PT1181043E - ''utilização de exendinas e seus agonistas para o tratamento de diabetes mellitus gestacional'' - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Utilização de exendinas e seus agonistas para o tratamento de diabetes mellitus gestacionai"

Campo do invento 0 presente invento refere-se a uma utilização na fabricação de um medicamento para tratamento de diabetes mellitus gestacional.

Antecedentes A descrição seguinte resume informação relevante para o presente invento. Não é uma admissão de que qualquer da informação aqui proporcionada faça parte do estado da técnica relativamente ao invento presentemente reivindicado, nem que qualquer das publicações especifica ou implicitamente referidas estejam façam parte do estado da técnica relativamente ao presente invento.

Diabetes mellitus gestacional A diabetes mellitus gestacional ("DMG") é uma desordem associada a níveis elevados de glucose em circulação no plasma. Ainda que os critérios de diagnóstico para a DMG tenham sido tema de controvérsia durante décadas, foi definido pela Third Workshop Conference on Gestatlonal Diabetes Mellitus como uma intolerância a hidratos de carbono de gravidade variável com aparecimento ou primeiro reconhecimento durante a gravidez, independentemente do estado glicémico após parto. Metzger (ed.) Proceedings of the Third International Workshop Conference on Diabetes Mellitus Gestational, Diabetes 40(Supl. 2), 1991. Apesar dos avanços na gestão clínica da DMG, existem problemas associados com a DMG que persistem, incluindo uma elevada taxa de morbidade perinatal e uma taxa elevada de malformações em recém-nascidos. Persson et ai., Diabetes and Pregnancy, em International Textbook of Diabetes Mellitus, Segunda Edição, John Wiley & Sons, 1997 (Alberti et al. Eds.) . Por exemplo, foi noticiado que, quando o nivel médio de glucose no sangue é superior a 105 mg/dl, existe um maior risco para o desenvolvimento de crianças grandes para a idade gestacional (GIG) em comparação com uma população de controlo. Id. 2 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Consequências adicionais reportadas de DMG não tratada incluem uma incidência acrescida de macrossomia, síndroma de perturbação respiratória e outras anomalias do metabolismo fetal. Langer, Am. j. Obstet. Gynecol. 176:S186, 1997; American Diabetes Association: Self-Monitoring of Blood Glucose Consensus Statement, Diabetes Care 17:81-82, 1994 {ABA Consensus Statement); Coetzee & Jackson, S. Afr. Med. J. 56:467-475, 1979. Tem sido claramente estabelecido por quem actua no terreno que um controlo glicémico apertado pode servir como a prevenção primária de doenças fetais relacionadas com a DMG. Drexel et al.r Diabetes Care 11:761-768, 1988; Roversi et al., Diabetes Care 3:489-494, 1980; Langer & Mazze, Am. J. Obstet Gynecol. 159:1478-1483, 1988; Langer et ai., Am. j. Obstet Gynecol. 161:646-653, 1989). A DMG resulta numa maior incidência de morte intra-uterina ou de mortalidade neonatal. Position Statement American Diabetes Association: Gestational Diabetes Mellitus, Diabetes Care 21 (Supl. 1):S60-61, 1998. As gravidezes de DMG têm um risco acrescido de macrossomia fetal e de morbidades neonatais incluindo defeitos no tubo neural, hipoglicemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, policitemia e hiperbilirrubinemia, e obesidade subsequente na infância e na adolescência. Siccardi, Gestational Diabetes. Outras complicações para a mulher incluem taxas acrescidas de nascimentos por cesariana, desordens de hipertensão, incluindo pré-eclampsia, e infecções do tracto urinário.

Foi noticiado que aproximadamente 4% de todas as gravidezes (135 000 casos anualmente) são complicados pela DMG, contudo, estima-se que a incidência possa estar na gama de 1% a 14% de todas as gravidezes, dependendo da população e dos testes de diagnóstico utilizados. ADA Consensus Statement, supra.

Normalmente durante a gravidez, os níveis de insulina no plasma em jejum aumentam gradualmente até atingirem concentrações que são aproximadamente duas vezes tão elevadas no terceiro trimestre como eram fora da gravidez. Mulheres com diabetes mellitus gestacional (DMG) têm níveis de insulina em jejum comparáveis ou superiores aos de mulheres grávidas normais, os níveis mais elevados sendo observados em mulheres com DMG que são obesas. A secreção de insulina aumenta também gradualmente na gravidez e atinge também um máximo durante o terceiro trimestre. No entanto, o aumento 3 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ relativo em secreção é significativamente mais pequeno em mulheres com DMG do que em mulheres com tolerância normal à glucose (TNG). A resposta de insulina de primeira fase em mulheres com TNG é significativamente mais elevada do que em mulheres com DMG; a resposta de insulina foi aumentada similarmente durante a gravidez em ambos os grupos. Esta constatação é consistente com a constatação de que mulheres com DMG têm um tempo de pico de concentração de insulina, durante um teste de tolerância à glucose oral, mais tardio do que mulheres com TNG. Consistente com esta observação, a resposta de insulina por unidade de estimulo glicémico é significativamente mais elevada em mulheres com TNG do que em mulheres com DMG (90% e 40%, respectivamente) . O facto de a tolerância à glucose se deteriorar em ambas as gravidezes normais e de DMG, enquanto ao mesmo tempo a secreção de insulina aumenta, indica uma diminuição na sensibilidade à insulina. Resultados comparativos de um teste de tolerância à glucose intravenosa e de um clamp euglicémico hiperinsulinémico mostraram uma diminuição de sensibilidade durante a gravidez de 50-60% em ambos os grupos, mas as mulheres com DMG tinham uma sensibilidade ligeiramente inferior. Noutro estudo utilizando glucose radioactiva, a renovação ("turnover") de glucose e aminoácidos em mulheres com DMG eram comparáveis às de mulheres com TNG, apenas quando se utilizaram concentrações de insulina 3-5 mais elevadas no grupo com DMG. Assim, parece que a DMG é devida a uma combinação de sensibilidade à insulina diminuída e de uma capacidade dificultada para aumentar a secreção de insulina, e tem de facto muitos traços em comum com a diabetes do tipo 2. O controlo glicémico normal ou próximo do normal regressa após a parturição.

Diagnóstico clínico É prática clínica comum rastrear mulheres quanto a glucose elevada e intolerância à glucose entre as semanas 24 e 28 de gestação, especialmente mulheres com qualquer uma das quatro características seguintes: idade >25; raça/etnia de origem hispânica, americana nativa, asiática, afro-americana ou das ilhas do Pacífico; obesas ou com uma história familiar de diabetes. Adicionalmente, mulheres com gravidezes anteriores com complicações devidas a um feto/neonato de grande peso são usualmente testadas. Nalguns centros médicos são testadas todas as mulheres grávidas. De facto, certos 4 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ investigadores têm verificado que os factores de risco históricos contribuem apenas para aproximadamente metade dos casos conhecidos de mulheres com DMG. Carr, Diabetes Care 21 (Supl. 2):B14-B18, 1998. Adicionalmente, existe alguma evidência publicada de que uma idade materna avançada está associada com incidência aumentada de DMG. Id. 0 diagnóstico clinico é geralmente baseado num processo de múltiplos passos. A avaliação é muito tipicamente realizada por medição da glucose no plasma 1 hora após um teste de desafio de glucose oral de 50 gramas no estado quer em jejum, quer não em jejum. Se o valor no teste de desafio de glucose for ^140 mg/dl, é efectuado um teste de tolerância à glucose oral de 100 g de 3 horas. Se são satisfeitos dois ou mais dos critérios seguintes, o paciente é considerado como necessitando de controlo glicémico: no plasma venoso em jejum >105 mg/dl, no plasma venoso ^190 mg/dl após 1 h, no plasma venoso hl65 mg/dl após 2 h ou no plasma venoso >145 mg/dl após 3 h. Williams et al.r Diabetes Care 22: 418-421, 1999. Alguns utilizam também variações deste teste. Ver, e.g., Coustan, Gestational Diabetes em Diabetes in America, 2.a Edição Publicação do National Institutes of Health N.° 95-1468, 1995.

Terapia clínica actual: A abordagem terapêutica actual para a DMG é controlar a glucose no plasma durante o restante da gestação (i.e., no terceiro trimestre até à parturição) . A DMG tem muitos traços em comum com a diabetes do tipo 2. As anomalias endócrina (secreção de insulina diminuída) e metabólica (resistência à insulina), que caracterizam ambas as formas de diabetes, são similares. Em geral, a gravidez é caracterizada por aumentos tanto na resistência à insulina como na secreção de insulina. As mulheres com DMG não conseguem responder com insulina aumentada à diminuição da sensibilidade à insulina.

Foi mostrado que existe uma correlação significativa entre os níveis de glucose maternos gestacionais de fase tardia e pré-eclampsia, macrossomia, nascimento por secção cesariana e fototerapia para hiperbilirrubinemia. Sermer et al., Diabetic Care 21 (Supl. 2):B33-B42, 1998. Foi também determinado que a duração da hospitalização da nova mãe e o período de tempo que o neonato passa no berçário podiam estar 5 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ correlacionados com ο grau de elevação da glucose no plasma na mulher grávida. Id. Tallarigo, et al. noticiaram um aumento surpreendente no risco de macrossomia fetal (9,9 vs. 27,5%) e de pré-eclampsia/secções cesarianas (19,9 vs. 40,0%) em mulheres com tolerância anormal a glucose em comparação com mulheres com TNG. Tallarigo et al., N. Engl. J. Med. 315:989-992, 1986.

Assim, as metas para a terapia de DMG são conseguir e manter uma glicemia próxima do normal, tanto quanto praticável, com uma ênfase especial em manter as concentrações de glucose pós-prandiais dentro do intervalo normal. Estratégias terapêuticas óptimas são seguras e eficazes em conseguir um equilíbrio metabólico sem criar complicações, que podem incluir cetose e/ou hipoglicemia. Jovanovic, Diabetes Care 21 (Supl. 2):B131-B137, 1998. A abordagem terapêutica inicial é através de dieta. Jovanovic-Peterson & Peterson, J. Am. Coll. Nutr. 9:320-325, 1990.

Se dieta ou dieta e exercício não forem eficazes (i.e., insucesso é glucose em jejum > 105 mg/dl e/ou uma glucose no plasma pós-prandial às 2 h de ^ 120 mg/dl em 2 ou mais ocasiões num período de 1 a 2 semanas), então a terapia com insulina (preferivelmente, insulina humana) é considerada apropriada. ADA Position Statement, supra.

Os agentes orais de diminuição da glucose não são recomendados durante a gravidez. Kuhl et al., Diabetic Care 21 (Supl. 2): B19-B26, 1998. Ainda que se utilizem sulfonilureias no tratamento de diabetes do tipo 2, devido à sua actividade no aumento da sensibilidade à insulina, estes agentes são contra-indicados para utilização em DMG. Jovanovic, Diabetes Care 21 (Supl. 2) :B131-B137, 1998. Ver também Kahn & Shechter, Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas, em Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (8.a ed. 1993, Goodman, Gilman et al. eds.). Os fármacos hipoglicémicos orais atravessam a placenta, e podem causar hipoglicemia prolongada grave no recém-nascido. Persson et al., supra.

As dificuldades e as abordagens altamente variáveis com a terapia de insulina na DMG foram revistas, por exemplo, por Langer, et al. Langer, Diabetes Care 21 (Supl.2):B91-B98, 6 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 1998. Os problemas geralmente associados à terapia de insulina numa população não grávida subsistem quando utilizada no tratamento de DMG. Estes são determinação da dose apropriada, manutenção de um bom controlo da glucose ao longo de cada periodo de 24 h, possivel hipoglicemia e ganho de peso. A hipoglicemia pode resultar quando se administra insulina para controlar a glucose no plasma pós-prandial, mas a necessidades do feto em energia, na presença de insulina em excesso, fazem depois com que o nivel de glucose caia para um nivel hipoglicémico. Este estado fisiológico pode ser perigoso tanto para a mãe como para o feto. 0 ganho de peso em excesso é indesejável em qualquer gravidez. Outro problema com a terapia de insulina é a variabilidade de dia para dia e de semana para semana no controlo de glucose vs. dose de insulina.

Assim, pode-se reconhecer que um meio eficaz para tratar a diabetes gestacional continua a ser um desafio importante e que um método de tratamento superior seria de grande utilidade. Um tal método, e compostos e composições que são úteis para o método, foram inventados e são aqui descritos e reivindicados.

Exendinas e agonistas de exendina

As exendinas são péptidos que foram primeiro isolados a partir das secreções salivares do Monstro de Gila, um lagarto encontrado no Arizona, e do lagarto de contas mexicano. A exendina-3 está presente nas secreções salivares de Heloderma horridum, e a exendina-4 está presente nas secreções salivares de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol, Chem., 265:20259-62, 1990; Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992). As exendinas têm alguma similaridade de sequência com vários membros da família de péptidos do tipo glucagon, sendo a maior homologia, 53%, com o GLP-1[7-36]NH2 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993). O GLP-1[7-36]NH2, também conhecido como proglucagon[78-107] e muito geralmente como "GLP-1," tem um efeito insulinotrópico, estimulando a secreção de insulina a partir das células β pancreáticas; o GLP-1 inibe também a secreção de glucagon a partir de células α pancreáticas (Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38, 1996). É noticiado que o GLP-1 inibe o esvaziamento gástrico (Williams, B., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 7 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 81 (1): 327-32, 1996; Wettergren, A., et al., Diq. Pis. Sei. 38 (4): 665-73, 1993), e a secreção de ácido gástrico. (Schjoldager, B.T., et al., Dig. Pis. Sei. 34 (5): 703-8, 1989; 0'Halloran, D.J., et al., J. Endocrinol. 126 (1): 169— 73, 1990; Wettergren, A., et ai., Dig. Pis. Sei. 38 (4): 665— 73, 1993). O GLP-l[7-37], que possui um resíduo glicina adicional no seu terminal carboxi, estimula também a secreção de insulina em humanos (Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993) . Foi noticiado que um receptor acoplado a adenilato-ciclase de proteína G transmembranar, que se pensa ser responsável pelo efeito insulinotrópico de GLP-1, foi clonado a partir de uma linha de células β (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:8641-45 (1992)). A exendina-4 liga-se potencialmente a receptores de GLP-1 em células βΤΌΙ que segregam insulina, em células acinares dispersas do pâncreas da cobaia, e em células parietais do estômago; é também referido que o péptido estimula a libertação de somatostatina e inibe a libertação de gastrina em estômagos isolados (Goke, et al., J, Biol. Chem. 268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. j. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sei., 55:629-34, 1994) . Foi noticiado que exendina-3 e exendina-4 estimulam a produção de AMPc em, e a libertação de amilase a partir de, células acinares pancreáticas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Requl. Pept. 53:47-59, 1994). Foi proposta a utilização de exendina-3 e exendina-4 como agentes insulinotrópicos para o tratamento de diabetes mellitus e para a prevenção de hiperglicemia (Eng, Patente dos E.u.A. N.° 5 424 286). Péptidos de exendina truncados no terminal C, tais como exendina-4[9-39], uma molécula carboxiamidada, e fragmentos 3-39 até 9-39, têm sido noticiados como antagonistas potentes e selectivos de GLP-1 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993; Raufman, J.P., et al., J. Biol. Chem. 266:2897-902, 1991; Schepp, w., et al., Eur. . J. Pharm. 269:183-91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Supl. 2) :152A, 1996). É referido que a exendina-4[9-39] bloqueia o GLP-1 endógeno in vivo, resultando numa secreção de insulina reduzida. Wang, et al., J. Clin. Invest., 95:417-21, 1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38, 1996). O receptor aparentemente responsável pelo efeito 8 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ insulinotrópico de GLP-1 foi alegadamente clonado a partir de células de ilhéu pancreático de rato (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:8641-8645, 1992). É referido que exendinas e exendina-4[9-39] se ligam ao receptor de GLP-1 clonado (receptor de GLP-1 de células β pancreáticas de rato (Fehmann H.C., et al., Peptides 15 (3): 453-6, 1994) e receptor de GLP-1 de humano (Thorens B., et al., Diabetes 42 (11): 1678-82, 1993)). Em células transfectadas com o receptor de GLP-1 clonado, a exendina-4 é alegadamente um agonista, í.e., aumenta o AMPc, enquanto que a exendina[9-39] é identificada como um antagonista, í.e., bloqueia as acções estimuladoras de exendina-4 e GLP-1. Id. É também noticiado que exendina-4 [9-39] actua como um antagonista das exendinas a todo o comprimento, inibindo a estimulação de células acinares pancreáticas por exendina-3 e exendina-4 (Raufman, et al., J. Biol. Chem. 266:2897-902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266:21432-37, 1992). É também noticiado que a exendina[9-39] inibe a estimulação dos níveis de insulina no plasma por exendina-4, e inibe as actividades de exendina-4 e GLP-1 de estimulação da libertação de somatostatina e de inibição da libertação de gastrina (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44:16-19, 1995;

