 1.96-1,55 (br m，3H), 1.55-1.38’ (m，1H)。LCMS (方法 7 )，RT = 4.298 分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值 [M+H]+ = 327。產率 18%» 120 (3-乙氧基-旅咬 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δΤΐ9~ (s，1H)，7.76-7.64 (m，2H)，7.59-7.43 (m, 3H), 4.01-3.38 (br m, 7m 2.00-1.37 (m, 4H), 1.18-0.98 (m, 3H) LCMS (方法 7) ’ RT = 5.746 分鐘。 計算值[M+H]+ = 34l ;觀測值[m+H]+ = 341。產率 30%。 121 α^σ。、 (4-曱氧基-哌啶 -1-基)-(2-苯基乙 快基-嘴峻-5-基)-曱酮 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.9JTT 1H)，7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.37 (m’ 3H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.66-3.50 (m' 3H), 3_39 (s, 3H)，1.99-1.86 (m，2H)’ 1.80-1.66 (m，2H)。LCMS (方法 7)，， RT = 3·52分鐘。計算值[M+H]+ & 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。產率 32% » 122 (4-乙氧基-哌啶 -1-基)-(2-笨基乙 快基·嗟。坐-5-基)-曱酮 *H NMR (400 MHz, DMSO-办) (s，1H)，7.74-7.63 (m，2H)，7.58-7 44 (m, 3H), 3.94-3.75 (m, 2H), 3.63-3 53 (m, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H) 3.44-3.21 (m，2H，隱藏於 H2〇 峰下’ 方)，1.95-1.81 (m，2H)，1.57-1.42 (m， 2H)，1.12 (t，>/ = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (方法7)，RT = 5.561分鐘。計算值 [M+H]+ = 341 ;觀測值[M+H]+ = 34卜產率59%。 75 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 123 \〇 (3-曱氧基甲基-哌咬小基)_(2·苯 基乙块基_ 0^ 0坐. -5-基)-甲綱 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1Η), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 4.66-3.85 (br m, 2H), 3.44-3.24 (m，5H)，3.21-2.69 (br m, 2H), 1.99-1.74 (m，3H), 1.47-1.20 (m, 2H)。 LCMS (方法 7)，RT = 4.478 分鐘。 計算值[M+H]+ = 34l ;觀測值[M+H]+ =34卜產率78%。 124 (4-甲氧基曱基_ 哌啶-1-基)-(2-苯 基乙块基-嚷β坐 -5-基)-甲_ Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 4.87-3.93 (br m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 3.22-2.66 (br m, 2H), 2.00-1.76 (m, 3H), 1.40-1.18 (m，2H)。LCMS (方法 7 )，RT = 4.395 分鐘。計算值[M+H]+ = 341 ;觀測值 [M+H]+ = 341。產率 48% » 125 Q O^P (2-笨基乙炔基-噻唑_5·基)-(3·吼 略咬-1*'基-α底咬 -1-基)-曱酮 LCMS (方法 7)，RT = 8.51 分鐘。計 算值[M+H]+ = 366 ;觀測值[M+H]+ = 366。產率 18%。 126 1-(2-苯基乙快基 -噻唑-5-羰基)-°底°定-4-甲酸甲 酯 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.20 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 3H), 4.37-3.84 (br m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.43-2.93 (br m, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.69-1.51 (m，2H)。LCMS (方法 7 )，RT = 4.798 分鐘。計算值[M+H]+ = 355 ;觀測值 [M+H]+ = 355。產率 32% » 127 0^-° O^P 1-(2-笨基乙炔基 -噻唑-5-羰基)-0辰咬-3-曱酸甲 酯 LCMS (方法 7)，RT = 4.88 分鐘。計 算值[M+H]+ = 355 ;觀測值[M+H]+ = 355。產率 26%。 128 氮雜環丁烷-1-基-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 8.25 (s, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 3H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 2H), 2.39-2.24 (m，2H)。LCMS (方 法7 ) ’ RT = 4·072分鐘。計算值[M+H]+ =269 ;觀測值[M+H]+ = 269。產率 86%。 129 (3·羥基·氮雜環 丁烷·1·基)-(2·苯 基乙快基-嘆嗤 -5-基)·甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.27 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.60-7.48 (m，3H)，5.86 (br d，= 5.9 Hz，1H), 4.75-4.62 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.35-4.16 (m，2H)，3.87-3.72 (m，1H) » 76 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 LCMS (方法 7)，RT = 3.572 分鐘。 計算值[Μ+Η]+ = 285 ;觀測值[Μ+Η]+ = 285。產率 48%。 130 N-[l-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-羰 基)-派》定-4-基]_ 乙醯胺 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (s, 1Η), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 5.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.76-4.16 (br m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.41-2.83 (br m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.01 (s，3H), 1.51-1.32 (m, 2H)。 LCMS (方法 7 RT = 2.921 分鐘。 計算值[M+H]+ = 354 ;觀測值[M+H]+ = 354。產率 40%。 131 HN O^P N-[ 1-(2-苯基乙 炔基-噻唑_5-羰 基)-派。定-3-基]-乙醯胺 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 3H), 5.65 (br s, 1H), 4.16-3.72 (br m, 3H), 3.72-3.24 (br m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.89-1.53 (br m, 4H)。LCMS (方法 7 )，RT = 3.675 分鐘。計算值[M+H]+ = 354 ;觀測值[M+H]+ = 354。產率 22%。 P O^t (2-苯基乙炔基-。塞。坐-5-基)-(3-。底 。定- I-基-氮!雜環 丁烷-1-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 4.52-4.31 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.56-2.20 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H)。LCMS (方法 7)，RT = 5.571 分鐘。計算值[M+H]+ = 352 ;觀測值[M+H]+ = 352。產率 46%。 132 P (3-嗎琳-4-基-氮 雜環丁烷-1-基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 4H), 3.38-3.25 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H;。LCMS (方法 7)，RT = 2.578 分 鐘。計算值[M+H]+ = 354 ;觀測值 [M+H]+ = 354。產率 35%。 133 P o^t (2-苯基乙快基· 噻唑-5-基)-(3-吡 咯啶-1-基-氮雜 環丁烷小基)-曱 酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51-7.34 (m, 3H), 4.60-4.37 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 4H), 1.99-1.81 (m, 4H)。LCMS (方法 7 )，RT = 5.423 分 鐘。計算值[M+H]+ = 338 ;觀測值 [M+H]+ = 338。產率 75%。 77 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 — 134 (2,3-二氫-笨并 [1，4]聘13井-4-基） -(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮 [H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.24 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 4H), 7.15-7.02 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.13-3.98 (m，2H)。LCMS (方 法7 )，RT = 7.138分鐘。計算值[M+H]+ =347 ;觀測值[M+H]+ = 347 » 產率 26%。 135 (6,二氫-4H-噻 吩并[3,2-c]吡啶 -5-基)-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 8.32~ (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.02-6.83 (m, 1H), 4.93-4.56 (m, 2H), 4.01-3.80 (m, 2H)，3.11-2.80 (m, 2H)。LCMS (方 法7)’RT = 5.15分鐘。計算值[M+H]+ =351 ;觀測值[M+H]+ = 351。產率 20%。 136 (3-甲氧基-。比咯 咬-1 -基)-(2-苯基 乙块基-嗟"坐-5-基)-甲酮 丨H NMR (400 MHz，DMSO-办）δ 8.39 (s, 1Η), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 3H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.96-3.72 (m, 2H), 3.67-3.43 (m, 2H), 3.26 (s> 3H), 2.19-1.88 (m，2H)。LCMS (方法 7 )，RT = 4.059 分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。產率 30%。 137 (3-經篡-3-甲基- 0比咯啶-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻 唑-5-基)-甲酮 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.21 及 8.13 (2 s，1H，旋轉異構體)，7.67-7.56 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 4.11-3.52 (m, 4H)，2.20-1.92 (m, 2H), 1.71 及 1.65 (2 s，1H，旋轉異構體)，1.53 (s， 3H)。LCMS (方法 7)，RT = 3.03 分 鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值 [M+H]+ = 313。產率 22%。 138 °yj Cr^H Μ2·苯基乙块基 -噻唑-5-羰基)-吡咯啶-3-曱酸 甲酯 LCMS (方法 7)，RT = 4.366 分鐘。 計算值[M+H]+ = 34l ;觀測值[M+H]+ = 341。產率 71%。 139 (八氩-異吲哚-2-基·Η2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.40 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.44-3.25 (m，1H，部分由h20峰隱藏）， 2.39-2.28 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.65-U1 (m，8H)。LCMS (方法 7)， RT = 4.918 分鐘。計算值[m+H]+ = 337 ;觀測值[M+H]+ = 337。產率 78 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 35%。 140 1-(2-苯基乙炔基 -噻唑-5-羰基)-。比0各咬-3-鲷 Ή NMR (400 MHz, DMSO-rf6) θ 8.42 (br s, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 2.80-2.58 (m，2H)。LCMS (方法 7)，RT = 10.17 分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值 [M+H]+ = 297。產率 27%。 141 9 [1，3]聯吡咯啶 -1-基-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)-曱酮 LCMS (方法 7)，RT = 2.967 分鐘。 計算值[M+H]+ = 352 ;觀測值[M+H]+ = 352。產率 47%。 142 <> 〇^6 (3-氮雜環丁烷 _ 1 -基 - °比嗜·。定-1 _ 基H2-苯基乙炔 基-α塞嗤-5-基)-曱酮 LCMS (方法 7)，RT = 5.443 分鐘。 計算值[M+H]+ = 338 ;觀測值[M+H]+ = 338。產率 68%。 143 〇-^>ί0 N-[l-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-羰 基）-Dtt» •。定-3-基]-乙醯胺 'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.19 及 8.15 (2 br s，1Η，旋轉異構體）， 7.66-7.56 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 5.77-5.64 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 4.16-3.55 (m, 4H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.20-1.88 (m, 1H), 2.03 (s, 3H) 〇 LCMS (方法7)，RT = 2.86分鐘。計算值 [M+H]+ = 340 ;觀測值[M+H]+ = 340。產率 11%。 144 (六氫-環戊二烯 并[c]。比略-2-基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-曱酮 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 8.35 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 3H), 4.07-3.91 (m, 1H), 3.86-3.22 (m, 3H，部分由H20峰隱藏）， 2.85- 2.71 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 1.86- 1.67 (m，3H)，1.67-1.39 (m，3H)。 LCMS (方法 7)，RT = 4.801 分鐘。 計算值[M+H]+ = 323 ;觀測值[M+H]+ = 323。產率 66%。 145 (7-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-7-基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 8.39 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 1.78 (br s, 4H), 1.62-1.42 (m，4H)。LCMS (方法 7)， RT = 4.57分鐘。計算值[M+H]+ = 309 ;觀測值[M+H]+ = 309。產率 41%。 146 (2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-(2-苯基乙炔 4 NMR (400 MHz，DMSO-办）δ 8.33-8.27 (2 s，1H，旋轉異構體)， 7.74-7.62 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 79 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 基-a塞嗤-5-基)-曱酮 4.56 (s，1Η)，3.81-3.71 (m，0.6Η，主要 旋轉異構體)，3.49-3.43 (m，0.6H,主 要旋轉異構體)，3.43-3.39 (m，0.4H， 次要旋轉異構體)，3.16-3.07 (m, 0.4H， 次要旋轉異構體)，2.67及2.61 (2 br s， 1H，旋轉異構體)，1.88-1.57 (m，4H)， 1.56-1.38 (m，2H)。LCMS (方法 7)， RT = 4.46分鐘。