RU2070722C1 - Способ лечения млекопитающих с язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и фармкомпозиция для его осуществления - Google Patents
Способ лечения млекопитающих с язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и фармкомпозиция для его осуществления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2070722C1 RU2070722C1 SU914895442A SU4895442A RU2070722C1 RU 2070722 C1 RU2070722 C1 RU 2070722C1 SU 914895442 A SU914895442 A SU 914895442A SU 4895442 A SU4895442 A SU 4895442A RU 2070722 C1 RU2070722 C1 RU 2070722C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fgf
- sos
- composition
- ulcer
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title abstract description 12
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract description 122
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 122
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims abstract description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- WEPNHBQBLCNOBB-FZJVNAOYSA-N sucrose octasulfate Chemical class OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](COS(=O)(=O)O)O[C@]1(COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O1 WEPNHBQBLCNOBB-FZJVNAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 15
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 101150081880 FGF1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 9
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 6
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 33
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 19
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 6
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- -1 1-cysteine Chemical compound 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHZKGNHFPNZDP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1,1-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)(O)O MCHZKGNHFPNZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 108091028026 C-DNA Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 101001052035 Homo sapiens Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YFGAFXCSLUUJRG-WCCKRBBISA-M sodium;(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N YFGAFXCSLUUJRG-WCCKRBBISA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
- C07K14/501—Fibroblast growth factor [FGF] acidic FGF [aFGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
- C07K14/503—Fibroblast growth factor [FGF] basic FGF [bFGF]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Использование: медицина, для лечения связанных с FGF заболеваний, включая лечение ран и язвенных состояний желудочно-кишечного тракта. Сущность изобретения: описываются способы стабилизации фактора роста фибробласта /FGF/ в тепловых кислотных и/или протеолитических условиях. Такие способы включают объединение или какое-либо иное комплексообразование FGF с солью октасульфата сахарозы /SOS/ и главным образом с его алюминиевой /сукральфат/ или калиевой солями. Изобретение также предусматривает FGF-устойчивую композицию, включающую SOS и FGF. Изобретение также предусматривает различные диагностические методики, в которых используются SOS, а также диагностические наборы, компонентом которых является SOS. Наконец, настоящее изобретение предусматривает способы очистки FGF с помощью SOS. 2 c. и 14 з. п. ф-лы, 5 ил.
Description
В соответствии с настоящим изобретением разработан способ стабилизации фактора роста фибробласта (FGF) в термических, кислотных и/или протеолитических условиях в результате соединения или комплексообразования FGF с солью октасульфата сахарозы (SOS) и главным образом с ее алюминиевой (сукральфат) или калиевой солями. Настоящее изобретение также относится к FGF-стабильным композициям, содержащим SOS и FGF. Такая композиция может использоваться для лечения FGF-зависимых заболеваний, включая лечение ран и язвенных состояний желудочно-кишечного тракта. Настоящее изобретение относится также к использованию SOS в различных диагностических методиках, а также в качестве компонента диагностического комплекта. Наконец, настоящее изобретение относится к использованию SOS для очистки FGF.
Язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта, на которые обычно ссылаются, как на пептические язвы, представляют собой заболевания, в которых имеет место дефект эпителия желудочно-кишечного тракта. Дефект такого типа обычно образуется в результате совместного действия соляной кислоты и пепсина. Пептические язвы проникают по крайней мере в подслизистую оболочку; к более поверхностным повреждениям относятся эрозии. Пептические язвы могут находиться в различных местах желудочно-кишечного тракта, включая желудок, двенадцатиперстную кишку или пищевод, в дивертикуле Мекеля, на участках анастомоз, созданных в результате хирургического вмешательства и реже в верхней части тощей кишки.
Двадцать лет назад лечение пептических изъявлений состояло в назначении постельного режима, мягкой диеты, антацидов и/или в хирургическом удалении пораженного участка. Позже для лечения пептических язв стали применять антагонисты H2-рецептора. Два наиболее употребительных антагониста Н2-рецептора представляют собой ранитидин и циметидин, терапевтическое действие которых заключается в ингибировании секреции желудочной кислоты. Эффективность и побочные эффекты двух таких антагонистов были широко исследованы, например, Томасом с сотр. см. clinios in gastroenterolog N 2, стр. 501 529.
Хотя лечение такими антагонистами нашло широкое применение и было относительно успешным, многие пептические язвы оказались устойчивыми к терапии на основе антагонистов Н2-рецептора. Так, например, по не вполне понятным причинам, 20 30% дуоденальных язв не излечивались через 4 6 недель терапии с использованием как циметидина, так и ранитидина. Кроме этого, при использовании антагонистов Н2-рецептора иногда бывает рецидив язвенного состояния.
Сукральфат также использовался в качестве агента для лечения язвы при минимальных побочных эффектах. Предполагается, что сукральфат оказывает влияние на многие механизмы защиты желудочно-кишечного тракта и восстановления (излечивания, включая I) абсорбцию пепсина и желудочных кислот, II) цитозащитную активность гастростимуляции секреции слизи и бикарбонатной секреции желудочной слизью, III) защиту от повреждений профилактивной зоны и IV) защиту сосудистой целостности. Хотя были достигнуты большие успехи в понимании механизма предотвращения сукральфатом эрозий и язв и ускорения извлечения язв, основной задачей остается выяснение хронического терапевтического действия такого лекарства.
