CN101137653A - 作为mglur5拮抗剂的噻唑-4-甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型通式(I)的噻唑－4－甲酰胺衍生物及其制备方法，所述化合物可用作代谢型谷氨酸受体拮抗剂，其中R1至R4如说明书所定义。

Description

作为MGLUR5拮抗剂的噻唑-4-甲酰胺衍生物
本发明涉及适合用作代谢型谷氨酸受体拮抗剂的通式(I)新型噻唑-4-甲酰胺衍生物及其可药用盐：
Figure A20068000797400281
其中
R1为可以被一个或多个下述基团任选取代的芳基或杂芳基：-OH、氯、氟、溴、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、-(CH2)m-Ra，其中Ra为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、C1-C7-烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH(CO)-C1-C7-烷基或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
R2为H、C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基；
R3为C1-C7-烷基；
-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、5或6元杂环烷基，任选被氟取代的芳基，或任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基；
C3-C6-环烷基；或
5或6元杂环烷基；或
任选被下述基团取代的芳基或杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2、C3-C6-环烷基、或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2、或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、C1-C7-烷氧基、CHF2、CF3、NH2、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；m为1-4。
WO2002068417已经描述了可用作组I代谢型谷氨酸受体拮抗剂的化合物的宽的谱系，但是没有公开本发明化合物。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
现已惊奇地发现，通式I化合物是代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamate Receptors)的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防mGluR5受体介导的障碍。
谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质并且在各种中枢神经系统(CNS)功能中起着独特的作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组、即离子型(ionotropic)受体形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且还属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGIuR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号传导机制以及激动剂选择性，可将这8种受体再分成3个小组：
mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、癫痫病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷以及慢性和急性疼痛。
其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是局部缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏性功能的病症例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、肥胖、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
全部或部分由mGluR5介导的障碍是例如神经系统的急性、创伤性和慢性变性过程，例如阿尔茨海默病、老年痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化、精神病性疾病诸如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛和药物依赖性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。
选择性的mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗焦虑和疼痛。
本发明涉及式I化合物及其可药用盐以及用作药物活性成分的上述化合物及其生产。
本发明还涉及按照以上关于式I化合物所述的一般方法制备通式I化合物的方法。
此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍，诸如急性和/或慢性神经病学障碍，尤其是焦虑和慢性或急性疼痛的药物。
本发明还涉及本发明化合物及其可药用盐在生产用于治疗和预防以上所述的mGluR5受体介导的障碍的药物中的用途。
本说明书所用的一般术语无论其单独出现还是组合出现，均具有下述定义。
“芳基”代表由单、二或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。优选的芳基是C6-C10芳基。正如本文所定义，芳基可任选被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基、氧连二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、苯硫醚基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二氧杂环基烷基、苯并呋喃基、苯并二氧二甲苯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基等，包括他们的部分氢化衍生物。
“C1-C7烷基”代表直链或支链的由1-7个碳原子组成的碳链基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文中通过实例具体描述的那些基团。
“C1-C7烷氧基”代表其中的烷基如上定义而且所述烷基通过氧原子连接的基团。
“卤素”代表氯、碘、氟和溴。
“杂芳基”代表5-12、优选5-9、进一步更优选5-6个环原子的单环、双环或三环基团，其中具有至少一个芳环而且包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C。杂芳基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基彼此独立地为羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或卤素取代的苄基，或者对于环状环的非芳族部分还可以被氧取代，另有说明除外。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的二氢茚酮基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选取代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨酮基、任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基等，或本文特别举例说明的那些基团。
“C3-C6环烷基”代表具有3-6个作为环成员的碳原子的碳环，其中包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及本文通过实例说明的那些。
“4-7元杂环烷基”代表下述饱和环状环：包含1-6个碳原子作为环成员，其余的环成员原子为一个或多个选自O、N和S的原子。优选的4-7元杂环烷基为5或6元杂环烷基。4-7和5或6元杂环烷基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基(azepinyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、benzoazolylidinyl、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-diazepane、1，4-oxazepane以及本文下面通过实施例说明的那些基团。
在某些实施方式中，本发明化合物为下述那些化合物及其可药用盐，其中：
R1为可以被一个或多个下述基团任选取代的芳基或杂芳基：-OH、氯、氟、溴、氰基、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Ra，其中Ra为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
R2为H、C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基；
R3为C1-C7-烷基；
-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、芳基；
-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基；
C3-C6-环烷基；或
任选被下述基团取代的芳基或杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、NH2、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的的杂芳基；
R4为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；m为1-4。
在某些实施方式中，本发明化合物为下述那些化合物及其可药用盐，其中：
R1为可以被一个或多个下述基团任选取代的芳基或杂芳基：-OH、氯、氟、溴、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、-(CH2)m-Ra，其中Ra为-OH、-CH2F、-CF3、C1-C7-烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH(CO)-C1-C7-烷基、或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
R2为H、C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基；
R3为C1-C7-烷基；
-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、5或6元杂环烷基，任选被氟取代的芳基，或任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基；
C3-C6-环烷基；或
5或6元杂环烷基；或
任选被下述基团取代的芳基或杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、C1-C7-烷氧基、CHF2、CF3、NH2、
-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CHF2或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的的杂芳基；
R4为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；m为1-4。
在本发明化合物的某些实施方式中，R3为任选被下述基团取代的杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、C1-C7-烷氧基、CHF2、CF3、NH2、
-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基，例如下述化合物：
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氯-2-氟-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-2-氟-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(哒嗪-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
乙酸6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
乙酸2-甲基-6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-3-基酯；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲氧基甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-环丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-环丁基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-乙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-((6-三氟甲基-吡啶-3-基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(异噁唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-乙基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-((5-三氟甲基-吡啶-3-基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(2-氰基-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-烟酰胺；
2-甲基-5-(5-氨磺酰基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-甲基-异噁唑-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-二氟甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-乙基-)-2H-吡唑-3-基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲氧基甲基-苯基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-乙基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-二氟甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。
在本发明化合物的某些实施方式中，R3为任选被下述基团取代的芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2，或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、NH2、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷取代的杂芳基，例如下述化合物：
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-乙酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(4-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，6-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，3-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
{3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-(3-氨基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
3-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(4-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-((3-二氟甲氧基-苯基)氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-二乙基氨磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-乙基氨磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-((3-三氟甲基-苯基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-咪唑-1-基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
{3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3-甲氧基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(乙酰氨基-甲基)-苯基]-酰胺；
5-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲氧基甲基-苯基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-[3-(乙酰氨基-甲基)-苯基氨基]-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-甲氧基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；和
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺。
在本发明化合物的某些实施方式中，R3为C1-C7-烷基，例如下述化合物：
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-二甲基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-二甲基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。
在本发明化合物的某些实施方式中，R3为-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、5或6元杂环烷基，任选被氟取代的芳基，或任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基，例如下述化合物：
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苄基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苄基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。
在本发明化合物的某些实施方式中，R3为-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基，例如下述化合物：
5-苯甲酰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；和
环丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸环丙基甲酯。
在本发明化合物的某些实施方式中，R3为C3-C6-环烷基；例如下述化合物：
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-环己基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；和
5-环丙基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。
在前文所述的所有实施方式中，杂芳基可以，单独或组合地，为5或6元杂芳基。
在本发明的某些实施方式中，其中R2和R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(4)化合物：
Figure A20068000797400491
b)与式(24)化合物反应：
R1-NH2
c)或者使式(4)化合物水解为式(5)化合物：
Figure A20068000797400501
接着将式(5)化合物与式(24)化合物反应：
R1-NH2
以获得其中R2和R4为H且R1和R3如上定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案1和2进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R2为C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基且R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(11)化合物
Figure A20068000797400502
与式(25)化合物：
X-R3
反应以获得式(4)化合物：
Figure A20068000797400503
b)将式(4)化合物与式(24)化合物反应：
R1-NH2
c)或者将式(4)化合物水解为式(5)化合物：
接着将式(5)化合物与式(24)化合物反应：
R1-NH2
以获得其中X为卤素，优选Br或Cl，R2为C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基，R4为H且R1和R3如上定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案2、3和8进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R2为甲基且R4为H或如上定义的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(14)化合物：
与式(24)化合物：
R1NH2
反应以获得式(15)化合物：
Figure A20068000797400513
并且使式(15)化合物
b)与式(2)化合物：
R3NH2
反应以获得其中R2为甲基，R4为H且R1与R3如上定义的式I化合物；
c)或者与式(26)化合物：
NR3R4
反应以获得其中R2为甲基且R1、R3和R4如上定义的式I化合物。
该实施方式通过下文的方案4进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R2为甲基且R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(18)化合物：
Figure A20068000797400521
与式(24)化合物反应：
R1-NH2
b)或者将式(18)化合物水解为式(5)化合物：
Figure A20068000797400522
接着使式(5)化合物与式(24)化合物：
R1-NH2
反应以获得其中R2为甲基，R4为H且R1和R3如上定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案5进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)用合适的氨基保护基保护式(11)化合物的氨基部分：
Figure A20068000797400531
接着使获得的氨基被保护的化合物与式(24)化合物：
R1NH2
反应，然后将氨基部分去保护并且使获得的脱氨基保护的化合物与下述式(25)化合物：
X-R3
反应以获得其中X为卤素，优选Br或Cl，R4为H且R1、R2和R3如上所定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案6和9进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R2为甲基且R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(17)化合物：
与式(24)化合物：
R1NH2
反应以获得式(15)化合物：
Figure A20068000797400533
b)使获得的式(15)化合物与下述式(2)化合物反应：
R3NH2
以获得其中R2为甲基，R4为H且R1和R3如上定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案7进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R3为CH2-Rb且R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(11)化合物：
Figure A20068000797400541
与式(27)化合物：
RbCHO
反应以获得式(22)化合物：
Figure A20068000797400542
b)并且使式(22)化合物与式(24)化合物：
R1NH2
反应以获得其中R3为CH2-Rb，R4为H且R1和R3如权利要求1所定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案10进一步说明。
下述方案1-10进一步阐述了制备本发明化合物的多种方法。所有起始产物和中间体都可购得，另有特殊说明的除外。
方案1：
Figure A20068000797400551
方案1
其中R2＝H的通式I化合物可依照方案1和2以及文献(Suzuki，M.；Moriya，T.；Matsumoto，K.；Miyoshi，M.Synthesis 1982，874.)描述的方法制备。其中包括使与异氰基乙酸乙酯阴离子1与异硫氰酸酯类化合物(generic isothiocyanate)3反应以提供相应的N-取代的-5-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯4(R2＝H)，其中所述阴离子通过例如在-10℃下与叔丁醇钾的四氢呋喃反应而产生。非商业可得的异硫氰酸酯类化合物3可通过胺类2与硫光气和二异丙基乙胺反应制备。
方案2：
方案2
酯类4向所需的最终产物6的转化可通过多种已知方法完成。正如方案2所述，利用水性碱的作用酯4可水解为相应的酸5，他们在缩合剂如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基硫脲四氟硼酸盐(TBTU)存在下与胺R1NH2反应，或通过亚硫酰氯或草酰氯转化为相应的酰氯并且然后在碱存在下与胺类反应。或者，酯4可以直接用所需胺的铝盐加热(Basha，A.；Lipton，M.；Weinreb，S.M.Tetrahedron Lett.1977，18，4171)，所述铝盐可通过胺与三甲基铝反应形成。通过在微波炉内150℃下辐照可以使所述反应更高效。
方案3：
Figure A20068000797400571
方案3
其中R2不是H的通式I化合物可依照方案3和2以及文献描述的方法制备。通过用2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷(dithiadiphosphetane)2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)处理适当取代的酰基氨基-氰基乙酸乙酯10，环化，获得相应的2-取代的-5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯11(Golankiewicz，B.；Januszczyk，P.；Gdaniec，M.；Kosturkiewicz，Z.Tetrahedron 1985，41，5989)。酰基氨基-氰基乙酸乙酯10可通过多种公知方法制备，例如通过将氨基氰基乙酸乙酯9与酰氯在合适的碱存在下反应或者与酸在偶联剂如TBTU存在下反应。通过将氰基乙酸乙酯7转化为氰基-羟基亚氨基-乙酸乙酯8，接着用连二亚硫酸钠还原肟获得氨基氰基乙酸乙酯9。在其中R2＝甲基的特殊情况下，可以使用可购得的乙酰基氨基-氰基乙酸乙酯(10，R2＝Me)。
然后，通过与芳基或烷基卤化物偶联，例如通过在标准的钯催化N-C偶联条件下与芳基溴偶联，例如使用二亚苄基丙酮钯二亚苄基丙酮钯(Pd2dba3)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)与二噁烷中的碳酸铯，2-取代的-5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯11可以转化为类型4化合物。该反应的效率可通过在150℃下于微波炉中辐照得到改善。然后，酯4可通过方案2中列举的方法之一转换为目标化合物。
或者，其中R2为甲基的通式I化合物可由商业可得的2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯12起始依照方案4所述制备。在通过水解转化为相应的2-甲基-噻唑-4-甲酸13后，利用强碱如丁基锂的作用使其双重脱保护。然后，二价阴离子与分子溴反应产生5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸14。后者依照上述标准方法之一与胺类R1NH2偶联，生成相应的5-溴-2-甲基噻唑-羧酰胺15。然后，该产物通过与芳基或烷基胺偶联，例如通过在标准的钯催化N-C偶联条件下与芳基胺偶联，例如使用Pd2dba3和Xantphos与二噁烷中的碳酸铯，可转化为目标化合物6(R2＝Me)。该反应的效率可通过在微波炉中于150℃下辐照得到改善。
