JPS58116421A - インシユリン放出剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式ｆ１）： Ｒ′−Ｒ”　　　　　　（１） 〔式中Ｒ′はＨｉｓ　−Ｓｅｒ　−Ｇｌｎ　−ｃｌｙ　
−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　−Ｓｅｒ　−Ａｓｐ　−
Ｔ７ｒ　−Ｓｅｒ　−Ｌｙｓ　−Ｔａｒ　−Ｌｅｕ−Ａ
ｓｐ　−Ｓｅｒ　−Ａｒｇ　−Ａｒｇ　−Ａｌａ　−Ｇ
ｌｎ　−Ａｓｐ　−を表し、８１はヒドロキシ基、ペプ
チド鎖−Ｐｈｅ−Ｖａｌ　−Ｇｌｎ　−Ｔｒｐ　−Ｌｅ
ｕ−ま次は−Ｍｅｔ　−Ａｓｎ　−Ｔｈｒまたはこれら
の２橿のペプチド鎖の一方と同その壇のインシュリン放
出剤としての使用に関する。

ンであるグルカゴンが、数種の生理学的作用１１例えば
平滑筋に対１鎮雇作用、胃酸分泌に対する抑制作用、及
び代膨作用、例えばインシーリン放出作用を有すること
は公知である。

グルカゴンがラットの摘出した演流膵臓から・インシュ
リンを放出させることは公知である。ところが、グルカ
ゴン（１−２１）ｔグルカゴンと同濃度に注入する場合
に、緩衝液グルコース濃度が低血糖症に相当する０、　
６　Ｍ！　／　ｍｌであれば、グルカゴン（１−２１）
が上記のような作用を有しないことが判った。更に、グ
ルカゴン（１−２１）が−グルカゴンとは異なり一　高
血糖症？起さないか、または正常に飼養されｔラットに
おける生体内でインク、リンを放出しないことも判明し
た。しかしながら、意外にも、緩衝液のグルコース濃度
が高血糖症に相当する２、０■／ｄである場合には、グ
ルカゴ／（１−２１）がグルカゴンのＩＲＩ（免疫反応
性インシユリン）放出作用の約８５％を有し、緩衝液の
グルコース濃度が軽度な高血糖症に相当する１、５■／
ｄである場合には、グルカゴンのＩＲＩ放出作用の約６
０９６ｉ有することが判った。グルコースで初回抗原刺
激したラット及び豚を研究し九ところ、静脈内に注入さ
れたグルカゴン（１−２１）がグルコース耐性を向上す
ることが判りな（下記の実＄Ａ〜Ｃ参照）。グルカニｒ
ｙ（１−２１）は高血糖症の存在でグルカゴンのＩＲＩ
放出作用を有するが、同時にグルカゴンの機態分解及び
糖質新生作用を有しないので、グルカゴン（１−２１Ｊ
ｔ−ベーター細胞機能の残留する傭尿病患者の治療に使
用することができる。

このような使用は、低血糖症及び正常血糖の場合にはＩ
ＲＩ放出作用がないため、治療中に低血糖は起らないの
で、特に安全であるっグルカゴン（１−２１７ｆｔ血漿
濃度１．２■／ｌｕｇ以下のラット及び豚に注入すると
、グルカゴン（１−２１）ｔＳｔＩＲＩを放出しないし
〜血漿グルコース濃度に影響を与えない（下記の実験り
参照）、。

８４３頁には、インシュリン生すに作用に必要な構造が
グルカゴン中の２４−２９のアミノ酸配列内に存在する
ことが、要約部に記載されている。この記載に反して、
高血糖症が存在すると、インシュリン生成作用に関する
構潰が１−２１のアミノ酸配列にあることが意外にも判
明し念。

更に、グルカゴン（１−２６）及びデス（２２−２６）
グルカゴンが、緩衝液のグルコースＳ度が２．０■／ｄ
である場合にインシュリン放出作用を有することが意外
にも判明し念。