Было показано, что фактор роста фибробласта (FGF) является мощным антигенным фактором, который, inter alia ответственен за неоваскуляризацию при излечении ран. Существует два типа FGF, кислотный фактор роста фибробласта (aFGF) и основной фактор роста фибробласта (bFGF). Однако, аFGF и bFGF являются кислотно- и/или либильными. Таким образом, использование FGF в условиях воздействия кислоты и/или тепла, как это имеет место при лечении пептических язв, требует его стабилизации к воздействию таких условий с тем, чтобы максимизировать терапевтический уо/мкл.
Однако недавно в заявке РСТ с серийным номером РСТ/США 8903467, опубликованной 8 марта 1990 г. на которую ссылаются в настоящем документе, раскрыты некоторые кислотно-устойчивые FGF композиции, включающие рекомбинантный FGF в комбинации с
I) таким стабилизирующим агентом, как гликозаиминогликан, глюкан сульфаты и сульфированные циклодекстрины,
II) такими антисекреторными агентами, как антагонисты Н2-рецептора,
III) цитозащитными агентами и
IV) антацидами.
I) таким стабилизирующим агентом, как гликозаиминогликан, глюкан сульфаты и сульфированные циклодекстрины,
II) такими антисекреторными агентами, как антагонисты Н2-рецептора,
III) цитозащитными агентами и
IV) антацидами.
Указывается, что такие новые композиции чрезвычайно эффективны в лечении заболеваний, для которых мощным медикаментом мог бы быть FGF, но в условиях кислотного и/или теплового воздействия.
Однако остается потребность в новых путях дальнейшей стабилизации FGF с целью реализации его диагностического и терапевтического потенциалов в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, ран и т.п.
В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ стабилизации FGF, который включает соединение или комплексообразование FGF с солью октасульфата сахарозы (SOS) и главным образом с ее алюминиевой (сукральфат) или калиевой солями. Используемый в тексте термин "SOS" включает соли октасульфата сахарозы, которые включают, но не ограничиваются ее алюминиевой и калиевой солями. Стабилизированная FGF композиция настоящего изобретения может использоваться для лечения млекопитающих, страдающих практически любым FGF-зависимым заболеванием и главным образом заболеванием, протекающим при воздействии кислоты или тепла или в условиях присутствия протеолитических факторов. Более конкретно композиция настоящего изобретения может использоваться для лечения язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта в результате применения на пациенте эффективного количества FGF в комбинации с SOS и совместно с фармацевтически применимым носителем, связующим или разбавителем. Такая композиция также применима для лечения ран, когда протеолитические агенты ухудшают терапевтический потенциал FGF.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения было обнаружено, что SOS обладает повышенным сродством к FGF, что позволяет использовать его для очистки FGF, а также в диагностических целях, когда важно наличие и/или определенное количество FGF.
На фиг. 1 проиллюстрировано влияние высокой температуры на bFGF в присутствии и отсутствии SOS.
На фиг. 2 проиллюстрировано влияние кислоты на FGF в присутствии и отсутствии SOS.
На фиг. 3 проиллюстрировано влияние пепсина на мутеин CS23 в присутствии и отсутствии сукральфата.
На фиг. 4 проиллюстрировано сродство SOS к bFGF по его способности извлекать bFGF из гепарина по сравнению с 2М NaCl.
На фиг. 5 проиллюстрирована очистка bFGF из жидкого образца с помощью колонки с сукральфат-сефарозой.
Настоящее изобретение предусматривает новые устойчивые FGF композиции для лечения и/или профилактики заболеваний млекопитающих, реагирующих на FGF-терапию. Настоящее изобретение также предусматривает способы очистки FGF, а также некоторые диагностические применения, в которых должно быть определено наличие и/или количество FGF.
В простейшем виде способ лечения FGF-зависимых заболеваний включает применение на млекопитающем эффективного количества стабилизированной FGF композиции или ее фармацевтически применимой соли, причем такая стабилизированная композиция включает SOS в композиции с FGF. Так, например, различные язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта можно лечить путем применения на млекопитающем эффективного количества стабилизированной FGF композиции. Такие язвенные заболевания включают региональную кишечную непроходимость, язвенные колиты и пептическую язву (как язву двенадцатиперстной кишки, так и желудка).
Стабилизированные FGF композиции настоящего изобретения могут также использоваться для лечения других болезненных состояний у млекопитающих, которые реагируют на FGF терапию, но в условиях кислотного, теплового и/или протеолитического воздействия. Так, например, при радиотерапии или хемотерапии рака мочевого пузыря часто наблюдается изъявление ткани тех органов, которые могут лечиться с помощью FGF, если FGF стабилизирован к воздействию кислотных условий, существующих в мочевом пузыре. Раны также создают кислотные и/или протеолитические условия, которые реагируют на стабилизированную FGF композицию настоящего изобретения. Другие состояния, в которых может реализоваться кислотное, тепловое и/или протеолитическое воздействие и которые могли бы реагировать на FGF терапию, должны быть известны специалисту в данной области и они включают
I) тканевые нарушения, ожоги, раны, постоперационные ткани, тромбозы, атеросклерозы;
II) такие нарушения скелетно-мышечной структуры, как переломы костей, восстановление связок и сухожилий, тендониты и бурситы, такие кожные нарушения, как небольшие ожоги, порезы, разрывы, пролежни, медленное заживление и хронические язвы, которые наблюдаются у диабетиков, а также при восстановлении тканей в ходе ишемии и инфаркта миокарда; а также
III) ретинопатии глаз, включающие диабетическую ретинопатию, и неоваскулярную глаукому, такие кожные заболевания, как псориаз и pетролентальную фиброплазию, хроническое воспаление, ревматоидные артриты и некоторые неоплазмы, являющиеся высоко ангиогенными, такие как рост некоторых доброкачественных и злокачественных опухолей, таких как гемагиомы и ангиофибромы и твердые опухоли.
