JPH11505222A - ２〜６時間の活性成分放出期間をもつ上皮小体ホルモンの医薬投与形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２〜６時間の活性成分放出期間をもつ上皮小体ホルモン又は上皮小体ホルモン誘導体の医薬投与形態、このような医薬投与形態の調製のための上皮小体ホルモンの使用、及び人体における骨粗しょう症の使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２〜６時間の活性成分放出期間をもつ上皮小体ホルモンの医薬投与形態 本発明は、２〜６時間の活性成分放出期間をもつ上皮小体ホルモン又は上皮小 体ホルモン誘導体の医薬投与形態、その医薬投与形態を適用することによる骨粗 しょう症の治療における上皮小体ホルモンの使用、及び人体における骨粗しょう 症の治療方法に関する。 上皮小体ホルモンとＮ−末端上皮小体ホルモン断片は、ラットについての動物 実験研究において及び骨粗しょう症患者についての臨床試験において観察されて いる骨形成活性をもつことが知られており、そして技術文献中に記載されている （Selye，Endocrinology 16(1932)，547-558 ; Hefti et al.，Clin．Sci．62(1 982)，389-396 ; Gunnes-Hey et al.，Metab．Bone Dis．Relat．Res．5(1984) ，177-181 ; Reeve et al.，Br．Med．J．280(1980)，1340-1344 ; Slovik et a l.，J．Bone Miner．Res．1(1986)，377-381．EP 0,197,514）。 PTHの骨形成活性が、拍動性(pulsatile)又は間欠性（intermittent）の適用に 結びつけられるという事実については、本分野において一般的な合意が在る。動 物実験及び患者についての臨床試験における PTHの拍動性適用は、骨質の増加を もたらした（Tam et al.，Endocrinology 110（2）(1982)，506-512 ; Podbesek et al.，Endocrinology 112（3）(1983)，1000-1006 ; Hock et al.，J．Bone Miner．Res．7（1）(1992)，65-72 ; Reeve et al.，Br．Med．J．280(1980)，1 340-1344 ; Slovik et al.，J．Bone Miner．Res．1(1986)，377-381）。 動物実験においては、増加した骨変換率(an increased bone transformation rate)が、PTHの連続輸注により観察されたけれども、しかしながら、これは、骨 質の正味の重量増加をもたらさなかった（Tam et al.，Endocrinology 110（2） (1982)，506-512 ; Malluche et al.，Am．J．Physiol．242（2）(1982)，F197- F201 ; Hock et al.,J．Bone Miner．Res．7（1）(1992)，65-72 ; Podbe-sek e t al.，Endocrinology 112（3）(1983)，1000-1006）。 驚ろくべきことに、PTH又はその誘導体の連続適用が、６時間までに限定され たとき、骨質の正味重量増加をもたらすことが今日、判明している。 それ故、本発明は、２〜６時間の、そして好ましくは、４時間の、活性成分放 出期間をもつ PTH又はその誘導体の医薬投与形態に関する。ここで、この医薬投 与形態は、６時間までの活性成分放出期間をもつ輸注溶液あるいは経皮又は経腸 医薬システムであることができる。今まで知られている動物実験及び臨床試験の 全てにおいて、日用皮下注射として行われてきた拍動性適用に比較して、PTHの 経皮又は経腸適用は、徐放性の活性成分の放出の決定的な利点を提供する。