一般式（１）の化合物がすべて高血糖症にインク・リン
放出作用を有することが予期される。それというめモ、
グルカゴン、グルカゴン（１−２６）、デス（２２−２
６）グルカゴン及びグルカゴン−（１−２１）がその作
用を有するからである。しかしながら、グルカゴン（１
−２１）とは異なり、グルカゴンは更に正常血糖及び低
血糖症の存在でインシュリン放出作用を有するり デンマーク特許出ｍ第２８８５／８１号明細ＩＦには、
一般式ＴＩ）の化合物が鎮座作用及び胃酸分泌に対する
抑制作用を有することが記載されている。

該明細書には、更に一般式（１）の化合物が代謝作用を
全く有しないか、まｔＩＩｉ極めて少なく、無視しうる
程度でしかないことが記載されている。該デンマーク特
許出願における、グルカゴン（１−２１＞がラットの摘
出し九潅流膵臓からインシュリンを放出しないという記
載は一緩衝液のグルコース濃度が正常血糖に相当する１
、Ｏｑ／ＩＬＪまたはそれ以下である場合には該当しな
い。従って、一般式Ｈの化合物が高血糖症に相当するグ
ルコースで初回抗原刺激した動物に対してインシュリン
放出作用を有することは意外であろう グルカゴン（１−２１）、グルカゴン（１−２６）及び
デ、ス（２２−２６）グルカゴンの代謝作用、例えば試
験管内でラットの遊離脂肪細胞に対する脂肪分解作用及
び試験管内でアデニレートサイクラーゼの活性化に対す
る作用はグルカゴンの代謝作用に比べて無視しうる。正
常に断食及び飼養したラットに生体内で投与した後に、
代謝作用は認められなかったり 従って、一般式（１）の化合物ｔたはその壇をインシュ
リン放出剤として使用することができるワ一般式（１）
の化合物またはその塩は、糖尿病患者、例えばベータ細
胞機能の残存する糖尿病患者の治療に有用であろう一般
式（Ｉ）の代合物が鎮座作用及び胃酸の分泌に対する抑
制作用を示すという事実は、はとんどの場合ではないと
しても、多くの場合、一般式（１）の化合物をインタ１
リン放出剤として使用することを排除しない。逆に、こ
れらの作用の共存は、例えば２型糖尿病患者に有利であ
ることを証明することができる〇 一般式（夏）の特足の全知化合物としては、例えばグル
カゴン（１−２１）、グルカゴン（１−２３）、グルカ
ゴン（１−，２５）、グルカゴン（１−２６）及びデス
（２２−２６）グルカゴンを挙げることができる。一般
式（１）の残りの化合物及びその塩は、一般にペプチド
合成に公知であり、これについては例えばデンマーク特
許出願！２８８５／８１号明細書：ホップーサイラ−（
ＨｏｐＰｅ　−５ｅｌｌｅｒ　）のＺ−Ｐｈｙｓｉｏｌ
、Ｃｈｅｍ、　　３６２　（１９８１）、６６５〜６７
７：メ）−デン・デル・オルガニツシェン・へｉ　−（
Ｍｅｔｈｏｄｅｒ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｂｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ）％７−ペン・ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ　）、編集者：ミｊラーＣＭ’ｕｌｌｅｒ　）、
Ｗ巻／１＋２、ゲー・ティータ・フェルラーク（Ｇ、　
Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　）、シコトウトガルト、
１９７４年；ザ・ペプタイヅ（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｌ
！　）、編集者ニゲロス（ＧｒｏＩＩＩｓ）及びマイエ
ンホーフ−ｒ　−（Ｍｓｉｅｎｈｏｆｅｒ　）、１〜４
巻、アカデミツク０プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）、１９８１：及びＡｐｐｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　８ｉｏｔｅｃｈ、　　７　（１９８２）、３８５頁
以Ｖｔ参照する。