如方案4所述，通过溴化物15与合适的仲胺反应可类似地获得其中R2为甲基且R4不是H的通式I化合物。
方案4：
Figure A20068000797400581
方案4
为了有效应用平行合成方法，5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸14可用醇，例如甲醇酯化为5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯17(方案5)，后者可在如上所述的钯催化C-N偶合反应中用作反应物，以生成5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯18。正如方案2所述，这些可类似地处理为乙基酯4。
方案5：
Figure A20068000797400591
方案5
为了有效应用平行合成方法，方案2和3描述的合成顺序可以颠倒，如方案6所述。
方案6：
Figure A20068000797400592
方案6
在用合适的保护基，例如叔-丁氧基羰基保护2-取代的-5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯11的氨基后，水解酯基并且依照关于方案2描述的任何条件与所需的胺偶联。相应的N-受保护的2-取代的-5-氨基噻唑-4-羧酰胺然后脱除保护并且用作与芳基卤化物在钯催化的C-N偶联反应(如上所述)中的反应物，以生成最终化合物6。
方案7：
Figure A20068000797400601
方案7
或者，其中R2为甲基的通式I化合物可以由可购得的2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯12起始按照方案7所述制备。在通过水解转化为相应的2-甲基-噻唑-4-甲酸13后，该产物可利用强碱，例如丁基锂的作用双重脱保护。然后，二价阴离子与分子溴反应以产生5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸14，后者用醇，例如甲醇酯化为5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯17。酯17可用所需胺的铝盐直接加热(Basha，A.；Lipton，M.；Weinreb，S.M.Tetrahedron Lett.1977，18，4171)以生成酰胺15。反应可通过在150℃下于微波炉中辐照而更有效率。酰胺15可用作如上所述靶催化的C-N偶联反应的反应物。
方案8：
方案8
或者，其中R3为甲基的通式I化合物可通过方案8所述的顺序制备。这些个别的步骤已经在前文详细描述。
方案9：
Figure A20068000797400611
方案9
方案9描述的合成方法是方案6所述合成方法的变化方案。
方案10：
Figure A20068000797400612
方案10
通式23化合物可以由已经公知的中间体11起始按照方案10所述制备。利用醛、四异丙基-原钛酸酯和氰基硼氢化钠还原化合物11以获得化合物22，后者依照上述转化为酰胺23。
式I化合物的可药用盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据化合物的性质转化为盐。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合与碱性的式I化合物形成可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适于形成酸性化合物的可药用盐。
正如以上已经描述的那样，式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症，例如急性和/或慢性神经病学障碍、认知障碍和记忆缺陷以及急性和慢性疼痛。可治疗的神经病学障碍是例如癫痫症、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性或慢性变性过程诸如阿尔茨海默病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、ALS、多发性硬化、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病症例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、尼古丁成瘾、精神病、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。
式I化合物及其可药用盐尤其可用作镇痛剂。可治疗的疼痛类型包括炎性疼痛诸如关节炎和类风湿性疾病、脉管炎、神经病性疼痛诸如三叉神经痛或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过敏、严重的慢性疼痛、手术后疼痛以及与各种病症如癌症、心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风有关的疼痛。
该化合物的药理学活性利用以下方法进行试验：
对于结合实验：利用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 15：1-13(1998)]将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染到EBNA细胞内。将细胞膜匀浆储存在-80℃下并在试验的当天将其解冻，在结合缓冲液15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2(pH7.4)中重新悬浮并polytronise，最终的试验浓度为20μg蛋白质/孔。
于4℃下向这些膜中加入12个浓度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小时后(总体积为200μl)，确定饱和等温线。采用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行竞争性实验，采用11个浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。温育于4℃进行1小时。
温育结束时，将膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)过滤至Unifilter(具有结合的GF/C过滤器的96-孔白色微量培养板，在含有0.1％PEI的洗涤缓冲液中预处理1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤3次。在10μM MPEP存在下测定非特异性结合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，苏黎士，瑞士)并振摇20分钟后，淬灭校准，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上计数滤器的放射活性(3分钟)。
对于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.128：13-20(1999)]对HEK-293细胞中的重组人mGlu5a受体进行[Ca2+]i测定。细胞采用Fluo4-AM(由FLUKA获得，0.2μM终浓度)加载染料。采用荧光成像板读数计(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。用测试化合物预温育5分钟并加入亚最大量的激动剂后进行拮抗剂评价。
采用迭代非线性曲线拟合软件(Xcel fit)，将抑制(拮抗剂)曲线拟合为四参数对数方程，得到IC50和Hill系数。
对于结合实验，给出所测试化合物的Ki值。Ki值通过下式进行定义：
Ki＝IC50/[1+L/Kd]
其中IC50值是引起竞争性放射配体([3H]MPEP)的50％抑制的所测试化合物的浓度。L是结合试验中所用的放射性配体的浓度，对于每批所制备的膜，放射性配体的Kd值根据经验确定。
本发明化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。在上述试验中测定的式I化合物的活性在Ki<4μM并优选<200nM的范围内。
实施例序号 KinM 实施例序号 KinM 实施例序号 KinM
1 29 24 127 145 40
2 124 74 99 149 53
13 26 81 19 209 40
18 458 88 18
式I化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服施用。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠施用，或者以例如注射溶液的形式胃肠外施用。
可将式I化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但它们通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂型。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
给出以下实施例以进一步解释本发明：
实施例1
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺本标题化合物依照方案1和2所述制备。
A)在装有机械搅拌器、滴液漏斗和氩气入口的三颈烧瓶中装入无水四氢呋喃(THF)(25.00ml)。加入固体叔丁醇钾(5.46g，44.20mmol)并且搅拌形成的浆体直到完全溶解。利用干冰-丙酮浴将该混合物冷却到-40℃。通过滴液漏斗滴加异氰酸基-乙酸乙酯(5.00g，44.20mmol)和3-异硫氰基-吡啶(6.02g，44.20mmol)的无水THF(50.00ml)溶液，滴加速率应使温度不超过-35℃，而且混合物保持均匀搅拌(形成浓稠沉淀物)。添加完成后，再搅拌混合物1小时使温度自由升高。加入冰醋酸(2.50ml)使反应结束。用THF和乙酸乙酯稀释混合物并且通过硅藻土过滤。蒸发滤液至暗黄色固体残留物，后者利用闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成淡黄色固体状的5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(4.85g，44％)，MS(ISP)：m/e＝250.2(M+H+)。
B)在室温下，用KOH(1.95g，34.90mmol)于水(18ml)的溶液处理5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(2.90g，11.63mmol)于甲醇(24.00ml)的溶液并且在65℃下搅拌2小时45分钟。蒸发除去甲醇并且用1NHCl将剩余的浆体酸化到pH5。超声处理该混合物15分钟，然后过滤、用水洗涤。在高度真空下过夜干燥固体，获得白色固体状的5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2.37g，92％)。
C)用TBTU(0.94g，2.94mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(0.58g，4.52mmol)处理5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(0.50g，2.26mmol)于DMF(5.00ml)的溶液。加入6-甲基-吡啶-2-基胺(0.49g，4.52mmol)并且在室温下将该混合物搅拌过夜。加入乙腈(5.00ml)以有利于形成沉淀。过滤晶体沉淀物并且在高度真空下干燥，获得高纯度的标题化合物。蒸发母液，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成无定形固体状的第二批次标题化合物(总量0.59g，84％)，
MS(ISP)：m/e＝312.0(M+H+)。
实施例2
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝331.5(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤C利用3-氯苯胺实施。
实施例3
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝332.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用6-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例4
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝376.0，378.0(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基胺实施。
实施例5
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝318.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基胺实施。
实施例6
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝318.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用2-甲基-噻唑-4-基胺实施。
实施例7
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝310.7(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例8
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝326.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用6-乙基-吡啶-2-基胺实施。
实施例9
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝366.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤C利用6-三氟甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例10
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝296.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用异硫氰基苯实施，获得5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与苯胺反应。
实施例11
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝330.1(M+H+)，依照实施例10步骤A-C所述制备，但是步骤C利用3-氯苯胺实施。
实施例12
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝314.1(M+H+)，依照实施例10步骤A-C所述制备，但是步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例13
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝311.2(M+H+)，依照实施例10步骤A-C所述制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例14
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝331.1(M+H+)，依照实施例10步骤A-C所述制备，但是步骤C利用6-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例15
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸噻唑-2-基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝303.1(M+H+)，依照实施例10步骤A-C所述制备，但是步骤C利用噻唑-2-基胺实施。
实施例16
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝317.1(M+H+)，依照实施例10步骤A-C所述制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基胺实施。
实施例17
5-(3-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝364.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是，步骤A利用1-氯-3-异硫氰基苯实施，获得5-(3-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例18
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝294.1(M+H+)，依照实施例1步骤A-C所述制备，但是步骤A利用异硫氰基环丙烷实施，获得5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例19
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝278.1(M+H+)，依照实施例18步骤A-C所述制备，但是步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例20
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝260.1(M+H+)，依照实施例18步骤A-C所述制备，但是步骤C利用苯胺实施。
实施例21
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝274.1(M+H+)，依照实施例18步骤A-C所述制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例22
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝317.1(M+H+)，依照实施例18步骤A-C所述制备，但是步骤C利用3-溴苯胺实施。
实施例23
5-环己氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝336.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备，但是步骤A利用异硫氰基环己烷实施，获得5-环己基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-环己基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例24
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝268.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是，步骤A利用异硫氰基甲烷实施，获得5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例25
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝252.1(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例26
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝234.2(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用苯胺实施。
实施例27
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝248.2(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例28
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝314.1(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用3-溴苯胺实施。
实施例29
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝268.7(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用6-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例30
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝313.0，315.0(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基胺实施。
实施例31
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝249.1(M+H+)，依照实施例24步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例32
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝322.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是，步骤A利用异硫氰基环戊烷实施，获得5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例33
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝306.1(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例34
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝288.1(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用苯胺实施。
实施例35
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝302.2(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例36
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝366.0(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用3-溴苯胺实施。
实施例37
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝303.2(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例38
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝323.1(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用6-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例39
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝367.0(M+H+)，依照实施例32步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基胺实施。
实施例40
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝310.2(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是，但是步骤A利用1-异硫氰基-2-甲基-丙烷实施，获得5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例41
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝294.1(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例42
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝276.1(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用苯胺实施。
实施例43
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝290.1(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例44
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝356.1(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用3-溴苯胺实施。
实施例45
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝291.1(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例46
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝311.1(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用6-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例47
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝355.0，357.0(M+H+)，依照实施例40步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基胺实施。
实施例48
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝310.2(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是，步骤A利用2-异硫氰基-2-甲基-丙烷实施，获得5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例49
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝294.0(M+H+)，依照实施例48步骤A-C制备，但是步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例50
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝290.1(M+H+)，依照实施例48步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例51
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝356.1(M+H+)，依照实施例48步骤A-C制备，但是步骤C利用3-溴苯胺实施。
实施例52
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝326.1(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是，步骤A利用1-异硫氰基-3-甲氧基-丙烷实施，获得5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例53
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝306.1(M+H+)，依照实施例52步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例54
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝372.1(M+H+)，依照实施例52步骤A-C制备，但是步骤C利用3-溴-苯胺实施。
实施例55
5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝325.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是，步骤A利用异硫氰基甲基苯实施，获得5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例56
5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例55步骤A-C制备，但是步骤C利用3-氯苯胺实施。
实施例57
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝276.0(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用2-异硫氰基丙烷实施，获得5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与间-甲苯基胺反应。
实施例58
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝343.1(M+H+)，依照实施例57步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基胺实施。
实施例59
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝282.9(M+H+)，依照实施例57步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基胺实施。
