DE3232034C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3232034C2 DE3232034C2 DE3232034A DE3232034A DE3232034C2 DE 3232034 C2 DE3232034 C2 DE 3232034C2 DE 3232034 A DE3232034 A DE 3232034A DE 3232034 A DE3232034 A DE 3232034A DE 3232034 C2 DE3232034 C2 DE 3232034C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- human
- insulin
- peptide
- proinsulin
- molar ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselstörung, die sich
darin äußert, daß das Körpergewebe Kohlenhydrate nicht
mehr im normalen Ausmaß oxidieren kann. Sein wichtigster
Faktor ist ein Mangel an Insulin. Seit etwa 60 Jahren werden
Diabetiker durch Verabreichung bestimmter Mengen an
Insulin behandelt. Das hierzu benötigte Insulin wird aus
der Bauchspeicheldrüse von Tieren isoliert, und zwar im
allgemeinen von Rindern oder Schweinen. Sowohl Rinderinsulin
als auch Schweineinsulin unterscheiden sich in
ihrer Struktur vom Insulin, das von der Bauchspeicheldrüse
des Menschen gebildet wird. Seit kurzem läßt sich
durch Rekombinations-DNA-Methodologie auch Insulin erzeugen,
das mit dem von der Bauchspeicheldrüse des Menschen
gebildeten Insulin identisch ist. Die Verwendung eines
solchen Insulins ermöglicht dem Diabetiker eine engere
Nachahmung des natürlichen Systems als unter Einsatz der
anderen Insuline.
Unabhängig davon ist seit langem bekannt, daß eine Verabreichung
von Insulin an einen Diabetiker allein nicht ausreicht,
um den normalen Stoffwechselzustand wieder herzustellen
und/oder aufrechtzuerhalten. Insulin beeinflußt
zwar eindeutig den Metabolismus von Kohlenhydraten, doch
sind mit Diabetes mellitus weitere Störungen verbunden,
die großteils oder überhaupt insgesamt von der Struktur
und Funktion der Blutgefäße abhängen. Die zu diesen Störungen
führenden Mängel lassen sich nur selten durch herkömmliche
Behandlung mit Insulin vollständig korrigieren.
Die in Verbindung mit Diabetes auftretenden Gefäßabnormitäten
werden häufig als Komplikationen von Diabetes bezeichnet.
Sie bestehen im allgemeinen in mikroangiopathischen
Veränderungen, die zu Schädigungen der Retina und
der Niere führen. Neuropathie ist eine weitere Diabeteskomplikation,
die mit den beobachteten mikroangiopathischen
Veränderungen direkt oder indirekt in Beziehung stehen
kann oder auch nicht. Zu Beispielen für spezifische
Erscheinungsformen von Diabeteskomplikationen gehören
(1) Augenerkrankungen unter Einschluß von Retinopathie,
Kataraktbildung, Glaukom und extraocularen Muskellähmungen,
(2) Munderkrankungen unter Einschluß von Zahnfleischentzündungen,
erhöhtem Zahnkariesbefall, periodontaler Erkrankungen
und erhöhter Resorption des Alveolarknochens,
(3) motorische, sensorische und autonome Neuropathie,
(4) Erkrankung großer Blutgefäße, (5) Mikroangiopathie,
(6) Erkrankungen der Haut unter Einschluß von Xanthoma
diabeticorum, Necrobiosis lipoidica diabeticorum, Furunkulose,
Mykosen und Hautjucken, (7) Erkrankungen der Nieren
unter Einschluß diabetischer Glomerulosklerose, arteriolarer
Nephrosklerose und Pyelonephritis und (8) Problemen
während der Schwangerschaft unter Einschluß der Zunahme
der Bildung zu großer Kinder, der Totgeburten, der Fehlgeburten,
des Neugeborenensterbens und der angeborenen Defekte.
Manche und möglicherweise sogar alle diabetischen Komplikationen
sind eine Folge des Fehlens von Insulin allein, so
daß der Körper sein natürliches hormonelles Gleichgewicht
nicht mehr bilden kann.