一般式（１）の化合物を医薬制剤に変え、公知方法と同
様に、好ましくは人に投与する。

一般式＋ｌ＋の化合物及びその塩は、体ｔ１ｋｇ当り約
１−１０（１０μｙ、好ましくは体ｔ　ｌ　Ｋｇ当り約
１０〜１００μｌの範Ｊの投与量で静脈内、筋肉内また
は皮下に投与することができるが、こルより低いかまた
は高い投与量を投与してもよい。必要な投与量は患者の
病状の重さ及び１日の投与回数に左または直腸から投与
することもできる）一般式（１）の化合物を、例えば特
別な添加ｑｔ使用して、経口投与すること本恐らくでき
るう非経口投与の目的で、一般式ｆｌ）の化合物上蒸留
水に溶解することができ、ｐＨＩｔを必要に応じ適当な
緩衝液を用いて約６−８の範囲に調節する０更に、例え
ば約０．９１４の塩化ナトリウムを添加して、溶液を等
張に調節することができる。適当な生成物を生ずる凍結
乾燥工Ｓｔ−促進するため、例えば乳糖を溶液に添加す
ることができる。その後、溶液を凍結乾燥し、バイアル
を無菌条件下に封止することができるう 他の製剤方法を使用して、作用の持続時間を制臂するこ
ともできる。放出速度の制御さｆ′Ｌｅａ剤は、一般式
（１）の化合物と錯結合するか、または吸収するポリマ
ーを使用して達成するこ七ができる。

放出の制御は、適切な高分子物質（例えばポリエステル
、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレンビニ
ルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース及びプロタミン硫酸塩）及び高分子物質の濃度
及び薬剤放出を制御するｔめの配合方法を選択すること
によって行なうことができる。更に、水溶液より結晶ま
たは凝集物の形の化合物の懸濁液を非経口投与すること
によって一層長い作用持続を達成することができる。

それというのは、化合物が連続的に溶解し、その経過を
周知の７アクター（例えば結晶形、凝集物の型、及び表
面積）によって制御することができる。放出速度制御製
剤による作用の持続を制御することのできる方法として
は、更にマトリックスｔｅは生分解系の形のポリマー材
料の粒子中に一般式（１）の化合物を配合する、例えば
ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸
）ま九はエチレン−酢酸ビニルコポリマー中にグルカゴ
ン（１−２１）ｔ−配合する方法もある０ポリマ一粒子
中に化合物を配合する代りに、例えばコアセルページ讐
ン法または界面重合によって製造したマイクロカプセル
、例えばとドロ・キシエチルセルロースま几はゼラチン
カプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカ
プセル中に、またはコロイド状薬剤放出系、例えばリボ
ソーム、アルブミン小球、マイクロエマルジｌン、ナノ
パーティクル（ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｌｅ　）及びナノ
カプセル（ｎａｎｏｅａｐｓｕｌｅ）ｔ＋はマイクロエ
マルジョン中に一般式（１）の化合物を混入することが
できる。更に、生物学的に許容しうる油性溶液（例えば
ビスコレオ（ｖｉｓｅｏｌｅｏ）及び落花生油）を使用
することによって遅延製剤を得ることができ、その場合
薬剤の放出は油から周囲の水性媒体中への薬剤の分配に
よって制御される。更に、水性懸濁液及び油性溶液に関
する原理を併有する油性懸濁液を使用することもできる
Ｏ 経鼻投与の目的で、鼻スプレー装置または噴霧器に入れ
た溶液を使用する。一般式（１）の化合物を蒸留水に溶
かし、例えば緩衝剤として燐酸す）　＋７ウム及びクエ
ン酸を添加することによって約６〜Ｂの範囲に調節する
。適当な粘度を有する等張溶液を得るため、塩化ナトリ
ウム、ソルビット及びグリセロールを使用することがで
きる０適当な噴霧ｅまたはフラスチックスプレーを使用
して一溶液を投与することができる。公知保存剤、例え
ばｐ−オキシ安息香酸メチルま九はプロピルを使用して
、溶液を保存することができる。効力を促進するため、
表面活性剤、例えばポリオキシエチレンのエステル、脂
肪酸またはエナミン誘導体、例えばＮ−（１−メチル−
２−エトキシカルボニルビニル）−Ｄ−フェニルグリシ
ンを例えば吸着促進剤として使用することができる。用
量エアロゾールスプレーを使用して経鼻投与するため、
混合物を適当な成分及びハロゲン炭化水素、例えばモノ
フルオロトリクロロメタン、ジフルオロジクロロメタン
及びテトラフルオロジクロロエタンの混合物と混合して
、用量エアロゾールスプレーを使用して混合物を投与し
たときに、良好に決定され九１回の投与量を生ずる蒸気
圧を有する混合物を得る０ 経鼻投与の場合、一般式（１）の化合物を１回体重１Ｋ
ｇ当り約０．１−１００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当
り１−１０μｇの投与範囲で使用するのが好ましい０こ
の投与量は１日数回投与することかで＊ｆｔ。