I) тканевые нарушения, ожоги, раны, постоперационные ткани, тромбозы, атеросклерозы;
II) такие нарушения скелетно-мышечной структуры, как переломы костей, восстановление связок и сухожилий, тендониты и бурситы, такие кожные нарушения, как небольшие ожоги, порезы, разрывы, пролежни, медленное заживление и хронические язвы, которые наблюдаются у диабетиков, а также при восстановлении тканей в ходе ишемии и инфаркта миокарда; а также
III) ретинопатии глаз, включающие диабетическую ретинопатию, и неоваскулярную глаукому, такие кожные заболевания, как псориаз и pетролентальную фиброплазию, хроническое воспаление, ревматоидные артриты и некоторые неоплазмы, являющиеся высоко ангиогенными, такие как рост некоторых доброкачественных и злокачественных опухолей, таких как гемагиомы и ангиофибромы и твердые опухоли.
Стабилизированная FGF композиция настоящего изобретения может представлять собой композицию SOS и аFGF или bFGF, аFGF и bFGF, используемые при практической реализации настоящего изобретения, могут быть получены из ряда источников, включая таких млекопитающих как люди, коровы, обезьяны, свиньи и лошади.
Предпочтительная стабилизированная FGF-композиция представляет собой такую композицию, которая включает модифицированный FGF, например очищенный рекомбинантный человеческий основной FGF (rhb FGF) протеин, в котором мутация индуцирована ("мутеин") изменением одного или более из четырех цистеинов, присутствующих в аминокислотных остатках 25, 69, 87 и 92 зрелого протеина на серин. В нумерации аминокислот, составляющих человеческий bFGF, N-терминальный Pro включает первую аминокислоту. Наиболее предпочтительный FGF представляет собой rhb FGF мутеин CS23, структура которого наиболее полно описана в статье Сену с сотр. в Bio chemical and Biophysical Res. Comm. т.151, N 2, 701 708 (1988), а также в патенте США с серийным N 161123, поданном 18 февраля 1988, который соответствует ЕР-2 818222 А2, на содержание которого ссылаются в настоящем тексте. Другие мутеины, которые могут использоваться при практической реализации настоящего изобретения и которые также описаны в этих ссылках, включают мутеины, в которые добавлены аминокислоты и в которых аминокислоты вычеркнуты или заменены.
Стабилизированные FGF композиции в соответствии с настоящим изобретением, как было установлено, обладают высокой устойчивостью в кислоте, а также в тепловых и протеолитических условиях. Нативные FGF млекопитающих и FGF, подвергнутые рекомбинантной модификации в кислотно-устойчивую форму, обладают очень низкой токсичностью.
Двумя предпочтительными формами октасульфата сахарозы, которые могут использоваться для стабилизации FGF, являются SOS калия и SOS алюминия (сукральфат). Вид формы октасульфата сахарозы, используемой для получения предпочтительной стабилизированной FGF композиции, будет зависеть от ряда факторов, включающих тип применения, требования, предъявляемые к солюбилизации и т.п. Для лечения кишечно-желудочных заболеваний предпочтительным SOS является SOS алюминия (сукральфат), поскольку он не адсорбируется в токе крови.
Предпочтительный путь применения стабилизированной композиции настоящего изобретения будет также зависеть от ряда факторов, включающих состояние, подлежащее лечению, и удобства пациента. Так, например, при использовании для лечения язвенных ран мочевого пузыря, которые индуцируются, например, в результате радиационной обработки или хемотерапии, стабилизированная FGF композиция может применяться через уретральный катетер. При лечении язвенных ран кишечно-желудочного тракта предпочтительным путем применения является оральный, например, путем приема таблеток, капсул, лепешек и жевательной резинки. Другие пути применения для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта включают ректальный, путем клизм и парентеральный.
Приготовление стабилизированной FGF-композиции осуществляют традиционными методами. Так, например, таблетки и капсулы готовят с использованием таких присадок, как фармацевтически применимые носители (например, лактоза, пшеничный крахмал, светлый кремниевый ангидрид, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза), связующих агентов (например, крахмал в альфа-форме, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон), дезинтегрирующие агенты (например, кальций карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, мало замещенная гидроксипропилцеллюлоза), поверхностно-активные агенты (например, Твин 80 (Као-Атлас), Плюроник 68 (Асахи Денка, Япония); полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер, антиоксиданты (например, 1-цистеин, сульфит натрия, аскорбат натрия), смазочные агенты (например, стеарат магния, тальк) и т.п.
Ректальные препараты также готовят традиционными методами, например, путем использования олеагинового основания, такого как глицерил высшей жирной кислоты (например, масло какао природного происхождения, Витепсолы), полусинтетическое основание (Динамит Нобель, ФРГ), глицерид средней жирной кислоты (например, Миглиолы (Динамит Нобель)) или растительное масло (например, сезамовое масло, соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и оливковое масло).
При формировании композиции в водный раствор для инъекции такой раствор готовят традиционными методами с использованием в качестве растворителя водной системы (например, дистиллированной воды, физиологического раствора, раствора Рингера) или масляной системы (например, сезамового масла, оливкового масла). Если желательно, то можно использовать одну или более присадок. Такие присадки включают растворяющее средство (например, салицилат натрия, ацетат натрия), буфер (например, цитрат натрия, глицерин), изотонизирующий агент (например, глюкозу, инвертный сахар), стабилизаторы (например, альбумин человеческой сыворотки, полиэтиленгликоль), предохраняющие агенты (например, бензиловый спирт, фенол) или анальгетики (например, бензальконий хлорид, прокаин гидрохлорид). SOS в виде калиевой соли является предпочтительным при внутривенном применении из-за своей растворимости.