不意 の PTHのパルス及びその必要な注射に因るその患者の安寧（well-being）の関連 の実質的な障害が、放逐されることができる。 本発明によれば、医薬投与形態は、生物学的に活性な上皮小体ホルモン又は上 皮小体ホルモン誘導体、特に、ヒトPTH(１−84)又は配列番号１−29〜１−41、 好ましくは、配列番号１−34，１−35，１−36，１−37、又は１−38をもつＮ− 末端ヒト PTH断片を含む。さらに、非修飾上皮小体ホルモンのアミノ酸配列内の １又は複数の（single or multiple）アミノ酸の置換から生じる上皮小体ホルモ ンの、PTH−類似ペプチド、変異体又は修飾体(PTHアゴニスト)が 使用されることもできる。さらに、Ｎ末端及び／又はＣ末端において適切に短縮 された PTH断片も、本発明の意味内にあることができる。このような断片は、例 えば、WO 90／10067、EP 0,301,484又はEP 0,301,485中に記載されている。 PTHペプチドの適用は、２〜６時間の期間内の体内における薬理学的活性物質 の放出が保証されるようなやり方で、行われる。このような放出は、さまざまな 方法で得られることができる。１の方法は、適切な時間期間にわたり静脈内に P THの要求量を投与することである。他の方法は、望ましい時間期間内に活性成分 を放出する、経皮適用を含む。これは、望ましい時間期間にわたり皮膚に適用さ れるパッチを使用して行われることができる。透過促進剤を添加することにより 、その皮膚を通しての活性成分の放出は、その皮膚へのそのパッチの適用の間に 、その活性成分の連続的な放出及びその皮膚を通しての連続的な透過が生じるよ うに、できるだけ規則的に、保証されることができる。経皮適用の他の方法は、 イオン導入法を含む。このために、適切な投薬ユニット（イオン導入パッチ）が 、皮膚に適用され、そして望ましい時間期間内での皮膚を通してのその活性成分 の放出は、電圧を適用することにより制御される。 好ましくは、適切な時間期間にわたり小腸内での活性成分の吸収を保証する、 一般的なポリマー、又はタンパク質様複合体から作られた充填されたリポソーム 、微小球が、経腸医薬システムとして可能である。 本発明により、PTH又は PTH断片が、好ましくは２〜６時間、特に約４時間に わたり連続輸注の形態で投与されることができる。ここで、より高い同化活性に 向う傾向が、１時間の輸注又は皮下ボーラス投与に比較して約４時間の輸注後に 、観察されることができる。きわめて良好な骨形成活性が、２連続週以内に５日 間の労働日に おいてhPTH（１−34）の４時間の静脈内輸注の後に観察された。 PTH(１−34)を用いたさらなる試験は、80μｇ／kg静脈内において８時間にわ たり、すなわち、４時間にわたる40μｇ／kg静脈内と同じ輸注速度において、維 持されたレベルが、骨に対するかなり有害な効果を生じさせ、一方、４時間にわ たる40μｇ／kg PTH（１−37）静脈内においては、骨同化効果が生じることを示 した。これに反し、約１分以内での80μｇ／kg PTH（１−37）の静脈内ボーラス 注射は、比Ｘ−線密度及びCa含量に関して負の効果ではなく、正の効果をもたら す。しかしながら、ボーラス投与の形態における比較的高い静脈内 PTHの治療的 使用は、予測されるべき重大な循環効果のために有利であるとは見なされていな い。 好ましくは、水は、注射溶液に一般的な添加物、例えば、安定剤、可溶化剤及 びバッファーを含む注射媒質として、使用される。このような添加物は、例えば 、酒石酸塩及びクエン酸塩バッファー、エタノール、錯体形成剤、例えば、エチ レンジアミンテトラ酢酸及びその非毒性塩、粘度制御のための高分子量ポリマー 、例えば、液体ポリ（エチレン・オキシド）である。液体担体物質は、滅菌され なければならず、そして好ましくは、アンプル内に充填される。 