直腸から投与するｔめ、一般式（１）の化合物を不活性
成分、例えばココアバター、またはポリソルベート８５
、プロピレングリコールモノステアレート及び白ロウと
混合することによって層剤ｔａ造する。吸着促進剤の例
としては、表面活性剤及び／ｆＮはエナミン誘導体があ
る。

一般式（１）の化合物のうち好ましいものは、アミノ酸
配列が、グルカゴンのアミノ酸配列の連続部分と同一で
ある化合物である。一般式（１）の特定の化合物として
は、例えばＲ１がＰｈｅ　ｓ　Ｖａｌ　＊　Ｇｉｎ　＊
Ｔｒｐ＊　Ｌｅｕ　、　Ｍａｔ　、　Ａｓｎま念はＴｈ
ｒが挙げられる□−一般式１）の好ましい化合物は、グ
ルカゴン（１−２１）である。それというのは、これは
優れ念生理学的性質を示し、例えば天然グルカゴンから
容易に入手しうるからである。

一般式（１）の化合物の塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩及び亜
鉛塩並びに有機酸または無機酸、ガえばギ酸との酸付加
塩が挙げられる。一般式（１）の化金物の好ましい壇は
生理学的及び薬学的に許容しつる塩である。

本発明ハｌＪ！にインシュリン放出剤として使用する場
合に一般式（１）の化合物またはその塩及び１種以上の
薬学的に許容しうる担持物質、希釈剤、好ましくは水、
及び／ま九は賦形剤を含む医薬組成物に関する。このよ
りなｉ持物質としては、例えば常用の保存剤、例えばｐ
−オキシ安息香酸メチルｔｅｒｔプロピル、及び塩化ナ
トリウムが挙げられる０ 本明細書に記載した特徴ま九は特徴の組合せは必須であ
ると考えられる。

本明細書に使用し九アミノ酸に関する３文字の略号はＪ
、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２４３　（１９ｆ１８　）、３
５５８に記載されている０簡略化のｔめ、グルカゴン＝
（１−２１）−ヘンエイコサペプチド１をグルカゴン（
１−２１）と示し、同様に、このことはグルカゴン（１
−２３）、グルカゴン（１−２５）、及びグルカゴン（
１−２６）にも該当する。更に、デス−ペンタペプチド
−（２２−２６）−グルカゴンをデス（２２−２６）グ
ルカゴンと示し九０状に、実施例に基づいて本発明を詳
述するが、本発明はこれに限定されるものではない０例 １ｄ当りグルカゴン（１−２１）ｉｌｌ＠ｔ”含む非経
口投与用製剤を下記の−ようにして製造することができ
る； グルカゴン（１−２１）１ｇ及び乳＠９９ｆｌｔ蒸留水
１１に溶かし、ｐＨＨＩ３７．０に調節するＯその後、
溶液を滅菌濾過する。−薗溶液を、％・（イアルが１．
０−の溶液を含むように、１０１１Ｌｌの）（イアル中
に充填する０その後、溶液を凍結乾燥し、バイアルを無
菌条件下で新出する０ バイアル中の製剤を投与前に滅菌水１、Ｃ）ｘｉに溶解
する。