При формировании композиции в виде твердого препарата такой препарат можно получать традиционными методами с использованием, например, разбавителя (например, дистиллированная вода, физиологический раствор, глюкоза), эксипиента (например, карбоксиметилцеллюлоза (СМС), аргинат натрия), предохраняющего агента (например, бензилового спирта, бензальконий хлорида, фенола), или анальгетиков (например, глюкозы, глюконата кальция, гидрохлорида прокаина). Предпочтительной формой является сукральфат.
Количество FGF компонента в композиции заметно ниже количества таких других фармацевтических агентов, как Н2-блокираторы, и зависит от ряда факторов, включающих состояние, подлежащее лечению, наличие или отсутствие совместно используемых антисекреторных агентов, цитозащитных агентов и антацидов, и пищевого рациона пациента.
Так, например, при использовании для лечения язвенных болезней кишечно-желудочного тракта у взрослых пациентов, количество FGF протеинового компонента в композициях для орального применения обычно составляет от 0,1 мкг до 30 мг в день, предпочтительно 0,1 мкг 10 мг, более предпочтительно 0,1 мкг 3 мг в день и наиболее предпочтительно 10 мкг 300 мкг в день. При оральном применении 10 мкг 150 мкг rhbFGF мутеина CS23 или его соли может формироваться с сукральфатом (обычно 10 мг 100 мг сукральфата) в виде таблетки или капсулы совместно с фармацевтически применимым носителем, разбавителем или другим подходящим связующим. Такие рецептуры с успехом применяются 1 4 раза в день, в результате чего обеспечивается дозировка в предпочтительном интервале концентраций.
Для некоторых заболеваний нижнего кишечно-желудочного тракта, таких как пептические язвы и язвенные колиты предпочтительно, чтобы стабилизированная FGF композиция была покрыта таким энтерическим сополимером, как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетатцеллюлозы или сополимер метакриловой кислоты с целью дополнительной защиты стабилизированной FGF от действия кислоты и таких энзимов, как пепсин. Такая покрытая композиция, таким образом, поступает в пищеварительный тракт и в алюментарный канал, где происходит оптимизация терапевтического индекса.
Количество SOS, используемой для стабилизации FGF компонента FGF стабилизированной композиции, зависит от ряда факторов, включающих стабильность. Количество сукральфата, предписанное людям, является характерным для предписаний согласно настоящему изобретению. Так, например, для орального применения могут применяться количества 0,1 6 г/день (предпочтительно раздельными дозировками) в комбинации с компонентом стабилизированной композиции.
SOS компонент настоящего изобретения может также присутствовать в виде других солей. Другие используемые соли могут включать фармацевтически применимые катионы, например натрий, аммоний, триметиламмоний и т.п.
При контролировании FGF протеинового компонента с сульфатированным дисахаридом в водной среде соотношение SOS к FGF компоненту лежит в интервале 1/1 по весу, вплоть до 10000/1 вес.
Концентрация SOS в водной среде составляет предпочтительно 0,4 4000 мг/мл, более предпочтительно 0,4 400 мг/мл, еще более предпочтительно 4 40 мг/мл. Концентрация FGF в водной среде составляет предпочтительно 1 нг/мл - 5000 нг/мл, более предпочтительно 10 500 нг/мл.
Для контактирования FGF протеинового компонента с SOS в водной среде может использоваться простое перемешивание этих материалов в водной среде. В качестве водной среды предпочтительно использовать дистиллированную воду, физиологический раствор, раствор глюкозы, такие буферы, как фосфатный буфер и три-гидроксиметил-аминометан-HCl-буфер. Стабилизированная FGF композиция может использоваться как таковая, без выделения и регенерации.
В соответствии с описанными выше способами получают высокостабилизированную композицию FGF, которая может безопасно использоваться для лечения таких млекопитающих, как люди, крысы, морские свинки, собаки, мыши и т.п.
Не ограничиваясь теорией, предполагают, что терапевтический эффект сукральфата (алюминиевая соль SOS) на язвы желудка и двенадцатиперстной кишки может зависеть от его стабильности функционирования в качестве пролонгированного носителя и стабилизатора эндогенного bFGF. В соответствии с настоящим изобретением предполагается, что сукральфат экстрагирует bFGF из обычной слизи и внеклеточной матрицы и переносит его в биологически активной форме в язвенный слой или другие поврежденные участки желудочно-кишечного тракта. Ранее было показано, что большие количества bFGF хранятся во внеклеточной матрице (см. Влодаскис с сотр. P.N.A.S. (США) 64: 2292 2296 (1987) и Фолькман с сотр. Amer. S. Pubhol 130 393 400 (1988)). Этот факт согласуется с более ранним сообщением о том, что применение экзогенного кислотоустойчивого bFGF способствует быстрому заживлению индуцированных хронических язв двенадцатиперстной кишки (см. Сабо с сотр. Jig. Dis. Sci: 34 1323 (1989) и указанную выше заявку РСТ с серийным номером РСТ (США) 03467). Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предполагается, что стабилизированный SOS FGF обладает эффективностью в пролонгировании биологической активности FGF при излечении ран, ожогов, язв и т.п.
В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения предлагаются способы разделения, очистки и идентификации таких соединений, как FGF, которые обладают сродством к сукральфату из образца.