实施例60
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝324.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用2-异硫氰基-2-甲基-丁烷实施，获得5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例61
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝304.4(M+H+)，依照实施例60步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例62
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝305.3(M+H+)，依照实施例60步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例63
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝311.1(M+H+)，依照实施例60步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基-胺实施。
实施例64
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝262.0(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用异硫氰基乙烷制备并且获得5-乙基-氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与间-甲苯基胺反应。
实施例65
5-乙基-氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.0(M+H+)，依照实施例64步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基-胺实施。
实施例66
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝269.1(M+H+)，依照实施例64步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基-胺实施。
实施例67
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝400.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用1，3-二氯-2-异硫氰基苯实施，获得5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例68
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝378.3(M+H+)，依照实施例67步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例69
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝379.4(M+H+)，依照实施例67步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例70
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝445.1(M+H+)，依照实施例67步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基-胺实施。
实施例71
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝385.0(M+H+)，依照实施例67步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基-胺实施。
实施例72
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝349.4(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用4-异硫氰基-3，5-二甲基-异噁唑实施，获得5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例73
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.1(M+H+)，依照实施例72步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例74
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝330.3(M+H+)，依照实施例72步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例75
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝396.0(M+H+)，依照实施例72步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基-胺实施。
实施例76
5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝336.1(M+H+)，依照实施例72步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基-胺实施。
实施例77
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝355.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用3-异硫氰基--苯基氰实施，获得5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例78
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝335.1(M+H+)，依照实施例77步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例79
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝336.0(M+H+)，依照实施例77步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例80
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝403.5(M+H+)，依照实施例77步骤A-C制备，但是步骤C利用6-溴-吡啶-2-基-胺实施。
实施例81
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝342.1(M+H+)，依照实施例77步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基-胺实施。
实施例82
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝341.7(M+H+)，依照实施例77步骤A-C制备，但是步骤C利用2-甲基-噻唑-4-基-胺实施。
实施例83
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.0(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用1-异硫氰基-2-甲基-苯实施，获得5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与3-氯苯胺反应。
实施例84
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝324.1(M+H+)，依照实施例83步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例85
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝325.3(M+H+)，依照实施例83步骤A-C制备，但是步骤C利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例86
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝331.1(M+H+)，依照实施例83步骤A-C制备，但是步骤C利用4-甲基-噻唑-2-基-胺实施。
实施例87
5-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝391.4(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是，步骤A利用1-溴-2-异硫氰基苯实施，获得5-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例88
5-(3-乙酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝353.4(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用1-(3-异硫氰基-苯基)-乙酮实施，获得5-(3-乙酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3-乙酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例89
5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝371.3(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用1-异硫氰基-3，5-二甲氧基-苯实施，获得5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例90
5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝370.4(M+H+)，依照实施例89步骤A-C制备，但是步骤C利用间-甲苯基胺实施。
实施例91
5-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝341.1(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用1-异硫氰基-3-甲氧基-苯实施，获得5-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例92
5-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.2(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用1-氟-3-异硫氰基苯实施，获得5-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例93
5-(2-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.2(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用1-氟-2-异硫氰基苯实施，获得5-(2-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例94
5-(4-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.2(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用1-氟-4-异硫氰基苯实施，获得5-(4-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(4-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例95
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用1，4-二氟-2-异硫氰基苯实施，获得5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
实施例96
5-(2，6-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.3(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用1，3-二氟-2-异硫氰基苯实施，获得5-(2，6-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2，6-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
1，3-二氟-2-异硫氰基苯依照方案1合成，具体如下述：
2，6-二氟苯胺(0.13g，1.01mmol)的二氯甲烷(10.00ml)溶液用硫光气(0.12g，1.06mmol)和二异丙基乙基胺(0.26g，2.01mmol)处理。在室温下搅拌该混合物1小时。然后蒸发溶剂，留下淡棕色胶状1，3-二氟-2-异硫氰基苯(0.17g，99％)，其不经处理直接使用。
实施例97
5-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝342.1(M+H+)，依照实施例1步骤A-C制备。但是步骤A利用3-异硫氰基-2-甲氧基-吡啶实施，获得5-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
3-异硫氰基-2-甲氧基-吡啶依照实施例96由2-甲氧基-吡啶-3-基胺起始制备。
实施例98
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.5(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用1，3-二氟-5-异硫氰基苯实施，获得5-(3，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(3，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
1，3-二氟-5-异硫氰基苯依照实施例96、由3，5-二氟-苯基胺起始制备。
实施例99
5-(2，3-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.3(M+H+)，依照实施例1所述步骤A-C制备。但是步骤A利用1，2-二氟-3-异硫氰基苯实施，获得5-(2，3-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤B水解为5-(2，3-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤C与6-甲基-吡啶-2-基胺反应。
1，2-二氟-3-异硫氰基苯依照实施例96、由2，3-二氟-苯基胺起始制备。
实施例100
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝348.0(M+H+)，依照实施例113所述，通过5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯与2-甲基-嘧啶-4-基胺反应制备。
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯依照实施例95步骤A所述制备。
实施例101
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物依照方案2和3所述制备。
A)在氩气氛下将2-乙酰氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)的甲苯(25.00ml)悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)在Schlenck烧瓶中装入5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.33g，1.80mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.15g，0.26mmol)和二亚苄基丙酮钯(Pd2dba3)-氯仿配合物(0.08g，0.08mmol)。加入脱气二噁烷(6.00ml)，接着加入3-溴吡啶(0.23g，1.50mmol)。用氩气对该烧瓶进行5个循环的排空和填充处理。然后在氩气下将反应混合物转移到包含碳酸铯(0.84g，2.60mmol)的微波小瓶中。然后，该小瓶在微波炉中于150℃下辐照10分钟。用THF稀释混合物，过滤固体并且用THF洗涤。蒸发滤液并且通过闪式色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化残留物以生成浅黄色固体状的2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.25g，65％)，MS(ISP)：m/e＝264.1(M+H+)。
C)用2.55N KOH水溶液(1.06ml)处理2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.24g，0.90mmol)的甲醇(1.6ml)溶液。在55℃下搅拌该混合物40分钟，然后冷却到室温。蒸发挥发物，将残留物溶于水(2.00ml)并且在剧烈搅拌下用1N HCl处理直到pH值达到5。搅拌该混合物1小时，然后过滤固体，用水洗涤并且在高度真空下干燥以生成淡黄色固体状的2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(0.15g，70％)，MS(ISP)：m/e＝234.1(M-H)。
D)2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(0.05g，0.21mmol)的无水二甲酰胺(1.00ml)溶液用3-氯苯胺(0.04g，0.31mmol)、二异丙基乙胺(0.08g，0.63mmol)和TBTU(0.10g，0.31mmol)处理并且在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且用乙腈/甲醇1∶1研磨残留物。过滤并在真空下干燥固体，产生白色固体状标题化合物(0.04g，48％)，MS(ISP)：m/e＝344.8(M+H+)。或者，将反应混合物直接通过制备型HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18，21.2x50mm，5μm，乙腈/水+0.1％甲酸梯度洗脱)直接纯化。
实施例102
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝325.8(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例103
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝332.0(M+H+)，依照实施例101所述步骤A-D制备，但是步骤D利用2-甲基-噻唑-4-基-胺实施。
实施例104
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.1(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用6-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例105
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝389.7，391.7(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用6-溴-吡啶-2-基胺实施。
实施例106
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝335.9(M+H+)，依照实施例101所述步骤A-D制备，但是步骤D利用3-氨基-苯基氰实施。
实施例107
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝343.0(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用2-氟-5-甲基-苯基胺实施。
实施例108
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氯-2-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝363.0(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用5-氯-2-氟-苯基胺。
实施例109
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-2-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝363.0(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用3-氯-2-氟-苯基胺实施。
实施例110
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝325.1(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用间-甲苯基胺实施。
实施例111
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用6-氟甲基-吡啶-2-基胺实施。
6-氟甲基-吡啶-2-基胺依照下述方案制备：
Figure A20068000797400851
A)在氩气下将(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(按照实施例135所述制备)(0.20g，0.90mmol)的二氯甲烷(20.00ml)溶液冷却到0℃并且滴加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)(0.20g，1.25mmol)。将获得的溶液在室温下搅拌30分钟，然后通过将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠上淬灭。分离有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发形成橙色油状物，后者通过闪式色谱(二氯甲烷/醚)纯化以生成无色油状的(6-氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.10g，51％)，MS(ISP)：m/e＝211.3(M+H+)。
B)将(6-氟甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.43mmol)的6NHCl(2.00ml)悬浮液加热到100℃并且搅拌6小时。然后将透明溶液冷却到室温并且用5N NaOH中和。水相用二氯甲烷多次萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发以生成无色油状的6-氟甲基-吡啶-2-基胺(0.04g，78％)，该产物不经处理直接使用。
实施例112
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.1(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备，但是步骤D利用2-氯-吡啶-4-基胺实施。
实施例113
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺本标题化合物依照方案2制备如下。
将2-甲基-吡啶-4-基胺(0.10g，0.91mmol)的无水二噁烷(2.00ml)溶液中加入三甲基铝于庚烷(0.46ml，0.91mmol)的2N溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.08g，0.30mmol)，并且在微波炉中于150℃下辐照该反应混合物15分钟。该混合物用水(1.00ml)淬灭并且用二氯甲烷稀释。在用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化获得黄色固体状的标题化合物(0.04g，41％)，MS(ISP)：m/e＝326.1(M+H+)。
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯依照实施例101步骤A-B制备。
实施例114
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝328.1(M-H)，利用5-氟-吡啶-2-基胺依照实施例113制备。
实施例115
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物依照方案4和5所述制备。
A)2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(3.14g，20.00mmol)的甲醇(50.00ml)溶液用2N NaOH(30.00ml)处理并且在室温下搅拌45分钟。在真空下除去甲醇并且用2N HCl(30.00ml)中和获得的浆体。然后用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并且蒸发。获得黄色固体状的2-甲基-噻唑-4-甲酸(2.48g，87％)，MS(ISP)：m/e＝142.1(M-H)，该产物不经处理直接使用。
B)在氩气下将2-甲基-噻唑-4-甲酸(2.48g，17.32mmol)的四氢呋喃(200.00ml)溶液冷却到-78℃，并且用丁基锂于己烷(22.74ml，36.38mmol)的1.6N溶液处理。在15分钟内将该反应混合物温热到室温，然后再冷却到-78℃。加入元素溴(3.04g，19.05mmol)的正己烷(2.00ml)溶液。使该反应混合物温热到室温，然后加入1N HCl淬灭。用二氯甲烷萃取混合物三次，合并的有机层用硫酸钠干燥并且蒸发。获得黄色固体状的5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3.79g，99％)，MS(ISP)：m/e＝220.0，222.1(M-H)，该产物不经处理直接使用。
C)5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1.50g，6.75mmol)的甲醇(80.00ml)溶液用HCl于醚(3.00ml)的饱和溶液处理。回流加热该反应混合物3小时，然后除去挥发物。残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化获得白色固体状的5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯(1.30g，82％)，MS(ISP)：m/e＝235.9，237.9(M+H+)。
D)通过在超声浴中用氩气鼓泡使无水二噁烷(10.00ml)脱气，然后将其加入其中包含4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.38g，0.66mmol)、二亚苄基丙酮钯氯仿配合物(0.21g，0.20mmol)、吡啶-3-基胺(0.19g，2.00mmol)、5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯(0.47g，2.00mmol)和碳酸铯(1.16g，6.00mmol)混合物的密封微波小瓶中。搅拌该混合物10分钟，然后加入几滴1-丁基-3-甲基六氟磷酸咪唑鎓，在微波炉中于150℃下辐照所述小瓶15分钟。然后在真空下除去挥发物，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，获得黄色固体状的2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸甲酯(0.47g，94％)，MS(ISP)：m/e＝250.1(M+H+)。
E)将2-甲基-嘧啶-4-基胺(0.18g，1.66mmol)与无水二噁烷(5.00ml)的溶液加入三甲基铝于庚烷(0.83ml，1.66mmol)的2N溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时，然后加入2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸甲酯(0.14g，0.55mmol)，并且在微波炉中于140℃下辐照该混合物15分钟。将混合物用水(1.00ml)淬灭并且用二氯甲烷和甲醇稀释。在用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，之后在二乙醚中研磨。获得白色固体状的标题化合物(0.04g，20％)，MS(ISP)：m/e＝327.3(M+H+)。
实施例116
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.0(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备。但是，步骤B利用5-溴-嘧啶实施，获得2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯，该产物在步骤C水解为2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸。后者在步骤D与6-氯-吡啶-2-基-胺偶联。
实施例117