Eissele, et al., Life Sciences, 55:629-34, 1994). Métodos para regulação da motilidade gastrintestinal utilizando agonistas de exendina são descritos e reivindicados no PCT/US97/14199 intitulado, "Methods for Regulating Gastrointestinal Motility," com propriedade em comum com o presente invento. Métodos para redução do consumo de alimentos utilizando agonistas de exendina são descritos e reivindicados no PCT/US 98/00449, intitulado, "Use of Exendin and Agonists Thereof for the Reduction of Food Intake", reivindicando o benefício dos Pedidos Provisórios N.os 60/034 905, apresentado em 7 de Janeiro de 1997, 60/055 404, apresentado em 7 de Agosto de 1997, 60/065 442, apresentado em 14 de Novembro de 1997, e 60/066 029, apresentado em 14 de Novembro de 1997. Estes pedidos de patente têm também propriedade em comum com o presente invento.

Constatou-se também que as exendinas têm efeitos inotrópicos e diuréticos. Pedido internacional N.° 9 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ PCT/US99/02554, apresentado em 5 de Fevereiro de 1999, 1998, reivindicando o beneficio do Pedido Provisório N.° 60/075 122, apresentado em 13 de Fevereiro de 1998. Estes pedidos de têm também propriedade em comum com o presente invento.

Adicionalmente, constatou-se que as exendinas suprimem a secreção de glucagon. PCT/US00/009920, intitulado "Methods for Glucagon Suppression", que tem propriedade em comum com o presente invento. A exendina[9-39] tem sido utilizada para investigar a relevância fisiológica de GLP-1 central no controlo do consumo de alimentos (Turton, M.D. et al. Nature 379:69-72, 1996). O GLP-1 administrado por injecção intracerebro-ventricular inibe o consumo de alimentos em ratos. É noticiado que este efeito indutor de saciedade de GLP-1, entregue por via ICV, é inibido por injecção ICV de exendina[9-39] (Turton, supra). No entanto, foi noticiado que o GLP-1 não inibe o consumo de alimentos em ratinhos quando administrado por injecção periférica (Turton, M.D., Nature 379:69-72, 1996; Bhavsar, S.P., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188.8), 1995) .

Sumário do invento O presente invento refere-se à constatação surpreendente de que exendinas e agonistas de exendina não atravessam a placenta, e ainda assim têm um efeito profundo e prolongado sobre a glucose no sangue, tornando estes agentes ideais para o tratamento de diabetes mellitus gestacional. O presente invento pode ser utilizado para tratamento de diabetes mellitus gestacional pela administração de uma exendina, por exemplo, exendina-3 [SEQ ID NO:l: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser] ou exendina-4 [SEQ ID NO:2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Ser] , ou outros compostos que se ligam eficazmente ao receptor no qual a exendina exerce as suas acções que são benéficas no tratamento de diabetes mellitus gestacional. 10 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Num primeiro aspecto, o invento proporciona a utilização de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina para a fabricação de um medicamento para tratamento de diabetes gestacional num indivíduo, o referido medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina onde a referida exendina ou péptido agonista de exendina se liga a um receptor que se liga a exendina-3 ou exendina-4 onde a referida exendina ou péptido agonista de exendina compreende a sequência de fórmula (I) [SEQ ID NO:3], fórmula (II) [SEQ ID NO:4] ou fórmula (III) [SEQ ID NO:5], aqui apresentadas.

Por um "agonista de exendina" entende-se um composto que mimetiza os efeitos de exendina no tratamento de diabetes mellitus gestacional por se ligar ao receptor ou receptores onde a exendina causa um ou mais destes efeitos. As exendinas e agonistas de exendina deverão ser especialmente benéficos no tratamento de DMG porque, devido às suas acções para inibir o esvaziamento gástrico, a administração destes compostos não deveria resultar em ganho de peso acrescido. Adicionalmente, em estudos com animais e humanos até à data, a administração de exendinas e agonistas de exendina não tem resultado numa incidência aumentada de hipoglicemia.

Os compostos peptídicos agonistas de exendina incluem exendinas ácidas, por exemplo exendina-3 ácida e exendina-4 ácida. Os compostos peptídicos agonistas de exendina incluem os descritos no Pedido Internacional N.° PCT/US98/16387, intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds", apresentado em 6 de Agosto de 1998, reivindicando o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N.° de Série 60/055 404, intitulado, apresentado em 8 de Agosto de 1997; Pedido Internacional N.° PCT/US98/24220 intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds", apresentado em 13 de Novembro de 1998, reivindicando a prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N.° de Série 60/065 442, apresentado em 14 de Novembro de 1997; e Pedido Internacional N.° PCT/US98/24273 intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds", apresentado em 13 de Novembro de 1998, reivindicando a prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N.° de Série 60/066 029, apresentado em 14 de Novembro de 1997; que têm todos propriedade em comum com o presente pedido. Compostos agonistas de exendina adicionais 11 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ preferidos são aqueles descritos e reivindicados no PCT/US00/11814, intitulado, "Modified Exendins and Exendin Agonists" que tem propriedade em comum com o presente pedido.

Por "diabetes mellitus gestacional" ou "DMG" entende-se qualquer grau de intolerância à glucose com o surgimento ou primeiro reconhecimento durante a gravidez.

Preferivelmente, o indivíduo é um vertebrado, mais preferivelmente um mamífero, e muito preferivelmente uma mulher. Em aspectos preferidos, a exendina ou agonista de exendina é administrada parentericamente, mais preferivelmente por injecção. Num aspecto mais preferido, a injecção é uma injecção periférica. Preferivelmente, administram-se por dia cerca de 1 pg-30 pg a cerca de 1 mg da exendina ou agonista de exendina. Mais preferivelmente, administram-se por dia cerca de 1-30 pg a cerca de 500 pg, ou cerca de 1-30 pg a cerca de 50 pg da exendina ou agonista de exendina. Muito preferivelmente, administram-se por dia cerca de 3 pg a cerca de 50 pg da exendina ou agonista de exendina.

Num aspecto preferida, a exendina ou péptido agonista de exendina utilizado no presente invento é exendina-3. Noutro aspecto preferido, a referida exendina é exendina-4. Outros péptidos agonistas de exendina preferidos incluem exendina-4 (1-30) [SEQ ID ΝΟ:β: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly], exendina-4 (1-30)-amida [SEQ ID NO: 7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2], exendina-4 (1-28)-amida [SEQ ID NO: 40: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn-NH2], 14Leu,25Phe-exendina-4-amida [SEQ ID NO: 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2], 14Leu, 25Phe-exendina-4 (1-28) -amida [SEQ ID NO: 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2], e 14Leu, 22Ala, 25Phe-exendina-4 (1-28)-amida [SEQ ID NO:8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2] . 12 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

As exendinas e os péptidos agonistas de exendina podem ser administrados separadamente ou conjuntamente com um ou mais outros compostos e composições que exibem uma acção de controlo de glucose no sangue de longo prazo ou de curto prazo, incluindo, mas não limitados a, outros compostos e composições que compreendem um agonista de insulina ou de amilina. Agonistas de amilina adequados incluem, por exemplo, [ ' ' Pro-]-amilina humana (também conhecido por "pramlintida," anteriormente designado por "AC-137" e designado na sua forma de sal de acetato pela sua marca comercial SYMLIN™ (acetato de pramlintida), conforme descrito em "Amylin Agonist Peptids and Uses Therefor", Patente dos E.U.A. N.° 5 686 511, concedida em 11 de Novembro de 1997, e calcitonina de salmão.

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 ilustra as sequências de aminoácidos para certos compostos agonistas de exendina úteis no presente invento [SEQ ID NO:9-39]. A Figura 2 ilustra concentrações de exendina-4 (AC2993) no plasma e no fluido amniótico de ratos após injecção subcutânea de 21 pg. A Figura 3 ilustra concentrações de exendina-4 (AC2993) no plasma e no fluido amniótico de ratos após injecção subcutânea de 210 pg.

Descrição detalhada do invento

As exendinas e os péptidos agonistas de exendina são úteis como aqui descrito atendendo às suas propriedades farmacológicas. A actividade como agonistas de exendina pode ser indicada pela actividade nos ensaios a seguir descritos. Os efeitos de exendinas ou de agonistas de exendina no tratamento de diabetes gestacional podem ser identificados, avaliados ou rastreados, utilizando os métodos descritos nos Exemplos a seguir, ou outros métodos conhecidos na especialidade para determinar os efeitos no controlo da glucose no sangue. 13 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Compostos agonistas de exendina

Exendinas ou compostos peptídicos agonistas de exendina incluem os descritos no Pedido Internacional N.° PCT/US98/16387, apresentado em 6 de Agosto de 1998, intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds", que reivindica o beneficio do Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/055 404, apresentado em 8 de Agosto de 1997, incluindo compostos da fórmula (I) [SEQ ID NO:3]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaas Xaa8 Xaa7 Xaa8

Ser Lys Gin Xaa9 Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu

Xaaio Xaan Xaa42 Xaa43 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa44

Ser Ser Gly Ala Xaai5 Xaa46 Xaa47 Xaa48-Z onde Xaai é His, Arg ou Tyr; Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa4 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaas é Thr ou Ser; Xaa6 é Ser ou Thr; Xaa7 é Asp ou Glu; Xaa8 é Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met; Xaa9 é Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met; Xaa4o é Phe, Tyr ou naf tilalanina; Xaan é Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met; Xaa42 é Glu ou Asp; Xaa43 é Trp, Phe, Tyr ou naf tilalanina; Xaa44, Xaa45, Xaa46 e Xaa47 são independentemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquil-pentilglicina ou N-alquilalanina; Xaa48 é Ser, Thr ou Tyr; e Z é -OH ou -NH2.

Grupos N-alquilo preferidos para N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina e N-alquilalanina incluem grupos alquilo inferior preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono. Compostos adequados incluem os listados na Figura 10 possuindo as sequências de aminoácidos das SEQ ID NO:9 a 39.

Compostos agonistas de exendina preferidos incluem aqueles onde Xaai é His ou Tyr. Mais preferivelmente Xaai é His.

Preferem-se aqueles compostos onde Xaa2 é Gly. Preferem-se aqueles compostos onde Xaa9 pentilglicina ou Met. Compostos preferidos incluem aqueles onde Xaa é Leu, 13 é Trp ou

Phe. 14 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ São também preferidos compostos onde Xaa4 é Phe ou naftilalanina; Xaan é Ile ou Vai e Xaa44, Xaai5, Xaai6 e Xaa47 são seleccionados independentemente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina. Preferivelmente N-alquilalanina tem um grupo N-alquilo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono.

De acordo com um aspecto especialmente preferido, Xaais, Xaai6 e Xaa47 são o mesmo resíduo de aminoácido.

Preferem-se compostos onde Xaa4s é Ser ou Tyr, mais preferivelmente Ser.

Preferivelmente Z é -NH2.

De acordo com um aspecto, preferem-se compostos de fórmula (I) onde Xaa4 é His ou Tyr, mais preferivelmente His; Xaa2 é Gly; Xaa4 é Phe ou naftilalanina; Xaa9 é Leu, pentilglicina ou Met; Xaaio é Phe ou naftilalanina; Xaan é Ile ou Vai; Xaa44, Xaa45, Xaa46 e Xaa47 são seleccionados independentemente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina; e Xaa48 é Ser ou Tyr, mais preferivelmente Ser. Mais preferivelmente Z é -NH2.

De acordo com um aspecto especialmente preferido, compostos especialmente preferidos incluem aqueles de fórmula (I) onde: Xaa4 é His ou Arg; Xaa2 é Gly; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa4 é Phe ou naftilalanina; Xaa5 é Thr ou Ser; Xaa6 é Ser ou Thr; Xaa7 é Asp ou Glu; Xaa8 é Leu ou pentilglicina; Xaa9 é Leu ou pentilglicina; Xaaio é Phe ou naftilalanina; Xaan é Ile, Vai ou t-butilglicina; Xaa42 é Glu ou Asp; Xaa43 é Trp ou Phe; Xaa44, Xaa45, Xaai6 e Xaa47 são independentemente Pro, homoprolina, tioprolina ou N-metilalanina; Xaaie é Ser ou Tyr; e Z é -OH ou -NH2; com a condição de o composto não ter a fórmula de qualquer das SEQ ID N0:1 ou 2. Mais preferivelmente Z é -NH2. Compostos especialmente preferidos incluem aqueles com a sequência de aminoácidos das SEQ ID NO: 9, 10, 21, 22, 23, 26, 28, 34, 35 e 39.