投与量は、各要因、例えば、適用方法、種、年齢又は個体の症状に依存するこ とができる。通常、30〜50μｇ／kg／日が投与される。 さらに、本発明は、２〜６時間にわたる連続輸注の形態、又は２〜６時間の活 性成分放出期間をもつ経皮又は経腸投与形態における適用による骨粗しょう症の 治療における上皮小体ホルモン又は上皮小体ホルモン誘導体の使用に関する。本 発明に従う、PTH又は PTH断片の使用に関する上記のような試験は、特に、薬事 法に従う認可の目的をもつ臨床試験の範囲内で、保護を受けるであろう。規則に よれば、薬事法に従う対応の申請された認可は、一般にカルシウム代謝疾患の治 療及び、特に骨粗しょう症の治療に関するものである。 同様に、本発明は、人体の骨粗しょう症の治療方法であって、骨質を増加させ るために、上皮小体ホルモン又は上皮小体ホルモン誘導体を、２〜６時間にわた り連続輸注の形態で、又は、２〜６時間の活性成分放出期間をもつ経皮又は経腸 投与の形態で適用されるような治療方法に関する。好ましくは、本発明に係る方 法は、薬事法に従う認可の目的をもつ臨床試験の範囲内で行われる。 以下、本発明を各種態様により、より詳細に説明する。実施例１ 各時間期間にわたる PTHの注入 手術前に、静脈永久カテーテルを、約 230〜250 ｇの体重の雄Wistarラットに 移植した。これらの動物を、各６匹の動物の５つの異なる処置群に指名し、これ らを以下のように処置した： １．２連続週内で５労働日にわたり溶媒で上記カテーテルを濯ぐ＝ネガティブ ・コントロール。 ２．２連続週内で５労働日にわたり、１時間以内でhPTH（１−34）、40μｇ／ kg／日の静脈内注入。 ３．２連続週内で５労働日にわたり、４時間以内でhPTH（１−34）、40μｇ／ kg／日の静脈内注入。 ４．２連続週内で５労働日にわたり、８時間以内でhPTH（１−34）、40μｇ／ kg／日の静脈内注入。 ５．２連続週内で５労働日にわたり、hPTH（１−34）、40μｇ／kg／日の皮下 ボーラス注入。 ６．他の実験において、PTH(１−37)を、各種条件下でテストした。上記比較 は、４と８時間にわたる40μｇ／kgと80μｇ／kgの静 脈内注入（輸注）、並びに40μｇ／kgの皮下注射及び80μｇ／kgの静脈内ボーラ ス注射を含む。 最後の処置後３日目に、上記動物を殺し、そして大腿骨を、大腿骨重量、容量 、乾燥重量、灰分重量、及びカルシウム含量のその後の分析のために取り出した 。 PTH(１−34)についての結果を、以下の表１中に要約する。これは、骨質の有 意な増加が、処置群１（１時間注入）、処置群２（４時間注入）及び処置群４（ 皮下ボーラス）において観察され、一方、群３（８時間注入）においては、その 対照群と比較して差異が生じなかったことを示している。 PTH(１−37)の１のテスト・シリーズにおいて、同一の注入速度（４時間にわ たり40μｇ／kg静脈内；８時間にわたり80μｇ／kg静脈内）における経過期間の 影響を、調べる。ここで、有意な骨同化効果が、４時間にわたる40μｇ／kg PTH （１−37）静脈内で生じ、一方、80μｇ／kgの合計量、静脈内における８時間の ２倍の注入時間期間が、上記骨バランスに対して劇的なネガティブな効果をもた らしたことが判明した。これに反し、約１分以内の80μｇ／kgの繰り返しの静脈 内ボーラス注入は、上記骨バランスに対しポジティブな効果をもっていた。しか しながら、ボーラス投与の形態における比較的高い静脈内 PTH投与量の治療的使 用は、その相対的に小さな効果に因り、そして特に予想されるであろう重大な循 環効果に因り、有利であるとはみなされない。 PTH(１−37)についての結果を、表２中に要約する。 実施例２ PTHのイオン導入法の適用 イオン導入法による経皮適用に対するパイロット実験を、２匹のウサギに対し て行った。これらの動物は、わき腹において刈り込み、そしてその皮膚を、エタ ノールできれいにした。