Как правило, такой способ заключается в контактировании образца, содержащего FGF (или других соединений, которые связаны или как-либо иначе закомплексованы с сукральфатом) с SOS, находящимся в колонке в качестве ее компонента. Любой FGF, присутствующий в образце, будет соединяться с сукральфатным компонентом колонки. FGF может элюироваться с колонки при соответствующей высокой концентрации соли или кислоты.
Согласно одному из вариантов такого воплощения FGF может контактировать с колонкой двойного сродства, относящейся к типу, описанному в заявке РСТ/США 88/01660, международная публикация N W 089/08144, на содержание которой ссылаются в настоящем документе, в том случае, когда сукральфат заменяют на гепариновый компонент колонки двойного сродства.
Согласно одному из предпочтительных воплощений сукральфатсефарозную колонку готовят смешиванием сукральфата с шариками сефарозы (Фармация Файн Кэмиклс, Швеция) в соотношении 1:10 вес.
Элюаты, используемые в практической реализации настоящего изобретения, будут зависеть от того, используют ли колонку со стандартным сродством или колонку с двойным сродством. Как правило, для элюирования FGF из колонки со стандартным сродством используют высококонцентрированный раствор такой соли, как хлористый натрий. Другим элюатом может служить уксусная кислота. Предпочтительными элюатами обычно могут служить водные растворы, содержащие физиологическую соль и подходящие буферные материалы с целью установления pH на значении, близком к 7. Предпочтительной буферной композицией является Tris с концентрацией 10 мл. В случае колонки двойного сродства, относящейся к типу, раскрытому в цитированной выше заявке РСТ, могут использоваться элюаты, перечисленные в этой заявке.
Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения предусматривается использование сукральфата и FGF в различных диагностических целях. Так, например, степень активности роста эндотелия, связанного с гепарином в моче, увеличивается при раке мочевого пузыря (Ходак Дж.В. с сотр. Caneer Res. 45: 690 694, 1985; и 46: 5507 5510, 1986). Таким образом, использование SOS в батометре будет стабилизировать такую активность в образце, что позволяет повысить чувствительность и применимость FGF в качестве индикатора рака.
Аналогичным образом, FGF в спинно-мозговой жидкости коррелирует со случаями рака мозга. Как и в предыдущем случае, SOS может использоваться для увеличения чувствительности и надежности такого анализа на рак в результате стабилизации FGF, присутствующего в спинно-мозговой жидкости.
В упрощенном виде такой анализ включает контактирование образца жидкости, в которой предполагается наличие FGF с SOS и анализ такой жидкости на наличие комплексов между FGF и SOS. Такой анализ может быть проведен путем измерения внедрения (Н3) тимидина в ДНК клеток мышей разновидности BALB с ЗТЗ (см. Клагсбрун с сотр. PNAS 82; 805 809, 1985), причем на содержание этой статьи ссылаются в настоящем документе.
SOS также используется при стабилизации FGF, обнаруженного в различных тканевых культурах, и было установлено, что он не обладает токсичностью в отношении клеток in vitro вплоть до концентраций 400 мкл/мл. SOS можно добавлять в качестве компонента тканевой культуры с целью стабилизации любого FGF, эндогенного в отношении клеток тканевой культуры.
Рекомбинантный человеческий основной FGF /rhb FGF/, используемый в следующих ниже примерах I и II, получали согласно способу, описанному в примерах 1, 3, 6 или 8 ЕР 237966, с использованием трансформанта Escherichia coli K 12 MM294/pTB669/ IFP 14532. FERM BP-1281/ rhb FGF мутеин СS23, используемый в следующем примере 1, получали по способу, описанному в цитированной выше статье в Bioohemical and Biophysical Res, т. 151, стр. 701 - 708 /1988/, и в ссылочных примерах 1 и 2, а также в примерах 1, 6, 7 и 24 заявки на патент США N 161123, который соответствует ЕР-281822 А2 с использованием трансформанта Е.сoli MM294/pTB762/IFO 14613, Form BP-1645/.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые даны для его понимания, но не для ограничения объема притязаний.
Пример I.
Стабилизация FGF сукральфатом.
A. Стабилизация против тепла.
Раствор, содержащий FGF, был получен смешиванием 0,25 мкг человеческого FGF в 50 мкл трис-буфера, содержащего 20 мкг BSA. Этот раствор инкубировали при 60oC в течение 10 минут в присутствии и отсутствии 2 мг калия SOS. К концу периода инкубации в FGF образцы были разведены в 20 раз трис-буфером, содержащим BSA /1 мг/мл/, и анализированы на активность фактора роста путем измерения включения [H3]-тимидина в ДНК BALB/c мышиных ЗТЗ клеток по существу, как описано Klagsburnetal. PNAS USA 82:805-809 /1985/, которая приводится в качестве ссылки и раскрывает указанный метод.
Как можно видеть из фиг. 1, калий SOS стабилизирует FGF против высокой температуры. Активности, обнаруженные при контрольной температуре 4oC, показаны в виде открытых полос.
B. Стабилизация против кислоты.
Кислотный раствор, содержащий FGF, был получен смешиванием 0,5 мкг FGF в 60 мкл 1,5 н. раствора уксусной кислоты, содержащей 20 мкг BSA. Этот раствор, который имел pH 2,2, инкубировали при 37oC в течение 30 минут в присутствии и в отсутствие 2 мг SOS калия. После окончания периода инкубации образцы в FGF разбавляли и нейтрализовали трис-буфером, содержащим BSA /мг/мл/, и анализировали на активность фактора роста в соответствии с описанным выше. Однако при подкислении образцов bFGF они становились нерастворимыми, и поэтому их осветляли центрифугированием. Затем верхний слой и осадок от центрифугирования, который далее растворяли в трис-буфере, содержащем BSA (1 мг/мл), анализировали на активность фактора роста.