計算值[M+H]+ = 309 ;觀測值[M+H]+ = 309。產率 34%。 147 1-(2-苯基乙炔基 -°塞峻-5-叛基)-氣雜環庚院-4-酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8.20 (s, 1Η), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 3.98-3.68 (m, 4H), 2.79-2.58 (m，4H)，1.95-1.71 (m,2H)。LCMS (方 法7 )，RT = 4.159分鐘。計算值[M+H]+ =325 ;觀測值[M+H]+ = 325。產來 99%。 148 ο (4-嗎咐-4-基-氛 雜環庚烷-1-基)-(2-苯基乙炔 基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02 (s, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.65-3.39 (m, 2H), 2.65-2.43 (m, 5H), 2.15-1.91 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.78-1.66 (m，1H)，1.66-1.49 (m，1H)。 LCMS (方法 7)，RT = 2.642 分鐘。 計算值[M+H]+ = 396 ;觀測值[M+H]+ = 396。產率 29%。 149 o—i；/a〇 ι-p-苯基乙炔基 -噻唑-5-羰基)-派咬-4-酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.30 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 4.01-3.83 (m, 4H), 2.62-2.37 (m，4H，部分隱藏於溶劑峰下方）。 LCMS (方法 7)，RT = 3.809 分鐘。 計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。產率 59%。 150 〜N〆 O^t6 (3-二曱基胺基-略°定-1-基)-(2-苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-甲嗣 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 4.89-3.86 (br m, 2H), 3.31-2.64 (br m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 3H)。LCMS (方法 7)，RT = 2.626 分 鐘。計算值[M+H]+ = 340 ;觀測值 [M+H]+ = 340。產率 20%。 151 〇^P (4-羥基-4-曱基-氮雜環庚烷-1-基)-(2-苯基乙炔 基_ 0塞σ坐-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.88-3.56 (m 3H), 3.56-3.34 (m, 1H), 2.39-0.72 (m, 6H)，1.33 (s, 3H)。LCMS (方法 7)， RT = 3.205 分鐘。計算值[M+H]+ = 80 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 341 ;觀測值[Μ+Η]+ = 34卜產率8%。 152 Ο一 (4-甲氧基-氮雜 環庚烷-1-基)-(2-苯基乙炔基-噻 唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 3.88-3.44 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.16-1.86 (m, 4H), 1.86-1.65 (m，2H)。 LCMS (方法 7)，RT = 3.64 分鐘。計 算值[M+H]+ = 341 ;觀測值[M+H]+ = 341。產率 45%。 153 (2,5-二曱基-吡 咯啶-1-基)^2_苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H，次要異構體),8.13 (S，1H，主要異 構體)，7.66-7.57 (m，2H)，7.48-7.35 (m，3H)，4.55-4.40 (m，2H，次要異構 體)，4.40-4.25 (m，2H，主要異構體)， 2.45-1.97 (m, 2H), 1.88-1.55 (m, 2H), 1.39(d，/=6.4HZ，3H，主要異構體)， 1.28 (d，/= 6.7 Hz, 3H，次要異構體)， 1.13 (d，/ = 5.8 Hz，3H，次要異構 體）。LCMS (方法 3 ) , RT = 1.52 分 鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值 [M+Hf = 311。產率>99%。 154 曱基-哌啶-1-基)-(2-苯基乙炔 基-°塞嗤-5-基)_ 曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.93 (s, 1Η), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 4.83-4.53 (br m, 1H), 4.39-4.09 (br m, 1H), 3.23-3.00 (m, 1H), 1.87-1.42 (m, 6H), 1.32 (d, /= 7.0 Hz, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.51 分 鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值 [M+H]+ = 311。產率 94%。 155 (2,6-二曱基-哌 啶-1-基)-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.95 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 4.99-4.26 (br m, 2H), 2.01-1.50 (m，6H)，1.37 (d，J = 7.2 Hz，6H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.60 分鐘。計 算值[M+H]+ = 325 ;觀測值[M+H]+ = 325。產率 32%。 156 (2-甲基-吡咯啶 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-。塞嗤-5-基)-甲酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 3H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.87-3.67 (m, 2H), 2.23-1.89 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 1H)，1.34 (d，5.8 Hz, 3H)。LCMS (方法3)，RT = 1.42分鐘。計算值 [M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。產率 52%。 157 a [2-(3-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-[4-(2-甲氧基 1 甘、 rtA η 朴- Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 81 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 -乙基)-略口井 -1-基]-甲酮 2H)，3.38 (s, 3H)，2.74-2.49 (m，6H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.34 分鐘。計 算值[M+H]+ = 390 ;觀測值[M+H]+ = 390。產率 78%。 158 a [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-°塞。坐-5-基]-(4-曱基-哌口 井-1-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.97 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 4H), 2.57-2.43 (m, 4H)，2.35 (s，3H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.30分鐘。計算值[M+H]+ = 3奶；觀測值[M+H]+ = 3牝。產率 74%。 159 a [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-乙基-派口 井-1-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 4H), 2.62-2.42 (m, 6H)，1.13 (t, ·/= 7.2 Hz，3H)。LCMS (方法3)，RT = 1.35分鐘。計算值 [M+H]+ = 360 ;觀測值[M+H]+ = 360。產率 76%。 160 Cl [2-(3-氣-笨基乙 炔基）-噻唑-5-基]-[4-(2- 經基-乙基)-σ底c3井-l-基]-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.73-3.63 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 6H), 2.44-1.76 (br s, 1H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.15 分 鐘。計算值[M+H]+ = 376 ;觀測值 [M+H]+ = 376。產率 74%。 161 〇 [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(4-經基-4-甲 基-派唆-l -基)-曱酮 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 4.63-3.76 (br m, 2H), 3.76-3.07 (br m, 2H), 1.79-1.59 (m, 4H), 1.59-1.43 (br s, 1H)，1.34 (s，3H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.31 分鐘。計 算值[M+H]+ = 361 ;觀測值[M+H]+ = 361。產率 63%。 162 〇^t° [2-(2-氟-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-吡咯啶-1-基 -甲酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 4H)，2.14-1.91 (m, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.33 分鐘。計算值[M+H]+ = 301 ;觀測值[M+H]+ = 301。產率 19%。 82 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 163 〇^° a [2-(2-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-Dtb °各°定-1 -基 -曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1Η), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 4H)，2.14-1.92 (m，4H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.40 分鐘。計 算值[M+H]+ = 317 ;觀測值[M+H]+ = 317。產率 13%。 164 .a [2-(3-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(3,4,6,7-四 氫-咪嗤并 [4,5-c] °比。定-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.07 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 4.96-4.66 (br s, 2H), 4.13-3.88 (m, 2K0, 2.99-2.68 (m，2H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.17 分鐘。計算值[M+H]+ = 369 ;觀測值[M+H]+ = 369。產率 51% 〇 165 α [2-(3-氯-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-(1，4,6,7-四 氫-。比吐并 [4,3-c] 0比 °定-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.13-5.10 (br m, 2H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.24 分鐘。計算值[M+H]+ = 369 ;觀測值 [M+H]+ = 369。產率 24%。 ；166 [2-(4-氣-苯基乙 炔基）-噻唑-5-基]-π比°各。定-1-基 -曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.17 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 3.81-3.64 (m, 4H), 2.12-1.92 (m, 4H)。LCMS (方法 3 ) - RT = 1.44 分 鐘。計算值[M+H]+ = 317 ;觀測值 [M+H]+ = 317。產率 8%。 167 (2-氧雜_6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基Η2-苯基乙炔 基-嗟d坐-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.86 (s, 4H), 4.76-4.50 (br s, 2H), 4.50-4.22 (br s, 2H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.23分鐘。計算值[M+H]+ = 311 ;觀測值[M+H]+ = 311。產率 40%。 168 ν>性 ((S)-2-曱氧基甲 基-°比洛。定-1-基)-(2-苯基乙炔 基-嗟啥-5-基)_ 曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.23-1.91 (m，4H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.48分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。產率 71%。 83 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 169 、<f 手性 〇^>? ((R)-2-甲氧基曱 基-°比咯°定-1-基)_(2_苯基乙炔 基-°塞σ坐-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1Η), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H)，3.69-3.52 (m，2H)，3.38 (s，3H)， 2.23-1.91 (m，4H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.48分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。產率 85%。 170 (2-羥曱基-哌啶 -1-基)-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)-曱酮 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 4.81-4.50 (br m, 1H), 4.39-4.10 (br m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.74 (dd, /= 11, 5.3 Hz, 1H), 3.33-3.02 (br m, 1H), 2.35-1.94 (br m, 1H), 1.87-1.47 (m，6H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.32 分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值 [M+H]+ = 327。產率 53%。 171 5-(2-苯基乙炔基 -噻唑-5-羰基)-六氫-°比咯并 [3,4-ο]0Λ<ϊ§·-2-Τ 酸第三丁酯 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 3H), 4.12-3.87 (m, 2H), 3.76-3.57 (m, 4H), 3.42-3.25 (m, 2H), 3.16-2.90 (m, 2H), 1.48 (s，9H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.57分鐘。計算值[M+H]+ = 424 ;觀測值[M+H]+ = 424。產率 60%。 172 (2-苯基乙炔基-°塞 吐 -5-基H(S)-2-"比咯 啶-1-基甲基-0比 咯啶-1-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H)，4.61-4.48 (m，1H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.09 分鐘。計算值[M+H]+ = 366 ;觀測值[M+H]+ = 366。產率 42%。 173 (六氫-°比咯并 [3,4-c] 0比0各-2-基)-(2-苯基乙炔 基-°塞〇坐-5-基)· 曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 4.08-3.87 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 2H), 3.03-2.72 (m, 4H)，2.20 (s, 1H)。LCMS (方法 3 )， RT = 0.91分鐘。計算值[M+H]+ = 324 ;觀測值[M+H]+ = 324。 174 q^!9 ' 1-[5-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-羰 基)-六氮比洛并 [3,4-c] 0比0各-2-基]-乙酮 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.17-3.88 (m, 2H), 3.88-3.57 (m, 4H), 3.57-3.35 (m, 2H), 3.26-2.91 (m, 2H)，2.08 (s, 3H)。LCMS (方法 3)， RT = U5分鐘。