hPTH（１−34）溶液を含浸した濾紙を、その皮膚上に置 き、そして塩素化銀電極を固定した。イオン導入法を、以下の条件：電流強度： ５−７mA、電流密度：0.44−0.62mA／cm²、電流パルス：２ms間隔において８ms の下、それぞれ、90と 105分の時間期間にわたり行った。実験の間、血液を、各 時刻において耳の動脈から採取し（以下の表を参照のこと。）、そして得られた 血清を、凍結させた。Nichols RIA INS-PTHを使用して、それら血清サンプル中 の PTH濃度を、計測した。 結果：両動物において、hPTH（１−34）の有意なレベルが、１〜1.5 時間の期間 の後に、検出されることができた。 hPTH（１−34）〔pg／ml〕

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月７日 【補正内容】 請求の範囲 １．活性成分として上皮小体ホルモン(PTH)又は上皮小体ホルモン誘導体を含 む、２〜６時間の連続注入のための注入溶液。 ２．請求項１に記載の、４時間の連続注入のための注入溶液。 ３．ヒトPTH(１−84)を含む、請求項１又は２に記載の注入溶液。 ４．配列番号１−29〜１−41、好ましくは、１−34，１−35，１−36，１−37 又は１−38を含む、ヒト PTHのＮ−末端断片を含む、請求項１又は２に記載の注 入溶液。 ５．２〜６時間、そして好ましくは、４時間の連続注入のための注入溶液の調 製のための、上皮小体ホルモン又は上皮小体ホルモン誘導体の使用方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２〜６時間の活性成分放出期間をもつ、活性成分として上皮小体ホルモン (PTH)又は上皮小体ホルモン誘導体を含む、医薬投与形態。 ２．２〜６時間の、そして好ましくは、４時間の連続注入のための注入溶液を 含む、請求項１に記載の投与形態。 ３．経皮医薬システム、好ましくは、パッチ又はイオン導入システムを含む、 請求項１に記載の投与形態。 ４．経腸医薬システム、好ましくは、一般的なポリマー、又はタンパク質様複 合体から作られた、充填リポソーム、又は微小球を含む、請求項１に記載の投与 形態。 ５．ヒトPTH(１−84)を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の投与形態 。 ６．配列番号１−29〜１−41、好ましくは、１−34，１−35，１−36，１−37 、又は１−38を含む、ヒト PTHのＮ−末端断片を含む、請求項１〜４のいずれか １項に記載の投与形態。 ７．２〜６時間の活性成分放出期間をもつ投与形態の調製のための上皮小体ホ ルモン又は上皮小体ホルモン誘導体の使用。 ８．２〜６時間の、そして好ましくは、４時間の連続注入のための注入溶液の 調製のための、請求項７に記載の使用。 ９．経皮又は経腸投与形態の調製のための、請求項７に記載の使用。 10．骨質を増加させるために、上皮小体ホルモン又は上皮小体ホルモン誘導体 の治療的有効量が、２〜６時間にわたる連続注入の形態で、又は２〜６時間の活 性成分放出期間をもつ経皮又は経腸投与形態で適用される、人体の骨粗しょう症 の治療方法。 11．薬事法に従う認可の目的をもつ臨床試験の範囲内で行われる、請求項10に 記載の方法。 12．30〜50μｇ／kg／日の上皮小体ホルモン又は上皮小体ホルモン誘導体が、 治療的有効量として使用される、請求項10又は11に記載の方法。 13．２連続週内で５労働日にわたり、前記連続注入が行われる、請求項10〜12 の中のいずれか１項に記載の方法。 14．前記経皮適用が、場合により透過促進剤を含むパッチを使用して、又はイ オン導入法により行われる、請求項10〜12の中のいずれか１項に記載の方法。 15．前記経腸適用が、一般的なポリマー、又はタンパク質様複合体から作られ た充填されたリポソーム、微小球を使用して行われる、請求項10〜12の中のいず れか１項に記載の方法。