Как можно видеть из фиг. 2, SOS калия стабилизирует FGF в отношении воздействия кислых условий, существующих в желудочно-кишечном тракте. Активности при контрольном значении pH (pH 7) показаны незаштрихованными прямоугольниками.
C. Стабилизация от протеолитических факторов.
Раствор rhbFGF мутеина CS23 (200 мкг/мл) инкубировали при pH 2,3 и 37oC в присутствии пепсина (4 мкг/мл) в течение 20 часов в присутствии сукральфата. Сукральфат добавляли в полярном соотношении 1:10. Остаточную митогенную активность определяли с помощью эндотелиальных клеток сердца плода коровы АТСС CRI1395.
Как можно видеть из фиг. 3, сукральфат защищает rhbFGF мутеин CS23 от протеолитического действия пепсина.
Пример II.
Сродство FGF сукральфата.
A. Хроматография по сродству на гепарин.
Жидкостную хроматографическую систему быстрого действия фирмы Фармация (FPIC) использовали для демонстрации сродства FGF к сукральфату следующим образом: 2,5 мкг bFGF в 0,1 мл физиологического раствора, содержащего 0,1 мг BSA, загружали в колонку с TSK гель гепарином 5 PW (внутренний диаметр 8 мм, длина 3,5 см, получена от Сохохаас, Филадельфия, РА). Колонку предварительно уравновешивали 0,6 М NaCl, 10 мМ трис-HCl, pH 7 (трис-буфер). После загрузки колонку промывали 10 мМ трис-буфера с 0,6 М NaCl. Связанные активности элюировали 4 мл трис-буфера, содержащего 2 М NaCl или 78 мМ SOS калия с объемной скоростью 0,5 мл/мин. Собирали фракции объемом 1 мл и анализировали на активность фактора роста в соответствии с описанным в примере 1.
Как показано на фиг. 4, SOS калия отсоединяет bFGF от гепарин-сефарозной колонки при 78 мМ. Кроме этого также показано, что митогенная активность, регенерированная с помощью SOS, по крайней мере сравнима с активностью регенерированной 2М NaCl (рис. 4, верхняя часть). Поскольку предварительное исследование показало, что bFGF крепко прилипает к иммобилизованному гепарину (см. Шинг с сотр. Seitnce 223: 1296 1298 (1984) и Клаксбурн с сотр. см. выше) и может быть элюирован с высокими концентрациями NaCl (т.е. 1,5 М), сделан вывод о том, что bFGF имеет ровное или более высокое сродство к сукральфату по сравнению с гепарином.
B. Сукральфат-сефарозная хроматография.
Сукральфат/сефарозную колонку готовили смешиванием 0,1 г сукpальфата с8 мл (объемом слоя) сефарозы С1 6В (Фармация) в трис-буфере в присутствии 0,6 н. NaCl 2 мкг bFGF в 0,2 мл рассола, содержащего 0,1 мг BSA, загружали в сукральфатную колонку. Колонку промывали 10 мл трис-буфера в присутствии 0,6 М NaCl и последовательно элюировали с объемной скоростью 15 мл/час
I) градиентом NaCl (80 мл) 0,6 3 М;
II) 20 мл 3 М NaCl и
III) 30 мл 1,5 М уксусной кислоты (pH 2,2).
I) градиентом NaCl (80 мл) 0,6 3 М;
II) 20 мл 3 М NaCl и
III) 30 мл 1,5 М уксусной кислоты (pH 2,2).
Отбирали фракции объемом 2 мл. Аликвоты каждой фракции разбавляли, нейтрализовали трис-буфером и анализировали на активность фактора роста согласно методике примера 1.
Как можно видеть из фиг. 5, при смешивании сукральфата в колонке с шариками сефарозы, с помощью градиента NaCl до 3 М не удалось элюировать FGF, который предварительно загружали в колонку. Биологически активный FGF регенерировали с колонки с помощью 1,5 М уксусной кислоты (pH 2,2) и его активность анализировали анализом на активность фактора роста, описанным в примере 1. Полученный результат дополнительно демонстрирует сильное сродство FGF к сукральфату, а также применимость сукральфата для очистки FGF от жидкого образца.
Claims (16)
1. Способ лечения млекопитающих с язвенным заболеванием желудочно-кишечного тракта, отличающийся тем, что млекопитающим орально вводят эффективное количество композиции стабилизированного солью октасульфата сахарозы (SOS) нативного фактора роста фибробластов (FGF) или rhb FGF мутанта CS23, причем количество FGF компонента составляет 0,001 30,0 мг/день и количество SOS компонента 0,1 6,0 г/день.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что FGF компонент композиции выбирают из группы, состоящей из природного или рекомбинантного FGF.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что рекомбинантный FGF включает rhb FGF мутеин CS23.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что язвенное заболевание кишечно-желудочного тракта представляет собой местный илеит.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что язвенное заболевание кишечно-желудочного тракта представляет собой язвенный колит.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что язвенное заболевание желудочно-кишечного тракта представляет собой пептическую язву.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что пептическая язва представляет собой язву двенадцатиперстной кишки.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что пептическая язва представляет собой язву желудка.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека, а композицию применяют орально, и количество FGF протеинового компонента композиции составляет 0,1 мкг и 30 мг в день.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что количество FGF протеинового компонента составляет 1 мкг и 3 мг в день.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что количество FGF протеинового компонента составляет 10 и 300 мкг в день.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека, композицию применяют орально, а количество SOS компонента композиции составляет 0,1 и 6,0 г (день) при раздельных дозировках.