グルカゴン（１−２１）？含む製剤ｔ−製造する例は、
更にデンマーク特許出履−２８８５／８１号明細書に記
載されている。一般式（１）の他の化合物を含む製剤は
同様に製造される０ 以下余白 実験Ａ： ラットにおける生体内ＩＲＩ・放出に対する作用 体ｔｌｓｏ、９（＋１−ｓ、９）の雄のウイスターラッ
）１０匹をベンドパルビタールで麻酔した。

血液を採取する九め右頚動脈中に、注入のため左頚静脈
中に、ポリエチレンカテーテルを挿入した０ラツ）ｋ５
匹ずつの２群に分けた。１群には、０〜６０分グルコー
ス（１，５ｍｇ／分）（偽薬）を注入し、１群ＶＣは０
〜６０分間グルコース（１，５ｒ分）＋グルカゴン（１
−２１ン（１００μｉ／ｋｇ／ｂ）を注入した。ヘパリ
ン（２５Ｑ　ＩＵ／ｒｕｌ）及びアプロチニン（６００
ＫＩＵ／ｄ）ｋ含む、氷上の試験管中に時間０分、１分
、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分及び６０分
に血液を採取した。血漿に関する放射免疫測定法（ＲＩ
Ａ）Ｋよりイン７ｓ　’Ｊンを測定し九。結果を下記の
第１表に示す０以下余白 第１表 実験Ｂ ラットにおける生体内血漿グルコース濃度に対する作用 １、静脈内投与 雄ウィスターラットを実験Ａに記載したように準備した
□ラット５匹の１群にグルコース（２■／分）１に０〜
３０分静脈内に注入し、次に０．１鴫Ｈ８Ａ（ヒト血清
アルブミン）ｔ−含む０．９４食塩水を注入し九、ｌま
たラット５匹の１群にグルコース（２■／分）を静脈内
に０〜３０分間注入し、次にＨ８Ａｔ−含む食塩水中の
１１１ｇのグルカゴン（１−２１）ｉ−３０〜６０分間
注入した。血液試料を時間０分、２分、５分、１０分、
２０分。

２５分、３０分、４０分、５０分及び６０分Ｋａ動脈か
ら採取し、自動分析器でヘキソキナーゼ法により血糖値
を測定し念。血糖値を下記の第璽表に示す。

第１表 ２、　グルコースの経口投与 経口グルコース耐性試験の間、ラットにおけるグルカゴ
ン（１−２’ｌ）の作用を調べた。２０匹の雄ウィスタ
ーラットをラット１０匹ずつの２群に分け、下記のよう
に投与し九：両群にグルコース（５ｇ　／ｋｇ、経口）
ｔ−０分及び６０分に投与した。偽薬群に１．０分、３
０分ｊ６０分及び９０分ｃｏ、ｔｌＨ８Ａｔ含む０．９
１食塩水ＩＩＥ／を腹膜腔内に投与したり他方の群には
０分、３０分。

６０分及び９０分にＨ８Ａｔ−含む０．９１食塩水中に
グルカゴン（１−２１）（１哩７Ｋｇ）”を投与した０
血糖値測定のため、血液試料を一５分、０分。

１５分、３０分、４５分、６０分、９０分及び１２０分
に尾から採取した。血糖値を下記のＩＩＥＩ表に示す。

第１表 実験Ｃ 豚における生体内での血糖濃度に対する作用１、静脈内
投与 血漿グルコース濃度に対するグルカゴン（１−２１の作
用を静脈内グルコース注入の間に調べた。体重３０ｋｇ
（＋１−３■）の雌豚４頭（デンマーク種／ヨークシェ
ア）に静脈内注入としてグルコース（０，７１１／ｋｇ
／ｈ）ｔ’投与し、同量のグルコース及びグルカゴン（
１−２１）（１００ｊ１１１／鵠／ｈ）を０〜１２０分
注入した。豚を静脈内耳カテーテルより注入し、他方の
耳から血液試料を０分、１５分、３０分、４５分、６０
分、７５分。