De acordo com um aspecto especialmente preferido, são proporcionados compostos onde Xaa? é Leu, Ile, Vai ou pentilglicina, mais preferivelmente Leu ou pentilglicina, e Xaa43 é Phe, Tyr ou naftilalanina, mais preferivelmente Phe ou naftilalanina. Estes compostos exibirão uma acção de 15 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ duração vantajosa e serão menos sujeitos a degradação oxidativa, tanto in vitro como in vivo, bem como durante a síntese do composto.

Exendinas ou compostos peptídicos agonistas de exendina incluem também os descritos no Pedido Internacional N.° PCT/US98/24210, apresentado em 13 de Novembro de 1998, intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds", que reivindica o benefício relativo ao Pedido Provisório dos Estados Unidos N.° 60/065 442, apresentado em 14 de Novembro de 1997, incluindo compostos da fórmula (II) [SEQ ID NO:4]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaaio Xaan Xaâi2 Xaai3 Xaa24 Xaais Xaai6 Xaai7 Ala Xaai9 Xaa2o Xaâ2i Xaa22 Xaa23 Xaâ24 Xaa25 Xaa26 Xaâ27 Xaâ28—Zi; onde

Xaai é His, Arg ou Tyr;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Asp ou Glu;

Xaas é Ala ou Thr;

Xaa6 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa7 é Thr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;

Xaa9 é Asp ou Glu;

Xaaio é Ala, Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met;

Xaan é Ala ou Ser;

Xaai2 é Ala ou Lys;

Xaai3 é Ala ou Gin;

Xaai4 é Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met;

Xaais é Ala ou Glu;

Xaai6 é Ala ou Glu;

Xaai? é Ala ou Glu;

Xaai9 é Ala ou Vai;

Xaa2o é Ala ou Arg;

Xaa2i é Ala ou Leu;

Xaa22 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina; ou

Xaa23 é Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina

Met; xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Ala ou Lys; 16 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Xaa28 é Ala ou Asn;

Zi é -OH, -NH2

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser-Z2,

Gly Gly Xaa32 Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37~Z2 ou

Gly Gly Xaa32 Ser Ser Gly Ala Xaa38 Xaa37 Xaa38—Z2^

Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homoprolina; 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; e Z2 é -OH ou -NH2 ; desde que não mais do que três de Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaaio, Xaân, Xaai2, Xaa33, Xaai4, Xaais, Xaai6, Xaa37, Xaai9, Xaa2o, Xaa2i, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala. Grupos N-alquilo preferidos para N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina e N-alquilalanina incluem grupos alquilo inferior preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.

Compostos agonistas de exendina preferidos incluem aqueles onde Xaai é His ou Tyr. Mais preferivelmente Xaa3 é His .

Preferem-se aqueles compostos onde Xaa2 é Gly.

Preferem-se aqueles compostos onde Xaai4 é Leu, pentilglicina ou Met.

Preferem-se aqueles compostos onde Xaa2s é Trp ou Phe.

Preferem-se aqueles compostos onde Xaa6 é Phe ou naftilalanina; Xaa22 é Phe ou naftilalanina e Xaa23 é Ile ou Vai.

Preferem-se compostos onde Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são seleccionados independentemente entre Pro, homoprolina, tioprolina e N-alquilalanina. 17 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Preferivelmente Ζχ é -ΝΗ2.

Preferivelmente Ζ2 é -ΝΗ2.

De acordo com um aspecto, preferem-se compostos de fórmula (II) onde Xaa2 é His ou Tyr, mais preferivelmente His; Xaa2 é Gly; Xaaê é Phe ou naftilalanina; Xaa44 é Leu, pentilglicina ou Met; Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é Ile ou Vai; Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são seleccionados independentemente entre Pro, homoprolina, tioprolina ou N-alquilalanina. Mais preferivelmente Z4 é -NH2.

De acordo com um aspecto especialmente preferido, compostos especialmente preferidos incluem aqueles de fórmula (II) onde: Xaa4 é His ou Arg; Xaa2 é Gly ou Ala; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaas é Ala ou Thr; Xaa6 é Ala, Phe ou naftilalanina; Xaa7 é Thr ou Ser; Xaa8 é Ala, Ser ou Thr; Xaa9 é Asp ou Glu; Xaaio é Ala, Leu ou pentilglicina; Xaan é Ala ou Ser; Xaa42 é Ala ou Lys; Xaa43 é Ala ou Gin; Xaa44 é Ala, Leu ou pentilglicina;

Xaa45 é Ala ou Glu; Xaa46 é Ala ou Glu; Xaai7 é Ala ou Glu;

Xaa19 é Ala ou Vai; Xaa20 é Ala ou Arg; Xaa24 é Ala ou Leu;

Xaa22 é Phe ou naftilalanina; Xaa23 é Ile, Vai ou terc- butilglicina; Xaa24 é Ala, Glu ou Asp; Xaa25 é Ala; Trp ou Phe; Xaa26 é Ala ou Leu; Xaa27 é Ala ou Lys; Xaa28 é Ala ou Asn; Zi e —0H, —nh2, Gly—z2, Gly Gly—Z2, Gly Gly Xaa3i—Z2, Gly Gly Xaa3i Ser—Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38—Z2; Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 sendo independentemente Pro, homoprolina, tioprolina ou N-metilalanina; e Z2 sendo -OH ou -NH2; desde que não mais do que três de Xaa3, Xaas, Xaa6, Xaa8, Xaaio, Xâân, Xââi2, Xââl3, Xââl4, Xââis, Xââlê, Xââi7, Xââl9, Xââ20, Xaa24, Xaa24, Xaa2s, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala. Compostos especialmente preferidos incluem aqueles com as sequências de aminoácidos das SEQ id NO:40-61.

De acordo com um aspecto especialmente preferido, são proporcionados compostos onde Xaai4 é Leu, Ile, Vai ou pentilglicina, mais preferivelmente Leu ou pentilglicina, e Xaa25 é Phe, Tyr ou naftilalanina, mais preferivelmente Phe ou naftilalanina. Estes compostos serão menos susceptíveis a 18 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ degradação oxidativa, tanto in vitro como in vivo, bem como durante a síntese do composto.

Exendinas ou compostos peptídicos agonistas de exendina incluem também aqueles descritos no Pedido de Patente Internacional N.° PCT/US98/24273, apresentado em 13 de

Novembro de 1998, intitulado, "Novel Exendin Agonist Compounds", que reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos N.° 60/066 029, apresentado em 14 de

Novembro de 1997, incluindo compostos da fórmula (III) [SEQ ID NO:5]:

Xaai Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaas Xaa8 Xaa7 Xaa8 Xaag Xaa2o xaan Xaâi2 xaai3 Xaai4 xaan Xaai6 Xaai7 Ala xaan Xaa2o Xaâ2i Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28—Zi; onde

Xaai é His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Vai ou Norleu;

Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr;

Xaa3 é Ala, Asp ou Glu;

Xaa4 é Ala, Norval, Vai, Norleu ou Gly;

Xaa5 é Ala ou Thr;

Xaa6 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa7 é Thr ou Ser;

Xaa8 é Ala, Ser ou Thr;

Xaa9 é Ala, Norval, Vai, Norleu, Asp ou Glu;

Xaaio é Ala, Leu, lie, Vai, pentilglicina ou Met;

Xaan é Ala ou Ser;

Xaa22 é Ala ou Lys;

Xaai3 é Ala ou Gin;

Xaai4 é Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met;

Xaais é Ala ou Glu;

Xaan é Ala ou Glu;

Xaa27 é Ala ou Glu;

Xaan é Ala ou Vai;

Xaa2o é Ala ou Arg;

Xaa22 é Ala ou Leu;

Xaa22 é Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa23 é Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met;

Xaa24 é Ala, Glu ou Asp;

Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina;

Xaa26 é Ala ou Leu;

Xaa27 é Ala ou Lys;

Xaa28 é Ala ou Asn;

Zi é -OH, 19 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ -νη2,

Gly-Z2,

Gly Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i—Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser-Z2,

Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2,

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37—Z2; ou

Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38—Z2; onde

Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; e Z2 é -OH ou -NH2 ; desde que não mais do que três de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa8, Xaâ9, Xaâio/ Xaan, Xaa22, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, Xaa47, Xaaig, Xaa20, Xaa24í Xaa24, Xaa23í Xaa26^ Xaa27 e Xaa28 sejsm Ala; e também desde que, se Xaa4 for His, Arg ou Tyr, então pelo menos um de Xaa3, Xaa4 e Xaa9 é Ala.

Definições

De acordo com o presente invento e conforme aqui utilizados, os termos seguintes são definidos para terem os significados seguintes, a não ser que explicitamente afirmado de outro modo. 0 termo "aminoácido" refere-se a aminoácidos naturais, aminoácidos não naturais e análogos de aminoácido, todos nos seus estereoisómeros D e L, se a sua estrutura permitir estas formas estereoisoméricas. Aminoácidos naturais incluem alanina (Ala), arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico (Asp), cisteína (Cys), glutamina (Gin), ácido glutâmico (Glu), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Thr), triptofano (Trp), tirosina (Tyr) e valina (Vai). Aminoácidos não naturais incluem, mas não estão limitados a, ácido azetidinocarboxilico, ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadipico, beta-alanina, ácido aminopropiónico, ácido 2-aminobutirico, ácido 4-aminobutírico, ácido 6-amino- 20 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ capróico, ácido 2-amino-heptanóico, ácido 2-amino-isobutírico, ácido 3-amino-isobutirico, ácido 2- aminopimélico, terc-butilglicina, ácido 2,4-diamino- isobutírico, desmosina, ácido 2,2'-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiónico, N-etilglicina, N-etilasparagina, homoprolina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3- hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo- isoleucina, N-metilisoleucina, naftilalanina, N-metilalanina, N-metilglicina, N-metilpentilglicina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina, pentilglicina, ácido pipecólico e tioprolina. Análogos de aminoácido incluem os aminoácidos naturais e não naturais que estão quimicamente bloqueados, reversivelmente ou irreversivelmente, ou modificados no seu grupo amino N-terminal ou nos seus grupos de cadeia lateral, tais como, por exemplo, metionina-sulfóxido, metionina-sulfona, S-(carboximetil)cisteina, S-(carboximetil)cisteina-sulfóxido e S-(carboximetil)cisteina-sulfona. 0 termo "análogo de aminoácido" refere-se a um aminoácido onde o grupo carboxilo C-terminal ou o grupo amino N-terminal, ou um grupo funcional de cadeia lateral, foram modificados quimicamente noutros grupos funcionais. Por exemplo, o ácido aspártico-(beta-metiléster) é um análogo de aminoácido de ácido aspártico; a N-etilglicina é um análogo de aminoácido de glicina; ou a alaninacarboxamida é um análogo de aminoácido de alanina. O termo "resíduo de aminoácido" refere-se a radicais com a estrutura: (1) -C(0)-R-NH-, onde R é tipicamente -CH(R')-, onde R' é uma cadeia lateral de aminoácido, tipicamente H ou um substituinte contendo carbono; ou (2)

ch2

N onde p é 1, 2 ou 3 representando resíduos de ácido azetidinocarboxílico, prolina ou ácido pipecólico, respectivamente. 21 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ Ο termo "inferior" aqui referido em associação com radicais orgânicos, tais como grupos alquilo, define aqueles grupos com até e incluindo cerca de 6, preferivelmente até e incluindo 4 e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.

Tais grupos podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada. "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais dos compostos aqui descritos obtidos a partir da combinação destes compostos e de um ácido orgânico ou inorgânico. Na prática, a utilização da forma de sal equivale à utilização da forma de base. Os compostos são úteis em ambas as formas de base livre e de sal.

Adicionalmente, as abreviaturas seguintes representam o seguinte: "ACN" ou "CH3CN" referem-se a acetonitrilo. "Boc", "tBoc" ou "Tboc" referem-se a t-butoxicarbonilo. "DCC" refere-se a N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida. "Fmoc" refere-se a fluorenilmetoxicarbonilo. "HBTU" refere-se a hexafluorofosfato de 2-(lH- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio. "HOBt" refere-se a 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado. "homoP" ou hPro" referem-se a homoprolina. "MeAla" ou "Nme" referem-se a N-metilalanina. "naph" refere-se a naftilalanina. "pG" ou pGly" referem-se a pentilglicina. "tBuG" refere-se a terc-butilglicina. "ThioP" ou tPro" referem-se a tioprolina. 3Hyp" refere-se a 3-hidroxiprolina. 22 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ "4Hyp" refere-se a 4-hidroxiprolina. "NAG" refere-se a N-alquilglicina. "NAPG" refere-se a N-alquilpentilglicina. "Norval" refere-se a norvalina. "Norleu" refere-se a norleucina.

Preparação de compostos

As exendinas e péptidos agonistas de exendina aqui descritos podem ser preparados utilizando técnicas padrão de síntese peptídica em fase sólida e, preferivelmente, um sintetizador de péptidos automatizado ou semi-automatizado. Tipicamente, utilizando estas técnicas, um aminoácido protegido com α-Ν-carbamoílo e um aminoácido ligado à cadeia peptídica em crescimento sobre uma resina são acoplados à temperatura ambiente num solvente inerte, tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona ou diclorometano, na presença de agentes de acoplamento, tais como diciclo-hexilcarbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazole, na presença de uma base, tal como di-isopropiletilamina. 0 grupo protector α-Ν-carbamoílo é removido do péptido resultante-resina utilizando um reagente tal como ácido trifluoroacético ou piperidina, e a reacção de acoplamento é repetida com o aminoácido N-protegido desejado seguinte a ser acrescentado à cadeia peptídica. Grupos protectores de N adequados são bem conhecidos na especialidade, sendo aqui preferidos t-butiloxicarbonilo (tBoc) e fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).

Os solventes, os derivados de aminoácido e a resina de 4-metilbenzidrilamina utilizada no sintetizador de péptidos, podem ser comprados na Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA) . Os aminoácidos de cadeia lateral protegida seguintes podem ser comprados na Applied Biosystems, Inc.: Boc-Arg(Mts), Fmoc-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(Cl-Z), Fmoc-Lys(Boc), Boc-Glu(Bzl), Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt) e Fmoc-Gln(Trt). 0 Boc-His(BOM) pode ser comprado na Applied Biosystems, Inc. ou na Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisole, dimetilsulfureto, fenol, etanoditiol 23 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ e tioanisole podem ser obtidos na Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). A Air Products and Chemicals (Allentown, PA) fornece HF. Etiléter, ácido acético e metanol podem ser comprados na Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). A sintese peptidica em fase sólida pode ser realizada com um sintetizador de péptidos automático (Modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) utilizando o sistema NMP/HOBt (Opção 1) e quimica de tBoc ou Fmoc (ver, o User's Manual da Applied Biosystems para o ABI 430A Peptide Synthesizer, Versão 1.3B de 1 de Julho de 1988, secção 6, págs. 49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) com capa. As Boc-péptido-resinas podem ser clivadas com HF (-5°C a 0°C, 1 hora) . O péptido pode ser extraído da resina com água e ácido acético alternantes e os filtrados liofilizados. As Fmoc-péptido-resinas podem ser clivadas de acordo com métodos padrão (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, págs. 6-12). Os péptidos podem também ser montados utilizando um Advanced Chem Tech Synthesizer (Modelo MPS 350, Louisville, Kentucky).