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝327.1(M+H+)，依照实施例116步骤A-D制备，但是步骤D利用6-甲基-吡啶-2-基-胺实施。
实施例118
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝333.3(M+H+)，依照实施例116步骤A-D制备，但是步骤D利用2-甲基-噻唑-4-基-胺实施。
实施例119
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝327.1(M+H+)，依照实施例113所述通过将2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯与2-甲基-吡啶-4-基胺反应制备。
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯依照实施例116步骤A-B制备。
实施例120
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝331.1(M+H+)，依照实施例113通过2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯与5-氟-吡啶-2-基胺反应制备。
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯依照实施例116步骤A-B制备。
实施例121
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.5(M+H+)，依照实施例116所述步骤A-D制备，但是步骤D利用3-氯苯胺实施。
实施例122
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝359.5(M+H+)，依照实施例101所述步骤A-D制备。但是步骤B利用3-溴-4-甲基-吡啶实施，获得2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯，该产物在步骤C水解为2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者在步骤D与3-氯苯胺偶联。
实施例123
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.2(M+H+)，依照实施例122步骤A-D制备，但是步骤D利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例124
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.3(M-H)，依照实施例113，利用2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯和2-甲基-吡啶-4-基胺制备。2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯依照实施例101步骤A-B所述使用3-溴-4-甲基-吡啶制备。
实施例125
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝370.6(M+H+)，依照实施例101步骤A-D制备。但是步骤B利用5-溴-烟酸腈实施，获得5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯，该产物在步骤C水解为5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸。后者在步骤D与3-氯苯胺偶联。
实施例126
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.2(M+H+)，依照实施例125步骤A-D制备，但是步骤D利用6-甲基-吡啶-2-基胺实施。
实施例127
5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物依照方案6所述制备。
A)5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(依照实施例105步骤A制备)(0.10g，0.54mmol)的THF(2.5ml)溶液用二甲基氨基吡啶(DMAP)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)处理。该混合物在微波炉中于100℃下辐照10分钟，然后蒸发溶剂。残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化获得黄色油状的2-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(0.11g，70％)，MS(ISP)：m/e＝287.2(M+H+)。
B)2-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸乙酯(0.69g，2.41mmol)的MeOH(7.00ml)溶液用浓度2.55N的KOH水(2.83ml，7.22mmol)溶液处理。1小时内将该混合物加热到55℃，然后用1N HCl酸化到pH5。过滤沉淀的固体并且在真空下干燥以生成白色固体状的2-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸(0.52g，83％)，MS(ISP)：m/e＝257.1(M-H+)。
C)2-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-噻吩-3-羧酸(1.16g，4.49mmol)的二甲基甲酰胺(50.00ml)溶液用3-氯苯胺(0.86g，6.73mmol)、DIPEA(1.74g，13.47mmol)和TBTU(2.16g，6.73mmol)处理并且在室温下搅拌48小时。蒸发挥发物，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成黄色固体状的[3-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-5-甲基-噻吩-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，27％)，MS(ISP)：m/e＝368.6(M+H+)。
D)将[3-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-5-甲基-噻吩-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.20mmol)溶于三氟乙酸(TFA)(16.00ml)并且在室温下搅拌15分钟。然后蒸发酸，残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化以生成淡棕色固体状的标题化合物(0.28g，88％)，MS(ISP)：m/e＝268.3(M+H+)。
实施例128
5-苯甲酰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物通过苯甲酰化5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺(依照实施例所述127)制备，具体如下述。
将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺(0.04g，0.17mmol)于无水二噁烷(0.50ml)和吡啶(0.02ml)的溶液冷却到0℃并且用苯甲酰氯(0.02g，0.17mmol)处理。然后使该混合物温热到室温并且搅拌过夜。在蒸发溶剂后，将残留物在乙腈中研磨以生成白色固体状的标题化合物(0.003g，4％)，MS(ISP)：m/e＝372.3(M+H+)。
实施例129
2-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物通过5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺(依照实施例127所述制备)与4-溴吡啶反应制备，具体如下述。
将无水二噁烷(1.00ml)加入密封的包含下述混合物的微波小瓶中：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.015g，0.026mmol)、二亚苄基丙酮钯氯仿配合物(0.008g，0.008mmol)、4-溴吡啶盐酸盐(0.03g，0.15mmol)、5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺(0.05g，0.19mmol)和碳酸铯(0.18g，0.54mmol)。搅拌混合物10分钟，然后在微波炉中于150℃下辐照10分钟。然后在真空下除去挥发物，残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，获得黄色固体状的标题化合物(0.005g，9％)，MS(ISP)：m/e＝345.5(M+H+)。
实施例130
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺本标题化合物依照方案4制备。
A)5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(依照实施例119步骤A-B制备)(0.31g，1.39mmol)于二甲基甲酰胺(20.00ml)的溶液用DIPEA(0.27g，2.08mmol)、TBTU(0.47g，1.46mmol)和6-甲基-吡啶-2-基胺(0.18g，1.66mmol)处理并且在在室温下搅拌过夜。在真空下除去挥发物，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成淡黄色固体状的2-溴-5-甲基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.16g，38％)，MS(ISP)：m/e＝314.0，312.0(M+H+)。
B)通过超声波处理和氩气鼓泡使2-溴-5-甲基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.05g，0.16mmol)和2-甲基-吡啶-3-基胺在无水二噁烷(1.50ml)的溶液脱气。加入4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.016g，0.03mmol)和二亚苄基丙酮钯氯仿配合物(0.008g，0.01mmol)并且搅拌混合物直到完全溶解。最后，该混合物用碳酸铯(0.05g，0.28mmol)处理并且并且在微波炉中于150℃下辐照13分钟。在真空下除去溶剂，残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇/氨)纯化以生成淡黄色固体状的标题化合物(0.015g，28％)，
MS(ISP)：m/e＝340.1(M+H+)。
实施例131
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝327.3(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备，但是步骤B利用吡嗪-2-基胺实施。
实施例132
2-甲基-5-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝327.3(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备，但是步骤B利用嘧啶-2-基胺实施。
实施例133
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝326.1(M+H+)，依照实施例130所述步骤A-B制备，但是步骤B利用吡啶-2-基胺实施。
实施例134
2-甲基-5-(哒嗪-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝327.3(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备，但是步骤B利用哒嗪-3-基胺实施。
实施例135
乙酸6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝384.1(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备。但是，步骤A使用乙酸6-氨基-吡啶-2-基甲酯并且利用如下所述的不同缩合方案实施。
5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(依照实施例119步骤A-B制备)(0.13g，0.60mmol)于二氯甲烷(5.00ml)和DMF(0.10ml)的溶液用亚硫酰氯(0.08g，0.66mmol)处理并且在室温下搅拌4.5小时。之后，加入6-氨基-吡啶-2-基甲酯(0.10g，0.60mmol)和DIPEA(0.16g，1.20mmol)，并且搅拌混合物30分钟。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成白色固体状的乙酸6-[(5-溴-2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基甲酯(0.17g，76％)，MS(ISP)：m/e＝372.0，370.0(M+H+)。
乙酸6-[(5-溴-2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基甲酯然后在步骤B与吡啶-3-基胺偶联以生成标题化合物。
乙酸6-氨基-吡啶-2-基甲酯依照下述方案制备：
Figure A20068000797400931
A)吡啶-2，6-二羧酸单乙酯(1.00g，5.12mmol)、三乙胺(1.04g，10.24mmol)、二苯基膦酰基氮化物(DPPA)(1.93g，7.02mmol)和叔丁醇(3.00ml)于甲苯(30.00ml)的溶液在100℃下保温20小时。然后将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后，有机层用硫酸钠干燥并且蒸发。残留物通过闪式色谱纯化以生成橙色粘稠油状的6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯(1.06g，78％)，MS(ISP)：m/e＝267.3(M+H+)。
B)6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯(1.06g，3.98mmol)的乙醇(30.00ml)溶液用氩气冲洗、用细粉化的CaCl2(0.89g，7.98mmol)处理并且在室温下搅拌5分钟。然后冷却到0℃并且分次加入硼氢化钠。该混合物在0℃下搅拌2小时，然后倾倒在水中并且用氯仿萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥并且蒸发为浓稠的无色油(0.85g，95％)，所述油由几乎纯的(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯组成，MS(ISP)：m/e＝225.1(M+H+)，不经处理直接使用。
C)将(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，3.79mmol)溶于二氯甲烷(30.00ml)和三乙胺(1.32ml)并且用二甲基氨基吡啶(0.09g，0.76mmol)和乙酸酐(0.43g，4.17mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成白色固体状的乙酸6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基甲酯(0.85g，84％)，MS(ISP)：m/e＝267.1(M+H+)。
D)将乙酸6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基甲酯(0.85g，3.18mmol)于二氯甲烷(30.00ml)的溶液冷却到0℃并且滴加三氟乙酸(2.40ml)。在室温搅拌3小时后，再加入三氟乙酸(1.50ml)并且持续搅拌2小时。该反应混合物用1N碳酸氢钠(54.00ml)碱化到pH8。分离有机相并且用二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机层用硫酸钠干燥并且生成白色固体状的纯乙酸6-氨基-吡啶-2-基甲酯(0.54g，100％)，MS(ISP)：m/e＝167.4(M+H+)。
实施例136
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物通过水解乙酸6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯(依照实施例135制备)制备，具体如下所述。
乙酸6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯(0.046g，0.12mmol)的甲醇(20.00ml)溶液用浓度2N的NaOH水(1.00ml，2.00mmol)溶液处理。在室温搅拌15分钟后，混合物用2N HCl酸化，并且除去溶剂。残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化生成淡黄色固体状的标题化合物(0.035g，85％)，MS(ISP)：m/e＝342.1(M+H+)。
实施例137
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝343.0(M+H+)，依照实施例136所述通过水解乙酸6-{[2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯制备。
乙酸6-{[2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯依照实施例116步骤A-D制备，但是步骤D利用乙酸6-氨基-吡啶-2-基甲酯实施。
乙酸6-氨基-吡啶-2-基甲酯依照实施例135所述制备。
实施例138
乙酸2-甲基-6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-3-基酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝384.4(M+H+)，依照实施例135步骤A-B制备。但是，步骤A利用乙酸6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基酯实施，获得乙酸6-[(5-溴-2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基酯，后者用于步骤B。
乙酸6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基酯依照下述方案制备：
Figure A20068000797400951
A)在利用外部冰冷却保持0-5℃温度同时，将3-羟基-2-甲基吡啶(10.00g，91.63mmol)逐渐加入到浓硫酸(65.00ml)中。在2小时内加入浓硫酸(8.50ml)和硝酸(6.50g，103.16mmol)的混合物。将获得的混合物倾倒在冰上。加入几毫升饱和氢氧化铵促使粗2-甲基-6-硝基-吡啶-3-醇沉淀。该产物通过过滤收集并且由甲醇/水重结晶以生成纯的2-甲基-6-硝基-吡啶-3-醇(1.37g，10％)。碱化母液至pH3-4促使异构的2-甲基-4-硝基-吡啶-3-醇(主要组分)沉淀，丢弃该沉淀物。
B)2-甲基-6-硝基-吡啶-3-醇(0.77g，5.00mmol)的丙酮(50.00ml)溶液用乙酸酐(1.00g，9.80mmol)和碳酸钾(2.07g，15.00mmol)处理。该混合物在室温下搅拌1小时然后过滤，用丙酮洗涤。除去溶剂，获得白色固体状的乙酸2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基酯(0.75g，77％)，MS(ISP)：m/e＝196.1(M+)，该产物不经处理直接使用。
C)将乙酸2-甲基-6-硝基-吡啶-3-基酯(0.30g，1.53mmol)溶于乙醇。加入10％Pd/C(0.04g，0.38mmol)，将该混合物置于氢气氛下并且在室温下剧烈搅拌50分钟。滤除催化剂，用乙醇洗涤，在真空下除去溶剂以生成白色固体状的乙酸6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基酯(0.24g，95％)，MS(ISP)：m/e＝166.2(M+)，该产物不经处理直接使用。
实施例139
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝342.1(M+H+)，依照实施例136通过水解乙酸2-甲基-6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-3-基酯(按照实施例138所述制备)制备。
实施例140
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝343.0(M+H+)，依照实施例136所述通过水解乙酸2-甲基-6-{[2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-3-基酯制备。
乙酸2-甲基-6-{[2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-3-基酯依照实施例116步骤A-D制备，但是步骤D利用乙酸6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基酯实施。
乙酸6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基酯依照实施例138所述制备。
实施例141
3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝401.4(M+H+)，依照实施例130步骤A-B所述制备，但是步骤A利用3-氯苯胺实施，获得5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺。该产物在步骤B与3-氨基-苯甲酸甲酯偶联。
实施例142
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝374.5(M+H+)，通过还原3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯(依照实施例141所述制备)制备，具体如下所述。
3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯(0.02g，0.05mmol)的THF(1.00ml)溶液在室温下用氢化锂铝(0.008g，0.20mmol)处理并且在室温下搅拌30分钟。该反应混合物通过一滴5N NaOH和硫酸钠淬灭。过滤固体并且蒸发母液。残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成淡棕色胶状的标题化合物(0.02g，90％)。
实施例143
5-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝401.3(M+H+)，依照实施例141步骤A-B制备，但是步骤B利用N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺实施。
实施例144
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝423.2(M+H+)，依照实施例141步骤A-B制备，但是步骤B利用3-氨基-苯磺酰胺实施。
实施例145
{3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝473.6(M+H+)，依照实施例141步骤A-B制备，但是步骤B利用(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯实施。
实施例146
5-(3-氨基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝373.1(M+H+)，通过{3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(依照实施例145所述制备)脱保护制备，具体如下所述。
{3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(0.02g，0.04mmol)的二氯甲烷(0.50ml)溶液用三氟乙酸(0.10ml)处理并且在室温下搅拌5分钟。该反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠淬灭。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，以生成标题化合物(0.015g，94％)。
实施例147
3-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝382.9(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备，但是步骤B利用3-氨基-苯甲酸甲酯实施。
实施例148
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝354.9(M+H+)，通过用氢化锂铝还原3-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯(依照实施例147所述制备)制备，具体按照实施例142所述。
实施例149
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝403.4(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备，但是步骤B利用3-甲磺酰基-苯基胺实施。
实施例150
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝403.9(M+H+)，依照实施例130步骤A-B制备，但是步骤B利用3-氨基-苯磺酰胺实施。
实施例151
5-二甲基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝277.1(M+H+)，通过用二甲胺还原2-溴-5-甲基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(依照实施例130所述制备)制备，具体如下所述。
将2-溴-5-甲基-噻吩-3-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(0.05g，0.16mmol)溶于二甲胺的甲醇(2.00ml)2N溶液。该混合物在50℃下搅拌48小时(在第一个24小时后，加入另外1.00ml二甲胺溶液)。然后蒸发挥发物，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，获得白色固体状的标题化合物(0.02g，45％)。
实施例152
2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物依照方案2和3制备。
A)亚硝酸钠(57.30g，830.60mmol)水(710.00ml)溶液用氰基乙酸乙酯(100.00g，884.00mmol)处理。在45分钟内滴加85％正磷酸(36.60ml，540.00mmol)，同时借助冰浴使反应混合物的温度保持低于35℃。在添加结束后，将混合物温热到40℃并且搅拌1小时。在45℃下用发烟HCl(73.90ml，880.00mmol)使该反应淬灭，然后使混合物冷却到室温并且在0℃下过夜以完全沉淀。过滤固体，用水洗涤滤液并且在高真空下干燥过夜以生成70g白色晶体状的氰基-肟基-乙酸乙酯。通过用醚萃取母液获得第二批次产品(44.00g，总收率91％)。
B)将氰基-肟基-乙酸乙酯(30.00g，211.10mmol)分次加入水(766.00ml)和饱和碳酸氢钠(192.00ml)溶液中。然后在5分钟内加入连二硫酸钠(73.50g，422.00mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷萃取四次。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并且蒸发以提供淡黄色油状氨基氰基乙酸乙酯(11.80g，44％)。
C)将氨基氰基乙酸乙酯(1.00g，7.80mmol)的乙酸乙酯(16.00ml)溶液冷却到0℃并且用二甲基氨基吡啶(0.09g，0.78mmol)和二环己基碳二亚胺(1.93g，9.36mmol)处理。分次加入3-甲氧基-丙酸(0.81g，7.80mmol)。在添加完成后，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。滤除二环己基脲，将母液用水洗涤、用硫酸钠干燥并且蒸发。残留物通过在二异丙醚中研磨生成氰基-(3-甲氧基-丙酰胺基)-乙酸乙酯(1.27g，76％)，MS(ISP)：m/e＝215.3(M+H+)。
D)氰基-(3-甲氧基-丙酰胺基)-乙酸乙酯(0.95g，4.44mmol)于甲苯(11.00ml)的悬浮液用氩气冲洗。立刻加入2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(0.90g，2.22mmol)并且在110℃下加热混合物2小时。蒸发甲苯，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成5-氨基-2-(2-甲氧基-乙基-)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.42g，40％)，MS(ISP)：m/e＝231.1(M+H+)。