計算值[M+H]+ = 366 ;觀測值[M+H]+ = 366。 84 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 175 (5-甲基-六氫-吡 0各并[3,4-c]°比咯 -2-基)-(2-苯基乙 炔基-。塞。坐-5-基)-甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1Η), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 4.03 (dd, 7=12, 8.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J= 12, 3.8 Hz, 2H), 3.13-2.86 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 4H)，2_37 (s, 3H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.01 分鐘。計 算值[M+H]+ = 3；38 ;觀測值[M+H]+ = 338。 176 y手性 ((S)-3-羥基-»比 咯啶-1-基)-(2-苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-甲嗣 *H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.21 及 8.16 (2 s，1H，旋轉異構體)，7.68-7.56 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 3H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.08-3.70 (m, 4H), 2.25-1.93 (m, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.13 分鐘。計算值[M+H]+ = 299 ;觀測值 [M+H]+ = 299。產率 63%。 177 f手性 ((R)-3-經基-D比 咯啶-1-基)-(2-苯 基乙快基-°塞0坐 -5-基)-甲酮 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.21 及 8.16 (2 s，1H，旋轉異構體)，7.68-7.56 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 3H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.08-3.70 (m, 4H), 2.25-1.93 (m，3H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.13 分鐘。計算值[M+H]+ = 299 ;觀測值 [M+H]+ = 299。產率 15%。 178 €^ΛΧ；〇 0 (4-溴-2-苯基乙 炔基-11 塞11 坐-5-基)- 派 咬 -1 - 基- 甲酮 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63-7.59 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 3.74 (br.，s，2H)，3.46 (br.，s，2H)及 1.76-1.53 (br·，m, 6H)。LCMS (方法 2)，RT= 1.18 分鐘。計算值[M+H]+= 374 ;觀測值[M+H]+ = 375.8。產率 20%。 179 ^：v〇 F 0 [2-(2,6-二氟-苯 基乙炔基)-噻唑 -5-基]-派咬-1-基 -曱酮 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H)，7.37 (五重峰，*/ = 7_3 Hz，1H)， 6.96 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.66 (br s, 4H), 1.74-1.62 (br m, 6H)。RT = 10.79 分 鐘。計算值[M+H]+ = 333 ;觀測值 [M+H]+ = 333。產率 16%。 180 卜:v〇 F 0 [2-(3,5-二氟-苯 基乙炔基)-噻唑 -5-基]-派咬-1-基 -曱酮 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.89 (t,J= 8.6 Hz, 1H), 3.65 (br s, 4H), 1.75-1.62 (br m, 6H)。RT = 4.62分鐘。計算值 [M+H]+ = 333 ;觀測值[M+H]+ = 333。產率 24%。 181 OH 0 [2-(2-羥基-苯基 乙炔基)-噻唑-5-基]-略咬-1-基- 曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (s, 1H), 7.47 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J =4.3 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 3.66 (br s，4H)，1.74-1.61 (brm，6H) 〇RT = 3.86 分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值 85 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 [Μ+Η]+ = 313。產率 39%。 182 <;\0 [2-(4-羥基-苯基 乙炔基)-噻唑-5-基]-略。定-1 -基- 甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.69 (br s, 1H), 3.48 (br s, 4H)，1.69-1.58 (br m，6H)。 RT = 3.29分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值[M+H]+ = 313。產率 66% 〇 183 [2-(3-經基-苯基 乙炔基)-噻唑-5-基]-派°定-1 -基-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H)，7.22 (d，·/= 4.2 Hz，1H)，7.13 (d，/ =4.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 3.66 (br s, 4H)，1.74-1.61 (br m，6H)。RT = 3.91 分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ;觀測值 [M+H]+ = 313。產率 47%。 184 2-(2,4-二氟-苯 基乙炔基)-噻唑 -5-基]基 -曱酮 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 3.65 (br s, 4H), 1.73-1.60 (br m, 6H)。RT = 4.59 分鐘。計算值[M+H]+ =333 ;觀測值[M+H]+ = 333。產率 7%。 185 O^p (2-環己基乙炔 基-噻唑-5-基)-0底咬-1-基-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 1H), 1.99-1.46 (m, 13H), 1.45-1.27 (m, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.67 分 鐘。計算值[M+H]+ = 303 ;觀測值 [M+H]+ = 303。產率 82%。 186 [2-(3,3-二曱基-丁-1-炔基)-噻唑 -5-基]-α底咬-1-基 -甲酮 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (s, 1H), 3.73-3.53 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 6H)，1_33 (s，9H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.55分鐘。計算值[M+H]+ = 277 ;觀測值[M+H]+ = 277。產率 81%。 187 派咬-1-基-[2-(3_ 三氟甲基-苯基 乙炔基)-售嗤-5-基]-甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) θ 8.20 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 1.75-1.44 (m, 6H)。LCMS (方法 7)，RT = 4.086 分 鐘。計算值[M+H]+ = 365 ;觀測值 [M+H]+ = 365。 188 略°定-1 -基-(2-0比 σ定-3-基乙快基-噻唑_5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.90 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.63-7.48 (m，1H)， 3.68-3.48 (m，4H)，1.71-1.45 (m，6H)。 LCMS (方法 7)，RT = 3.600 分鐘。 計算值[M+H]+ = 298 ;觀測值[M+H]+ 86 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 = 298。 189 ο·。 [2-(3-甲氧基-苯 基乙炔基)-噻唑 _5-基]-。底咬-1-基 -曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMS0-i/6) δ 8.17 (s, 1Η), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 4H), 1.70-1.48 (m, 6H)。LCMS (方法 7)，RT = 4.556 分 鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值 [M+H]+ = 327。 190 ^>t° 派咬-1 -基-(2- 0塞 吩-3-基乙快基_ 噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMS0-^6) δ 8.22-8.12 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 3.66-3.49 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 6H)。LCMS (方法 7)， RT = 3.688 分鐘。計算值[M+H]+ = 303 ;觀測值[M+H]+ = 303。 191 娘σ定_ 1 -基-(2-。比 咬-2-基乙快基-噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMS0-J6) δ 8.74-8.64 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 3.69-3.48 (m, 4H), 1.71-1.45 (m, 6H)。LCMS (方法 7)， RT = 3.733 分鐘。計算值[M+H]+ = 298 ;觀測值[M+H]+ = 298。 192 v〇^V° [2-(4-甲氧基-苯 基乙炔基)-噻唑 -5-基]-痕。定-1-基 -曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 8.14 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.52 (m, 4H)，1.69-1.48 (m, 6H)。LCMS (方法 7 )，RT = 4.508 分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 193 [2-(6-曱基-吡啶 -2-基乙炔基)-噻 。坐-5-基]-你>。定-1-基-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.79-3.56 (m, 4H)，2_61 (s，3H)，1.80-1.61 (m，6H)。 LCMS (方法7)，RT = 5.8分鐘。計 算值[M+H]+ = 312 ;觀測值[M+H]+ = 312。 194 0底。定-1-基-(2-°密 。定-5-基乙快基_ 噻唑-5-基)-甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.24 (s, 1H)，8.95 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 3.80-3.57 (m, 4H)，1.83-1.60 (m, 6H)。 LCMS (方法 7)，RT = 6.618 分鐘。 計算值[M+H]+ = 299 ;觀測值[M+H]+ = 299。 195 為0 0 (2-乙炔基-噻唑 -5-基)-派咬-1-基 -曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.91 (s, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 1.80-1.44 (m，6H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.07分鐘。計算值[M+H]+ = 221 ;觀測值[M+H]+ = 221。 87 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 196 广P N 3-[5-(派咬-1-羰 基基乙 炔基]-苯曱腈 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.97 (s, 1H), 7.92-7.87 (m，1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 4H), 1.81-1.63 (m, 6H)。LCMS (方法 7)，RT = 4.21 分 鐘。計算值[M+H]+ = 322 ;觀測值 [M+H]+ = 322。 197 /Ο 4-[5-(哌啶-1-羰 基)-°塞。坐-2-基乙 炔基]-苯甲腈 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 3.76-3.61 (m, 4H), 1.80-1.63 (m，6H)。LCMS (方法 7)， RT = 4.21分鐘。計算值[M+H]+ = 322 ;觀測值[M+H]+ = 322。 198 (2-吡啶-2-基乙 炔基-°塞β坐-5-基ptt11各咬-1-基 -甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.78-8.62 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 4H), 2_16-1_90 (m，4H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.07分鐘。計算值[M+H]+ = 284 ;觀測值[M+H]+ = 284。產率 34%。 199 嗎°林-4-基-(2- °比 咬-2-基乙快基-噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.75-8.64 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41-7.32 (m，1H)，3.77 (s，8H)。LCMS (方法3 )，RT = 0.95分鐘。計算值 [M+H]+ = 300 ;觀測值[M+H]+ = 300。產率 31%。 200 (2-環己基乙炔 基-d塞吐-5-基)-派咬-l-基-曱酮 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84 (s, 1H), 3.75-3.54 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 1H), 1.99-1.46 (m, 13H), 1.45-1.27 (m, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.67 分 鐘。計算值[M+H]+ = 303 ;觀測值 [M+H]+ = 303。產率 82%。 201 [2-(3,3-二曱基-丁-1-炔基)-噻唑 -5-基]-略β定-1-基 -甲酮 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.82 (s, 1H), 3.73-3.53 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 6H)，1.33 (s，9H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.55分鐘。計算值[M+Hf = 277 ;觀測值[M+H]+ = 277。產率 81%。 202 哌啶-1-基-[2-(3-三11曱基-苯基 乙快基)-°塞°坐-5-基]-曱酮 *H NMR (400 MHz, DMSO-办）δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 4H), 1.75-1.44 (m, 6H)。LCMS (方法 7)，RT = 4.086 分 鐘。計算值[M+H]+ = 3(55 ;觀測值 [M+H]+ = 365。 88 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 203 Qr^^P 派淀-1 -基-(2-0比 。定-3-基乙快基_ 噻唑-5-基)-曱酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.90 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 1H), 3.68-3.48 (m，4H)，1.71-1.45 (m，6H)。 LCMS (方法 7)，RT = 3.600 分鐘。 計算值[M+H]+ = 298 ;觀測值[M+H]+ = 298。 204 r [2-(2-甲氧基-苯 基乙炔基)-噻唑 -5-基]-哌啶-1-基 -甲酮 Ή NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.90 (s, 1H), 7.53 (D, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (br., s, 4H), 1.72-1.56 (m, 6H)。LCMS (方法 7)， RT = 4.22分鐘。計算值[M+H]+ = 327 ;觀測值[M+H]+ = 327。 實施例205 : 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱醛
t 實施例205係經由流程3步驟a，使用2-溴-5-曱醯基 。塞σ坐（49 )與苯基乙炔之間的標準菌頭偶合（Sonogashira coupling)來製備，如下：
Ph—=—Η
(49)