Os péptidos podem ser purificados por RP-HPLC (preparativa e analítica) utilizando um sistema Waters Delta Prep 3000. Pode-se utilizar uma coluna preparativa C4, C8 ou C18 (10 pm , 2,2 X 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) para isolar os péptidos, e a pureza pode ser determinada utilizando uma coluna analítica C4, C8 ou C18 (5 pm, 0, 46 X 25 cm; Vydac). Os solventes (A = 0,1% de TFA/água e B = 0,1% de TFA/CH3CN) podem ser fornecidos à coluna analítica com um caudal de 1,0 mL/minuto e à coluna preparativa com 15 mL/minuto. As análises de aminoácidos podem ser realizadas no sistema Waters Pico Tag e processadas utilizando o programa Maxima. Os péptidos podem ser hidrolisados por hidrólise ácida em fase de vapor (115°C, 20-24 h) . Os hidrolisados podem ser derivatizados e analisados por métodos padrão (Cohen, et ai., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Aminoacid Analysis, págs. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). A análise por bombardeamento com átomos rápidos pode ser realizada por M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). A calibração de massa pode ser realizada utilizando iodeto de césio ou iodeto de césio/glicerol. A análise de ionização dessorção de plasma utilizando detecção do tempo de voo pode ser realizada num espectrómetro de massa 24 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Applied Biosystems Bio-Ion 20. A espectroscopia de massa de electropulverização pode ser realizada numa máquina VG-Trio.

Os compostos peptídicos úteis no invento podem também ser preparados utilizando técnicas de ADN recombinante, utilizando métodos agora conhecidos na especialidade. Ver, e.g., Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2.a Ed., Cold Spring Harbor (1989). Compostos não péptido úteis no presente invento podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade. Por exemplo, aminoácidos contendo fosfato e péptidos contendo estes aminoácidos, podem ser preparados utilizando métodos conhecidos na especialidade. Ver, e.g., Bartlett e Landen, Biorg. Chem. 14:356-377 (1986).

Composições úteis no invento podem ser convenientemente proporcionadas na forma de formulações adequadas para administração parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular e subcutânea) ou nasal ou oral. Nalguns casos, será conveniente proporcionar uma exendina ou agonista de exendina e outro agente para diminuição da glucose no plasma, controlo da glucose no sangue, tal como insulina, uma amilina, um agonista de amilina, numa única composição ou solução para administração conjunta. Noutros casos, pode ser mais vantajoso administrar o agente adicional separadamente da referida exendina ou agonista de exendina. Um formato de administração adequado pode ser melhor determinado por um praticante médico para cada paciente individualmente. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis e a sua formulação são descritos em tratados de formulação convencionais, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin. Ver também Wang, Y.J. e Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report N.° 10, Sup. 42:2S (1988).

Os compostos úteis no invento podem ser proporcionados como composições parentéricas para injecção ou perfusão. As formulações preferidas são aquelas descritas e reivindicadas no PCT/US00/00902, intitulado, "Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof", que é do mesmo proprietário que o presente pedido. Podem, por exemplo, ser suspensos num óleo inerte, adequadamente um óleo vegetal tal como sésamo, amendoim, azeite ou outro transportador 25 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ aceitável. Preferivelmente, estão suspensos num transportador aquoso, por exemplo, numa solução tampão isotónica a um pH de cerca de 3,0 a 8,0, preferivelmente a um pH de cerca de 3,5 a 5,0. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas assepticamente. As composições podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme requerido para aproximação às condições fisiológicas, tais como agentes de tamponamento do pH. Tampões úteis incluem, por exemplo, tampões acetato de sódio/ácido acético. Pode-se utilizar uma forma de preparação de libertação lenta de reposição ou depósito de modo a que quantidades terapeuticamente eficazes da preparação sejam entregues na corrente sanguínea durante muitas horas ou dias após injecção ou entrega transdérmica. A isotonicidade desejada pode ser conseguida utilizando cloreto de sódio ou outros agentes farmaceuticamente aceitáveis tais como dextrose, ácido bórico, tartarato de sódio, propilenoglicol, polióis (tais como manitol e sorbitol), ou outros solutos inorgânicos ou orgânicos. O cloreto de sódio é particularmente preferido para tampões contendo iões sódio.

As composições reivindicadas podem também ser formuladas como sais farmaceuticamente aceitáveis (e.g., sais de adição de ácido) e/ou seus complexos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais não tóxicos na concentração na qual são administrados. A preparação destes sais pode facilitar a utilização farmacológica por alteração das características fisico-quimicas da composição, sem impedir que a composição exerça o seu efeito fisiológico. Exemplos de alterações úteis em propriedades físicas incluem diminuição do ponto de fusão para facilitar a administração e aumento da solubilidade para facilitar a administração de concentrações mais elevadas da droga.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido tais como aqueles contendo sulfato, cloridrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclo-hexilsulfamato e quinato. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos a partir de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, 26 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclo-hexilsulfâmico e ácido quinico. Estes sais podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir as formas de ácido livre ou de base do produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriados, num solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou num solvente tal como água que é depois removida in vacuo ou por liofilização, ou por permuta dos iões de um sal existente por outro ião numa resina de permuta iónica adequada.

Podem-se também utilizar transportadores ou excipientes para facilitar a administração do composto. Exemplos de transportadores e excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tais como lactose, glucose ou sacarose, ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietilenoglicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. As composições ou composição farmacêutica podem ser administradas por diferentes vias incluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscular, oral, tópica, transmucosa ou inalação pulmonar.

Se desejado, as soluções das composições anteriores podem ser espessadas com um agente espessante tal como metilcelulose. Podem ser preparadas numa forma emulsionada, quer de água em óleo quer de óleo em água. Pode-se utilizar qualquer um de uma ampla variedade de agentes emulsionantes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, goma-arábica em pó, um tensioactivo não iónico (tal como um Tween), ou um tensioactivo iónico (tal como poliéter-álcool-sulfatos ou sulfonatos de metal alcalino, e.g., um Triton) .

As composições úteis no invento são preparadas por mistura dos ingredientes seguindo procedimentos geralmente aceites. Por exemplo, os componentes seleccionados podem ser simplesmente misturados num misturador ou noutro dispositivo convencional para produzir uma mistura concentrada que pode ser depois ajustada até à concentração e viscosidade finais pela adição de água ou de um agente espessante, e possivelmente um tampão para controlar o pH ou um soluto adicional para controlar a tonicidade. 27 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Para utilização pelo médico, as composições serão proporcionadas na forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade de uma exendina ou agonista de exendina, por exemplo, exendina-3 e/ou exendina-4, com ou sem outro agente de diminuição da glucose. Quantidades terapeuticamente eficazes de uma exendina ou agonista de exendina para utilização no tratamento de um indivíduo com diabetes mellitus gestacional são aquelas que diminuem a glucose no sangue até um nivel desejado. Como será reconhecido por aqueles que trabalham no ramo, uma quantidade eficaz de agente terapêutico variará com muitos factores incluindo a idade e o peso do paciente, a condição física do paciente, o nível de glucose no sangue e outros factores. A dose diária dos compostos, eficaz no controlo da glucose no sangue, estará tipicamente na gama de cerca de 3 a 30 pg a cerca de 1 mg/dia, preferivelmente cerca de 1 a 30 pg a cerca de 500 pg/dia e mais preferivelmente cerca de 1 a 30 pg a cerca de 100 pg/dia, muito preferivelmente cerca de 3 pg a cerca de 50 pg/dia, para um paciente de 70 kg, administrados numa dose individual ou em doses divididas. Dosagens preferidas são descritas no PCT/US00/00902 intitulado, "Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof". Uma dose preferida para administração duas vezes ao dia é de cerca de 0,05 a cerca de 0,3 pg por quilograma. A dose exacta a administrar é determinada pelo médico assistente e está dependente de onde o composto particular se situa dentro da gama acima indicada, bem como da idade, peso e condição do indivíduo, e do modo de administração. A administração deverá iniciar-se logo após diagnóstico da DMG e continuar durante o restante da gestação (i.e., o terceiro trimestre até à parturição). A administração pode ser por injecção, preferivelmente subcutânea ou intramuscular. A administração pode também ser por vias não injectáveis, por exemplo, via o tracto respiratório, a boca e o intestino. Compostos oralmente activos podem ser tomados oralmente, contudo as dosagens deverão ser aumentadas 5-10 vezes. Métodos de administração preferidos são descritos no PCT/US00/00902 intitulado, "Novel Exendin Agonist Formulations and Methods of Administration Thereof", apresentado em 14 de Janeiro de 1999. Podem-se utilizar formas de dosagem sólidas, tais como aquelas que são úteis para entrega oral, bucal, sublingual, intratraqueal, 28 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ nasal ou pulmonar. Adicionalmente, podem-se utilizar formulações liquidas, com ou sem conservantes, ou pó seco. A formulação e modo de administração óptimos de compostos do presente pedido a um paciente dependem de factores conhecidos na especialidade tais como a doença ou desordem particular, o efeito desejado e o tipo de paciente. Embora os compostos sejam tipicamente utilizados para tratar indivíduos humanos, podem também ser utilizados para tratar doenças similares ou idênticas noutros vertebrados tais como outros primatas, animais de criação tais como suínos, gado e aves de capoeira, e animais de desporto e de estimação, tais como cavalos, cães e gatos.

Para ajudar na compreensão do presente invento, incluem-se os Exemplos seguintes. As experiências referentes a este invento não deverão obviamente ser consideradas como limitando especificamente o invento e as variações do invento, actualmente conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, da competência de um perito na especialidade, são consideradas como incluídas no âmbito do invento conforme aqui descrito e aqui adiante reivindicado.

Exemplo 1

Preparação de péptido amidado com a SEQ ID NO:9 0 péptido acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). Em geral, utilizaram-se ciclos de acoplamento único ao longo de toda a síntese e utilizou-se a química Fast Moc (activação com HBTU). No entanto, em algumas posições, o acoplamento foi menos eficiente do que esperado e foram requeridos acoplamentos duplos. Em particular, os resíduos Asp9, Thr7 e Phe6 necessitaram todos acoplamento duplo. A desprotecção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia peptídica em crescimento utilizando piperidina nem sempre foi eficiente. Foi requerida desprotecção dupla nas posições Arg20, Valig e Leui4. A desprotecção final do péptido completo-resina foi conseguida utilizando uma mistura de trietilsilano (0,2 mL), etanoditiol (0,2 mL), anisole (0,2 mL), água (0,2 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) de acordo com métodos padrão (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) O péptido foi precipitado em éter/água (50 mL) e 29 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ centrifugado. Ο precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofilizado. 0 péptido liofilizado foi dissolvido em água. A pureza em bruto era 55%.

Nos passos de purificação e na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A solução contendo péptido foi aplicada a uma coluna C-18 preparativa e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A durante 40 minutos). A pureza das fracções foi determinada isocraticamente utilizando uma coluna analítica C-18. Reuniram-se as fracções puras fornecendo o péptido acima identificado. A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,5 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4131,7; encontrada 4129,3.

Exemplo 2

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:10 O péptido acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 5. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 25% a 75% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 21,5 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4168,6; encontrada 4171,2.

Exemplo 3

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:11 O péptido acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 1. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC 30 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 17,9 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4147,6; encontrada 4150,2.

Exemplo 3

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:12 O péptido acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 1. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 65% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 19,7 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4212,6; encontrada 4213,2.

Exemplo 4

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:13 O péptido acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 1. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 50% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 16,3 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4262,7; encontrada 4262,4.

Exemplo 5

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:14 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em 31 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4172.6.

Exemplo 6

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:15 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4224.7.

Exemplo 7

Preparação de péptido com a SEQ id NO:16 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MB HA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4172,6 .

Exemplo 8

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:17 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao 32 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 4186,6 .

Exemplo 9

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:18 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometil-fenoxi-acetamida-norleucina-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4200.7.

Exemplo 10

Preparação de péptido com a SEQ id NO:19 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4200.7.

Exemplo 11

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:20 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da 33 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 4202,7.

Exemplo 12

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:21 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 4145.6 .

Exemplo 13

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:22 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4184.6 . 34 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 14

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:23 0 péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4145.6.

Exemplo 15

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:24 0 péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4224.7.

Exemplo 16

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:25 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4172,6. 35 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 17

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:26 0 péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4115,5.

Exemplo 18

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:27 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 4188,6 .

Exemplo 19

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:28 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 36 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4131.6.

Exemplo 20

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:29 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4172.6.

Exemplo 21

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:30 0 péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4145,6 .

Exemplo 22

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:31 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de tioprolina 38, 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 37 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 60% de Solvente Β em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4266,8.

Exemplo 23

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:32 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de tioprolina 38, 37 e 36. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4246,8.

Exemplo 24

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:33 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de homoprolina 38, 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4250,8.

Exemplo 25

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:34 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao 38 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de homoprolina 38, 37, e 36. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4234,8.

Exemplo 26

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:35 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de tioprolina 38, 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4209,8.

Exemplo 27

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:36 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de homoprolina 38, 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4193,7. 39 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 28

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:37 0 péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de N-metilalanina 38, 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3858,2.

Exemplo 29

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:38 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MB HA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de N-metilalanina 38, 37 e 36. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3940,3.

Exemplo 30

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:39 O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 1. São requeridos acoplamentos duplos adicionais nas posições de N-metilalanina 30, 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do 40 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3801,1.

Exemplo 31

Preparação de péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo às sequências anteriores de amida C-terminal

Os péptidos acima dos Exemplos 1-5 a 30 são montados na denominada resina Wang (resina de p-alcoxibenzilálcool (Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados de um modo similar ao Exemplo 1. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização proporciona uma (M) determinada experimentalmente.

Exemplo 32

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:7 S-iis Gly Gia Gly Thr Phe Thr Set Asp Leu Ser Lys Gin Hat Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe 11« Glu Trp Lau fvs Asn Gly Gly- NH: (SEQ. 10. NO. 7] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.). Em geral, utilizaram-se ciclos de acoplamento único ao longo da síntese e utilizou-se química Fast Moc (activação com HBTU). A desprotecção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia peptídica em crescimento foi realizada utilizando piperidina. A desprotecção final do péptido completo-resina foi realizada utilizando uma mistura de trietilsilano (0,2 mL), etanoditiol (0,2 mL), anisole (0,2 mL), água (0,2 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) de acordo com métodos padrão (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.) O péptido foi precipitado em éter/água (50 mL) e centrifugado. O precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofilizado. O péptido liofilizado foi dissolvido em água). A pureza em bruto era cerca de 75%. 41 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Nos passos de purificação e na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A solução contendo péptido foi aplicada a uma coluna C-18 preparativa e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A durante 40 minutos). A pureza das fracções foi determinada isocraticamente utilizando uma coluna analítica C-18. Reuniram-se as fracções puras fornecendo o péptido acima identificado. A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 50% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 18,9 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3408,0; encontrada 3408,9.