Aufgabe der Erfindung ist nun die Bereitstellung eines
pharmazeutischen Mittels, durch das sich die natürliche
hormonale Homöostase in einem diabetischen Zustand besser
angenähert erreichen und aufrechterhalten läßt als durch
Verabreichung von Insulin allein.
Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein
pharmazeutisches Mittel aus einem pharmazeutisch unbedenklichen
Träger und einer Wirkstoffkombination, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoffkombination Human-Insulin
und Human-C-Peptid in einem Molverhältnis
von etwa 1 : 4 bis etwa 4 : 1 enthält.
Die beiden wesentlichen Bestandteile des erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Mittels sind Human-Insulin und Human-C-Peptid.
Human-Insulin ist über eine Reihe verschiedener Wege zugänglich,
beispielsweise durch organische Synthese, Isolierung
aus der Bauchspeicheldrüse von Menschen, Umwandlung
von Human-Proinsulin, Umwandlung von isoliertem tierischem
Insulin und seit neuem auch durch Rekombinations-
DNA-Methodologie.
Unter Anwendung der Rekombinations-DNA-Methodologie läßt
sich Human-Insulin durch getrennte Expression und Isolierung
der A-Kette von Human-Insulin und der B-Kette von Human-Insulin
und anschließende geeignete Bildung der Disulfidbindung
herstellen. Wahlweise kann das bei der Rekombinations-
DNA-Expression erhaltene Produkt auch direkt Human-Proinsulin
oder ein Vorläufer für Human-Proinsulin
sein, der in Human-Proinsulin umgewandelt wird. Durch anschließende
enzymatische Spaltung des Proinsulins, beispielsweise
mittels Trypsin oder Carboxypeptidase B gelangt
man zu Human-Insulin.
Human-Insulin läßt sich ferner auch aus Schweineinsulin
herstellen. Human-Insulin unterscheidet sich von Schweineinsulin
durch eine einzige Aminosäure, nämlich durch die
an der endständigen Carboxylgruppe der B-Kette befindliche
Aminosäure. Zu diesem Zweck ersetzt man die bei Schweineinsulin
vorhandene B-30-Aminosäure, nämlich Alanin,
durch Threonin. Im einzelnen wird hierzu auf US-PS
32 76 961 hingewiesen.
Der andere aktive Bestandteil des erfindungsgemäßen Mittels,
nämlich das Human-C-Peptid, ist ein Teil eines Peptids,
das bei Human-Proinsulin vorhanden ist und über die
die Ketten A und B des Insulins miteinander verbunden
sind. Dieses Peptid, das auch als Verknüpfungspeptid bezeichnet
wird, wird während der Bildung von Human-Insulin
aus Proinsulin entfernt. Das bei Human-Insulin vorhandene
Verknüpfungspeptid hat die folgende Formel
Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-
Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-
Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.
Das im erfindungsgemäßen Mittel enthaltene Human-C-Peptid
unterscheidet sich vom Verknüpfungspeptid durch das Fehlen
von vier Aminosäuren, nämlich von zwei Aminosäuren an
jedem Ende. Das Human-C-Peptid hat daher folgende Struktur
Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-
Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-
Ser-Leu-Gln.
Das als Bestandteil beim erfindungsgemäßen Mittel benötigt
Human-C-Peptid kann durch chemische Synthese hergestellt
werden, und hierzu wird beispielsweise auf Diabetes 27
(Suppl. 1), 149 bis 160 (1978) hingewiesen, oder es läßt
sich auch aus Human-Proinsulin durch Spaltung bei der
Bildung von Human-Insulin erzeugen.
Die wirksamen Bestandteile des erfindungsgemäßen Mittels
sind obigen Ausführungen zufolge daher über die verschiedensten
Wege zugänglich, beispielsweise auch über Human-Insulin.