實施例-2〇5 H PdCI2(PPh3)2, Cul 〇 THF.NEt3,室溫 向圓底燒瓶中添加2-溴-5-甲醯基噻唑（3.83 g，19.9 mmol，睛自 Frontier Scientific 公司）、THF ( 100 mL)及三 乙胺（20 mL )。經約5分鐘，向溶液中依序添加Cul( 228 mg， 1.20 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 420 mg，0.60 mmol)、及苯基 89 201124391 乙炔（2.24 g，21.9 mmol)於 THF ( 20 mL)中之溶液。接 著在室溫下攪拌反應物1 8小時。於減壓下移除揮發物，將 殘餘物轉移至包含Et0Ac ( 200 mL )及飽和碳酸氫納水溶 液（300 mL)之1.0-L分液漏斗中且進行萃取。分離各層， 且再用EtOAc ( 2 X 100 mL)萃取水層。接著用鹽水洗務 經合併之有機層，經硫酸納脫水，過濾且於減壓下泼縮。 藉由矽膠層析法以範圍介於5%至50% EtOAc之己烷溶液的 梯度洗提來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱醛（3_94 g，93% )。 合成lb型本發明化合物 可如流程3步驟b所述，使用三乙醯氧基硼氫化鈉， 經由用胺使醛（實施例-205 )還原胺化來合成lb型化合物， 其中R5為Η。亦可以如下兩步法合成lb型化合物，其包括 自醛（實施例-205 )、胺及苯并三唑在THF-EtOH中形成卡 屈茲縮醛胺（Katrizky aminal )中間物，繼而添加格林納試 劑（Grignard reagent)(流程3步驟b，其中R5不為Ή， 但如先前所定義）。兩種合成如下所示：
<比型> r3、n，R4 Η NaBH(OAc)s THF.室溫
實施例-205 R3YR4 Η t苯并三唑,THF.EtOH 2. MeMgBr, THF.室溫
(lb型） 或者，可以如下兩步法合成ib型化合物，其包括對越 (實施你j 205 )進行格林納加成（（jrignard addition )，繼 而用重鉻酸吡錠氧化，得到Id型酮（參見流程3，步驟a、 90 201124391 c及d) 〇使用= 二己醯氧基硼氫化鈉或Ti(OiPr)4/NaBH4，用 胺對Id型鲷進杆祕 Η β τ進一步還原胺化，得到lb型胺（參見流程 3，繼步驟a、c j , ^ 0及（1之後的步驟b)。 實施例206 : 1(2•笨基乙炔基-噻唑-5-基曱基）-哌咬
實施例206係經由流程3步驟b，自實施例2〇5製備， 如下： 向培養管中添加2-苯基乙炔基-噻唑曱醛（實施例 205’ 50 mg，0.23 mm〇l)、哌啶（24 mg，〇28 _〇1)及 THF ( 2.0 mL )。在室溫下攪拌混合物丨小時，接著用三乙 醯氧基硼氫化鈉（75 mg，0.3 5 mmol)處理，且在室溫下授 拌約4小時。將粗反應混合物轉移至包含飽和碳酸氫鈉水 溶液（約5 mL )及EtOAc (約5 mL )之20-mL小瓶中，且 劇烈攪拌數秒鐘。接著分離各層，且再與EtOAc (約5 mL ) 一起攪拌水層。用鹽水（約10 mL )洗滌經合併之有機層， 經硫酸鈉脫水’過濾且於減壓下濃縮。接著藉由製備型TLC 以5 0 % E t Ο A c之己烧溶液洗提來純化殘餘物，得到3 2 m 2 Ο (48%)呈橙色固體狀之標題化合物1-(2-苯基乙炔基_。塞。坐 -5-基甲基）-哌啶。 以類似於實施例2〇6之方式’但使用適當中間物來製 備實施例207-230。在一些具體實例中，使用二氣甲烧替代 91 201124391 THF作為溶劑。另外’當使用胺之鹽酸鹽或三氟乙酸鹽時， 將稱過量之三乙胺或二異丙基乙胺添加至反應混合物中。 實施例233 : 2_苯基乙炔基-5-(1-吡咯啶-1-基-乙基）·嗔 唑
Ω 實施例233係經由流程3步驟b，自實施例205製備， 如下： 向培養管中添加吡咯啶（17.8 mg，0.25 0 mmol)及苯 并二唑（29·8 mg ’ 0.250 mmol)之乙醇（i.o mL)溶液。 在室溫下攪拌10分鐘後，用2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛（實 施例 205，5 3.3 mg，0.25 0 mmol)及 THF ( 0.5 至 1.0 mL) 處理溶液，且在室溫下攪拌丨小時。接著於減壓下移除揮 叙物，將殘餘物溶解於乙醇（1 〇 mL )及thf ( 1 .〇 )中， 且再於減壓下移除揮發物。將殘餘物再溶解於ThF( UmL) 中，於減壓下濃縮，且於高真空下保持約丨小時。接著將 殘餘物溶解於THF(1.〇 mL)中且用溴化曱基鎂（17〇卟 於乙醚中之3.0 Μ溶液，0.50 mmol)處理，且在室溫下攪 拌反應物。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（4 )中止反 應物且用Et〇Ac (4 mL)稀釋。劇烈搜拌數分鐘後，分離 各層且再與EtOAc (4 mL) —起攪拌水層。用鹽水洗滌經 合併之有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且於減壓下濃縮❶在 92 201124391 逆相液相層析/質譜分析（RP-HPLC/MS )純化系統上純化 殘餘物。梯度：3.6分鐘内28-95%乙腈之水溶液，循環時間 5分鐘。在0.75-3.3分鐘之間使用38-68%乙腈之平緩梯度 來分離接近洗提之雜質。流動速率：100 mL/min。移動相 添加物：96 mM 曱酸敍。管柱：Inertsil® C 1 8，30 x 50 mm， 5 μτη 粒度（GL Sciences，Tokyo, Japan )。於減壓下濃縮洗 提份，且將所獲得之固體分配於EtO Ac ( 5 mL )與飽和碳 酸氫鈉水溶液（5 mL )之間。劇烈攪拌數秒鐘後，分離各 層且再與EtO Ac ( 5 mL ) —起擾拌水層。用鹽水洗務經合 併之有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且於減壓下濃縮，得到 呈琥珀色油狀之標題化合物2-苯基乙炔基-5-(1-吡咯啶-1-基-乙基）-°塞°坐（26mg，37%)。 以類似於實施例233之方式，但使用適當中間物來製 備實施例231-232。 表2 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 205 2-苯基乙快基-σ塞 唑-5-甲醛 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.0 (s, 1Η), 8.44 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51-7.38 (m，3H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.43 分鐘。計算值[M+H]+ = 214 ; 觀測值[M+H]+ = 214。產率93%。 206 〇^° 1 -(2-苯基乙块基_ 噻唑-5-基曱基)-哌 啶 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68-7.53 (m, 3H), 7.47-7.32 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.56-2.35 (m, 4H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.52-1.38 (m，2H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.53 分鐘。計算值[M+H]+ = 283 ; 觀測值[M+H]+ = 283。產率48%。 207 2-苯基乙炔基-5-吡咯啶-1-基曱基-Π塞嗤 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (br s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H)。LCMS (方法 3)， 93 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 RT = 1.26 分鐘。計算值[Μ+Η]+ = 269 ; 觀測值[Μ+Η]+= 269。產率52%。 208 4-曱基-1-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基 曱基)-哌啶 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67-7.54 (m, 3Η), 7.46-7.33 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.45-1.16 (m, 3H), 0.93 (d, ·/= 6.0 Hz, 3H)。LCMS (方法 3)，RT = 1.65 分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。產率 49%。 209 4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基)-嗎 琳 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (br s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 3.80-3.65 (m, 6H), 2.58-2.44 (m, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.42 分鐘。 計算值[M+H]+ = 285 ;觀測值[M+H]+ = 285。產率 43%。 210 1 -(2-苯基乙快基-噻唑-5-基甲基)-哌 。定-4-醇 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65-7.55 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.98-1.69 (m, 3H), 1.68-1.53 (m，2H)。LCMS (方法 3) - RT = 1.19 分鐘。計算值[M+H]+ = 299 ;觀測值 [M+H]+ = 299。產率 60%。 211 1-甲基-4-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基 曱基)-。底畊 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.74-2.33 (br m, 8H), 2.30 (s，3H)°LCMS(方法 3)，RT= 1.14 分鐘。計算值[M+H]+ = 298 ;觀測值 [M+H]+ = 298。產率 62%。 212 〇^、 二甲基-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基甲 基)-胺 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (br s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H)，3.67 (s，2H)，2.29 (s, 6H)。LCMS (方法3)，RT = 1.39分鐘。計算值 [M+H]+ = 243 ;觀測值[M+H]+ = 243。 產率73%。 213 二乙基-(2-笨基乙 炔基-噻唑-5-基甲 基)-胺 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (br s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.56 (q,J= 7.2 Hz, 4H), 1.08 (t,J= 7.2 Hz, 6H) ° LCMS (方法3)，RT = 1.59分鐘。計算值 [M+H]+ = 271 ;觀測值[M+H]+ = 271。 產率63%。 214 〇^>ί=Γ 5-(3-甲氧基-氮雜 環丁烷-1-基曱 基)-2-苯基乙快基-°塞。圭 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (br s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.05-2.94 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )， RT = 1.39 分鐘。計算值[M+H]+ = 285 ; 94 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 觀測值[M+H]+ = 285。產率53%。 215 5-氮雜環丁烷-1-基甲基-2-苯基乙 炔基-D塞"坐 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66-7.52 (m, 3Η), 7.44-7.32 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.16-2.05 (m, 2H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.24 分鐘。計算值[M+H]+ = 255 ; 觀測值[M+H]+ = 255。產率55%。 216 、νΓ 5-((S)-2-甲氧基曱 基-吡咯啶-1-基曱 基)-2-苯基乙快基- Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 14.5, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (d, 14.5 Hz, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.99-1.51 (m，4H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.63 分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ; 觀測值[M+H]+ = 313。產率72%。 217 5-((R)-2-甲氧基曱 基比咯啶-1-基曱 基)-2-苯基乙炔基-。塞°坐 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 14.5, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.99-1.51 (m, 4H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.62 分鐘。計算值[M+H]+ = 313 ; 觀測值[M+H]+ = 313。產率82%。 218 〇^e 2-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基曱基)-2-氮雜-雙環[2.2.1] 庚烧 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.67-7.52 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 3H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.81-1.39 (m, 4H), 1.39-1.20 (m，2H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.57 分鐘。計算值[M+H]+ = 291 ; 觀測值[M+H]+ = 291。產率52%。 219 5-(3,3-二氟-氮雜 環丁烷-1-基曱 基)-2-苯基乙炔基-°塞唾 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.65 (t, 12.0 Hz, 4H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.57 分鐘。計算值[M+H]+ = 291 ;觀測值 [M+H]+ = 291。產率 61%。 220 5-(3,3-二氟-吡咯 啶-1-基曱基)-2-苯 基乙炔基-噻唑 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.66 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.98 (br X,J= 13.1 Hz, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 2H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.63 分鐘。 計算值[M+H]+ = 305 ;觀測值[M+H]+ = 305。產率 60%。 221 2-甲基-1-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.54 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 3H), 4.04 (d,J = 95 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 甲基)-哌啶 15.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.17 (td, J= 10.8, 3.2 Hz, 1H), 1.75-1.44 (m, 4H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS(方法 3 )，RT = 1.72 分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值 [M+H]+ = 297。產率 42%。 222 3,3-二氟-1-(2-苯 基乙快基-°塞°坐-5-基甲基)-哌啶 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (br s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.71 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 4H)。LCMS(方法 3 )，RT = 1.67 分鐘。 計算值[M+H]+ = 319;觀測值[M+H]+ = 319。產率 25%。 223 4,4-二氟-1-(2-苯 基乙炔基-噻唑-5-基曱基)-哌啶 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (br s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.15-1.89 (m，4H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.67 分鐘。計算值[M+H]+ = 319 ; 觀測值[M+H]+ = 319。產率40%。 224 5-(3-氟-氮雜環丁 烷-1-基曱基)-2-苯 基乙炔基-噻唑 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (br s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 5.15(兩組多重峰，/= 57 Hz, 1H)， 3.88 (s, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.32-3.15 (m，2H)。LCMS (方法 3)， RT = 1.46 分鐘。計算值[M+H]+ = 2了3 ; 觀測值[M+H]+ = 273。產率34%。 