Exemplo 33

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:40

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Net Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn[SEQ. ID. NO. 4 0] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 40% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 17,9 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3294,7; encontrada 3294,8.

Exemplo 34

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:41

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu phe Leu Lys Asn-A% [SEQ. ID. NO. 41] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao 42 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 29% a 36% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 20,7 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3237,6; encontrada 3240.

Exemplo 35

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:42

His Ala Cia Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lvs Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Phe Leu Lys Asn-M? [SEQ. ΓΟ. NO. 42] O péptido amidado acima foi montado sobre 9 —(2',4' — dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MB HA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 15,2 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3251,6; encontrada 3251,5.

Exemplo 36

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:43

His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 43] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MB HA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 13,1 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3207,6; encontrada 3208,3. 43 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 37

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:44

His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Giu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Άβώ~ΝΗ2 [SEQ. ID. NO. 44} O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de tfa em ACN) . A rp-hplc analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 12,8 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3161,5; encontrada 3163.

Exemplo 38

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:45

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 45] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu 0 péptido produto com um tempo de retenção observado de 15,2 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3221,6; encontrada 3222,7.

Exemplo 39

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:46

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-Mj [SEQ. ID. NO. 46] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 44 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 34% a 44% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,3 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3195,5; encontrada 3199,4.

Exemplo 40

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:47

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys hsn-NH2 [SEQ. ID. NO. 47] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 15,7 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3221,6; encontrada 3221,6.

Exemplo 41

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:48

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 48] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 18,1 minutos. 45 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3180,5; encontrada 3180,9.

Exemplo 42

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:49

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH* [SEQ. ID. NO. 49] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 17,0 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3180,6; encontrada 3182,8.

Exemplo 43

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:50

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ale Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NHj ÍSEQ. ID, NO, 50] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 32% a 42% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,9 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3195,5; encontrada 3195,9. 46 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 44

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:51

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-Nfy [SEQ. ID. NO. 51] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de tfa em ACN) . A RP-HPLC analitica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 17,9 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0.

Exemplo 45

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:52

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-Nfy [SEQ. ID. NO. 52] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,3 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,0.

Exemplo 46

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:53

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-jW? [SEQ. ID. NO. 53] O péptido acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 47 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 13,7 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0.

Exemplo 47

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:54

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glo Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys hsu-NHi [SEQ. ID, »0. 54] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,0 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3209,6; encontrada 3212,8.

Exemplo 48

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:55

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-N% [SEQ. ID. MO. 55} O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,3 minutos. 48 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3152,5; encontrada 3153,5.

Exemplo 49

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:56

His Giy Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-uVíf;? [SSQ. ID. NO. 56] 0 péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 12,1 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3195,5; encontrada 3197,7.

Exemplo 50

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:57

Bis Gly Glu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Ma Fhe Leu Lys Asn~M^ (SEQ. XO. NO. 57] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 10,9 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,5. 49 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 51

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:58

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Sei Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-Mi [SEQ. ID. MO. 58] 0 péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 32% a 42% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 17,5 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3161,5; encontrada 3163,0.

Exemplo 52

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:59

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-Nfy [SEQ. ID. NO. 59] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 32% a 42% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 19,5 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3195,5; encontrada 3199.

Exemplo 53

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:60

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 60] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 50 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina ΜΒΗΑ (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 38% a 48% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14,5 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3180,5; encontrada 3183,7.

Exemplo 54

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:61

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser A$p Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ma Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala-ÍÍN,? [SEQ. ID. NO. 61] O péptido amidado acima identificado foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 34% a 44% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 22,8 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3194,6; encontrada 3197,6.

Exemplo 55

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:62

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-Mfe [SEQ. ID. NO. 62] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 51 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4099,6.

Exemplo 56

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:63

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. NO. 63] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 4042,5.

Exemplo 57

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:64

Eis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Aia Vai Arg Leu Pbe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-WS* [SEQ. ID, NO. 64] O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4002,4. 52 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 58

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:65 Hís Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys A$n Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro~W% {SEQ, 10, NO. €5} O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3945,4.

Exemplo 59

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:66 HÍS Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro~NHs {SEQ. ID. NO. 66] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MB HA (Novabiochem, 0,55 mmol/g), utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3905,3.

Exemplo 60

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:67

Bis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro-MJfe [SEQ. ID. NO. 67] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 53 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3848.2.

Exemplo 61

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:68

Bis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg LèU Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly híà-NH; (SEQ. ID. NO. 68J O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3808.2.

Exemplo 62

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:69

Ris Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala-Mfj (SEQ. ID. NO. 69] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 54 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3751.1.

Exemplo 63

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:70

His Gly Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Het Glu Glu Glu Ala Vai Arg L«u Phe Ile Giu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly~NHS (SEQ. ID. NO. 70] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3737.1.

Exemplo 64

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:71

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-WH2 (SEQ. ID. NO. 71] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3680.1. 55 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 65

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:72

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH; [SEQ. ID. NO. 72] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de tfa em ACN). A rp-hplc analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3680,1.

Exemplo 66

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:73

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser[SEQ, ID. NO. 733 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3623,0.

Exemplo 67

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:74

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-A/H2 [SEQ. ID. NO. 74] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 56 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina ΜΒΗΑ (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.)r clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3593,0.

Exemplo 68

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:75

His Giy Glu Gly Thr Fbe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Phe Leu Lys Asn Gly Giy Pro Ser-Mf* [SEQ, 10. NO, 75] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3535,9.

Exemplo 69

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:76

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Mee Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Vtõ-Mh [.SEQ. ID, NO, 76]

Exemplo 70

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:77

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu phe Ile Glu Phe Leu Lys Àsr Gly Gly Pro~m$ [SEQ. ID, MO. 7?] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 57 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3448,8.

Exemplo 71

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:78

His Gly Glu Glv The Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asrt Gly Gly-fSEQ. ID. NO. 78} O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3351,7.

Exemplo 72

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:79

His Giy Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Mst Glu Glu Glu Ala Vai ftrg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Giy~A%< [SEQ. ID. NO. 79] O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 58 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3351,8.

Exemplo 73

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:80

Bis Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser A$p Leu Ser Lys Gie Leu Glu Giu Glu Ala Vai Arg Leu ?he lie Glu Phe Leu Lys Asn Gly lSEQ. IO, RO. 803 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3294,7.

Exemplo 74

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:81

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin fêet Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Ãsn Glv Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH? (SEQ. ID. RO, 81)

O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA

em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4197,1. 59 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 75

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:82

Bis Gly Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Bet Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala tPro t?ro tPro-MH* [SEQ. 10. NO* 82]

0 péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA

em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4179,1.

Exemplo 76

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:83

Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeale Ser Ser Gly Ala Pro Fro-aHÍ* [SEQ. ID. NO. 83] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3948,3. 60 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 77

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:84

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Giy Gly MMeala Ser Ser Gly Ala MMeala Nmeala-Mf> (SEQ. ID. NO. 84] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. São requeridos acoplamentos duplos nos residuos 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de tfa em acn). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3840.1.

Exemplo 78

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:85

His Giy Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Het Glu Glu Glu Ala Vâl Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Giy Gly hPró Sêx Ser Gly Ala hPro hPro~8H3 (SEQ. ID. NO. 85] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4050.1. 61 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 79

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:86

His Gly Glu Gly Thr Phs Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Alâ Mta-m? [SEQ. ID. NO. 86] 0 péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 32. É requerido um acoplamento duplo no resíduo 31.

Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3937.1.

Exemplo 80

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:87

Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe íle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pró Ser Ser Gly kU-mh (SEQ. ID. m. 87) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3827.2. 62 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 81

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:88

His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Pha lie Giu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-Mz {SEQ, ID. NO. 88] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). a RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3394,8.

Exemplo 82

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:89

His Gly Glu Gly Thr Maphthylala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NBS [SEQ. ID. NO. 39] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3289,5.

Exemplo 83

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:90

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn~tf% {SEQ. ID. NG. 90] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 63 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3280.7.

Exemplo 84

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:91

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 (SEQ. ID. NO. 91] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3294.7.

Exemplo 85

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:92

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys hsn~NHi (SEQ. ID, NO. 92] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 64 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3250,7.

Exemplo 86

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:93

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp pentylgly Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Aro Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. 1D. HO. 93] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3253.5.

Exemplo 87

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:94

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Haphthylala lie Glu Phe Leu Lys Asn-Mfíj? [SEQ. ID. HO. 94) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3289.5. 65 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 88

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:95

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-Nfo [SEQ. ID. NO. 95] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3183,4.

Exemplo 89

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:96

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Sec Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Asp Phe Leu Lys As(SSQ. ID. NO. 96] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3237,6.

Exemplo 90

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:97

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser ser~NHS [SEQ. ID. NO. $7] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 6 6 protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3637,9.

Exemplo 91

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:98

His Giy Giu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Giy-NHS (SEQ. IO. NO. 58] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3309,7.

Exemplo 92

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:99

His Giy Glu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Aia Ser Lys Gin Met Glu Glu Giu Aia Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn 63 y 63y hPro Ser Ser Giy Ala hPr© hPro-;V.7;· (SEQ. ID- NO, 99] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 37. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 67 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3711,1.

Exemplo 93

Preparação de péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo às sequências anteriores de amida C-terminal para as SEQ ID N0:7, 40-61, 68-75, 78-80 e 87-96 Péptidos com as sequências das SEQ ID NO: 7, 40-61, 68- 75, 78-80 e 87-96 são montados na denominada resina Wang (resina de p-alcoxibenzilálcool (Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização proporciona uma (M) determinada experimentalmente.

Exemplo 94

Preparação de péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo às sequências anteriores de amida C-terminal para as SEQ ID NO:62-67, 76, 77 e 81-86 Péptidos com as sequências das SEQ ID NO:62-67, 76, 77 e 81-86 são montados na resina de cloreto de 2-clorotritilo (200-400 mesh), 2% de DVB (Novabiochem, 0,4-1,0 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados de um modo similar ao Exemplo 32. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização proporciona uma (M) determinada experimentalmente. 68 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 95

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:100

Ala Giy Glu Gly Thx Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ãlâ Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asri~f% [$£¢. in. NO. 100] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.)· Em geral, utilizaram-se ciclos de acoplamento único ao longo da síntese e utilizou-se química Fast Moc (activação com HBTU). A desprotecção (remoção do grupo Fmoc) da cadeia peptidica em crescimento foi realizada utilizando piperidina A desprotecção final do péptido completo-resina foi realizada utilizando uma mistura de trietilsilano (0,2 mL), etanoditiol (0,2 mL), anisole (0,2 mL), água (0,2 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) de acordo com métodos padrão (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). O péptido foi precipitado em éter/água (50 mL) e centrifugado. O precipitado foi reconstituído em ácido acético glacial e liofilizado. O péptido liofilizado foi dissolvido em água). A pureza em bruto era cerca de 75%.

Nos passos de purificação e na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A solução contendo péptido foi aplicada a uma coluna C-18 preparativa e purificada (10% a 40% de Solvente B em Solvente A durante 40 minutos). A pureza das fracções foi determinada isocraticamente utilizando uma coluna analítica C-18. Reuniram-se as fracções puras fornecendo o péptido acima identificado. A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 19,2 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3171,6; encontrada 3172. 69 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 96

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:101

Bis Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH? [SEQ, IO. MO. 101] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 36% a 46% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 14.9 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3179,6; encontrada 3180.

Exemplo 97

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:102

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys hsn~NH,> [SEQ. ID. NO. 102] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 37% a 47% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 12.2 minutos. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3251,6; encontrada 3253,3.

Exemplo 98

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:103

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-AIQ [SEQ. ID. MO. 103] O péptido amidado acima foi montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 70 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao

Exemplo 95. Na análise utilizaram-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 35% a 45% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado deu o péptido produto com um tempo de retenção observado de 16,3 minutos.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3193,6; encontrada 3197.

Exemplo 99

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:104

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Net Glu 51 u Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-A'ft> [SEQ. ID. NO. 1043 0 péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3228,6.

Exemplo 100

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:105

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-M? [SEQ. ID, NO. 1053 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 71 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3234.7.

Exemplo 101

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:106 Hís Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phé Ile Glu Trp Leu Lys Asn-Ã'% [SEQ. ID. ND. IGõ] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3308.7.

Exemplo 102

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:107

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Het Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-Míj [SEQ, ID. m. 107] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3250.7. 72 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 103

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:108

Kis Giy Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met. Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-Nih [SEQ, ID, 00. 208] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3252, 6 .

Exemplo 104

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:109

Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu T.rp Leu Lys Asn-Af.% [SEQ. ID. NO. 1091 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3200,6.

Exemplo 105

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:110

Ala Ala Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Glrt Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NHS (SEQ. ID. MO. 110] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 73 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3143.5.

Exemplo 106

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:111

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arq Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys ksn~NH:, (SEQ. XD. MO. 1Π] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3214.6.

Exemplo 107

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:112

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn[SEQ. ID. NO. 112] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 74 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3157.5.

Exemplo 108

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:113

Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Trp Leu Lys Asn~m2 [SEQ. 10. NO. 1133 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3184.6.

Exemplo 109

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:114

Ala Gly Asp Gly Aia Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arq Leu Phe Xle Glu Phe Leu Lys Asn-JV% [SEQ. ID. NO. 114] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3127,5. 75 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 110

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:115

Ala Gly Asp Gly The RaphtbylAla Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-mt [SEQ. XO. RO. 115) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3266.4.

Exemplo 111

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:116

Ala Gly Asp Gly Thr Naphfchyiaia Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Phe Leu Lys Asn-m-j [SEQ. XP. HO. 1X6) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3209.4.

Exemplo 112

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:117

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Net Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-Mj [SEQ. ID. NO. 117] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 76 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3200,6.

Exemplo 113

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:118

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp teu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe íle Glu Phe Leu Lys [SEQ, 10. MO. 118] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3143,5.

Exemplo 114

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:119

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn~A% [SEQ. ID. MO. 119] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 77 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3198,6.

Exemplo 115

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:120

Ala Giy Asp Giy Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ma Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-iVtf? [SEQ. XD. NO. 120] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3141.5.

Exemplo 116

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:121

Ala Gly Asp Giy Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Âls Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-W/Q [SEQ. ID. NO. 121 j O péptido acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3170.6. 78 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 117

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:122

Ala 61 y Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala val Aro Leu Phe lie Giu Phe Leu Lys As 11-10¾ {SEQ. ID. HO. 122] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3113.5.

Exemplo 118

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:123

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn--77.¾ [SEQ. ID, NO. 123] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3228.6.