13. Фармацевтическая композиция для лечения язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта млекопитающих, отличающаяся тем, что включает SOS стабилизирующий нативный FGF или rhb FGF при концентрации SOS в водной среде 0,4 400,0 мг/мл и концентрации FGF или rhb FGF CS23 в водной среде 0,1 - 5000,0 нг/мл.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что FGF выбирают из группы, состоящей из природного или рекомбинантного FGF.
15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что рекомбинантный FGF представляет собой rhb FGF мутеин CS23.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что массовое соотношение SOS и FGF 1 10000 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US524144 | 1990-05-15 | ||
US07/524,144 US5202311A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Stabilized fgf composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2070722C1 true RU2070722C1 (ru) | 1996-12-20 |
Family
ID=24087954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU914895442A RU2070722C1 (ru) | 1990-05-15 | 1991-05-14 | Способ лечения млекопитающих с язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и фармкомпозиция для его осуществления |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5202311A (ru) |
EP (1) | EP0457223A1 (ru) |
JP (1) | JPH04330017A (ru) |
KR (1) | KR910019637A (ru) |
CN (1) | CN1058149A (ru) |
AU (1) | AU637904B2 (ru) |
CA (1) | CA2042569A1 (ru) |
FI (1) | FI912348A (ru) |
HU (1) | HU208635B (ru) |
IE (1) | IE911655A1 (ru) |
IL (1) | IL98040A0 (ru) |
NO (1) | NO911861L (ru) |
RU (1) | RU2070722C1 (ru) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260071A (en) * | 1989-12-18 | 1993-11-09 | Lemelson Jerome H | Drug units and methods for using same |
US6077823A (en) * | 1991-03-11 | 2000-06-20 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for reducing tissue damage associated with ischemia-reperfusion or hypoxia injury |
US5482929A (en) * | 1991-12-26 | 1996-01-09 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition of stabilized fibroblast growth factor |
WO1994028020A1 (en) * | 1993-05-18 | 1994-12-08 | Bukh Meditec A/S | A method for the preparation of interferons |
JP3639593B2 (ja) | 1993-05-31 | 2005-04-20 | 科研製薬株式会社 | 塩基性線維芽細胞増殖因子含有架橋ゼラチンゲル製剤 |
US5783568A (en) * | 1994-06-10 | 1998-07-21 | Sugen, Inc. | Methods for treating cancer and other cell proliferative diseases |
JP3263598B2 (ja) * | 1995-11-01 | 2002-03-04 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 |
AU729086C (en) * | 1996-03-05 | 2006-12-14 | Depuy Acromed, Inc. | Method of promoting bone growth with hyaluronic acid and growth factors |
US20110207666A1 (en) * | 1996-03-05 | 2011-08-25 | Depuy Spine, Inc. | Method of promoting bone growth with hyaluronic acid and growth factors |
US6221854B1 (en) | 1996-03-05 | 2001-04-24 | Orquest, Inc. | Method of promoting bone growth with hyaluronic acid and growth factors |
US6645945B1 (en) | 1996-03-05 | 2003-11-11 | Depuy Acromed, Inc. | Method of treating diseased, injured or abnormal cartilage with hyaluronic acid and growth factors |
US7598224B2 (en) | 2002-08-20 | 2009-10-06 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Dual chain synthetic heparin-binding growth factor analogs |
US8227411B2 (en) * | 2002-08-20 | 2012-07-24 | BioSurface Engineering Technologies, Incle | FGF growth factor analogs |
US20080227696A1 (en) * | 2005-02-22 | 2008-09-18 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Single branch heparin-binding growth factor analogs |
JP4895826B2 (ja) | 2004-02-20 | 2012-03-14 | バイオサーフェス エンジニアリング テクノロジーズ,インク. | 骨形成蛋白−2の正のモジュレーター |
WO2007150053A2 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Biosurface Engineering Technologies, Inc. | Composition and method for delivery of bmp-2 amplifier/co-activator for enhancement of osteogenesis |
GB0622688D0 (en) | 2006-11-14 | 2006-12-27 | Diosamine Dev Corp | Novel compounds |
AU2007234612B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
EP2187932B1 (en) | 2007-08-07 | 2015-01-28 | DePuy Synthes Products, LLC | Protein formulations comprising gdf-5 in aqueous acidic solution |
BRPI0911048A2 (pt) * | 2008-04-14 | 2015-12-29 | Atrm Llc | formulações líquidas tamponadas de gdf-5 |
US9347037B2 (en) * | 2013-02-11 | 2016-05-24 | Evan Masataka Masutani | Methods and apparatus for building complex 3D scaffolds and biomimetic scaffolds built therefrom |
BR112018010676A2 (pt) | 2015-11-27 | 2019-04-09 | Enantis S.R.O. | polipeptídeo termoestável, uso e meio de cultura |
US20220175885A1 (en) * | 2019-03-20 | 2022-06-09 | Reponex Pharmaceuticals A/S | Targeting biological agents to mucosal defects of the gastrointestinal tract |
EP4183796A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-24 | Enantis s.r.o. | Thermostable fgf10 polypeptide or fragment thereof use thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU607690B2 (en) * | 1985-12-24 | 1991-03-14 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