E)在微波小瓶中装入Pd2dba3-氯仿配合物(0.09g，0.09mmol)、Xantphos(0.17g，0.30mmol)和碳酸铯(1.00g，3.06mmol)，密封并且用氩气冲洗。通过超声波处理和用氩气鼓泡使5-氨基-2-(2-甲氧基-乙基-)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.40g，1.75mmol)和3-溴吡啶(0.28g，1.75mmol)于二噁烷(5.80ml)的溶液脱气，然后转入反应小瓶中。在于室温搅拌5分钟后，反应混合物在微波炉中于150℃下辐照10分钟。该混合物用THF稀释，然后过滤并且蒸发母液。残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化以生成2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.18g，40％)，MS(ISP)：m/e＝308.3(M+H+)。
F)2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.17g，0.56mmol)于甲醇(1.00ml)的溶液用2.55N KOH水(0.66ml)溶液处理。将混合物在55℃下搅拌40分钟，然后蒸发挥发物。将残留物再溶于水(1.30ml)并且用1N HCl酸化至pH3。过滤并且在真空下干燥得到2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(0.08g，50％)，MS(ISP)：m/e＝278.1(M-H)。
G)2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(0.032g，0.11mmol)的二甲基甲酰胺(1.00ml)溶液用DIPEA(0.042g，0.33mmol)、TBTU(0.053g，0.16mmol)和6-甲基-吡啶-2-基-胺(0.018g，0.16mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过直接注入制备型HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18，21.2x50mm，5μm，梯度乙腈/水+0.1％甲酸)纯化。获得白色固体状的标题化合物(0.011g，27％)，MS(ISP)：m/e＝370.1(M+H+)。
实施例153
2-甲氧基甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝356.4(M+H+)，依照实施例152步骤A-G制备，但是步骤C用可选择的偶联方法替代，具体如下所述。
将氨基氰基乙酸乙酯(1.00g，7.80mmol)的二氯甲烷(15.00ml)溶液冷却到0℃并且用吡啶(0.62g，7.80mmol)处理。在15分钟内滴加甲氧基-乙酰氯(0.85g，7.80mmol)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，然后温热到室温并且搅拌10分钟。蒸发挥发物，将残留物再溶于二氯甲烷并且用水洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残留物在二丙醚中研磨以生成氰基-(2-甲氧基-乙酰氨基)-乙酸乙酯(1.04g，66％)，MS(ISP)：m/e＝201.1(M+H+)。
在步骤D将氰基-(2-甲氧基-乙酰氨基)-乙酸乙酯环化为5-氨基-2-甲氧基甲基-噻唑-4-甲酸乙酯，后者用于步骤E以产生2-甲氧基甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物在步骤F水解为2-甲氧基甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸，后者用于步骤G以生成标题化合物。
实施例154
2-环丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝352.3(M+H+)，依照实施例153步骤A-G制备，但是步骤C利用环丙基甲酰氯实施，获得氰基-(环丙基羰基-氨基)-乙酸乙酯，后者在步骤D环化为5-氨基-2-环丙基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物用于步骤E以生成2-环丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯，后者在步骤F水解为2-环丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸。按照步骤G所述偶联生成标题化合物。
实施例155
2-环丁基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝366.0(M+H+)，依照实施例153步骤A-G制备，但是步骤C利用环丁基甲酰氯实施，获得氰基-(环丁基羰基-氨基)-乙酸乙酯，后者在步骤D环化为5-氨基-2-环丁基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物用于步骤E以生成2-环丁基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯，后者在步骤F水解为2-环丁基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸。按照步骤G所述偶联生成标题化合物。
实施例156
2-乙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.3(M+H+)，依照实施例153步骤A-G所述制备，但是步骤C利用丙酰氯实施，获得氰基-丙酰胺基-乙酸乙酯，其在步骤D环化为5-氨基-2-乙基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物用于步骤E以生成2-乙基-5-(吡啶-3-基氰基)-噻唑-4-甲酸乙酯，后者在步骤F水解为2-乙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸，依照步骤G所述偶联生成标题化合物。
实施例157
2-丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝354.0(M+H+)，依照实施例153步骤A-G所述制备，但是步骤C利用丁酰氯实施，获得丁酰氨基-氰基-乙酸乙酯，其在步骤D环化为5-氨基-2-丙基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物用于步骤E以生成2-丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯，后者在步骤F水解为2-丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸。依照步骤G所述偶联生成标题化合物。
实施例158
2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝352.3(M+H+)，依照实施例153步骤A-G制备，但是步骤C利用异丁酰氯实施，获得氰基-异丁酰氨基-乙酸乙酯，其在步骤D环化为5-氨基-2-异丙基-噻唑-4-甲酸乙酯。该产物用于步骤E以生成2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯，后者在步骤F水解为2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸。按照步骤G所述偶联以生成标题化合物。
实施例159
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物依照方案7所述制备。
A)5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(依照实施例119，步骤A-B制备)(1.50g，6.75mmol)的甲醇(80.00ml)溶液用HCl于醚(3.00ml)的饱和溶液处理。回流加热该反应混合物3小时，然后除去挥发物。残留物通过闪式色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化获得白色固体状的5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯(1.30g，82％)，MS(ISP)：m/e＝235.9，237.9(M+H+)。
B)2-氨基-5-氟吡啶(6.0g，53mmol)于40ml无水二噁烷的溶液在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，26.8ml，53mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲酯(4.2g，18mmol)于40mL无水二噁烷的溶液并且回流该反应混合物4小时。按序加入10ml水和10g硫酸钠并且过滤。蒸发滤液，残留物通过闪式色谱(己烷，乙酸乙酯)纯化以生成白色固体状的5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(3.0g，53％)，MS(ISP)：m/e＝318.0(M+H+)。
C)通过超声波处理和氩气鼓泡使5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(0.24g，0.76mmol)和2-甲基-吡啶-3-基胺(0.099g，0.92mmol)于无水二噁烷(12ml)的溶液脱气。加入4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.149g，0.26mmol)和二亚苄基丙酮钯-氯仿配合物(0.081g，0.08mmol)并且连续搅拌直到完全溶解。最后，用碳酸铯(0.495g，1.52mmol)处理该混合物并且在微波炉中分别于100℃下辐照10分钟，130℃下辐照10分钟和150℃下辐照10分钟。在真空下除去溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷，乙酸乙酯)纯化以生成淡棕色固体状的化合物(0.178g，68％)，MS(ISP)：m/e＝344.0(M+H+)。
实施例160
5-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝421.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用2-氟-5-甲磺酰基-苯胺实施。
实施例161
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝404.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3-氨基苯磺酰胺实施。
实施例162
2-甲基-5-((6-三氟甲基-吡啶-3-基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝394.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C所述制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶实施。
实施例163
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物依照方案8所述制备。
A)在氩气下将2-乙酰氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)于甲苯(25.00ml)的悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)在微波小瓶中装入5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.300g，1.61mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.28g，0.48mmol)和二亚苄基丙酮钯(Pd2dba3)-氯仿配合物(0.17g，0.16mmol)。加入脱气二噁烷(15.00ml)，接着加入3-溴苯磺酰胺(0.38g，1.61mmol)和碳酸铯(0.93g，2.87mmol)。然后在微波炉中于150℃下辐照该小瓶15分钟。用THF稀释该混合物并过滤固体，用THF洗涤。蒸发滤液，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化以生成灰白色固体状的2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.13g，24％)，MS(ISP)：m/e＝342.1(M+H+)。
C)在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，0.69ml，1.38mmol)处理2-氨基-5-氟吡啶(0.15g，1.38mmol)于10ml无水二噁烷的溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸乙酯(0.12g，0.35mmol)并且回流反应混合物4小时。依次加入1ml水和2g硫酸钠并过滤。蒸发滤液，残留物通过闪式色谱(庚烷，乙酸乙酯)纯化以生成灰白色固体状的2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(0.004g，3％)，MS(ISP)：m/e＝408.4(M+H+)。
实施例164
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-3-基胺实施。
实施例165
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝407.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用3-甲基磺酰基苯胺实施。
实施例166
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝331.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用氨基吡嗪实施。
实施例167
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝364.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用5-氯吡啶-3-胺实施。
实施例168
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用2-氨基-5-甲基吡啶实施。
实施例169
5-(4-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝363.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氯-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用4-氟苯胺实施。
实施例170
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氯-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用5-氨基嘧啶实施。
实施例171
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施。
实施例172
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝360.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氯-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-3-基胺实施。
实施例173
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氯-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用氨基吡嗪实施。
实施例174
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝360.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用5-氯吡啶-3-胺实施。
实施例175
5-((3-二氟甲氧基-苯基)氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝395.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C所述制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用3-(二氟甲氧基)苯胺实施。
实施例176
5-(3-二乙基氨磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝464.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用3-氨基-N，N-二乙基-苯磺酰胺实施。
实施例177
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝380.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氯-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用5-氯吡啶-3-胺实施。
实施例178
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝355.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴吡啶-3-腈实施，步骤C利用2-氨基-5-氟吡啶实施。
实施例179
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝352.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴吡啶-3-腈实施，步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施。
实施例180
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3-溴-4-甲基吡啶实施，步骤C利用2-氨基-5-氟吡啶实施。
实施例181
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝328.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用5-氨基嘧啶实施。
实施例182
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴吡啶-3-腈实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施。
实施例183
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝352.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴吡啶-3-腈实施，步骤C利用2-氨基-4-甲基嘧啶实施。
实施例184
2-甲基-5-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝393.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺实施。
实施例185
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝360.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C所述制备，但是步骤B利用3-溴-4-甲基吡啶实施，步骤C利用4-氨基-2-氯吡啶实施。
实施例186
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝404.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3-溴-5-甲磺酰基-吡啶实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施。
实施例187
5-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3-氟-苯胺实施。
实施例188
2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝341.3(M+H+)，作为2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺(实施例190)的副产物，通过三甲铝试剂用氯取代甲基而获得。
实施例189
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3-氨基苄腈实施。
实施例190
2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝361.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-氯-3-甲基-哒嗪实施，步骤C利用4-氨基-2-氯吡啶实施。
实施例191
5-(3-乙基氨磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝436.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-5-氟吡啶实施，步骤C利用3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺实施。
实施例192
5-(异噁唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝317.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3-氨基异噁唑实施。
实施例193
5-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用2-氨基-异烟酸腈实施。
实施例194
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝362.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3，5-二氟-苯胺实施。
实施例195
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝360.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用4-氨基-2-氯吡啶实施。
实施例196
5-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝361.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用4-氯-吡啶-2-基胺实施。
实施例197
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝364.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴嘧啶实施，步骤C利用3-氯-4-氟-苯胺实施。
实施例198
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-氟-吡啶-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝408.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3-溴-5-甲磺酰基-吡啶实施，步骤C利用2-氨基-5-氟吡啶实施。
实施例199
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝405.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3-溴-5-甲磺酰基-吡啶实施，步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施。
实施例200
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝404.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3-甲基磺酰基苯胺实施。
实施例201
5-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝343.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3-氟苯胺实施。
实施例202
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝361.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3，5-二氟苯胺实施。
实施例203
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴嘧啶实施，步骤C利用4-氟-3-甲基-苯胺实施。
实施例204
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-乙基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝341.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3-溴吡啶实施，步骤C利用2-乙基-4-氨基-嘧啶实施。
实施例205
环丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸环丙基甲酯
A)在氩气下将2-乙酰氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)于甲苯(25.00ml)的悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.200g，1.07mmol)溶于10mL无水DMF。加入碳酸钾(0.45g，3.26mmol)和环丙基甲基溴(0.166g，1.23mmol)并且在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用100mL水稀释并且用乙酸乙酯(50mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物通过庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100在硅胶上通过闪式色谱梯度洗脱，得到5-(环丙基甲氧基羰基-(环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(140mg，39％)。
C)2-甲基-4-氨基-嘧啶(0.184g，1.68mmol)的10ml无水二噁烷溶液在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，0.84ml，1.68mmol)处理。混合物在室温下搅拌1小时。加入5-(环丙基甲氧基羰基-(环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.135g，0.40mmol)并且回流该反应混合物4小时。依次加入1ml水和2g硫酸钠并且过滤。蒸发滤液，残留物利用庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100通过闪式色谱梯度洗脱纯化以生成无色油状的环丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸环丙基甲酯(0.101g，63％)，MS(ISP)：m/e＝402.5(M+H+)。
实施例206
2-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备。但是，步骤B利用3，5-二氯吡啶实施，步骤C利用2-氨基-5-氟吡啶实施。通过三甲基铝试剂用甲基取代氯。
实施例207
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝361.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备。但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用4-氨基-2-氯苯胺实施。
实施例208
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
将环丙基甲基-[2-甲基4-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸环丙基甲酯(实施例205，0.091g，0.227mmol)溶于1mL三氟乙酸并且在50℃下搅拌3小时。该反应混合物用20mL饱和碳酸氢钠溶液稀释并且用乙酸乙酯(30mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物在硅胶上利用庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100闪式色谱梯度洗脱以生成白色固体状的所需化合物(37mg，54％)，MS(ISP)：m/e＝304.0(M+H+)。
实施例209
5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝369.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备。但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤C利用3-氨基苯甲酰胺实施。
实施例210
2-甲基-5-((3-三氟甲基-苯基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝393.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备。但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3-氨基三氟甲苯实施。