225 3-氣-1-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基曱 基)-。底°定 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (br s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H)，4.65 (兩組多重峰，J = 48 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 1H), 1.98-1.76 (m，2H), 1.73-1.47 (m, 2H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.63 分鐘。計 算值[M+H]+ = 301 ;觀測值[M+H]+ = 301。產率 47%。 226 4- ^-1-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基曱 基)-哌啶 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (br s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 4.7〇 (兩組多重峰，J = 49 Hz, 1H)， 3.75 (s, 2H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.54-2.37 (m，2H), 2.03-1.78 (m, 4H)。 LCMS (方法 3 )，RT = 1.61 分鐘。計 算值[M+H]+ = 301 ;觀測值[M+H]+ = 301。產率 40%。 227 σ^° 5-(2-甲基-。比咯啶 -1-基曱基)-2-苯基 乙炔基-。塞°坐 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63 (br s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 14.3, 1.1 Hz, 1H), 96 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 3.60 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.85-1.58 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.15 (d,J= 6.0 Hz，3H)。LCMS (方法 3 )，RT = 1.55 分鐘。計算值[M+H]+ = 283 ;觀測值 [M+H]+ = 283。產率 51%。 228 5-(2,2-二甲基-吡 洛。定-1-基曱基)-2_ 苯基乙炔基-噻唑 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (br s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 4H)，1.08 (s，6H)。LCMS (方法3)，RT = 1.70分鐘。計算值 [M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。 產率38%。 229 乂手性 5-((S)-3-氣-。比咯 啶-1-基曱基)-2-苯 基乙块基塞唾 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (br s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 3印，5.18(兩組多重峰，/=55^^，111)， 3.91 (s, 2H)，3.00-2.73 (m, 3H), 2.63-2.49 (m，1H)，2.29-1.97 (m，2H)。 LCMS (方法 3)，RT = 1.51 分鐘。計 算值[M+H]+ = 287 ;觀測值[M+H]+ = 287。產率 35%。 230 ί手性 5-((R)-3-氟-D比0各 α定-1-基曱基)-2-苯 基乙炔基-噻唑 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (br s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H)，5.18(兩組多重峰，《/=55 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.00-2.73 (m, 3H), 2.63-2.49 (m，1H)，2.29-1.97 (m，2H)。 LCMS (方法 3)，RT = 1.51 分鐘。計 算值[M+H]+ = 287 ;觀測值[M+H]+ = 287。產率 38%。 231 1-[1-(2-本基乙快 基-°塞。坐-5-基)-乙 基]-哌啶 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63-7.52 (m，3H)，7.44-7.32 (m，3H)，3.96 (q，/ = 6.7 Hz, 1H), 2.53-2.37 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.44 (d，/ = 6.7 Hz, 3H)。LCMS (方法 3 )，RT = l·77 分鐘。計算值[M+H]+ = 297 ;觀測值[M+H]+ = 297。產率 46%。 232 〇τ^° 4-[1-(2-苯基乙炔 基-σ塞α坐-5-基)-乙 基]-嗎琳 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64-7.53 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 3.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 4H), 2.62-2.44 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H)°LCMS(方法 3)，RT=1.54 分鐘。 計算值[M+H]+ = 299;觀測值[M+H]+ = 299。產率 44%。 233 2-苯基乙炔基 -5-(1-Β比略咬-l-基-乙基丨-嗟吐 ]Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.54 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 3H), 3.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.70-2.42 (m, 4H), 97 201124391 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 U8-1 68 (m 4H), 1.5〇 (d, J = 6.7 Hz, 3H)〇LCMS(方法 3)，RT=1 51 分鐘。 計算值[M+H]+ = 283 ;觀測值[M+H]+ = 283。產率 37%。 --------- 合成Ic、Id及le型本發明化合物 醇（Ic)與（Ie)及酮（Id)係經由流程3所概述之方 法製備。用格林納試劑處理實施例205，得到醇（Ic )，用 重鉻酸吼錠將其氧化得到酮（Id )。格林納試劑與酮（id ) 加成得到三級醇（Ie );且由此製備表3之實施例234_241 :
實施例·2〇5
R5MgX, THF,〇°C
Rs= Ph, cCeH,,. Me PDC, DCM,室溫
實施例234 :苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲醇
實施例234係經由流程3步驟c，自實施例205製備， 如下： 在〇°C下冷卻2_苯基乙炔基-噻唑-5-甲醛（實施例2〇s， 98 201124391 197 mg，0.924 mmol)於 THF ( 5.0 mL·)中之溶液，且用溴 化苯基鎂於乙醚中之3.0 M溶液（340 μι，1.0 mm〇l)處理。 在0 C下授拌約3 0分鐘後，用飽和氣化錄水溶液（25 mL ) 中止反應物’用EtOAc ( 25 mL)稀釋，轉移至125-mL分 液漏斗中且進行萃取。分離各層，且再用Et〇Ac ( 25 mL ) 萃取水層。接著用鹽水洗務經合併之有機層，經硫酸鈉脫 水，過濾且於減壓下濃縮。藉由製備型TLC以25% EtOAc 之己烷溶液洗提來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題 化合物苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）_甲醇（19〇 mg， 71%)。 實施例235 ··環己基-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）_甲醇
以2_苯基乙炔基-噻唑_5·甲醛（實施例2〇5，19〇 ， 0.891 mmol )為起始物，遵循用於實施例234之類似程序， 但使用氣化環己基鎂於乙醚中之2〇M溶液（49〇 ，〇 98 mmol)，得到呈棕色油狀之標題化合物環己基_(2_苯基乙炔 基塞。坐-5-基）-甲醇（135 mg，51%)。 實施例236 : 1-(2-苯基乙炔基_噻唑_5_基）_乙醇
99 201124391 以2-苯基乙炔基-〇塞。坐-5 -甲酿（實施例205 ’ 733 mg ’ 3.44 mmol)為起始物，遵循用於實施例234之類似程序， 但使用溴化甲基鎂於乙醚中之3.0 Μ溶液（1.72 mL，5.16 mmol) ’得到呈淺棕色固體狀之標題化合物i_(2-苯基乙炔 基塞 °坐-5 -基）-乙醇（ 435 mg，55%)。 實施例237:苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲酮
向本基- (2 -本基乙块基塞。坐-5-基）-甲醇（實施例234, 157 mg，0.539 mmol)於二氣甲烷（5.0 mL)中之溶液添加 重鉻酸。比旋（243 mg，0.647 mmol)，且在室溫下攪拌反應 物約18小時。接著用Et0Ac(15mL)稀釋混合物，經以丨…⑧ 過濾且用EtOAc洗滌。於減壓下濃縮溶液且藉由製備型TLc 以20% EtOAc之己烷溶液洗提來純化’得到呈淺黃色油狀 之標題化合物苯基-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）曱酮（135 mg，87% )〇 實施例238:環己基_(2_苯基乙炔基·噻唑_5_基）_甲酮
以環己基-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）_甲醇（實施例 100 201124391 235，137 mg ’ 0.461 mmol)為起始物，遵循用於實施例237 之類似程序，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物環己基_(2_ 苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮（91 mg，67%)。 實施例239 : 1-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）_乙酮
以1-(2-苯基乙炔基-嗟唑_5_基）_乙醇（實施例236，428 mg，1.87 mmol )為起始物，遵循用於實施例237之類似程 序，得到呈杈色固體狀之標題化合物1 _(2苯基乙炔基_n塞唾 -5-基）-乙 _ (412 mg，9 7% )。 實施例240 : 1-苯基苯基乙炔基噻唑_5•基）·乙醇
以苯基-(2-笨基乙炔基-噻唑_5_基曱酮（實施例237， 40mg，O.Wmmol)為起始物，遵循用於實施例234之類似
實施例241: L環己基+(2_笨基乙炔基_嘆吐_5基）_乙 101 201124391
以環己基-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲酮（實施例 238，41 mg，0.14 mmol)為起始物，遵循用於實施例234 之類似程序，但使用溴化甲基鎂於乙醚中之3.0 Μ溶液（60 μί，0.18 mmol )，得到呈淺黃色油狀之標題化合物1-環己 基-1-(2_苯基乙炔基-噻唑-5-基）-乙醇（36 mg，84%)。 表3 實施例 化合物 化合物名稱 特性化 234 苯基-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)- 甲醇 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58-7.52 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.46-7.29 (m, 8H), 6.07 (s, 1H), 4.22-3.12 (br s, 1H)°RT =l.55分鐘（方法3)。計算值[M+H]+ = 292 ;觀測值[M+H]+ = 292。產率 71%。 235 環己基-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-甲醇 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.65-7.51 (m, 3H), 7.46-7.31 (m, 3H), 4.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.88 (br s, 1H), 1.94-1.58 (m，5H), 1.38-0.92 (m, 6H)。RT = 1.71 分 鐘（方法3)。計算值[M+H]+ = 298 ;觀 測值[M+H]+ = 298。產率 51%。 236 1-(2-笨基乙炔基-噻唑-5-基)-乙醇 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 5.21 (q, 6.4 Hz, 1H), 2.54-2.12 (br s，1H)，1.65 (d，/= 6.4 Hz，3H)。RT = l.3〇分鐘（方法3)。計算值[M+H]+ = 230 ;觀測值[M+H]+ = 230。產率 55%。 237 苯基-(2-苯基乙 炔基-噻唑-5-基)- 甲酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.29 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H)。RT = 1.75分鐘（方法3 )。計算值 [M+H]+ = 290 ;觀測值[M+H]+ = 290。 產率87%。 238 環己基-(2-苯基 乙炔基-噻唑-5-基)-曱酮 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35 (s, 1Η), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 3H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.11-1.10 (m, 10H)。RT = 1.89分鐘（方法3)。計算 102 201124391 實方函Ί 化合物 化合物 特性化 ------ 值[Μ+Η]+ = 296 ;觀測值[Μ+Η]+ = 296 » 產率 67%。 239 1-(2-笨基乙炔基-°塞唑-5-基)-乙酮 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34 (s, 1Η), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.51-7.36 (m, 3H), 2.63 (s，3H)。RT = 1.46 分鐘（方法 3)。計算值[M+H]+ = 228 ;觀測值 [M+H]+ = 228。產率 97%。 240 1-苯基-1-(2-苯基 乙炔基-噻唾-5-基)-乙醇 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63-7.54 (m, 3H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 6H), 3.30-2.59 (br s, 1H), 2.06 (s, 3H)-RT =1.62分鐘（方法3 )。計算值[M+H]+ = 3〇6 ;觀測值[M+H]+ = 3〇6 » 產率 90%。 ------- 241 1-環己基-1-(2-苯 基乙炔基-噻唑 -5-基)-乙醇 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65-7.51 (m, 3H), 7.46-7.31 (m, 3H), 2.45-2.12 (br s, 1H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.72-1.55 (m, 1H), 1.62 (s，3H), 1.38-0.80 (m, 6H)。RT =l·78分鐘（方法3 )。計算值[m+h]+ = 312 ;觀測值[M+H]+ = 312。產率 84%。 4 )假想之本發明化合物 實施例242-246 (如下）可經由流程3或類似於此項技 術中已知之流程’自熟習此項技術者已知之市售起始物質 Ι»ϊ 來製備。 式Id化合物： 實施例242 : (4-甲基-環己基）·(2-笨基乙炔基·噻唑_5_ 基）-甲酮 〇
實施例243: (4-氟-環己基）_(2_笨基乙炔基-噻唑_5_基）_ 甲酮 103 201124391 Ο
實施例244 : (4-羥基-環己基）_(2-苯基乙炔基-噻唑_5-基）-甲網
實施例245: [2-(3-氮-苯基乙炔基）_噻唑_5_基卜(4_羥基 -環己基）-甲酮
Cl 實施例246 :環己基-[2-(6-甲基-β比咬-2-基乙块基）_嗟嗤 -5·基】-甲酮
5)對本發明化合物之藥理學評估 在如下所述之檢定中’已於試管内及活體内測試且可 於試管内及活體内測試本發明之化合物。 a)試管内檢定 104 201124391 i)放射性配位體結合檢定 如[J. A. O'Brien 等人，Mo/ 尸/jar/?iac〇/，2〇〇3，以， 73 1-740]所述進行結合檢定，但略有修改。簡言之，在解凍 後’將膜勻毁再懸浮於含0.9% NaCl之50 mM Tris-HCl結 合緩衝液（pH 7.4 )中，使得最終檢定濃度達到2〇微克蛋 白質/孔，以進行[3H]曱氧基-5_(2·吡啶基乙炔基）吡啶（[3H] MPEP) ( American Radiolabeled Chemicals 公司，St. Louis， MO )過濾結合。培育包括5 nM [3H] MpEp、膜及緩衝液或 不同濃度之化合物。在室溫、震盪下培育樣品6〇分鐘。以 10 V Μ ΜΡΕΡ確定非特異性結合。在培育後，經GF/C濾 紙（預先浸於0.25%聚乙烯亞胺（PEI)中）過濾樣品，接 著使用 Tomtec® Harvester 96® Mach III 細胞收集器（Tomtec， Hamden, CT )，以 0.5 mL 冰冷的 50 mM Tris-HCl ( pH 7.4 ) 洗務4次。 自抑制曲線得出ICw值，且根據[γ· cheng及W.H. Prusoff 仍〇c//em. P/^rwaco/. 1973，22，3〇99 3 1〇8]所述之 cheng-prusoff 方程式 Ki = IC5g/ (1+ [L]/^計算 & 值其 中[L]為放射性配位體之濃度，且尺d為放射性配位體與受體 之解離常數，其自飽和等溫線得出。代表性實施例丨、2、7、 11、12及22之尤值分別為m 192、860、135、7175及 300 nM ° 旨在測試負向或正向異位活性之鈣移動檢定 人類代謝型麩胺酸受體5 ( hmGluR5 )之cDNA來自S.