Exemplo 119

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:124

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Leu Giu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH? (SEQ. ID. NO. 124] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 79 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3171,6.

Exemplo 120

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:125

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-ftHz [SEQ. ID. NO. 125) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3172,5.

Exemplo 121

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:126

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Fha Leu Lys Asn-NH? (SEQ. ID. NO. 126) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 80 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3115.4.

Exemplo 122

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:127

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentylgly Ser Lys Gin Het Glu Glu Glu Ala Vai Ara Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys ftsn-MH3 (SEQ. ID. NO. 1273 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3230.4.

Exemplo 123

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:128

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Pentyigly Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-AWj [SEQ. ID. NO. 128] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3198,6 . 81 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 124

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:129

Ala Giy Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu lys Asn-MHj [SEQ. ID. NO. 129] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3141.5.

Exemplo 125

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:130

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lvs Asn-NH? [SEQ. ID. NO, 130] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3157.5.

Exemplo 126

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:131

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys hsn-Wh [SEQ. ID, NO. 131] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 82 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3100,4.

Exemplo 127

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:132

Ala Gly Asp Gly Thr f'he Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys (SEQ. ID. NO, 132] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3157,6.

Exemplo 128

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:133

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Het Glu Glu Glu Ala Vai Arç Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn~NHi (SEQ. ID. NO. 1333 O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 83 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3100.5.

Exemplo 129

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:134

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys h$n~ffls {SEQ. 1D. MO. 134] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3100.5.

Exemplo 130

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:135

Ala Gly Asp Gly Thr Phs Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NHí [SEQ. ID. NO. 13S] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3154.5. 84 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 131

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:136

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu Glu Ala Vai Arg leu Phe Xle Glu Phe Leu Ly$ h&tx-Mg [SEQ. 10» MO. 136| O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3115,5.

Exemplo 132

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:137

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Pentylgly Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-Mg [SEQ. IQ. NO. 137] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3212,4.

Exemplo 133

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:138

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Pentyigly Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-RTA [SEQ. IO. NO. 133} O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 85 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3173,4.

Exemplo 134

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:139

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu GIu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn-Mí, [SEQ. ID. NO. 139] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3156,6.

Exemplo 135

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:140

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ale Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Phe Leu Lys Arn-M/A (SEQ. 10. KO. 140] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 86 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3099.5.

Exemplo 136

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:141

Ala Giy Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Ala Glu Ala Vai A.tg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn-IHfc [SEQ. ID. NO. 141| O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3156.6.

Exemplo 137

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:142

Ala Gly Asp Giy Thr Phô Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn-M* [SEQ. ID. NO. 142] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3099,5. 87 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 138

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:143

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin tf et Glu Glu Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-Mí? {S£Q. ID* NO. 143] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3156,6.

Exemplo 139

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:144

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 1-34] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3099,5.

Exemplo 140

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:145

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Astí-NH2 [SEQ. ID. NO. 145] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 88 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3186,6.

Exemplo 141

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:146

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-WH? [SEQ. ID. NO. 146] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3129,5.

Exemplo 142

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:147

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys ksn-NH2 (SEQ. ID. NO. 147] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 89 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3129,5.

Exemplo 143

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:148

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-WH^ [SEQ. ID. NO. 148] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3072.4.

Exemplo 144

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:149

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn-Mfo [SEQ. ID. NO. 149] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3172.5. 90 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 145

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:150

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 (SEQ. ID. NO. 150] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de tfa em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3115,5.

Exemplo 146

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:151

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Naphthylala Ile Glu Trp Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 151] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3266,4.

Exemplo 147

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:152

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Naphthylala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 152] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 91 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina ΜΒΗΑ (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3209,4.

Exemplo 148

Preparação de péptido com a SEQ id NO:153

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn-WH? [SEQ. ID. NO. 153] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A rp-hplc analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3200, 6 .

Exemplo 149

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:154

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Phe Leu Lys Asn-NH? [SEQ. ID. NO. 154] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 92 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3143.5.

Exemplo 150

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:155

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe tButylgly Glu Trp Leu Lys Asn-Nff? [SEQ. ID. NO. 155] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3216.5.

Exemplo 151

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:156

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe tButylgly Glu Phe Leu Lys Asn-Mk [SEQ. ID. NO. 156] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3159,4. 93 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 152

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:157

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn-NH* [SEQ. ID. NO. 157] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3200,6.

Exemplo 153

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:158

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn-MH> [SEQ. ID. NO. 158] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analitica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3143,5.

Exemplo 154

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:159

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 159] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 94 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina ΜΒΗΑ (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3099,5.

Exemplo 155

Preparação de péptido com a SEQ id NO:160

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn-N/k [SEQ. ID. NO. 160] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3081,4.

Exemplo 156

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:161

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys Asn-Nfo [SEQ. ID. NO. 161] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 95 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3172.5.

Exemplo 157

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:162

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn-NH^ [SEQ. ID. NO. 162] 0 péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3115.5.

Exemplo 158

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:163

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala Asn-Nfk [SEQ. ID. NO. 163] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3157.5. 96 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 159

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:164

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn-NH2 [SEQ. ID. NO. 164] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3100,4.

Exemplo 160

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:165

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala-AtfQ [SEQ. ID. NO. 165] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3171,6 .

Exemplo 161

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:166

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala-NH2 [SEQ. ID. NO. 166] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 97 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina ΜΒΗΑ (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3114.5.

Exemplo 162

Preparação de péptido com a SEQ id NO:167

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. NO. 167] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4033.5.

Exemplo 163

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:168

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-WH2 [SEQ. ID. NO. 168] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 98 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3984.4.

Exemplo 164

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:169

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH2 [SEQ. ID. NO. 169] 0 péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 4016.5.

Exemplo 165

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:170

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro-m2 [SEQ. ID. NO. 170] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3861,3. 99 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 166

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:171

Ala Giy Glu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ais Vai Arg Leu Phe lie Glu Phe Leu Lys Asn Giy Giy pro Ssr Ser Giy Ala Pro-Mí* {SEQ. ID. MO, 171] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3746.1.

Exemplo 167

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:172

Ala Giy Glu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Giy Giy Pro Ser Ser Giy Ala-NH2 [SEQ. ID. NO. 172] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3742.1.

Exemplo 168

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:173

His Giy Ala Giy Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Giy Giy Pro Ser Ser Giy Ala~&% (SEQ. ID. NO. 173} O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos 100 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3693.1.

Exemplo 169

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:174

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Giu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-Attfe {SEQ. ID. NO. 174] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3751.2.

Exemplo 170

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:175

Bis Gly Glu Gly Thr ?hs Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu The Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser~M·. [SEQ. ID. HO. 175) O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. 101 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3634,1.

Exemplo 171

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:176

Alâ Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Me·: Glu Glu Glu Alâ Vai Aro Leu ?ha Ilè Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-Mi;,· [SE Q. ID. NO. 176] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3526.9.

Exemplo 172

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:177

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser-Mb [SEQ. ID. NO. 177] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3477.9. 102 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 173

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:178

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro-Mfc [SEQ. ID. NO. 178] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3519,9.

Exemplo 174

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:179

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Ãr$ Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly-Mg íSEQ. ID. NO. 179] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3307,7.

Exemplo 175

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:180

Ala Gly Glu Gly Thr Pha Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Giy-Kífc [SEQ. ID. NO. 180] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 103 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3186,5.

Exemplo 176

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:181

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-AW2 [SEQ. ID. NO. 181]

O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2', 4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA

em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4121,1.

Exemplo 177

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:182

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro[SEQ. 10. NO. 182].

O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. São requeridos acoplamentos duplos nos resíduos 37, 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA

em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC

analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A 104 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4173,2.

Exemplo 178

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:183

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly NMeala Ser Ser Gly Ala NMeala NMeala-WH2 [SEQ. ID. NO. 183] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Composto 1. São requeridos acoplamentos duplos nos residuos 36 e 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN) . A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3796.1.

Exemplo 179

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:184

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-WH2 [SEQ. ID. NO. 184] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. É requerido um acoplamento duplo no resíduo 31. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto.

Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3871.1. 105 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Exemplo 180

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:185

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ket Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-N% [SEQ. ID, MO. 185] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M) : calculada 3750,2.

Exemplo 181

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:186

His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly-NH2 [SEQ. ID. NO. 186] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 3408,8.

Exemplo 182

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:187

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-iV% [SEQ. ID. NO. 187] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil- 106 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4120,6.

Exemplo 183

Preparação de péptido com a SEQ ID NO:188

Ala Gly Ala Gly The Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu

Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe iie Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly

Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro [SEQ, ID. NO. 188] O péptido amidado acima identificado é montado sobre 4-(2',4'-dimetoxifenil)-Fmoc-aminometilfenoxiacetamido-norleucil-resina MBHA (Novabiochem, 0,55 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegido e purificado de um modo similar ao Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização (M): calculada 4005,5.

Exemplo 184

Preparação de péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo às sequências de amida C-terminal para péptidos com as SEQ ID NO: 100-166, 172-177, 179-180 e 185- 188. Péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo aos péptidos amidados com as SEQ ID N0:100-166, 172-177, 179-180 e 185-188 são montados na denominada resina Wang (resina de p-alcoxibenzilálcool (Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), clivados da resina, desprotegidos e purificados de um modo similar ao descrito no Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de TFA em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido 107 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização proporciona uma (M) determinada experimentalmente.

Exemplo 185

Preparação de péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo às sequências de amida C-terminal para péptidos com as SEQ ID NO:167-171, 178 e 181-184. Péptidos de ácido carboxílico C-terminal correspondendo aos péptidos amidados com as SEQ ID NO:167-171, 178 e 181-184 são montados na resina de cloreto de 2-clorotritilo (200— 400 mesh), 2% de DVB (Novabiochem, 0,4-1,0 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos com Fmoc (Applied

Biosystems, Inc.), clivado da resina, desprotegidos e purificados de um modo similar ao descrito no Exemplo 95. Na análise utilizam-se Solvente A (0,1% de tfa em água) e Solvente B (0,1% de TFA em ACN). A RP-HPLC analítica (gradiente de 30% a 60% de Solvente B em Solvente A durante 30 minutos) do péptido liofilizado é depois realizada para determinar o tempo de retenção do péptido produto. Espectrometria de Massa de Electropulverização proporciona uma (M) determinada experimentalmente.

Exemplo 186

Avaliação da capacidade para atravessar a placenta I. Introdução O objectivo desta experiência era determinar se esta exendina-4, quando entregue na circulação materna, é transportada através da placenta e é detectável no fluido amniótico ou no sangue fetal. II. Materiais e Métodos Animais:

Ratos Harlan Sprague Dawley fêmeas (idade 12 semanas, 17-21 dias de gravidez, aproximadamente 300 gramas) foram alojadas a 22,8 +/- 0,8°C num ciclo de luz:escuridão de 12:12 horas. Todas as experiências foram realizadas durante o ciclo de luz. Os animais tiveram livre acesso a comida e a água até ao início da experiência. 108 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Colheita de amostras:

Os ratos foram anestesiados com 5% de halotano e depois mantidos com 2% de halotano durante os procedimentos cirúrgicos. A temperatura corporal foi medida e controlada utilizando uma sonda de termistor/controlador (Modelo 73A, YSI, Yellow Springs, OH) e uma mesa operatória aquecida. O sangue foi colhido a partir da veia caudal imediatamente antes de uma injecção subcutânea de exendina-4 (AC2993 Amylin Pharmaceuticals, Inc.) ou de veiculo (100 pl, NaCl 0,15 M) a t= 0. A t= 30 minutos, quando se verificou que as concentrações no plasma após uma injecção subcutânea eram máximas, colheu-se outra amostra. Imediatamente depois, efectuou-se uma laparotomia na linha média para expor as trompas uterinas. Colheu-se o fluido a partir dos sacos amnióticos individuais por aspiração através de uma agulha calibre 16 para dentro de uma seringa. Os fluidos amnióticos a partir dos fetos individuais foram reunidos para um dado rato, mas os fluidos de cada rato foram mantidos em separado. Colheu-se sangue fetal por punctura cardíaca com uma agulha microfina calibre 28 e aspirou-se para dentro de uma seringa. As amostras de fluido amniótico e de sangue fetal foram colhidas em 10 minutos desde o momento em que a laparotomia foi feita (t = 30-40 min.). Todas as amostras de sangue e de fluido foram centrifugadas. O plasma ou sobrenadante foi armazenado a -70°C até ser ensaiado.

Grupos de tratamento:

Existiam dois grupos de tratamento:

Grupo A: Ratos que receberam exendina-4 dissolvida a 21 pg/100 μΐ em NaCl 0,15 M, n=4.

Grupo B: Ratos que receberam exendina-4 dissolvida a 210 pg/100 μΐ em NaCl 0,15 M, n=5. III. Resultados A exendina-4 não foi detectada em qualquer das amostras de linha de base, colhidas a t = 0, quando medida por um IRMA (ensaio imunorradiométrico) que tem um LLQ (limite inferior de quantificação) de 15 pM. A t = 30, os níveis no plasma de exendina-4 nos ratos mãe que receberam 21 pg de exendina-4 eram 16,47 nM ± 2,45. Os valores obtidos a partir do fluido amniótico (6,1 ± 5,3 pM) e do sangue fetal (12,7 ± 6,5 pM) eram 2700 vezes e 1300 vezes inferiores aos níveis no plasma, 109 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ e estavam geralmente abaixo do limite inferior de quantificação do ensaio (Figura 2) . Obtiveram-se resultados similares com os ratos que receberam 210 pg de exendina-4 onde os níveis no plasma dos ratos mãe a t = 30 eram 232,16 nM ± 63,45 (Figura 3). V Os valores obtidos a partir do fluido amniótico (18,3 ±9,3 pM) e do sangue fetal (16,9 ± 13,8 pM) eram 12 680 vezes e 13 750 vezes inferiores aos valores no plasma e não eram detectáveis em mais de metade das amostras. IV. Discussão A placenta é o órgão responsável pela troca de nutrientes e resíduos entre o feto e a mãe. As circulações materna e fetal estão separadas por uma camada epitelial que permite ou impede o transporte por difusão, ou mediado por transportador, de substâncias através da interface. O risco de efeitos adversos no feto pode estar relacionado com a extensão da entrada do fármaco na circulação fetal. Os dados aqui obtidos mostram que, mesmo para doses injectadas elevadas, que podem exceder as doses por quilograma administradas a humanos em até 3000 vezes, pouca ou nenhuma exendina-4 apareceu na circulação fetal ou no fluido amniótico. Seis em 15 medições estavam acima do limite inferior de quantificação, e em 9 de 15 a exendina-4 não era detectável. Nas amostras em que a exendina-4 era mensurável, a sua presença pode ter sido devida a contaminação a partir do sangue materno (que necessita estar presente apenas em 1:1000-1:10000 para ser mensurável). Esta contaminação é possível após laparotomia da mãe e punctura do feto. Várias modificações do invento, para além das aqui apresentadas e descritas, serão evidentes para os peritos na especialidade a partir da descrição anterior e estão dentro do âmbito das reivindicações seguintes. 110 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