US4912093A (en) * | 1986-10-01 | 1990-03-27 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
DE3628829C1 (de) * | 1986-08-25 | 1988-02-11 | Pantelis Bozoglou | Naehmaschine zum Annaehen eines Gummibandes |
DK505488D0 (da) * | 1987-12-21 | 1988-09-09 | Bar Shalom Daniel | Middel og anvendelse af samme |
AU614137B2 (en) * | 1988-06-06 | 1991-08-22 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized fgf composition and production thereof |
US5100668A (en) * | 1988-06-14 | 1992-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release systems containing heparin and growth factors |
US5175147A (en) * | 1988-08-19 | 1992-12-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Acid-resistant fgf composition and method of treating ulcerating diseases of the gastrointestinal tract |
DE3900198A1 (de) * | 1989-01-05 | 1990-07-12 | Merck Patent Gmbh | Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung |
FR2644066B1 (fr) * | 1989-03-09 | 1994-05-13 | Therapeutiques Substitutives | Compositions stabilisees comprenant des fgfs, leur procede d'obtention et leurs applications therapeutiques, chirurgicales et cosmetologiques |
CA2020654A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-08 | Yohko Akiyama | Stabilized fgf composition and production thereof |
-
1990
- 1990-05-15 US US07/524,144 patent/US5202311A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-02 IL IL98040A patent/IL98040A0/xx unknown
- 1991-05-11 EP EP91107682A patent/EP0457223A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-14 RU SU914895442A patent/RU2070722C1/ru active
- 1991-05-14 CN CN91103961A patent/CN1058149A/zh active Pending
- 1991-05-14 NO NO91911861A patent/NO911861L/no unknown
- 1991-05-14 HU HU911613A patent/HU208635B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 FI FI912348A patent/FI912348A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-14 CA CA002042569A patent/CA2042569A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-14 IE IE165591A patent/IE911655A1/en unknown
- 1991-05-14 AU AU77030/91A patent/AU637904B2/en not_active Ceased
- 1991-05-15 JP JP3110430A patent/JPH04330017A/ja not_active Withdrawn
- 1991-05-15 KR KR1019910007897A patent/KR910019637A/ko not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1986, ч.1, с.317 и 318. ВВRС.- 1988, т.151, N 2, p.701 - 708. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0457223A1 (en) | 1991-11-21 |
US5202311A (en) | 1993-04-13 |
IL98040A0 (en) | 1992-06-21 |
FI912348A (fi) | 1991-11-16 |
HUT57061A (en) | 1991-11-28 |
IE911655A1 (en) | 1991-11-20 |
CN1058149A (zh) | 1992-01-29 |
NO911861D0 (no) | 1991-05-14 |
NO911861L (no) | 1991-11-18 |
CA2042569A1 (en) | 1991-11-16 |
FI912348A0 (fi) | 1991-05-14 |
AU637904B2 (en) | 1993-06-10 |
HU208635B (en) | 1993-12-28 |
JPH04330017A (ja) | 1992-11-18 |
KR910019637A (ko) | 1991-12-19 |
AU7703091A (en) | 1991-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2070722C1 (ru) | Способ лечения млекопитающих с язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта и фармкомпозиция для его осуществления | |
Folkman et al. | Duodenal ulcer. Discovery of a new mechanism and development of angiogenic therapy that accelerates healing. | |
US5714477A (en) | Pharmaceutical composition containing heparin, heparin fragments or their derivatives in combination with glycerol esters | |
JP3722832B2 (ja) | 経口用1α−ヒドロキシプレビタミンD | |
CA1330757C (en) | Acid-resistant fgf composition and method of treating ulcerating diseases of the gastrointestinal tract | |
JP2002220342A (ja) | インターロイキン−1媒介疾患および腫瘍壊死因子媒介疾患の治療方法 | |
US5230996A (en) | Use of ascorbate and tranexamic acid solution for organ and blood vessel treatment prior to transplantation | |
JPH0647546B2 (ja) | 医薬組成物 | |
US5360790A (en) | Method and formulations for the therapy of acute renal failure | |
JP4129994B2 (ja) | 組織因子凝固系インヒビター含有血管新生阻害剤 | |
CA2056555A1 (en) | Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine | |
JP3697460B2 (ja) | Hgf含有製剤 | |
JP3030386B2 (ja) | 抗ガン剤 | |
JPH10167982A (ja) | 劇症肝炎疾患治療剤 | |
EP0377823B1 (en) | Use of TNF for the preparation of a medicament for the treatment of psoriasis | |
WO1997018831A1 (fr) | Protection des cellules endotheliales | |
JP2688733B2 (ja) | 消化管粘膜障害の予防及び治療剤 | |
JP2875541B2 (ja) | 血行再建術後の再閉塞防止剤 | |
JPH083065A (ja) | 肝臓障害に対する治療剤 | |
AU630111C (en) | Acid-resistant FGF composition and method of treating ulcerating diseases of the gastrointestinal tract | |
KR100568664B1 (ko) | 악액질 예방 및/또는 치료제 | |
FR2659235A1 (fr) | Application du facteur tumoral de necrose au traitement des troubles de demyelinisation, de l'uveite ou des troubles de l'hote qui a recu une greffe. | |
RU2020931C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства для лечения язвенной болезни желудочно-кишечного тракта млекопитающих | |
Vlahov et al. | Protective effect of rioprostil on indomethacin-induced lesions of gastric and duodenal mucosa in healthy volunteers | |
Kraal et al. | Systemic elimination of macrophages using liposomes does not prevent the induction of type I diabetes |