Nakanishi (Kyoto University，Kyoto, Japan)之慷慨饋贈。 105 201124391 使rmGluR5於HEK 293細胞系中穩定表現’且在37°C、5% C02下於含補充物（1 〇%小牛血清、4 mM麩醯胺酸' 1 〇〇 單位/毫升青黴素（ penicillin ) 、100 pg/mL 鏈黴素 (streptomycin)及0.75 mM G1418)之達爾伯克改良伊格 爾培養基（Dulbecco's ModiJfied Eagle Medium，DMEM) (Invitrogen，Carlsbad，CA)中生長。在檢定前 24 小時， 將細胞接種至塗有聚-D-離胺酸之384孔黑壁微量滴定盤 中。臨檢定前，吸出培養基，且在37°C、5% C02下用含3 # M Fluo-4/0.01%普洛尼克酸（pluronic acid)之檢定緩衝液 (漢克氏平衡生理食鹽水溶液（Hank's Balanced Saline Solution ’ HBSS ))對細胞加載染料（25微升/孔），持續 1小時，該檢定緩衝液為：150 mM NaCM、5 mM KC卜1 mM CaCl2、1 mM MgCl2，加上 20 mM N-2-羥乙基哌 〇井-Ν'-2-乙 烧績酸（HEPES) (pH 7.4) 、〇.1%牛血清白蛋白（38八） 及2.5 mM丙磺舒（probenicid)。在棄去過量染料後，於 檢定緩衝液中洗滌細胞且分層，最終體積等於3〇微升/孔。 用螢光成像盤讀取器（FLIPR )( Molecular Devices， Sunnyvale，CA)監測基底螢光，激發波長為488 nm且發射 範圍為500 nm至560 nm。調整雷射激發能，以使得基底螢 光讀數為約10,000相對螢光單位。在欲測試之化合物存在 下用ECm或ECso濃度之麩胺酸刺激細胞，兩者均以檢定緩 衝液稀釋，且在室溫下經3分鐘以規定時間間隔（暴露時 間=0.6秒）量測相對螢光單位。自所有樣品扣除由陰性 對照獲得之基底讀數。計算各孔之螢光最大變化。藉由非 106 201124391 線性回歸（希爾方程式（Hill equation ))來分析由螢光最 大變化獲得之濃度-反應曲線。 若化合物對ECw麩胺酸反應產生濃度依賴性抑制，則 可自此等濃度-反應曲線鑑別出負向異位調節劑（NAM )。 在上述檢定中測試了實施例4-6、13、16、21、24、114、 115 、 123 、 145 、 168 、 171 、 173 、 191 、 193 、 198 、 231 、 23 7及240之例示性化合物的負向異位調節作用，且其
FLIPR IC5〇 值分別為 3.2 nM、3.2 nM、37 nM、53 nM、36 nM、 7.1 nM、0.7 nM、54 nM、31 nM、33 nM、5.0 nM、27 nM、 25 nM、440 nM、29 nM、29 nM、20 nM ' 700 nM、360 nM 及 140 nM o
若化合物對EC2G麩胺酸反應產生濃度依賴性增加，則 可自此等濃度-反應曲線鑑別出正向異位調節劑（PAM )。 測試以下例示性式（I )化合物且其所展現之正向調節FLIPR EC5〇 ( Emax)及最大調節（括弧内）為：實施例1 = 3.6 nM (210% );實施例 2 = 7.9 nM ( 1 30% );實施例 1 1 = 3 ·5 nM (150%);實施例 12 = 280 nM( 170%);實施例 14 = 23 nM (91% );實施例 20 = 〇.71 nM ( 110% );實施例 25 = 55 nM (5〇%);實施例 29 = 2400 nM( 100%);實施例 30 = 29 nM (110%);實施例 38 = 12 nM ( 42%);實施例 41 = 360 nM (52。/。）；實施例 42 = 530 nM( 160%);實施例 58 = 5.2 nM (79%);實施例 63 = 20 nM ( 140%);實施例 68 = 440 nM (100。/。）；實施例 77 =10〇ηΜ( 120%);實施例 78 = 200 ηΜ( 120%);實施例 80 = 290 nM( 120%);實施例 82 = 4.3 107 201124391 nM( 150%);實施例 111 = 64 nM(13〇%);實施例 119 = MOnMM。/。）；實施例 m = 58nM(140%);實施例—122 =220 nM( 130%);實施例 132 = 230 nM( 40%);實施 例 135 = 20 祕（180%);實施例137 = 11〇福（38%);
實施例 140 = 11〇 nM ( 110%);實施例 14〇 = U0 nM (110%);實施例 141 = 4000 nM ;實施例 144 = l·8 nM (110%);實施例 146 = 8.2 nM( 69¼);實施例 148 = 3400 nM ( 100% ) ·，實施例 15 1 = 73 nM ( 61。/。）·’ 實施例 14〇 — 11 〇 nM ( 110% );實施例 158= 140 nM ( 94% );實施例 159 = 5 10 nM ( 74% );實施例 167 = 1900 nM ( 1 50% );實施例 188 = 6200 nM ( 95%);實施例 190 = 5.2 nM ( 78%);實 施例 192 = 2200 nM ( 64%);實施例 196 = 12 nM ( 45%); 實施例 200 = 510 nM( 160%);實施例 206 = 97 nM( 130%); 實施例 207 = 220 nM( 110%);實施例 212 = 37 nM( 71%); 實施例 214 = 760 nM( 120%);實施例 218 = 380 nM( 79%); 實施例 223 = 36 nM( 110%);實施例 230 = 33 nM( 110%); 實施例 232 = 220 nM( 62%);實施例 235 = 53 nM( 50%)； 實施例 238 = 1 10 nM ( 130%);及實施例 239 = 190 nM (170%)。 可藉由使用鈣移動檢定數據與放射性配位體結合數據 之組合來鑑別出沉默異位調節劑（SAM )。本文中所用之 術語「沉默異位調節劑（silent allosteric modulator)」係 指可結合於受體之異位位點但無可量測之固有功效的配位 體。SAM可藉由防止異位結合化合物展現其自身之正向 108 201124391
(PAM)或負向（NAM)功效來間接展示功效。根據上述 疋義’若測試化合物在NAM模式或pam模式之妈移動檢 定中未展示可量測之功效，且其在放射性配位體檢定中展 示可量測之效能，則其為沉默異位調節劑（sAM ) 。SAM 之代表性貫施例為貫施例7及2 2，各自之f l I p R E C 5 〇值 >10,000 nM 〇 b )活體内檢定 亦可藉由使用活體内行為動物模型之以下非限制性實 施例來評估本發明化合物之活體内作用。以下行為模型不 欲作為唯一可用於測定式（I )化合物治療相應病症或疾病 之功效的模型。 在臨床前階段’亦可評估動物與精神分裂症相關之症 狀的阻斷/減少。可藉由量測以下情況來評估動物精神分裂 症模型之陽性症狀：多巴胺（dopamine，DA )活性之總體 活性程度的變化及伴隨的運動活力（l〇c〇motor activity )之 並 行變化 ， 如 [R, Depoortere 等 人 ， Neuropsychopharmacology，2003, 28, 1 1: 1889-902]所述； D-安非他命（amphetamine ，AMPH ) 及苯環利定 (phencyclidine，PCP )對模式精神病或運動過度的誘導， 如[W. J· Freed 等人，1984，23，2A: 175-81 ； F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology, 1998 19, 1 ： 18-25]所述。舉例而言，Depoortere等人（2003 )已描述藉 由特性化具有典型及非典型抗精神病功效之化合物來評估 運動活力、強直性昏厥、攀攸及重複運動（stereotypy )之 109 201124391 測試，其涉及陽性症狀學及副作用特徵。可如[Y. K. Fung 等人，i?z’oc/iewi. 5e/iav·，1986，24，1: 139-41，及 Y. Κ· Fung 等人，1987,49, 4-5: 287-94]所述來評估 阿樸嗎啡（apomorphine )誘導之攀爬、重複運動及強直性 昏厥（AIC)的減少。另外，可藉由量測在NMDA拮抗劑 (諸如PCP )影響下的社會互動來評估精神分裂症之陰性症 狀，如 F. Sams-Dodd，1998 (同上）所述。 可利用諸如於[T· J. Gould 等人，_P/ii3rmizco/.， 2002,以，4: 287-94 ’ 及 A. 0· Hamm 等人，2003, 72(5, 第2部分：267-75]中所述之恐懼制約模式（Fear
Conditioning Paradigm)及於[J. Ρ· Aggleton 等人，5e/mv. 1996，/P，2: 133-46]中所述之放射臂測試 (Radial Arm Test )的模型來評估記憶力之認知症狀，而空 間參考記憶力及學習力可在如[Morris. MoWv.，1981， H，239-260 ;B, Bontempi 等人，五wr. «/· A/>wr〇iSC/. 1996, <5, u 2348_60]中所述之莫里斯水迷宮測試（Morris water maze test)中評估。更特定而言，在莫里斯水迷宮測試中，向圓 形水槽（150 cm直徑及45 cm高度）中裝入約％ cm水且 維持於26-28°C下，逃生平台（15 cm直徑）距周界18 em 且始終處於水表面以下丨.5 cm之同一位置。藉由添加無毒 著色劑（例如奶粉）使水不透明，從而使得平台不可見。 在一天内對動物作單期訓練。該訓練期由水迷宮中之4次 彼此間隔60秒的連續試驗組成。在各次試驗時，將動物置 於水迷宮的兩個距逃生平台等距離之起點之一處且允許其 110 201124391 發現逃生平台。在開始 台上6〇秒。若動…二動物待在逃生平 動物且將其置於平4 ^未發現平台’則自水中移出 按隨機確定之二二在4次試驗期間’每隻動物
摘…：開始進入水迷宮兩次。適於以 適應性條件測試之動物為例如雄性W 各試驗中採用之主要量度為直至發現平台所行進之距離。 所採用之次要量庶真，、达％ I里度為游冰連度及逃生潛伏期（escape latency) ° 執仃功能之認知領域包括諸如規劃、組織、心智彈性 及任務協凋之過程’且被視為精神分裂症患者最具困難之 領域。注意定勢轉換模式（attenti〇nal set_shifUng） 為一種允許經由維度内（ID )相對於維度外（ed )之轉換 辨別學.·習評估執行功能的動物模型。應用具有亞慢性苯環 利疋』:(:.;PCP )投藥以及清除期之精神分裂症樣動物模型。亞 慢性PCP在清除處理方案下似乎誘發最具選擇性之機能障 礙，且表現缺陷僅侷限於ED轉換表現，表明此特定藥理學 操作可較為有效地模擬首發精神分裂症患者中所觀測之執 行功能缺陷。因此，執行功能可經由如R〇defer等人（五 J. 21:1070-1076 (2005))所述之「注意定勢轉換 表現」的活體内評估來評估’且以Birrell及Brown ( J. 20:4320-4324 (2000))所設計之任務的變型為基 礎。 可用新物體辨識法（NOR)來評估認知。NOR可用於 評估關於工作記憶過程（諸如辨識、釋義及適當反應）之 111 201124391 認知表現。使用實施例1化合物及參考化合物在20% 環糊精（召CD )之蒸餾水（dH20 )溶液媒劑中進行NOR 測試。實施例1 ( 3.0 mg/kg，口服投予大鼠）具有活性，如 在NOR測試中所量測。參見圖1。如同實施例1，實施例2、 12及35 ( 1 ·〇 mg/kg，口服投予大鼠）亦具有活性，如在 NOR測試中所量測。參見圖2。
又’ [Grayson B.等人，184 (2007) 3 1-3 8]已證實，亞慢性PCP (苯環利定）處理與NOR 測試之組合為一種可用於偵測在治療與精神分裂症相關之 認知功能障礙的症狀方面具有治療潛力之化合物的模型。 另外’關於認知，可藉由量測卵巢切除（OVX)之雌 性大鼠中的突觸可塑性之恢復情況來評估記憶力及海馬功 月色減退，如[M. Day 及 M. Good Zearw. Mem., 2005, 53，1: 13-21]所述。此外，可藉由[j. l. Muir等人， 户叮c/iop/zarwaco/og少入 1995, "§，1: 82-92，及 Robbins 等人，从 7. Jcai/. «Scz·.，1998, 5M，222-37]中所述之五 (5 )項選擇的連續反應時間測試（5CSRT )來檢查注意力 功能因精神分裂症而發生之變化。 可用熟習此項技術者之技能範圍内的任何測試來評估 人類患者之認知疾病或病症’包括精神分裂症認知功能成 套測驗-共識版（MATRICS Consensus Cognitive Battery， MCCB)( 2009 )( Matrics Assessment 公司，Los Angeles, CA， USA)。 本申請案中引用之各參考資料，包括參考文獻、書籍、 112 201124391 專利及專利申請案，皆以全文引用的方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1 :根據本發明之一個具體實例，式（I )化合物對 齧齒動物認知模型中之工作記憶過程的影響。 圖2 :根據本發明之一個具體實例，式（I )化合物對 齧齒動物認知模型中之工作記憶過程的影響。 【主要元件符號說明】 益 4 *»> 113

Claims (1)

  1. 201124391 七、申請專利範圍： 1 ·—種式（I )化合物：
    其中： 或 X 為-conr3r4、 -C(OH)R5R6，其中： CH2NR3r4、-CH(OH)R5、-C〇2R3、-cor5 R3為氫或（ν〇6烷基； R4為h-C6烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜芳 基、芳基烷基或芳基，各視情況獨立地經Ci_Q烷基、函素、 環烷基及芳基單取代、二取代或三取代；或 R及R4與其所連接之N —起形成4至1〇員雜環基， 其視情況含有至卜個額夕卜雜原子且視情況獨立地經以下 單取代、一取代或二取代：Ci_Ce烷基、羥基' 烷氧 基、CVC6烧氧基烧基、Cl-Ce環烧基、c〇2Ci C6烧基、羥 烷基、-CN、-NH2、-NH(Cl-C3 烷基）、_N(C丨·c3 烷基）2、 -NHCOC^-C6烷基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基 -CVC6烧基' =〇及鹵素； R為Ci-C：3烷基、CF3、CHF2、環烷基、環烷基烷基、 芳基、雜芳基或雜環基，其經由碳連接且具有丨至3個取 代基，該1至3個取代基選自由以下組成之群：Cl_c6烷基、 鹵素、環烧基、芳基、羥基、CVC6烷氧基、羥烧基、_cn、 114 201124391 -NH2、-NH(C丨-C3烷基）、-N(C丨-C3烷基）2、醯基、雜芳基、 雜環基及羰基；且 R6為氫、（VC3烷基、CF3、CHF2或C3-C6環烷基； R·1為氫、Ci-C6烧基、C3-C6環烧基 '芳基或雜芳基’ 其視情況獨立地經CrCs烷基、烷氧基、羥基、CF3、 CHF2、CN及鹵素單取代或二取代； R為虱、C1-C3烧基、CF3、CHF2或鹵素； 其限制條件為X及R2連接於噻唑環之第四碳或第五 碳，且當X連接於第四碳時，R2連接於第五碳，反之亦然； 或 其醫藥學上可接受之鹽。 2-如申請專利範圍第1項之化人 只1G 13物，其中該化合物具有 Ie Ό3ht( R4 R1-^- R3 N-丨 Os^RS HO /S\ ' l，V R2 R5
    R5 或 HQ只5 •R6 =I=N R2