LISTAGEM SEQUÊNCIAS <110> Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Richard Hiles e Kathryn S. Prickett,

<120> UTILIZAÇÃO DE EXENDINAS E SEUS AGONISTAS PARA O TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

<130> 243/131 WO <140> PCT/USO0/14231 <141> 2000-05-23 <150> 09/323,867 <151> 1999-06-01 <160> 188 <170> Patent In Ver. 2.1 e Microsoft Word

<210> 1 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma horridum <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 1

His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 is

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> construção sintética 111 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> VARIANTE <222> (1) <223> His, Arg ou Thr < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (2) <223> Ser, Gly, Ala ou Thr < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (3) <223> Asp ou Glu <220>

<221> VARIANTE <222> (6) <223> Phe, Tyr ou naftilalanina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (7) <223> Thr ou Ser < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (8) <223> Ser ou Thr < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (9) <223> Asp ou Glu < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (10) <223> Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (22) <223> Phe, Tyr ou naftilalanina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (23) <223> Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (24) <223> Glu ou Asp < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (25) <223> Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina 112 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> VARIANTE <222> (31) <223> independentemente Pro, homoprolina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> independentemente Pro, homoprolina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina < 2 2 0 > <2 21> VARIANTE <222> (39) <223> Ser, Thr ou Tyr < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (40) <223> -OH ou NH2, com a condição de o composto não possuir a fórmula de nenhuma de SEQ ID NO:l ou 2. < 4 0 0 > 3

Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40

< 210 > 4 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE < 2 2 2 > (1) <223> His, Arg, ou Tyr <220> <221> VARIANTE <222> (2) <223> Ser, Gly, Ala ou Thr < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (3) <223> Asp ou Glu < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (5) <223> Ala ou Thr < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (6) <223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina 113 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> VARIANTE <222> (7) <223> Thr ou Ser <2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (8) <223> Ala, Ser ou Thr <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (9) <223> Asp ou Glu <220>

<221> VARIANTE <222> (10) <223> Ala, Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (11) <223> Ala ou Ser <2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (12) <223> Ala ou Lys <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (13) <223> Ala ou Gin < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (14) <223> Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (15)..(17) <223> Ala ou Glu <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (19) <223> Ala ou Vai < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (20) <223> Ala ou Arg < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (21) <223> Ala ou Leu <2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (22) <223> Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina 114 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met <220> <221> VARIANTE <222> (24) <223> Ala, Glu ou Asp <220>

<221> VARIANTE <222> (25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (26) <223> Ala ou Leu <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (27) <223> Ala ou Lys <220> <221> VARIANTE <222> (28) <223> Ala ou Asn <220> <221> VARIANTE <222> (29) <223> OH, NH2, Gly-OH, Gly-NH2, Gly-Gly-OH, Gly-Gly-NH2 e adicionalmente como indicado no fascículo <400> 4

Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 io 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

<210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (1) <223> His, Arg, Tyr, Ala, norvalina, Vai ou norleucina <220> <221> VARIANTE <222> (2) <223> Ser, Gly, Ala, ou Thr <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (3) <223> Ala, Asp, ou Glu 115 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> VARIANTE <222> (4) <223> Ala, norvalina, Vai, norleucina ou Gly < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (5) <223> Ala ou Thr < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (6) <223> Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (7) <223> Thr ou Ser < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (8) <223> Ala, Ser ou Thr < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (9) <223> Ala, Norvalina, Vai, Norleucina, Asp ou Glu < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (10) <223> Ala, Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (11) <223> Ala ou Ser <220>

<221> VARIANTE <222> (12) <223> Ala ou Lys < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (13) <223> Ala ou Gin < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (14) <223> Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (15)..(17) <223> Ala ou Glu < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (19) <223> Ala ou Vai 116 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο >

<221> VARIANTE <222> (20) <223> Ala ou Arg < 2 2 0 >

<221> VARIANTE <222> (21) <223> Ala ou Leu < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (22) <223> Phe, Tyr ou naftilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (24) <223> Ala, Glu ou Asp < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (25) <223> Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (26) <223> Ala ou Leu < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (27) <223> Ala ou Lys < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (28) <223> Ala ou Asn < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (29) <223> OH, NH2, Gly-OH, Gly-NH2, Gly-Gly-OH, Gly-Gly-NH2 e adicionalmente como indicado no fascículo < 4 0 0 > 5

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15

Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25

< 210 > 6 <211> 30 <212> PRT <213> construção sintética 117 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 4 Ο Ο > 6

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 io 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <400> 7

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 io 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 8 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 8

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 9

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 118 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 10 <211> 39 <212 > PRT <213> construção sintética <2 2 0> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <4 0 0> 10

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 11 <211> 39 <212 > PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <4 0 0> 11

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 12 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 12

Tyr Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 13 <211> 39 <212 > PRT <213> construção sintética 119 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Tyr-NH2 < 4 0 0 > 13

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe IIe Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Tyr 35 < 210 > 14 <211> 39 <212> PRT < 213 > construção sintética <220> <221> MOD RES < 2 2 2 > (39) < 2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 39 < 4 0 0 > 14

His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 15 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 <220> <221> VARIANTE <222> (6) < 2 2 3 > Xaa é naftilalanina < 4 0 0 > 15 é Ser-NH2

His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 120 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 16 <211> 39 <212 > PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 < 4 0 0 > 16

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 17 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 < 4 0 0 > 17

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 18 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <4 0 0> 18

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

< 210 > 19 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética 121 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <4 0 0> 19

Hig Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lyg Gin Met Glu Glu 1 S 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 20 <211> 39 <212> PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES <2 2 2 > (39) <2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 39 <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <4 0 0> 20 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 é Ser-NH2 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇAO, Posição 39 <220> Λ ?—1 CM c\] V VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <400> 21 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 é Ser-NH2 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 122 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 22 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentilglicina <400> 22

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 23 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES < 2 2 2 > (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 <220> <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentilglicina <400> 23

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 24 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES < 2 2 2 > (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina 123 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 24 Hís Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 25 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇAO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 25

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 26 <211> 39 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 26

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 27 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa na Posição 23 é terc-butilglicina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇAO, Posição 39 é Ser-NH2 124 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 27

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 28 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa na Posição 23 é terc-butilglicina <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 28

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 29 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 29

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 30 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética 125 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 30

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 31 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é tioprolina <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36) . .(38) <223> Xaa nas posições 36, 36, e 38 é tioprolina <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 31

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 32 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (36) . . (38) <223> Xaa nas posições 36, 37, e 38 é tioprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 126 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 32

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 33 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36) .. (38) <223> Xaa nas posições 36, 37, e 38 é homoprolina < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 33

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 2S 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 34 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (36) . .(38) <223> Xaa nas posições 36, 37, e 38 é homoprolina <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 127 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 34 His Gly Glu Gly Thr Phe 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe 20 Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

Thr Ser Asp Leu 10 Ile Glu Trp Leu 25 Ser

Ser Lys Gin Met

Lys Asn Gly Gly 30

Glu Glu 15 Pro Ser

<210> 35 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é tioprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36) . .(38) <223> Xaa nas posições 36, 37, e 38 é tioprolina <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 35

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 36 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <2 21> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é homoprolina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas posições 36,37, e 38 é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇAO, Posição 39 é Ser-NH2 128 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 36 Ηίε Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 37 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é N-metilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas posições 36, 37, e 38 é N-metilalanina < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 37

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35

<210> 38 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas posições 36, 37, e 38 é N-metilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 <400> 38

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 129 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <210> 39 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa na Posição 31 é I <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa nas posições 36, <220> <221> MOD RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 <4 0 0> 39 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 -metilalanina é Ser-NH2 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa Ser 35 ' <210> 40 <211> 28 <212 > PRT <213 > construção sintética <220> <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 <400> 40 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 <210> 41 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 <400> 41 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 é Asn-NH2 é Asn-NH2 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 37, e 38 é N-metilalanina

Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 10 15

Phe Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 25 30

Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 10 15

Trp Leu Lys Asn 25

Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 10 15

Phe Leu Lys Asn 25 130 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 42 <211> 28 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 42

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 43 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 43

His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 44 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 44

His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 45 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 131 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 45

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 46 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES < 2 2 2 > (28) < 2 2 3 > AMIDAÇAO, Posição 28 <4 0 0> 46 é Asn-NH2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 47 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 47

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 48 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 48

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 132 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 49 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 49

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 50 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 50

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 51 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 51

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Ala Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 52 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 133 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο Ο> 52

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 53 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 53

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 54 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 54

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 55 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 55

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 56 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética 134 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 56

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu X 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 <210> 57 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 <400> 57 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala 20 <210> 58 < 211 > 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES < 2 2 2 > (28) < 2 2 3 > AMIDAÇAO, Posição 28 < 4 0 0 > 58 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser 1 5

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 20 é Asn-NH2

Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 10 15

Phe Leu Lys Asn 25 é Asn-NH2

Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 10 15

Ala Leu Lys Asn 25

<210> 59 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 59

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn 20 25 135 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 60 <211> 28 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 60

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn 20 25

<210> 61 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Ala-NH2 <400> 61

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala 20 25

<210> 62 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é Pro-NH2 <400> 62

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35

<210> 63 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é Pro-NH2 136 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο Ο > 63

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35

<210> 64 <211> 37 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro-NH2 <400> 64

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 io 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210> 65 <211> 37 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro-NH2 <400> 65

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210> 66 <211> 36 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é Pro-NH2 137 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο Ο > 66

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 67 <211> 36 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é Pro-NH2 <400> 67

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 68 <211> 35 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (35) <223> AMIDAÇAO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 68

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

<210> 69 <211> 35 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 69

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 138 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

<210> 70 <211> 34 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (34) <223> AMIDAÇÃO, Posição 34 é Gly-NH2 <400> 70

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly

< 210 > 71 <211> 34 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (34) <223> AMIDAÇÃO, Posição 34 é Gly-NH2 <400> 71

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly

<210> 72 <211> 33 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > < 2 21> M0D_RES <222> (33) <223> AMIDAÇÃO, Posição 33 é Ser-NH2 <400> 72

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser 139 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 73 <211> 33 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (33) <223> AMIDAÇAO, Posição 33 é Ser-NH2 <400> 73

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser <210> 74 <211> 32 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > M0D_RES <2 2 2 > (32) <2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 32 é Ser < 4 0 0 > 74 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu 20 25 < 210 > 75 <211> 32 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (32) <223> AMIDAÇAO, Posição 32 é Ser <400> 75 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15 15 30

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

<210> 76 <211> 31 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (31) <223> AMIDAÇÃO, Posição 31 é Pro-NH2 140 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <400> 76

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

<210> 77 <211> 31 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (31) <223> AMIDAÇÃO, Posição 31 é Pro-NH2 <400> 77

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

<210> 78 <211> 30 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <400> 78

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 79 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (29) <223> AMIDAÇÃO, Posição 29 é Gly-NH2 <400> 79

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 141 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 80 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (29) <223> AMIDAÇAO, Posição 29 é Gly-NH2 <400> 80

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly 20 25

<210> 81 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é tioprolina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa é tioprolina < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é tioprolina-NH2 <400> 81

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

<210> 82 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa é tioprolina <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é tioprolina-NH2 142 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο Ο> 82

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

<210> 83 <211> 37 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é N-metilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro-NH2 <400> 83

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210> 84 <211> 37 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é N-metilalanina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36)..(37) <223> Xaa é N-metilalanina < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é N-metilalanina-NH2 <400> 84

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 143 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 85 <211> 37 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina <2 2 0 > <2 21> VARIANTE <222> (36) .. (37) <223> Xaa é homoprolina <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é homoprolina-NH2 <400> 85

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 <210> 86

<211> 36 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36) <223> Xaa é homoprolina < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é homoprolina-NH2 <400> 86

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa 35

<210> 87 <211> 35 <212> PRT <213> construção sintética 144 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 87

Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35 < 210 > 88 <211 > 30 <212> PRT <213 > construção sintética <2 2 0 > <221> MOD RES <222> (30) <2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly· < 4 0 0 > 88 His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu 20 25 < 210 > 89 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, ] Posição 28 é Asn· <400> 89 His Gly Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu 20 25 <210> 90 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, : Posição 28 é Asn 15 30 15 145 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4Ο0> 90

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 91 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 91

His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 92 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 92

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 93 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 <4 0 0> 93 é Asn-NH2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 146 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <210> 94 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina <2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 <4 0 0> 94 é Asn-NH2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Aap Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 95 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa é terc-butilglicina < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 95

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 S 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 96 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 96

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn ' 20 25 147 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 97 <211> 33 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0> <221> MOD_RES <222> (33) <223> AMIDAÇÃO, Posição 33 é Ser-NH2 <400> 97

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser

<210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (29) <223> AMIDAÇÃO, Posição 29 é Gly-NH2 <400> 98

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25

<210> 99 <211> 37 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> VARIANTE <222> (36) . . (37) <223> Xaa é homoprolina <220> <221> MOD_RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é homoprolina-NH2 148 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <400> 99

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Xaa Xaa 35 < 210 > 100 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 Ο > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 100

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lya Asn 20 25

<210> 101 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 101

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 102 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 102

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 149

ΕΡ 1 181 043/PT

<210> 103 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 103

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 104 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 104

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 105 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 105

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 106 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 150 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 0 0> 106

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 107 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 107

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 108 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 108

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 109 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 109

Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 110 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética 151 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 110

Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 111 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 111

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 112 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 112

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 113 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 152 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο 0> 113

Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 114 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) < 2 2 3 > AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 114 Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 115 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > VARIANTE < 2 2 2 > (6) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 115 Ala Gly Asp Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 116 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (6) <223> Xaa é naftilalanina <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 15 15 153 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο 0> 116

Ala Gly Asp Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 117 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 >

<221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 117

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xle Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 118 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 118

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 119 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 119

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 120 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética 154 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <2 2 Ο > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 120

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 121 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 121

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 122

<211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 122

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 123 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <22l> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 123

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 155 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 124 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 124

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 ‘ 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 125 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 125

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 S 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 126 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 126

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 127 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina 15 156 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 127 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 128 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (10) <223> Xaa é pentilglicina <220> <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 128 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 < 210 > 129 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 129 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210 > 130 <211> 28 <212 > PRT <213 > construção sintética <2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 15 15 157 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 0 0> 130 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 < 210 > 131 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES < 2 2 2 > (28) < 2 2 3 > AMIDAÇAO, Posição 28 <4 0 0> 131 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 < 210 > 132 <211> 28 <212> PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 < 4 0 0 > 132 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 < 210 > 133 <211> 28 <212> PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES < 2 2 2 > (28) < 2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 28 < 4 0 0 > 133 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 < 210 > 134 <211> 28 < 212 > PRT <213> construção sintética é Asn-NH2 é Asn-NH2 é Asn-NH2