实施例211
5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝368.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备。但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3-氨基苯甲酰胺实施。
实施例212
5-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝356.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备。但是步骤B利用5-溴-3-甲氧基-吡啶实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施。
实施例213
2-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备。但是步骤B利用5-溴-3-甲基吡啶实施，步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施。
实施例214
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺本标题化合物依照方案9所述制备。
A)在氩气下将2-乙酰基氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)于甲苯(25.00ml)的悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.40g，2.15mmol)溶于20ml无水THF中。加入双碳酸二叔丁酯(0.526g，4.41mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.036g，0.3mmol)并且在70℃下搅拌该反应混合物过夜。蒸发溶剂，将残留物吸收于20mL饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯(30mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相闪式色谱处理以生成淡黄色固体状的5-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.553g，90％)，MS(ISP)：m/e＝287.1(M+H+)。
C)在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，2.88ml，5.77mmol)处理2-甲基-吡啶-4-基胺(0.623g，5.77mmol)的20ml无水二噁烷溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入5-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.55g，1.92mmol)并且回流反应混合物4小时。依次加入1ml水和2g硫酸钠并且过滤。蒸发滤液，残留物通过用庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相在硅胶上闪式色谱纯化以生成淡黄色固体状的[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.555g，83％)，MS(ISP)：m/e＝349.5(M+H+)。
D)将[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.532g，1.53mmol)溶于12mL三氟乙酸并且室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用2N碳酸钠溶液处理直到pH10并且用乙酸乙酯(50mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相的闪式色谱处理以生成淡黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.361g，95％)，MS(ISP)：m/e＝249.1(M+H+)。
E)将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.15g，0.605mmol)溶于5mL无水DMF。加入3，5-二氟吡啶(0.213g，1.85mmol)和碳酸铯(0.59g，1.85mmol)。该反应混合物在150℃下用微波辐照45分钟，用100mL水稀释并且用乙酸乙酯(50mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相的闪式色谱处理以生成灰白色固体状的标题化合物(0.135g，65％)，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)。
实施例215
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝350.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用3-氨基苄腈实施。
实施例216
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用5-氨基-1-甲基吡唑实施。
实施例217
3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝383.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用甲基-3-氨基苯甲酸酯实施。
实施例218
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝361.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤C利用2，5-二氟苯胺实施。
实施例219
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝327.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3-溴-吡啶实施，步骤C利用2-氨基-4-甲基嘧啶实施。
实施例220
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝381.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用4-氨基-2-氯吡啶实施，步骤C利用3，5-二氟苯胺实施。
实施例221
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
将3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯(实施例222，0.425g，1.11mmol)溶于15mL无水THF。加入氢化锂铝(0.169g，4.44mmol)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。缓慢地加入水(0.169mL)、15％NaOH(0.169mL)和水(0.507mL)，过滤反应混合物并且蒸发。粗产物从乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶以生成黄色固体状的标题化合物(0.257g，65％)，MS(ISP)：m/e＝355.3(M+H+)。
实施例222
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用4-氨基-2-氯吡啶实施，步骤C利用2-氨基吡啶实施。
实施例223
2-甲基-5-((5-三氟甲基-吡啶-3-基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物依照方案9所述制备
A)在氩气下将2-乙酰基氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)于甲苯(25.00ml)的悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.40g，2.15mmol)溶于20ml无水THF。加入双碳酸二叔丁酯(0.526g，4.41mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.036g，0.3mmol)并且在70℃下搅拌该反应混合物过夜。蒸发溶剂，将残留物吸收于20mL饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯(30mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100闪式色谱处理以生成淡黄色固体状的5-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.553g，90％)，MS(ISP)：m/e＝287.1(M+H+)。
C)在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，2.88ml，5.77mmol)处理2-甲基-吡啶-4-基胺(0.623g，5.77mmol)于20ml无水二噁烷的溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入5-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.55g，1.92mmol)并且回流反应混合物4小时。依次加入1ml水和2g硫酸钠并且过滤。蒸发滤液，残留物通过用庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相在硅胶上闪式色谱纯化以生成淡黄色固体状的[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.555g，83％)，MS(ISP)：m/e＝349.5(M+H+)。
D)将[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.532g，1.53mmol)溶于12mL三氟乙酸并且在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用2N碳酸钠溶液处理直到pH10并且用乙酸乙酯(50mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相的闪式色谱处理以生成淡黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.361g，95％)，MS(ISP)：m/e＝249.1(M+H+)。
E)在微波小瓶中装入5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.200g，0.806mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.159g，0.275mmol)和二亚苄基丙酮钯(Pd2dba3)-氯仿配合物(0.086g，0.083mmol)。加入脱气二噁烷(10ml)，接着加入3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(0.223g，0.991mmol)和碳酸铯(0.527g，1.62mmol)。然后该小瓶在微波炉中150℃下辐照90分钟。混合物用THF稀释，过滤固体，并且用THF洗涤。蒸发滤液，残留物用梯度变化的二氯甲烷/甲醇100∶0->90∶10为流动相在硅胶上进行闪式色谱处理以生成灰白色固体状的标题化合物(0.147g，46％)，MS(ISP)：m/e＝394.0(M+H+)。
实施例224
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用2-氯-4-氟吡啶实施。
实施例225
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝380.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用4-氨基-2-氯吡啶实施，步骤C利用4-氨基-2-氯吡啶实施。
实施例226
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物依照方案9所述制备。
A)在氩气下将2-乙酰基氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)于甲苯(25.00ml)的悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.40g，2.15mmol)溶于20ml无水THF。加入双碳酸二叔丁酯(0.526g，4.41mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.036g，0.3mmol)并且在70℃下搅拌该反应混合物过夜。蒸发溶剂，将残留物吸收于20mL饱和碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯(30mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相的闪式色谱处理以生成淡黄色固体状的5-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.553g，90％)，MS(ISP)：m/e＝287.1(M+H+)。
C)在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，2.88ml，5.77mmol)处理2-甲基-吡啶-4-基胺(0.623g，5.77mmol)的20ml无水二噁烷溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入5-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.55g，1.92mmol)并且回流反应混合物4小时。依次加入1ml水和2g硫酸钠并且过滤。蒸发滤液，残留物通过用庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相在硅胶上闪式色谱纯化以生成淡黄色固体状的[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.555g，83％)，MS(ISP)：m/e＝349.5(M+H+)。
D)将[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.532g，1.53mmol)溶于12mL三氟乙酸并且在室温下搅拌30分钟。该反应混合物用2N碳酸钠溶液处理直到pH10并且用乙酸乙酯(50mL/次)萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过在硅胶上用梯度变化的庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相闪式色谱处理以生成淡黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.361g，95％)，MS(ISP)：m/e＝249.1(M+H+)。
E)5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.200g，0.806mmol)用环丙甲醛(0.230g，3.22mmol)和四异丙基-正钛酸酯(0.916g，3.22mmol)处理并且在室温下搅拌过夜。加入乙醇(5mL)和氰基硼氢化钠(0.213g，3.22mmol)并且搅拌反应混合物5小时。将水(0.5mL)加入该反应混合物并且蒸发溶剂。残留物通过用梯度变化的乙酸乙酯/甲醇100∶0->90∶10为流动相在硅胶上闪式色谱纯化以生成淡黄色固体状的标题化合物(0.110g，45％)，MS(ISP)：m/e＝303.1(M+H+)。
实施例227
5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝356.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用5-溴-3-吡啶甲醇实施。
实施例228
5-(2-氰基-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.4(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用4-溴-吡啶-2-腈实施。
实施例229
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝349.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用4-氨基-2-氯吡啶实施，步骤C利用5-氨基-1-甲基-吡唑实施。
实施例230
5-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝377.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用1-溴-3-氯-5-氟-苯实施。
实施例231
5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-烟酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝369.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用5-溴-烟酰胺实施。
实施例232
2-甲基-5-(5-氨磺酰基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝405.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用5-溴-吡啶-3-磺酰胺实施。
实施例233
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝375.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用3-氨基苯甲醇实施。
实施例234
5-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝368.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用3-氯-5-氟-苯基氰实施。
实施例235
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物依照方案10所述制备
A)向5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(依照实施例164步骤A和B所述使用2-甲基-吡啶-4-基胺制备)(0.30g，0.96mmol)的15mL二氯甲烷溶液中加入间-氯过苯甲酸(70％，0.474g，1.92mmol)，并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)并且用二氯甲烷萃取混合物三次，合并有机层用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(0.315g，100％)，MS(ISP)：m/e＝328.1(M+)不经任何纯化直接用于下一步骤。
B)向5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.315g，0.96mmol)于15mL二氯甲烷的溶液中加入三氟乙酸(0.605g，2.88mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。蒸发溶剂，残留物通过在硅胶上利用梯度变化的二氯甲烷/甲醇100∶0->90∶10为流动相的闪式色谱纯化生成淡黄色固体状的5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.137g，43％)，MS(ISP)：m/e＝330.1(M+H+)。
C)在微波小瓶中装入5-溴-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-酰胺(0.135g，0.411mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(0.81g，0.140mmol)和二亚苄基丙酮钯(Pd2dba3)-氯仿配合物(0.044g，0.043mmol)。加入脱气二噁烷(10ml)，接着加入3，5-二氟苯胺(0.064g，0.496mmol)和碳酸铯(0.271g，0.831mmol)。该小瓶然后在微波炉中于150℃下辐照40分钟。混合物用THF稀释，过滤固体，并且用THF洗涤。蒸发滤液，残留物通过在硅胶上利用梯度变化二氯甲烷/甲醇100∶0->90∶10为流动相的闪式色谱纯化生成灰白色标题化合物(0.013g，8％)，MS(ISP)：m/e＝377.4(M+H+)。
实施例236
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺本标题化合物依照方案10所述制备。
A)在氩气下将2-乙酰基氨基-氰基乙酸乙酯(1.70g，10.00mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷环丁烷2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(2.02g，5.00mmol)于甲苯(25.00ml)的悬浮液加热到110℃并且搅拌22小时。然后蒸发溶剂，残留物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成黄色固体状的5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.94g，50.5％)，MS(ISP)：m/e＝187.3(M+H+)。
B)用环丙甲醛(0.230g，3.22mmol)和四异丙基-正钛酸酯(0.916g，3.22mmol)处理氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯(0.15g，0.806mmol)、环丙甲醛(0.23g，3.29mmol)并且在室温下搅拌过夜。加入乙醇(5mL)和氰基硼氢化钠(0.213g，3.22mmol)并且搅拌反应混合物5小时。将水(0.5mL)加入到该反应混合物并且蒸发溶剂。残留物通过用梯度变化的乙酸乙酯/甲醇100∶0->90∶10为流动相在硅胶上闪式色谱纯化以生成黄色油状的5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸异丙酯(0.170g，83％)，MS(ISP)：m/e＝255.3(M+H+)。
C)2-氨基-2-氯吡啶(0.266g，2.07mmol)于7ml无水二噁烷的溶液在0℃下用三甲基铝(2M，于己烷中，1.00ml，2.00mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸异丙酯(0.170g，0.669mmol)并且回流该反应混合物5小时。依次加入1ml水和2g硫酸钠并且过滤。蒸发滤液，残留物通过用庚烷/乙酸乙酯100∶0->0∶100为流动相在硅胶上进行闪式色谱纯化生成黄色固体状的标题化合物(0.030g，14％)，MS(ISP)：m/e＝323.5(M+H+)。
实施例237
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝364.3(M+H+)，依照实施例214步骤A-E制备，但是步骤C利用2-氨基-2-氯吡啶实施，步骤E利用3，5-二氟吡啶实施。
实施例238
5-(3-咪唑-1-基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝391.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用1-(3-氯苯基)咪唑实施。
实施例239
2-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝405.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-吡啶-4-基胺实施，步骤E利用3-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑实施。
实施例240
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝367.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用2-氨基-4-甲基噻唑实施。
实施例241
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝350.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用2-氨基-4-甲基噻唑实施。
或者，本标题化合物可以依照实施例163的步骤A-C使用3-溴-5-氟吡啶(制备在下文的实施例P描述)制备，不同之处在于步骤B实施过程中用传统加热替代微波。
实施例242
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝345.0(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用3，5-二氟吡啶实施。
实施例243
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝345.0(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用2-氯-4-氟吡啶实施。
实施例244
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝348.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用2-氨基-5-氟吡啶实施。
实施例245
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝333.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用3-氨基-1-甲基吡唑实施。
实施例246
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.0(M+H+)，依照实施例226步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用3-吡啶甲醛实施。
实施例247
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝330.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用5-氨基-1-甲基吡唑实施。
实施例248
5-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用5-氨基-1-乙基-吡唑实施。
实施例249
5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-
酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用5-氨基-1，3-二甲基吡唑实施。
实施例250
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝330.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用1-甲基-1H-吡唑-4-基胺实施。
实施例251
2-甲基-5-(3-甲基-异噁唑-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝331.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用3-氨基-5-甲基异噁唑实施。
实施例252
2-甲基-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝347.3(M+H+)，依照实施例226步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用四氢吡喃基-4-甲醛实施。
实施例253
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝330.0(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例254
5-(3，5-二氟-苄基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝375.4(M+H+)，依照实施例226步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用3，5-二氟苯甲醛实施。
实施例255
2-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.3(M+H+)，依照实施例226步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用2-吡啶甲醛实施。
实施例256
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝329.0(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-嘧啶实施，步骤E利用1-甲基-1H-吡唑-4-基胺实施。
实施例257
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C所述制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺实施。
实施例258