    le 3 ·如申請專利範圍第2 ,w τ . λ σ物，其中該化合物具有 式 C Ia-i): 115 201124391
    5.如申請專利範圍第 苯基、噻吩基、呋喃基、 基或如下所示之部分：
    4項之化合物，其中R1為環己基、 吡畊基、嘧啶基、吡啶基、噻唑
    6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫或氟。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中由R3及R4與 其所連接之Ν —起形成之雜環基為哌啶基 '吡咯啶基、嗎 琳基、哌D井基、氮雜環庚烷基或如下雙環或螺環部分： 116 201124391
    8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為： (2 -笨基乙快基-°塞吐-5 -基）-σ辰17定-1 -基-曱嗣； (4 -氣-派。定-1-基）-(2-苯基乙快基-°塞°坐-5-基）-甲嗣； (3_氟-哌啶-1-基Η2-苯基乙炔基_噻唑-5-基）-甲酮； (2 -本基乙快基-°塞吐-5 -基）-ϋ比洛°定-1 -基-曱嗣， ((S)-3-氟-吼咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱 酮； ((R)-3 -氣比略°定-1-基）-(2-苯基乙快基-°塞°坐-5-基）-曱 酮； 嗎琳-4 -基-(2 -苯基乙快基-σ塞嗤-5 -基）-曱顧I， (3_經基-旅°定-1-基）-(2 -苯基乙快基-°塞。坐-5 -基）-曱嗣， (4-羥曱基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱 酮； (2,6-二曱基-嗎琳-4-基）-(2 -苯基乙快基-°塞。坐-5-基）-曱 酮； (4-曱基-旅°定-1-基）-(2 -苯基乙快基-°塞°坐-5 -基）-曱嗣； (4 -智基-旅°定-1-基）-(2 -苯基乙快基-。塞。坐-5 -基）-曱嗣； (4 -曱基-2-笨基乙快基基）-旅°定-1_基-甲嗣； 117 201124391 (4-甲基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）·（4_曱基·•哌啶-1-基）-甲綱； (4-經基-哌啶-丨-基卜^•曱基_2_苯基乙炔基_噻唑_5_基）_ 甲酮； 4-曱基-2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸環戊基醯胺； [2_(3-氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-略咬-1·基-曱酮； 2·(3-氟-苯基乙炔基）_噻唑_5·甲酸環戊基醯胺； [2-(3-氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-(4-經基-哌啶-1-基）_ 曱綱； 2-(3 -氟-苯基乙快基）_。塞嗤_5-基]_(4_曱基-派咬·1-基）-甲酮； [2-(3-氟-苯基乙炔基）_噻唑_5-基]-。比咯啶-1-基-甲酮； [2-(3-氟-苯基乙炔基）·噻唑-5·•基]_嗎啉_4-基-曱酮； 0辰咬-1 _基_(2_間曱苯基乙炔基_0塞哇_5基）_曱酮； 2_間甲笨基乙炔基-噻唑_5_甲酸環戊基醯胺； (4-經基-哌啶-卜基^厂間曱苯基乙炔基_噻唑·5·基）-甲 嗎琳-4-基-(2-間甲苯基乙炔基-噻唑_5·基）-曱酮； °比Β各咬-1 _基_(2_間甲苯基乙炔基塞嗤_5_基）_曱酮； (4~曱基-哌啶-1-基）-(2-間曱苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲 酮； [2-(4-氟-苯基乙炔基）·噻唑·5·基]_(4-羥基-哌啶-1-基）- 甲酮； [2-(4 -氟-苯基乙炔基）_η塞„坐_5_基]-旅。定-1 _基-甲酮； 118 201124391 2-(4-氟-苯基乙炔基）_噻唑-5_曱酸環戊基醯胺； [2-(4-氟-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_嗎啉心基-甲酮； [2-(3-氟-苯基乙炔基）·噻唑_5_基]_比咯啶_丨·基-甲酮； [2_(4 -氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]_(4_曱基哌啶_丨_基）_ 甲酮； [2_(3 -氣-苯基乙炔基辰咬-卜基-甲酮； [2_(3-氯-苯基乙炔基）-嗔唑-5-基]_嗎啉_4基-曱酮； 2_(3 -氣-苯基乙炔基）_噻唑_5-曱酸環戊基醯胺； [2_(3 -氣-苯基乙炔基）-»塞。坐-5-基]_(4_經基_β底咬_ΐ-基）-曱酮； [2-(3 -氯-苯基乙炔基）_。塞。坐-5-基]_D比υ各咬_丨_基-曱酮； [2-(4-氟-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_(4_甲基_哌啶-^基卜 甲酮； (2 -本基乙快基-n塞嗤-5-基）-(4 -苯基_u辰Q井-1_基）_曱_ ; (4-甲基-娘〇井-1-基）-(2-苯基乙快基_σ塞。坐_5_基）_甲酮； (4 -乙基，υ底口井_ι_基）_(2_苯基乙炔基_。塞。坐_5_基）_曱酮； (4-環己基-哌d井-1-基）_(2_苯基乙炔基-噻唑-5_基甲 酮； [4-(2-羥基-乙基）-哌α井-1-基]-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (4-異丙基-哌〇井-1-基）_(2_苯基乙炔基噻唑_5_基）·曱 酮； 4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基）-哌〇井-2-酮； °辰咬-1 -基-(2-對-曱苯基乙炔基-噻唑_5_基）_曱酮； 119 201124391 2务甲苯基乙炔基-噻唑·5_甲酸環戊基醯胺； (4心基η底。定]·基）_(2_對曱笨基乙快基嗟。坐_5基）_ 曱酮； 匕各定1-基-(2-對-甲苯基乙炔基-噻唑_5基）_曱酮； (4·甲基-哌啶-1·基Η2-對-甲苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； 馬啉-4-基-(2-對-甲苯基乙炔基-噻唑_5基）_曱酮； [2 (4-氣-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]哌啶卜基曱酮； [2·(4-氣·苯基乙炔基噻唑_5_基]_(4_羥基-哌啶^基兴 甲_ ; Γ 0 f •(4-氣-苯基乙炔基）_噻唑_5·基]-嗎啉_4_基甲酮； [2-(4-氣-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_(4·曱基旅啶 甲_ ; 氮雜環庚烷-1-基-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）-甲酮； 氟-苯基乙炔基）_噻唑_5-甲酸環戊基醯胺； [2 (2 -氣-苯基乙炔基）_σ塞嗤基]_(4_經基-娘σ定-1-基）-曱; t2~(2-氟·苯基乙炔基噻唑_5_基]_嗎啉_4_基-甲酮； [2·(2'氟-苯基乙炔基）-噻唑_5_基]-痕啶-1-基-甲酮； [2'(2-氟-苯基乙炔基）_噻唑_5•基]_(4-曱基-哌啶-1-基）_ 甲鲷； 之~(2 -氣-苯基乙块基）塞唾甲酸環戊基酿胺； d(2 -氣-苯基乙块基）_。塞。坐_5_基]-(4-經基-D底11 定-1-基）- 甲g同； 120 201124391 [2-(2-氣-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-嗎啉-4-基-曱酮； [2-(2 -氣-苯基乙快基-基]-(4 -甲基-〇底°定-1-基）_ 甲酮； [2-(2 -氣-苯基乙快基-基]-派唆-!-基-曱嗣； 哌啶-1-基-(2-鄰-曱苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (4-羥基-哌啶-1-基）-(2-鄰-曱苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； 嗎啉-4-基-(2-鄰-曱苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (4-甲基-哌啶-1-基）-(2-鄰-甲苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； 2-鄰-曱苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸環戊基醯胺； 吡咯啶-1-基-(2-鄰-曱苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲酮； 1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基）-哌啶-4-酮； (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-(1，4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-〇] 吡啶-5-基）-曱酮； (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-(1，4,6,7-四氫比唑并[4,3-c] 吡啶-5-基）-曱酮； (1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑 -5 -基）-曱酉同， 8-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基）-卜氧雜-8-氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮； (4 -經基-4-曱基-略°定-1 -基）-(2-苯基乙快基-°塞°坐-5 -基）_ 甲酮； ((R)-3-^i基-α底α定-1-基）-(2 -苯基乙快基塞。坐-5 -基）-曱 121 201124391 酮； (4,4 -二氟定-1-基）-(2 -苯基乙快基-。塞°坐-5 -基）-曱嗣； (4,4-二氟1-旅°定-1-基）-[2-(3-敦-苯基乙快基）-°塞唾-5-基]-曱酮； [2-(3-氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-(4-氟-哌啶-1-基）-曱 胴； (3,3 -二亂-旅°定-1-基）-(2 -苯基乙快基塞。坐-5-基）-曱綱； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸環丙基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸苯曱基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-曱酸-鄰-曱苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸（2-氯-苯基）-醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸乙基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸異丙基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸間甲苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸環己基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸（4-氣-苯基）-醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-曱酸-對-曱苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-曱酸環戊基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-4-甲酸環丙基甲基-醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸（4-氣-苯基）-醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸環丙基曱基-醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸間甲苯基醢胺； 122 201124391 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸異丙基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸環戊基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸-對-曱苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸-鄰-甲苯基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5 -甲酸苯曱基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5 -曱酸環丙基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱酸乙基醯胺； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸環己基醯胺； (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-(4-三氟甲基-哌啶-1-基）-曱 酮； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸二乙基醯胺； (3-二曱基胺基-吡咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (3.，3-二亂-氮1雜壞丁烧-1-基）-(2-苯基乙快基-11塞°坐-5-基）-甲酮； (3,3-二氟-吼咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲 酮； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-甲酸二甲基醯胺； (4-二曱基胺基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-(4-。