Asp Leu Ala Lys Gin Leu Glu Glu 10 15

Phe Leu Lys Asn 25

Asp Leu Ser Ala Gin Met Glu Glu 10 15

Trp Leu Lys Asn 25

Asp Leu Ser Ala Gin Leu Glu Glu 10 15

Phe Leu Lys Asn 25

Asp Leu Ser Lys Ala Met Glu Glu 10 15

Trp Leu Lys Asn 25 158 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 134

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 135 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) Λ [Ό [Ό CO V AMIDAÇAO, Posição 28 <4 0 0> 135 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 <210> 136 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 <4 0 0> 136 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu 20 <210> 137 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (14) <223> Xaa é pentilglicina < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) Λ [Ό [Ό CO V AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 é Asn-NH2 é Asn-NH2

Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 10 IS

Trp Leu Lys Asn 25

Asp Leu Ser Lys Gin Ala Glu Glu 10 15

Phe Leu Lys Asn 159 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο 0> 137

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 < 210 > 138 <211> 28 <212> PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > VARIANTE < 2 2 2 > (14) <223> Xaa é pentilglicina < 2 2 0 > <221> MOD RES < 2 2 2 > (28) < 2 2 3 > AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 138 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 <210> 139 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES <222> (28) < 2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 139

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Ala Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 140 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 <400> 140 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 é Asn-NH2 10

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 15 160 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <210> 141 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES < 2 2 2 > (28) < 2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 28 <4 0 0> 141

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Ala 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 142 <211> 28 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 142

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Ala 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 143 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 143

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 144 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 161 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο Ο > 144

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Ala Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 145 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 145

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 146 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 146

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 147 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220>

<221> MOD_RES < 2 2 2 > (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 147

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 162 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 148 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0 > 148

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 149 <211> 28 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 149

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 150 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 150

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 151 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (22) <223> Xaa é naftilalanina 15 163 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES <222> (28) < 2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 151 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa Ile Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 152 <211> 28 < 212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (22) < 2 2 3 > Xaa é naftilalanina < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) < 2 2 3 > AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 152 Ala Gly Aap Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Xaa lie Glu Phe Leu Lys Asn 20 25 < 210 > 153 <211> 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES < 2 2 2 > (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 153 Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys 1 s 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 < 210 > 154 <211> 28 <212> PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD RES < 2 2 2 > (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Asn-NH2 15 15 164 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο Ο > 154

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Vai Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

<210> 155 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (23) <223> Xaa é terc-butilglicina <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 < 4 0 0 > 155

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 156 < 211 > 28 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (23) < 2 2 3 > Xaa é terc -butilglicina < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-: <4 0 0> 156

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Xaa Glu Phe Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 157 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 165 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο 0> 157

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys Asn 20 25

<210> 158 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <400> 158

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 159 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 159

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 IS

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn 20 25

<210> 160 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 160

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys Asn 20 25

< 210 > 161 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética 166 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο > <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 161

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys Asn 20 25

< 210 > 162 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES < 2 2 2 > (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 162

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys Asn 20 25

< 210 > 163 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 <4 0 0> 163

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala Asn 20 25

<210> 164 <211> 28 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Asn-NH2 167 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 Ο 0> 164

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala Asn 20 25

<210> 165 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDAÇÃO, Posição 28 é Ala-NH2 <400> 165

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Ala 20 25

<210> 166 <211> 28 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21> M0D_RES <222> (28) <223> AMIDAÇAO, Posição 28 é Ala-NH2 < 4 0 0 > 166

Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Ala 20 25

<210> 167 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é Pro-NH2 < 4 0 0 > 167

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 30 25

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20

Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35 168 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <210> 168 < 211 > 38 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (38) <223> AMIDAÇAO, Posição 38 é Pro <4 0 0> 168 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu 20 25 Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35 <210> 169 < 211 > 37 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é Pro <4 0 0> 169 His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 15 30

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro 35

<210> 170 <211> 36 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é Pro-NH2 < 4 0 0 > 170

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 171 <211> 36 <212> PRT <213> construção sintética 169 ΕΡ 1 181 043/PT <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é Pro-NH2 <4 0 0> 171

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro 35

<210> 172 <211> 35 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> M0D_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <400> 172

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

< 210 > 173 <211> 35 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDAÇÃO, Posição 35 é Ala-NH2 <4 0 0> 173

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

< 210 > 174 <211> 34 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> M0D_RES <222> (34) <223> AMIDAÇÃO, Posição 34 é Gly-NH2 170 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 0 0 > 174

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly

<210> 175 <211> 33 <212 > PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> M0D_RES <222> (33) <223> AMIDAÇÃO, Posição 33 é Ser-NH2 <4 0 0> 175

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser < 210 > 176 <211> 32 < 212 > PRT <213> construção sintét ica < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (32) <223> AMIDAÇAO, Posição 32 é Ser- -NH2 <400> 176 Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys 1 5 10 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile < Glu Trp Leu Lys Asn 20 25 <210> 177 <211> 32 <212> PRT <213> construção sintét ica < 2 2 0 > <221> MOD RES <222> (32) <223> AMIDAÇÃO, Posição 32 é Ser- -NH2 <400> 177 His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser AS£ i Leu Ser Lys 1 5 10 15 30 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 171 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

<210> 178 <211> 31 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (31) <223> AMIDAÇÃO, Posição 31 é Pro-NH2 <4 0 0> 178

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

<210> 179 <211> 30 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <4 0 0> 179

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

< 210 > 180 <211> 29 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > < 2 21> M0D_RES <222> (29) <223> AMIDAÇÃO, Posição 29 é Gly-NH2 <4 0 0> 180

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly 20 25

<210> 181 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é tioprolina 172 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa é tioprolina <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é tioprolina-NH2 <4 0 0> 181

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 S 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa Xaa 35

<210> 182 <211> 38 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36)..(38) <223> Xaa é tioprolina < 2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (38) <223> AMIDAÇÃO, Posição 38 é tioprolina-NH2 <400> 182

His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala tPro tPro tPro <210> 35 183 <211> 37 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é N-metilalanina <220> <221> VARIANTE <222> (36)..(37) <223> Xaa é N-metilalanina 173 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ < 2 2 Ο >

<221> MOD_RES < 2 2 2 > (37) <223> AMIDAÇÃO, Posição 37 é N-metilalanina-NH2 < 4 0 0 > 183

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa Xaa 35

< 210 > 184 <211> 36 <212> PRT <213> construção sintética < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (31) <223> Xaa é homoprolina < 2 2 0 > <221> VARIANTE <222> (36) <223> Xaa é homoprolina < 2 2 0 > < 2 21> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDAÇÃO, Posição 36 é homoprolina-NH2 <4 0 0> 184

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Xaa Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Xaa 35 < 210 > 185 <211> 35 < 212 > PRT < 213 > construção sintética < 2 2 0 > < 2 21 > MOD_RES <222> (35) < 2 2 3 > AMIDAÇAO, Posição 35 <4 0 0> 185

His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15 174 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala 35

<210> 186 <211> 30 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> AMIDAÇÃO, Posição 30 é Gly-NH2 <4 0 0> 186

His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly 20 25 30

<210> 187 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <2 2 0 > <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 < 4 0 0 > 187

Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15

Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

<210> 188 <211> 39 <212> PRT <213> construção sintética <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDAÇÃO, Posição 39 é Ser-NH2 175 ΕΡ 1 181 043/ΡΤ <4 0 0> 188 Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Lisboa,

Claims (17)

1. ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina para a fabricação de um medicamento para tratamento da diabetes gestacional num indivíduo, o referido medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina se ligam a um receptor que se liga a exendina-3 ou exendina-4, e onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina compreendem a sequência Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Thr Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Ser Lys Gin Xaa9 Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Xaai0 Xaan Xaai2 Xaai3 Leu Lys Asn Gly Gly Xaa44 Ser Ser Gly Ala Xaais Xaa46 Xaa47 Xaai8-Z; onde Xaa4 é His, Arg ou Tyr; Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa4 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaas é Thr ou Ser; Xaa6 é Ser ou Thr; Xaa7 é Asp ou Glu; Xaa8 é Leu, ile, Vai, pentilglicina ou Met; Xaa9 é Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met; Xaa40 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaan é Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina ou Met; Xaa42 é Glu ou Asp; Xaa43 é Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa44, Xaai5, Xaa46 e Xaa47 são independentemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; Xaaig é Ser, Thr ou Tyr; e Z é -OH ou -NH2.
2. 2. Utilização de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina para a fabricação de um medicamento para tratamento da diabetes gestacional num indivíduo, o referido medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina se ligam a um receptor que se liga a exendina-3 ou exendina-4, e ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 2/6 onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina compreendem a sequência Xaai Xaa2 Xaa3 Gly Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaaio Xaan Xaai2 Xaai3 Xaa34 Xaa35 Xaai8 Xaa27 Ala Xaai9 Xaa2o Xaa2i Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa2s Xaa26 Xaa27 Xaa28—Zi; onde Xaai é His, Arg ou Tyr; Xââ2 é Ser, Gly, Ala ou Thr; Xaa3 é Asp ou Glu; Xaa5 é Ala ou Thr; Xaa6 é Ala, Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa7 é Thr ou Ser; Xaa8 é Ala, Ser ou Thr; Xaa9 é Asp ou Glu; Xaaio é Ala , Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met; Xâân é Ala ou Ser; Xaai2 é Ala ou Lys; Xaai3 é Ala ou Gin; Xaai4 é Ala , Leu, ile, pentilglicina, vai ou Met; Xaais é Ala ou Glu; Xaai6 é Ala ou Glu; Xaai7 é Ala ou Glu; Xaai9 é Ala ou Vai; Xââ2 0 é Ala ou Arg; Xaa2i é Ala ou Leu; Xaa22 é Ala , Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa23 é Ile, Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina Met; Xaa2 4 é Ala , Glu ou Asp; Xaa25 é Ala , Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa26 é Ala ou Leu; Xaa27 é Ala ou Lys; Xaa28 é Ala ou Asn; z 4 e -OH, -nh2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa3i-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly-z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, ou Gly Gly Xaa3i Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38—z2; ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 3/6 Xaa3i, Xaa36í Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; e Z2 é -OH ou -NH2; desde que não mais do que três de Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaaio, Xaan, Xaai2, Xaan, Xaan, Xaan, Xaan, Xaan, Xaan, Xaa2o, Xââ2l, Xââ24, Xaa25, Xââ26, Xââ27 β Xââ28 SejâlTl Alâ.
3. 3. Utilização de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina para a fabricação de um medicamento para tratamento da diabetes gestacional num indivíduo, o referido medicamento compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina ou de um péptido agonista de exendina onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina se ligam a um receptor que se liga a exendina-3 ou exendina-4, e onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina compreendem a sequência Xaai Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 xaa9 Xaâio xaan Xaai2 Xaai3 Xaai4 xaan Xaan Xaai7 Ala Xaai9 Xââ2o Xââ21 Xââ22 Xââ23 Xââ24 Xââ25 Xââ26 Xââ27 Xââ28 — Ίλ\) Onde Xaai é His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Vai ou Norleu; Xaa2 é Ser, Gly, Ala ou Thr; Xaa3 é Ala, Asp ou Glu; Xaa4 é Ala, Norval, Vai, Norleu ou Gly; Xaas é Ala ou Thr; Xaa6 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa7 é Thr ou Ser; Xaa8 é Ala, Ser ou Thr; Xaa9 é Ala, Norval, Vai, Norleu, Asp ou Glu; Xaaio é Ala, Leu, Ile, Vai, pentilglicina ou Met; Xaan é Ala ou Ser ; Xaa22 é Ala ou Lys; Xaâl3 é i—1 ou Gin; Xaan é Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Vai ou Met; Xaan é Ala ou Glu; Xaan é Ala ou Glu; Xââi7 é Ala ou Glu; Xaai9 é Ala ou Vai; Xaa2o é Ala ou Arg; Xaa2i é Ala ou Leu; Xaa22 é Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa23 é Ile / Vai, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina Met; ΕΡ 1 181 043/PT 4/6 Xaa24 é Ala, Glu ou Asp; Xaa25 é Ala, Trp, Phe, Tyr ou naftilalanina; Xaa26 é Ala ou Leu; Xaa27 é Ala ou Lys; Xaa28 é Ala ou Asn; Ζχ é -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa34-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala Xaa36-z2, Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, ou Gly Gly Xaa34 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2; onde Xaa3i, Xaa36, Xaa37 e Xaa38 são independentemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina ou N-alquilalanina; e Z2 é -OH ou-NH2; desde que não mais do que três de Xaa3, Xaa4, Xaas, Xaa8, Xaa9, Xaaio, Xaa4i, Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa4g, Xaai7, Xaaig, Xaa20, Xaa24, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27 e Xaa28 sejam Ala; e também desde que, se Xaa4 for His, Arg ou Tyr, então pelo menos um de Xaa3, Xaa4 e Xaa9 seja Ala.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina são seleccionados entre o grupo consistindo em SEQ ID NO:l, 2 e 6-188.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina são seleccionados entre o grupo consistindo em exendina-4-ácido e 14Leu, 25Phe-exendina-4-amida. e
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 2 ou 3, onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina são seleccionados entre o grupo consistindo em exendina-4(1-30), exendina-4(1-30)-amida, exendina-4(1-28)-amida 14Leu, 25Phe-exendina-4 (1-28) -amida. ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 5/6
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina são exendina-3.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde os referidos exendina ou péptido agonista de exendina são exendina-4.
9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, onde a referida quantidade terapeuticamente eficaz reduz a glucose no sangue.
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, onde o referido medicamento está numa forma adequada para ser administrada continuamente.
11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, onde o referido medicamento está numa forma adequada para administração por injecção.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, onde o referido medicamento está numa forma adequada para ser administrada por injecção subcutânea.
13. 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, onde o referido medicamento está numa forma para ser administrada numa dose única ou em doses divididas para conter uma dose diária de 1 pg a 1 mg dos referidos exendina ou péptido agonista de exendina.
14. 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, onde o referido medicamento está numa forma para ser administrada numa dose única ou em doses divididas para conter uma dose diária de 1 pg a 30 pg dos referidos exendina ou péptido agonista de exendina.
15. 15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, onde o referido medicamento está numa forma para ser administrada numa dose única ou em doses divididas para conter uma dose diária de cerca de 3 pg a cerca de 50 pg dos referidos exendina ou péptido agonista de exendina. ΕΡ 1 181 043/ΡΤ 6/6
16. 16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-15, onde o referido indivíduo é um ser humano.
17. 17. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, onde o referido medicamento compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos seleccionados entre o grupo consistindo em insulina e de um agonista de amilina. Lisboa,