９０分、１０５分及び１２０分に採取した。グルコース
をへキソキナーゼで分析し、血糖値を下記の第■表に示
す。

第■表 ２、グルコースの経口投与 血漿グルコース濃度に対するグルカゴン（１−２１）の
作用を豚における経口グルコース耐性試験の間に−ぺｔ
。４頭の豚に交差実験で０分及び６０分にグルコース（
５ｇ／にｇ）を経口投与し、かつ０〜１２０分間偽薬（
Ｈ８Ａｔ−含む食塩水）またはグルカゴン（１−２１）
（ｌｌ’！／■／ｈ）を静脈内に投与する。耳静脈から
一５分、１０分。

２０分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１
０５分及び１２０分に血液試料を採取し、血漿グルコー
スをヘキソキナーゼ法により分析し友。血漿グルコース
値を下記の第Ｖ表に示す：纂Ｖ表 実験Ｄ＝ 正常血糖ラットにおける血漿グルコース及び血漿ＩＲＩ
濃度に対するグルカゴン及びグルカゴン（１−２１）の
作用の研究 正常に飼育され念、体重１５０ｔ１（＋１−５．！Ｆ）
の雄ウィスターラットにグルカゴン（１■／鵠）及び等
モル量のグルカゴン（０，７７ｍｇ／Ｋｇ　）ｔｒｌｆ
４始時（時間２０分）に静脈内に注射し九□眼窩叢から
一５分、２分、５分、１０分、１５分、３０分及び６０
分に血液試料を採取した。血糖を分析し、血漿インシュ
リンｔＲＩ　Ａによって分析した。

グルカゴンは血糖及び血漿ＩＲＩに対しテ著ｔ、イ増加
作用を有していたつグルカゴンとは異なり、グルカゴン
（１−２１）はこれらのノ（ラメータに対する作用を有
しなかったり平均血糖値（Ｎ＝１０）を下記の第４表に
示し、平均血漿ＩＲＩ値（Ｎ＝１０７？下記の第１表に
示す。