比咯啶-1-基-哌啶-1-基）- 曱酮； (3 -曱氧基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-甲 酮； 123 201124391 (3_乙氧基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）-甲 酮； (4-甲氧基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑·5-基）-甲 酮； (4-乙氧基·哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）-甲 @同； (3_甲氧基曱基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱@同； 甲氧基曱基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）- 甲綱； (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-(3-吡咯啶-1-基-哌啶-卜基）-曱鲷； 苯基乙炔基_噻唑_5_羰基）_哌啶_4_曱酸曱酯； ^(2-笨基乙炔基·噻唑羰基）·哌啶_3_甲酸甲酯； 氣雜環丁烷-1-基-(2-苯基乙炔基-噻唑·5_基）_曱酮； (3-經基-氮雜環丁烷-1·基）_(2_苯基乙炔基-噻唑·5-基）-曱_ ; N-[l-(2-苯基乙炔基-„塞唾_5_幾基）_0底啶_4_基]•乙醯胺； Ν、Π-(2-笨基乙炔基_噻唑_5_羰基）_哌啶_3_基]_乙醯胺； (2-苯基乙炔基-噻唑_5_基）_(3_哌啶_丨基-氮雜環丁烷 基0-甲I同； (3'嗎啉-4-基-氮 雜環丁烷-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑 5-基）-(3-°比洛σ定-1-基-氮雜 壤 烷 124 201124391 -1-基）_甲酮； (2,3-二氫_苯并[丨，4]聘畊-4-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_ 基）-甲5同； (6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]D比啶_5-基）_(2苯基乙炔基_ 11 塞唾-5-基）_曱酮； (3-甲氧基比咯啶_丨_基）_(2_苯基乙炔基-噻唑巧基 酮； (3-羥基-3-甲基-吡咯啶_]：_基）_(2_苯基乙炔基噻唑^ 基）_甲醐； 1 (2-笨基乙块基塞嗤_5_幾基）_β比洛。定曱酸曱酯； (八氫-異吲哚-2-基）-(2-苯基乙炔基_噻唑_5_基）_曱酮； 1-(2-苯基乙炔基-噻唑_5•羰基）吡咯啶_3_酮； [1，3]聯吡咯啶-1-基_(2·苯基乙炔基_噻唑_5_基）_曱酮； (3:，氮雜環丁 m-n比咯啶_丨_基）—（2_苯基乙块基·嗟唑 -5-基）-甲酮； 胺； N-[l-(2 -苯基乙炔基-。塞σ坐-5-幾基）_〇比 咯啶-3-基]-乙醯 '本基乙块基-。塞υ坐 (六氫-環戊二烯并[c]吡咯-2-基）_(2 -5-基）-甲酮； (7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7_基）_(2_笨基乙炔基-嗟唾 基）-曱酮； (2-說雜-雙環[2.2.U庚冬基）·（2_笨基乙炔基塞嗤 基）-甲酮； W2-苯基乙炔基幾基）德雜環庚烧冰綱； 125 201124391 (4_嗎琳-4 -基-氮雜 乳濰％庚烷-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑 -5-基）-甲酮； 1 - ( 2 -本基乙块基^。免 塞唑-5-羰基）-哌啶-4-酮； (3_一甲基胺基底啤-1-基H2-苯基乙炔基H5-基）-曱酮； (4-赵基-4-甲基-氮雜環庚烧小基χ2_苯基乙快基“塞唑 -5-基）-曱酮； (4甲氧基_氣雜環庚烷-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱_ ; (2,5-一曱基比咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱_ ; (2-曱基-派咬基）_(2_苯基乙炔基噻唑_5基）甲酮； (2’6-一甲基-哌啶-丨基）_(2苯基乙炔基噻唑_5基）甲 (2_甲基-吡咯啶-丨_基）_(2_苯基乙炔基噻唑_5_基曱 [2-(3-氣-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_[4 (2曱氧基-乙基 0底0井-1-基]-甲酮； [2_(3-氣-苯基乙炔基）_噻唑_5基]_(4_甲基·哌〇井·丨基）_ 曱酮； [2·(3•氣-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_(4_乙基哌畊_丨基）_ 曱酮； U-(3-氣-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_[4_(2_羥基-乙基）哌口 井-1-基]-甲酮； 126 201124391 [2-(3-氣-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-(4-羥基-4-曱基-哌啶 -1 -基）-曱酮； [2-(2-氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-吡咯啶-1-基-甲酮； [2-(2 -亂-本基乙快基）-°塞°坐-5 -基]-D比洛°定-1 -基-曱綱； [2-(3-氣-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-(3,4,6,7-四氫-咪唑 并[4,5-c]。比啶-5-基）-甲酮； [2-(3-氣-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-(1,4,6,7-四氫-吼唑 并[4,3-c]吼啶-5-基）-曱酮； [2-(4-¾-苯基乙快基）-°塞。坐-5-基]-°比B各。定-1 -基-曱嗣； (2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑 -5-基）-曱酮； ((S)-2-曱氧基甲基比咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑 -5 -基）-曱@同， ((R)-2-曱氧基曱基-吼咯啶-1-基Η2-苯基乙炔基-噻唑 -5-基）-曱酮； (2-羥曱基-哌啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱 酮； 5-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基）-六氫比咯并[3,4-c]吡 咯-2-甲酸第三丁酯； (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-((S)-2-。比咯啶-1-基曱基-吡 略。定-1 -基）-曱嗣， (六鼠-°比略并[3,4-c]0比p各-2-基）-(2-苯基乙快基-°塞°坐-5-基）-曱酮； 1-[5-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-羰基）-六氫比咯并[3,4-c] 127 201124391 0比洛-2 -基]-乙S同， (5-曱基-六氫-。比咯并[3,4-c]°比咯-2-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； ((S)-3-羥基比咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； ((R)-3-羥基-η比咯啶-1-基）-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (4 - >臭-2 -苯基乙快基塞。坐-5-基）-痕。定-1-基-曱嗣， [2-(2,6-二氣-苯基乙快基）-0塞0坐-5 -基]-旅。定-1-基-甲酉同， [2-(3,5-二氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱酮； [2_ - ( 2 -經基-苯基乙快基）-°塞β坐-5 -基]-。底α定-1 -基-曱銅， [2-(4-羥基-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱酮； [2-(3-羥基-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱酮； 2-(2,4-二氟-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲酮； (2-環己基乙快基-α塞α坐-5-基）-α底σ定-1 -基-甲S同， [2-(3,3-二曱基-丁 -1-炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱 酮； 哌啶-1-基-[2-(3-三氟曱基-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-曱 酮； 哌啶-1-基-(2-吡啶-3-基乙炔’基-噻唑-5-基）-甲酮； [2-(3-曱氧基-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱 酮； 哌啶-1-基-(2-噻吩-3-基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； 哌啶-1-基-(2-吡啶-2-基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； 128 201124391 Λ [2-(4-甲氧基-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱 酮； [2-(6-曱基比啶-2-基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-甲 酮； 哌啶-1-基-(2-嘧啶-5-基乙炔基-噻唑-5-基）-甲酮； (2-乙炔基-噻唑-5-基）-哌啶-1-基-曱酮； 3- [5-(哌啶-1-羰基）-噻唑-2-基乙炔基]-苯甲腈； 4- [5-(哌啶-1-羰基）-噻唑-2-基乙炔基]-苯曱腈； (2 - °比°定-2 -基乙快基-α塞。坐-5 -基）-°比洛°定-1 -基-甲S同； 嗎啉-4-基-(2-吡啶-2-基乙炔基-噻唑-5-基）-曱酮； (2-¾己基乙快基-α塞。全-5-基）-α辰σ定-1-基-曱嗣； [2-(3,3-二曱基-丁 -1-快基）-°塞。全-5 -基]-0底。定-1-基-曱 酮； °底..α定-1-基-[2-(3-二鼠甲基-苯基乙快基）-α塞。坐-5-基]-曱 酮； 0辰α定-1 -基_ (2 - °比咬-3 -基乙快基-°塞α坐-5 -基）-甲鋼； [2-(2-曱氧基-苯基乙炔基）-噻唑-5-基]-哌啶-1-基-曱 酮； 2-苯基乙炔基-噻唑-5-曱醛； 1- (2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基）-哌啶； 2- 苯基乙炔基-5-。比咯啶-1-基曱基-噻唑； 4 -曱基-1-(2 -苯基乙快基- 基曱基）-0辰。定； 4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基曱基）-嗎啉； 1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基甲基）-哌啶-4-醇； 129 201124391 -曱基-4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基曱基）-哌〇井； -曱基-(2-苯基乙炔基-嚷》坐-5-基甲基）_胺； —乙基-(2-苯基乙炔基-«塞哇-5-基甲基）_胺； 〇坐； '_(3~甲氧基-氮雜環丁烷-1·基曱基）-2-苯基乙炔基-噻 、氮雜環丁烷-1-基甲基-2-苯基乙炔基-噻唑； °塞唤； 甲氧基曱基比咯啶_丨_基甲基）_2_苯基乙炔基_ 5~((R)-2-甲氧基甲基比咯咬+基曱基）_2_苯基乙炔基_ 噻喷； 2-(2-苯基乙炔基-噻唑_5-基甲基）-2-氮雜-雙環[2.2.1] 庚燒； 唑； 5_(3,3-二氟-氮雜環丁烷-丨·基甲基）_2_苯基乙炔基-噻 (3,3 - —亂比略〇定-1-基f基）-2 -苯基乙炔基_嗔。坐； 2~甲基-1-(2-苯基乙炔基-噻唑_5_基曱基）_哌啶； 3,3 ·二氟4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基曱基）-哌啶； 4,4-二氟4-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基曱基）-哌啶； 5-(3-氟-氡雜環丁烷_丨_基甲基）_2_苯基乙炔基_噻唑； 3·氟-1-(2-笨基乙炔基_噻唑_5_基曱基）哌啶； 4- 氟-1-(2-苯基乙炔基·噻唑_5 •基曱基）哌啶； 5- (2-甲基-吡咯啶-1-基曱基）-2-苯基乙炔基-噻唑； 5·(2,2-二甲基-吡咯啶-1-基曱基）-2-苯基乙炔基-噻唑； 5~((S)-3-氟-吡咯啶-丨_基甲基）_2_苯基乙炔基噻唑； 130 201124391 5-((R)-3 -氟比咯啶-1-基曱基）_2·苯基乙炔基-噻唑； 1- [1-(2 -苯基乙炔基塞。坐-5-基）_乙基]_旅咬； 4-[1-(2 -苯基乙快基-。塞。坐-5-基）_乙基]_嗎琳； 2- 苯基乙炔基- 5-(1-吡咯啶-ΐ_基-乙基）_噻唑； 苯基- (2 -苯基乙炔基塞唾_5_基）_曱醇； 環己基- (2 -苯基乙炔基-售唾_5 -基）-曱醉； 1-(2 -苯基乙块基-α塞唾·5_基）_乙醇； 本基- (2 -苯基乙快基-〇塞。坐_5 -基）_曱酮； 環己基-(2-苯基乙炔基-噻唑_5·基）_曱酮； 1-(2-苯基乙炔基-噻唑-5-基）_乙酮； 1-笨基_1-(2·苯基乙炔基_噻唑_5_基）乙醇； 1-環己基-1-(2-苯基乙炔基-D塞嗤_5_基）-乙醇； (4 -甲基-環己基）-(2 -苯基乙块基塞唾_5-基）-甲酮； (4-氟-環己基）-(2-苯基乙炔基_噻唑_5_基甲輞； (4經基-環己基）_(2_苯基乙炔基塞嗤_5_基）_甲酮； [2-(3 -氯-苯基乙炔基）_噻唑_5_基]_(4_羥基-環己基）_曱 酮；及 環己基_[2-(6-甲基-吡啶_2_基乙炔基）-噻唑-5-基]-曱 酮；或 其醫藥學上可接受之鹽。 9.—種醫藥組成物，其包含至少—種如申請專利範圍第 1項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 10·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該組成 物改良人類之認知功能。 131 201124391 11. 如申請專利範圍帛9項之醫藥組成物，其中該組成 物可用於已經診斷患有認知障礙之人類。 12. 如申請專利範圍"項之醫藥組成物，其令該组成 物可用於患有首發精神分裂症之人類。 Μ 0 13. -種改良認知功能之方法，其包含將有效量之如申 請專利範圍第1項之化合物投予有需要之人類。 14. 如申請專利範㈣13項之方法，其中該人類羅患認 知功能障礙。 15.如申請專利範圍第14項之方法，其中該認知功能障 礙伴隨選自由以下組成之群的疾病或病症出現：精神病、 精神分裂症、涉及精神病症狀之疾病、類精神分 障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、短期性精神病症、 共有型精神病症、物質誘發之精神病症、情感障礙、ADHD 或其組合。 16. 如申請專利範圍帛151 貝之方法，其中該情感障礙為 抑鬱、躁症或躁鬱症。 17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該疾病或病症 為精神分裂症。 18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該疾病或病症 為 ADHD。 19. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該方法進一步 包含減輕精神分裂症患者或ADHD患者之認知症狀。 20. —種治療疾病或病症之方法，其包含將有效量之如 申請專利範圍帛1項之化合物投予有需要之人類，其中該 132 201124391 •m 疾病或病症為精神分裂症、認知病症、與精神分裂症相關 之認知障礙（Cl AS )、精神病、抑鬱、躁症、躁鬱症、ADHD 或其組合。 八、圖式： (如次頁） 133
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