5-(5-二氟甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝376.4(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用5-二氟甲基-吡啶-3-基胺实施。
实施例259
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝368.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑实施。
实施例260
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝350.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C所述制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例261
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝404.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺实施。
实施例262
2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝332.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用2-氨基噻唑实施。
实施例263
2-甲基-5-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝343.3(M+H+)，依照实施例226步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛实施。
实施例264
2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝392.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基胺实施。
实施例265
2-甲基-5-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝405.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺实施。
实施例266
{3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝454.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯实施。
实施例267
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝454.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤E利用5-氯吡啶-3-胺实施。
实施例268
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝316.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤E利用5-氨基嘧啶实施。
实施例269
5-(4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝354.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-腈实施。
实施例270
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝390.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例271
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝369.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用5-氨基-3-环丙基-1-甲基吡唑实施。
实施例272
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝318.0(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤E利用5-氨基-1-甲基吡唑实施。
实施例273
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝349.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E所述制备，但是步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤E利用4-氨基-2-氯吡啶实施。
实施例274
5-(3-甲氧基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝369.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用3-甲氧基甲基-苯基胺实施。
实施例275
2-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-乙基-)-2H-吡唑-3-基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝397.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用2-(2，2，2-三氟-乙基-)-2H-吡唑-3-基胺实施。
实施例276
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝358.3(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用5-氨基-3-环丙基-1-甲基吡唑实施，步骤E利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例277
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝417.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用N-(3-氨基-苄基)-乙酰胺实施。
实施例278
5-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝357.1(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤E利用5-氨基-3-氟苄腈实施。
实施例279
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝393.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用4-环丙基-噻唑-2-基胺实施。
实施例280
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲氧基甲基-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝390.1(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用3-甲氧基甲基-苯基胺实施。
实施例281
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝394.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例282
5-[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基氨基]-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝396.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用N-(3-氨基-苄基)-乙酰胺实施。
实施例283
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝429.3(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用5-氨基-3-环丙基-1-甲基吡唑实施，步骤E利用4-三氟甲基-噻唑-2-基胺实施。
实施例284
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝379.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶实施(Sanchez & al.，J.Heterocycl.Chem.24，215(1987)。
实施例285
2-甲基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝397.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤E利用2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺实施。
实施例286
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝376.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用4-环丙基-噻唑-2-基胺实施。
实施例287
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲氧基甲基-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝373.1(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用3-甲氧基甲基-苯基胺实施。
实施例288
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝397.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺[CAS 640768-40-7]实施。
实施例289
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝377.4(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3，5-二氟吡啶实施，步骤C利用1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例290
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝386.0(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用4-三氟甲基-噻唑-2-基胺实施。
实施例291
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝315.1(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例292
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝359.0(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基胺实施。
实施例293
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝358.1(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用4-环丙基-噻唑-2-基胺实施。
实施例294
5-(3-甲氧基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝358.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤C利用3-甲氧基甲基-苯基胺实施。
实施例295
5-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝292.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤C利用氨基甲基环丙烷实施。
实施例296
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝344.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤C利用3-氨基苯甲醇实施。
实施例297
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝354.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用2-氨基-1，3，4-噻二唑实施。
实施例298
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝332.0(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用2-氨基-4-甲基噻唑实施。
实施例299
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸噻唑-2-基酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝318.1(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用2-氨基噻唑实施。
实施例300
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.1(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用3-氨基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑实施。
实施例301
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝350.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤C利用2，5-二氟苯胺实施。
实施例302
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝375.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用5-氨基-3-环丙基-1-甲基吡唑实施。
实施例303
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝366.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用4-氨基-2-氯吡啶实施。
实施例304
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-乙基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.1(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用4-乙基-噻唑-2-基胺[CAS 34631-53-3]实施。
实施例305
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝333.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用5-氨基嘧啶实施。
实施例306
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝335.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用1-甲基-1H-吡唑-4-基胺实施。
实施例307
5-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝309.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用氨基甲基环丙烷实施。
实施例308
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝332.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用2-氨基吡啶实施。
实施例309
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝339.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺实施，步骤C利用3-氨基苄腈实施。
实施例310
5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝349.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用5-氨基-1，3-二甲基吡唑实施。
实施例311
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝335.4(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用3-氨基-1-甲基吡唑实施。
实施例312
2-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝339.1(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用4-氨基四氢吡喃实施。
实施例313
2-甲基-5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝269.5(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用甲胺(水溶液)实施。
实施例314
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝389.3(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用1-溴-3，5-二氟苯实施，步骤C利用5-氨基-3-氟苄腈实施。
实施例315
2-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝332.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用4-氨基吡啶实施。
实施例316
5-(5-二氟甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝382.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用5-二氟甲基-吡啶-3-基胺实施。
实施例317
2-甲基-5-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝333.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用2-氨基嘧啶实施。
实施例318
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用3-吡啶甲胺实施。
实施例319
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝316.1(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用3-氨基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑实施。
实施例320
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝362.4(M+H+)，依照实施例115步骤A-E制备，但是步骤D利用3-氨基-吡啶实施，步骤E利用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺实施。
实施例321
5-二甲基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝283.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用二甲胺(40％水溶液)实施。
实施例322
5-(3，5-二氟-苄基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝381.0(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤C利用3，5-二氟苯甲胺实施。
实施例323
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝357.1(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用5-溴吡啶-3-腈实施，步骤C利用2-氨基-4-甲基噻唑实施。
实施例324
5-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝370.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤C利用2-甲氧基乙胺实施。
实施例325
5-环丙基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝289.3(M+H+)，依照实施例159步骤A-C制备，但是步骤B利用2-甲基-4-氨基-吡啶实施，步骤C利用环丙基胺实施。
实施例326
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝351.1(M+H+)，依照实施例214步骤A-E制备，但是步骤C利用4-氨基-2-甲基噻唑[CAS103392-01-4]实施，步骤E利用3，5-二氟吡啶实施。
实施例327
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝366.0(M+H+)，依照实施例214步骤A-E制备，但是步骤C利用4-氨基-2-甲基噻唑[CAS103392-01-4]实施，步骤E利用2-氯-4-碘吡啶实施。
实施例328
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝366.0(M+H+)，依照实施例163步骤A-C制备，但是步骤B利用3，5-二氯吡啶实施，步骤C利用2-氨基-4-甲基噻唑实施。
实施例329
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝346.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤E利用4-氯-2-甲基吡啶实施。
实施例330
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝350.3(M+H+)，依照实施例223步骤A-E制备，但是步骤C利用2-氨基-4-甲基噻唑实施，步骤E利用2-氯-4-氟吡啶实施。
中间体的合成
实施例A
5-氨基嘧啶
该化合物依照T.J.Kress在EP139477A2中的描述合成。
实施例B
3-溴-5-甲磺酰基-吡啶
该化合物依照T.Lu等人在WO2002060438A1中的描述合成。
实施例C
3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺
该化合物依照J.P.English等人在J.Am.Chem.Soc.1946，68，1039-49中的描述合成。
实施例D
2-乙基-4-氨基-嘧啶
该化合物依照D.J.Buurmann等人在J.Het.Chem.1987，24，1377-80中的描述合成。
实施例E
5-溴-吡啶-3-磺酰胺
该化合物依照Y.Morisawa等人在J.Med.Chem.1980，23，1376-80中的描述合成。
实施例F
3-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
该化合物依照M.Bettati等人在WO2002038568A1中的描述合成。
实施例G
5-氯-3-甲基-哒嗪
步骤1
3-甲基-哒嗪-2-氧化物
将3-甲基哒嗪(10g，106mmol)溶于62mL乙酸并且加入过氧化氢(溶于水，浓度30％，58mL，568mmol)。然后在回流下加热该反应混合物6小时并且蒸发溶剂。残留物吸收于200mL水中，用碳酸钠中和并且用二氯甲烷(150mL/次)萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。粗产物通过连续三次从甲苯重结晶纯化，获得白色固体状的所需产物(800mg，6％)。
步骤2
6-甲基-4-硝基-哒嗪-1-氧化物
将3-甲基-哒嗪-1-氧化物(450mg，4.09mmol)溶于2mL浓硫酸。滴加硝酸(0.47mL，11.4mmol)，在回流下加热该反应混合物4小时。将该反应混合物小心地倒入碎冰中，用二氯甲烷(50mL/次)萃取混合物三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。粗产物(270mg，42％)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3
4-溴-6-甲基-哒嗪-1-氧化物
将6-甲基-4-硝基-哒嗪-1-氧化物(270mg，1.74mmol)溶于2mL乙酸，加入乙酰溴(650mL，8.7mmol)并且在回流下加热该反应混合物1小时。将该反应混合物倒入碎冰中，加入氢氧化钠中和混合物，并且用二氯甲烷(50mL/次)萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。粗产物通过在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯80∶20->30∶70梯度)的闪式色谱纯化，获得淡棕色固体的所需产物(150mg，45％)。
步骤4
5-氯-3-甲基-哒嗪
将4-溴-6-甲基-哒嗪-1-氧化物(150mg，0.79mmol)溶于5mL氯仿。在0℃下加入三氯化磷(501mg，3.65mmol，溶于1mL氯仿)。在室温下搅拌反应混合物36小时，然后倒入碎冰中。加入碳酸钠中和该混合物并且用二氯甲烷(50mL/次)萃取三次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。粗产物通过在硅胶上(庚烷/乙酸乙酯80∶20->30∶70梯度)的闪式色谱纯化，获得棕色油状的所需产物(70mg，69％)。
实施例H
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基胺
将1-甲基-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(依照R.W.Middleton等人在Synthesis 1984，740-3的描述合成)(613 mg，4.8mmol)溶于6ml甲醇。加入披钯木炭(10％，51mg)和一水合肼(543mg，11mmol)。回流反应混合物1小时。过滤除去披钯木炭并且用甲醇洗涤。蒸除溶剂，生成白色固体状的标题化合物(469mg，99％)，MS(ISP)：m/e＝98.0(M+)。
实施例I
5-二氟甲基-吡啶-3-基胺
步骤1
(5-二氟甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(5-甲酰基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[CAS 337904-94-6](1.75g，7.9mmol)溶于40ml二氯甲烷。加入三氟化二乙氨基硫(3.8g，24mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。加入50ml饱和NaHCO3溶液使该反应混合物淬灭，并且用100ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。粗产物通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化获得黄色固体状的标题化合物(0.39g，20％)。
步骤2
5-二氟甲基-吡啶-3-基胺
将(5-二氟甲基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.2mmol)溶于10ml乙酸乙酯并且加入溶于EtOH的8M HCl(3ml，25mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。加入20ml饱和NaHCO3溶液使该反应混合物淬灭并且用50ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。获得棕色油状的标题化合物(0.158g，89％)。
实施例J
3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基胺
步骤1
1-(3-硝基-苯基)-4-三甲基硅烷基-1H-[1，2，3]三唑
将1-叠氮3-硝基-苯(CAS：1516-59-2，11.8g，72mmol)溶于20ml THF和30ml三甲硅基乙炔中。该反应混合物在60℃下搅拌3天。蒸发除去溶剂，获得棕色固体状的标题化合物(16.9g，90％)，mp75-78℃。
步骤2
1-(3-硝基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑
在室温下搅拌溶于THF的1-(3-硝基-苯基)-4-三甲基硅基-1H-[1，2，3]三唑(16.7g，64mmol)和氟化四丁基铵溶液(1M，100ml，100mmol)24小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并且用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物通过硅胶(己烷/乙酸乙酯1∶1)色谱纯化，获得棕色固体状的所需产物(9.96g，82％)，mp80-83℃。
步骤3
3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基胺
将1-(3-硝基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑(9.66g，51mmol)溶于300ml甲醇和70ml THF。加入披钯木炭(10％，500mg)并且通过氢气囊搅拌36小时。滤除披钯木炭并且用甲醇洗涤。蒸发除去溶剂以生成灰白色固体状的标题化合物(8.3g，100％)，mp71-73℃。
实施例K
3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
该化合物依照J.C.Zhou等人在WO 2002008199中的描述合成。
实施例L
1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基胺
将3-氨基吡唑(2.43g，29mmol)溶于30ml DMSO。加入氢氧化钾(4.8g，86mmol)并且在室温下搅拌混合物30分钟。加入(溴甲基)环丙烷(4.4g，32mmol)并且在室温下持续搅拌过夜。将反应混合物倒入100ml盐水中并且用100ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。通过闪式色谱分离两种regiosomers，获得棕色油状的标题化合物(1.739g，31％)。
实施例M
2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基胺
本标题化合物，MS(ISP)：m/e＝166.4(M+H+)，依照实施例L使用2，2，2-三氟乙基溴制备。通过闪式色谱分离两种regiosomers，获得棕色油状的标题化合物(7％)。
实施例N
4-环丙基-噻唑-2-基胺
将2-溴-1-环丙基-乙酮(CAS[69267-75-0]，Indian J.Chem.Sect.B，22(9)，841(1983)(1g，6.1mmol)和硫脲(0.481g，6.1mmol)于15ml甲醇的溶液回流过夜。蒸发除去溶剂，获得灰白色固体状的标题化合物(1.38g，100％)。
实施例O
1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基胺
将3-氨基吡唑(2g，23mmol)溶于15ml DMSO。加入氢氧化钾(3.8g，69mmol)并且在室温下搅拌混合物30分钟。加入2-溴乙基甲基醚(3.2g，23mmol)并且在室温下连续搅拌过夜。将该反应混合物倒入100ml盐水中并且用100ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。通过闪式色谱分离两种regiosomers，获得棕色油状的标题化合物(0.824g，25％)，MS(ISP)：m/e＝142.1(M+H+)。
实施例P
3-溴-5-氟吡啶
步骤1：3-氨基-5-溴吡啶：
在冰冷却的31.8g(0.79mol)氢氧化钠和40.7g(0.255mol)溴溶于340ml水的溶液中加入42.0g(0.209mol)可商业获得的5-溴烟酰胺。温热混合物到室温，然后在70℃下加热1小时。使获得的棕色悬浮液冷却到室温。水相用盐水饱和并且用1∶1的THF和叔丁基-甲基醚混合物萃取三次。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。真空浓缩产生39.1g黑棕色残留物，后者通过闪式色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以生成棕色固体状的标题化合物(总重70.2g，70％)，MS(ISP)：m/e＝173.1，175.1(M+H+)。
步骤2：3-溴-5-氟吡啶：
通过滴加4.19g(0.06mol)亚硝酸钠水(13ml)溶液对在-10℃下冷却的10.0g(0.058mol)3-氨基-5-溴吡啶于59ml浓度50％的四氟硼酸的溶液进行处理。在于-8℃搅拌1小时后，将150ml醚加入到棕色悬浮液中。过滤除去粗重氮盐，用醚洗涤。该粗盐然后分次加入在80℃下加热的200ml甲苯中。在90℃下搅拌1小时后，浓缩有机相。将淡黄色残留物悬浮于50ml水中并且用浓度32％的氢氧化钠溶液调节pH至11。所获得的溶液用200ml二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用水洗涤，在硫酸镁上干燥并且浓缩。15.4g粗产物(棕色油)通过真空蒸馏纯化(10mBar，35℃)，获得5.6g(0.032mol，55％)无色油状的标题化合物(ISP)：m/e＝176.1，178.1(M+H+)。

Claims (23)

1.通式(I)化合物及其可药用盐：
其中
R1为可以被一个或多个下述基团任选取代的芳基或杂芳基：-OH、氯、氟、溴、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、-(CH2)m-Ra，其中Ra为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、C1-C7-烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH(CO)-C1-C7-烷基或-O-(CO)-C1-C7-烷基；R2为H、C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基；R3为C1-C7-烷基；
-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、5或6元杂环烷基、任选被氟取代的芳基、或任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基；
C3-C6-环烷基；或
5或6元杂环烷基；或
任选被下述基团取代的芳基或杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2、C3-C6-环烷基或-O-C1-C7-烷基；
或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2、或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、C1-C7-烷氧基、CHF2、CF3、NH2、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；
m为1-4。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物及其可药用盐：
Figure A2006800079740003C1
其中
R1为可以被一个或多个下述基团任选取代的芳基或杂芳基：-OH、氯、氟、溴、氰基、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、-(CH2)m-Ra，其中Ra为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
R2为H、C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基；
R3为C1-C7-烷基；
-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、芳基；
-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基；
C3-C6-环烷基；或
任选被下述基团取代的芳基或杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2、或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、NH2、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；
m为1-4。
3.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中
R1为可以被一个或多个下述基团任选取代的芳基或杂芳基：-OH、氯、氟、溴、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、-(CH2)m-Ra，其中Ra为-OH、-CH2F、-CF3、C1-C7-烷氧基、C3-C6-环烷基、-NH(CO)-C1-C7-烷基或-O-(CO)-C1-C7-烷基；
R2为H、C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基；
R3为C1-C7-烷基；
-(CH2)m-Rb，其中Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、5或6元杂环烷基、任选被氟取代的芳基、或任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
-(CO)-Rc，其中Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基；
C3-C6-环烷基；或
5或6元杂环烷基；或
任选被下述基团取代的芳基或杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2、或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、C1-C7-烷氧基、CHF2、CF3、NH2、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CHF2或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基；
R4为H、C1-C7-烷基或C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基；
m为1-4。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3为任选被下述基团取代的杂芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2、或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、C1-C7-烷氧基、CHF2、CF3、NH2、-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-乙基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲基-异唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氯-2-氟-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-2-氟-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(哒嗪-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
乙酸6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基甲酯；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
乙酸2-甲基-6-{[2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-吡啶-3-基酯；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-羟基-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-(2-甲氧基-乙基-)-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲氧基甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-环丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-环丁基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-乙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-异丙基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-((6-三氟甲基-吡啶-3-基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(6-甲基-哒嗪-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(异唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-氟-吡啶-3-基)-酰胺；
5-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-乙基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-((5-三氟甲基-吡啶-3-基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(2-氰基-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-烟酰胺；
2-甲基-5-(5-氨磺酰基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(2-乙基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-甲基-异唑-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-二氟甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(4-氰基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-乙基-)-2H-吡唑-3-基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲氧基甲基-苯基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；
5-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-乙基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-5-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-二氟甲基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3为任选被下述基团取代的芳基：
氰基、氯、氟、溴、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CO)-Rd，其中Rd为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；或
-(CH2)m-Re，其中Re为OH、NH2、-NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；或
-NH-(CO)-C1-C7-烷基；或
-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3；或
-S(O)2-Rf，其中Rf为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；或
任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述的化合物选自：
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸噻唑-2-基酰胺；
5-苯基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，6-二氯-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-邻-甲苯基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(2-溴-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-乙酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(4-氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，6-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，3-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
{3-[4-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-(3-氨基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
3-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(4-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-((3-二氟甲氧基-苯基)氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3-二乙基氨磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-唑-5-基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-乙基氨磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-((3-三氟甲基-苯基)氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氨基甲酰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苯甲酸甲酯；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-羟基甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3-咪唑-1-基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
2-甲基-5-(3-[1，2，3]三唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
{3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3-甲氧基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基]-酰胺；
5-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-甲氧基甲基-苯基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基-)-1H-吡唑-3-基]-酰胺；
5-[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基氨基]-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-甲氧基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3-羟基甲基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺；
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；
5-(2，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(3-氰基-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；和
5-(3，5-二氟-苯基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺。
8.根据权利要求1的化合物，其中R3为C1-C7-烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物选自：
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丁基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-叔丁基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-(1，1-二甲基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；
5-乙基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-二甲基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-甲基氨基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-二甲基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。
10.根据权利要求1的化合物，其中R3为-(CH2)m-Rb，其中的Rb为-O-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、5或6元杂环烷基、任选被氟取代的芳基，或任选被C1-C7-烷基取代的杂芳基。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述的化合物选自：
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-(3-甲氧基-丙基氨基)-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-苄基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；
5-((环丙基甲基)-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苄基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺
2-甲基-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
5-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；
5-(环丙基甲基-氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，5-二氟-苄基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和
5-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。
12.根据权利要求1的化合物，其中R3为-(CO)-Rc，其中的Rc为-O-(CH2)m-C3-C6-环烷基、或芳基。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述化合物选自：
5-苯甲酰基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；和
环丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氨基甲酰基)-噻唑-5-基]-氨基甲酸环丙基甲酯。
14.根据权利要求1的化合物，其中R3为C3-C6-环烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物选自：
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-环丙基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-环己基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸苯基酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸间甲苯基酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺；
5-环戊基氨基-噻唑-4-甲酸(6-溴-吡啶-2-基)-酰胺；和
5-环丙基氨基-2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。
16.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中包括步骤：
a)使式(4)化合物：
Figure A2006800079740021C1
b)与式(24)化合物反应：
R1-NH2
c)或者使式(4)化合物水解为式(5)化合物：
Figure A2006800079740022C1
接着，式(5)化合物与式(24)化合物反应：
R1-NH2
以获得其中R2和R4为H且R1和R3如权利要求1所定义的式(I)化合物。
17.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中包括步骤：
a)将式(11)化合物
Figure A2006800079740022C2
与式(25)化合物：
X-R3
反应以获得式(4)化合物：
Figure A2006800079740022C3
b)或者将式(4)化合物与式(24)化合物反应；
R1-NH2
c)或者将式(4)化合物水解为式(5)化合物：
接着，将式(5)化合物与式(24)化合物：
R1-NH2
反应以获得其中X为卤素、R2为C1-C7-烷基、-(CH2)m-O-C1-C7-烷基或C3-C6-环烷基、R4为H且R1和R3如权利要求1所定义的式(I)化合物。
18.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中包括步骤：
a)将式(14)化合物：
Figure A2006800079740023C2
与式(24)化合物：
R1NH2
反应以获得式(15)化合物：
Figure A2006800079740023C3
并且使式(15)化合物
b)与式(2)化合物：
R3NH2
反应以获得其中R2为甲基、R4为H且R1和R3如权利要求1所定义的式I化合物；
c)或者与下述式(26)化合物：
NR3R4
反应以获得其中R2为甲基且R1、R3和R4如权利要求1所定义的式I化合物。
19.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中包括步骤：
a)使式(18)化合物：
Figure A2006800079740024C1
与式(24)化合物反应：
R1-NH2
b)或者使式(18)化合物水解为式(5)化合物：
Figure A2006800079740024C2
接着，将式(5)化合物与式(24)化合物：
R1-NH2
反应以获得其中R2为甲基、R4为H且R1和R3如权利要求1所定义的式(I)化合物。
20.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中包括步骤：
a)用合适的氨基保护基保护式(11)化合物的氨基部分：
接着使获得的氨基被保护的化合物(11)与式(24)化合物：
R1NH2
反应，然后将氨基部分去保护并且使获得的去氨基保护的化合物与下述式(25)化合物：
X-R3
反应以获得其中X为卤素，R4为H且R1、R2和R3如权利要求1所定义的式(I)化合物。
21.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中包括步骤：
a)将式(17)化合物：
Figure A2006800079740025C2
与式(24)化合物：
R1NH2
反应以获得式(15)化合物：
b)使式(15)化合物与式(2)化合物反应：
反应以获得其中R2为甲基，R4为H且R1与R3如上定义的式I化合物；
c)或者与式(26)化合物：
NR3R4
反应以获得其中R2为甲基且R1、R3和R4如上定义的式I化合物。
该实施方式通过下文的方案4进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R2为甲基且R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)将式(18)化合物：
Figure A2006800079740026C1
与式(24)化合物反应：
R1-NH2
b)或者将式(18)化合物水解为式(5)化合物：
Figure A2006800079740026C2
接着使式(5)化合物与式(24)化合物：
R1-NH2
反应以获得其中R2为甲基，R4为H且R1和R3如上定义的式(I)化合物。
该实施方式通过下文的方案5进一步说明。
在本发明的某些实施方式中，其中R4为H的本发明式(I)化合物可依照包括下述步骤的方法制备：
a)用合适的氨基保护基保护式(11)化合物的氨基部分：
疗和预防mGluR5受体介导的障碍的药物的用途。
27.根据权利要求26的制备用于急性和/或慢性神经病学障碍、焦虑的治疗和预防，慢性或急性疼痛、尿失禁和肥胖症治疗的药物的用途。
28.本发明如上所述。
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