＠■表 第１表 実験Ｅ： 急性毒性の研究 体を約２０Ａｌ１７）ＮＭＲＩマウスに丸ｉｌｌとして
グルカゴン（１−２１）１０■（即ち、体［ＩＫｇ当り
約ｓｏｏｎＬｇの投与量）を静脈内に投与し念ところ、
有害な作用ｒｉ認められなかった。死亡は起らなかった
０ 以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（■）： Ｒ′−Ｒ＠　　　　　　　　　　　（夏）（式中ＲＦｉ
   Ｈｉｓ　−Ｓｅｒ　−Ｇｉｎ−ＧｌＦ−Ｔｈｒ　−Ｐｈ
   ｅ　−Ｔｈｒ　−Ｓｅｒ　−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ　−Ｓｅ
   ｒ　−Ｌ７ｓ　−Ｔ）’ｒ　−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−８ｅｒ
   −Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−ｆ表し、
   Ｒ″はヒドロキシ基、ペプチド鎖−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇ
   ｌｎ　−Ｔｒｐ　−Ｌｅｕ−ま九は−Ｍｅｔ　−Ａｓｎ
   　−Ｔｈｒｔ友はこれらの２橿の゛ペプチド鎖の一方と
   同一であのインシュリン放出剤としての使用。 （２）　　一般式ｆ１）の化合物中のアミノ酸配列がグ
   ルカゴンのフラグメントの配列と同一である特許請求の
   範囲第１項記載の使用。 ＋３）　　Ｒ”がＰｈｅ　、　Ｖａｌ　、　Ｇｉｎ　、
   　Ｔｒｐ　？　Ｌａｕ　＋　Ｍｅｔ。 Ａｓｎ＋またはＴｈｒ　ｆ表す特許請求の範囲第１項記
   載の使用。 （４）　　Ｒ”がヒドロキシ基、−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　
   −Ｇｉｎ　−Ｔｒｐ　−Ｌｅｕまたは−Ｍｅｔ　−Ａｓ
   ｎ　−Ｔｈｒ　を表す特許請求の範囲第１項記載の使用
   。 ＋５）　　Ｒ＠がヒドロキシ基を表す特許請求の範囲第
   １項、第２項、及び第４項のいずれか１項に記載の使用
   。 （６）　　一般式＋１）の化合物を糖尿病患者の治療に
   使用する特許請求の範囲第１項〜ｆｉＩＪ５項のいずれ
   か１項に記載の使用。 （７）　　一般式（１）の化合物をベータ細胞機能の残
   留している糖尿病患者の治療に使用する特許請求の範囲
   第６項記載の使用。 （８）一般式（１）の？ヒ合物を有効量で使用する特許
   請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の使用
   。 （９）　　インシュリン放出剤として使用する場合に適
   当な、生理学的に許容しうる担持物質、希釈剤及び／又
   は賦形剤と一緒に、有効量の一般式（υ：Ｒ′−Ｒ″（
   Ｉ） 〔式中Ｒ′はＨｌｓ　−Ｓｅｒ　−Ｇｌｎ　−Ｇｌｙ　
   −Ｔｈｒ　−ＰｈｅＴｈｒ　−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
   　−５ｅｒ−Ｌｙｓ　−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−８ｅ
   ｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ−を表し
   、ＲｗＬｌｉヒドロキシ基、ペプチド鎖−Ｐｈｅ　−Ｖ
   ａｌ　−Ｇｌｎ　−Ｔｒｐ　−Ｌｅｕ−ま友は−Ｍｅｔ
   　−Ａｓｎ　−Ｔｈｒまたはこれらの２種のペプチド鎖
   の一方と同その塩を含む医薬組成物。 （ト））投与単位当たｖ７．５〜７５．００μｇ、好ま
   しくｒ１７５〜７５００μｇの一般式ｆ１）の化合物ま
   たはその塩を含む特許請求の範囲第９項記載の医薬組成
   物。 （１１）アミノ醗配列がりゝ゛ルカゴンフラグメントの
   配列と同一である特許請求の範囲第９項または第１０項
   記載の医薬組成物。 （１２）　Ｒ”がＰｈｅ　＋　Ｖａｌ　＋　Ｇｉｎ　Ｉ
   　Ｔｒｐ　＋　Ｌｅｕ　、　Ｍｅｔ。 Ａｓｎ　＊またはＴｈｒ　ｔ”表す一般式（１）の化合
   物を含む特許請求の範囲第９項ま九は第１０項記載の医
   薬組成物。 （Ｌ’（）　Ｒ１’がヒドロキシ基−−Ｐｈｅ　−Ｖａ
   ｌ　−Ｇｌｎ　−Ｔｒｐ　−Ｌｅｕまｔは−、Ｍｅｔ　
   −Ａｓｎ　−Ｔｈｒ　ｆ表す一般式（１）の化合物を含
   む特許請求の範囲第９項ま九は第１０項記載の医薬組成
   物。 （１４）　Ｒ”がヒドロキシ基である一般式（１）の化
   合物を含む特許請求の範囲第９璃、第１０項ま友は第１
   ３項記載の医薬組成物。 （Ｌ５）インシーリン放出作用を有する医薬の製造の念
   めの特許請求の範囲篤１項記載の一般式（１ンの化合物
   、好ましくは特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか
   により使用した化合物まｔはその塩の使用。 （１６）インシュリン放出剤として使用する特許請求の
   範ｌ！ｌ第１項記載の化合物、好ましくは特許請求の範
   囲！２〜５項のいずれかにより使用される化合物。 （１７）　４Ｉ許請求の範囲第１項記載の一般式ｆｌ）
   の化合物、好ましくは特許請求の範囲第２〜５項のいず
   れかにより使用される化合物を含むことｔｅａとするイ
   ンク、リン＆　出ｆＪ。 （１８）通常インシツリンの生成の低すぎる人を治療す
   るための特許請求の範囲＠１１項記載一般式（１）の化
   合物、好ましくは特許請求の範囲第２項〜第５項のいず
   れかにより使用される化合物の使用。 （１９）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ｊ）の化
   合物、好ましくＦｉ特許請求の範囲第２〜第５項のいず
   れかにより使用される化合物をインシュリン放出のため
   投与することを特徴とする高血糖症の治療ま九は予防方
   法。