Die Herstellung von Insulin unter Anwendung
der Rekombinations-DNA-Mehtodologie erfordert die Bildung
einer Sequenz einer DNA-Codierung für die Aminosäuresequenz
von Human-Proinsulin, was sich entweder durch Isolierung,
Konstruktion oder eine Kombination aus beidem erreichen
läßt. Die Human-Proinsulin-DNA wird dann in Lesephase
in einen geeigneten Clonierungs- und Expressionsträger
eingesetzt. Der Träger dient zur Transformierung eines
geeigneten Mikroorganismus, und der hierbei erhaltene
transformierte Mikroorganismus wird dann Fermentationsbedingungen
unterzogen, die (a) zur Bildung weiterer Kopien
des proinsulingenhaltigen Vektors und (b) zur Expression
von Proinsulin oder einem Proinsulinvorläufer führen.
Handelt es sich beim Expressionsprodukt um einen Proinsulinvorläufer,
dann erhält ein solches Produkt im allgemeinen
die Human-Proinsulinaminosäuresequenz, die an ihrer
endständigen Aminogruppe an ein Bruchstück eines Proteins
gebunden ist, das normalerweise bei der Gensequenz ausgedrückt
wird, bei welcher das Proinsulin eingesetzt worden
ist. Die Proinsulinaminosäuresequenz ist an das Proteinbruchstück
über eine spezifisch spaltbare Stelle gebunden,
bei der es sich normalerweise um Methionin handelt. Dieses
Produkt wird gewöhnlich als verschmolzenes Genprodukt bezeichnet.
Die erhaltene Proinsulinaminosäuresequenz wird vom verschmolzenen
Genprodukt mittels Cyanogenbromid abgespalten,
worauf man die Cysteinsulfhydrylreste der Proinsulinaminosäuresequenz
durch übliche Umwandlung in die entsprechenden
S-Sulfonate stabilisiert.
Das erhaltene Proinsulin-S-sulfonat wird dann gereinigt,
und im Anschluß daran überführt man das gereinigte Proinsulin-
S-sulfonat in Proinsulin, indem man die drei erforderlichen
Disulfidbindungen an den geeigneten Stellen bildet.
Nach entsprechender Reinigung wird das Proinsulin enzymatisch
gespalten, und zwar gewöhnlich unter Verwendung von
Trypsin und Carboxypetidase B, wodurch Human-Insulin und
Human-C-Peptid gebildet werden.
Das erfindungsgemäße Mittel enthält Human-Insulin und Human-C-Peptid
in einem Molverhältnis von etwa 1 : 4 bis etwa
4 : 1. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von Humaninsulin
zu Human-C-Peptid etwa 1 : 2 bis etwa 2 : 1,
und insbesondere etwa 1 : 1 bis etwa 2 : 1.
Das erfindungsgemäße Mittel zeichnet sich, wie bereits erwähnt,
vor allem dadurch aus, daß sich mit ihm eine natürliche
hormonale Homöostase besser erreichen läßt, so daß
hierdurch die bekannten Komplikationen von Diabetes unterbunden,
wesentlich vermindert oder verzögert werden können.
Die zur Aufrechterhaltung einer natürlichen hormonalen
Homöostase oder zur Erzielung eines Zustands, der der
natürlichen hormonalen Homöostase beim Diabetiker stärker
angenähert ist, erforderliche Menge an zu verabreichendem
errfindungsgemäßem Mittel ist natürlich abhängig von der
Schwere des diabetischen Zustands. Die zu verabreichende
Menge hängt u. a. auch vom jeweiligen Verabreichungsweg
ab. Letztendlich ist die Menge an zu verabreichendem Mittel
und die Häufigkeit einer solchen Verabreichung der Entscheidung
des jeweiligen Arztes überlassen. Im allgemeinen wird jedoch ein Dosierungsbereich
gewählt, der für etwa 0,02 bis etwa 5 Einheiten an
Human-Insulin pro kg Körpergewicht und pro Tag sorgt und der vorzugsweise
etwa 0,1 bis etwa 1 Einheiten an Human-Insulin pro kg Körpergewicht
und pro Tag ergibt.
Das erfindungsgemäße Mittel wird parenteral verabreicht, beispielsweise
subkutan, intramuskulär oder intravenös. Das Mittel enthält
die Wirkstoffe, nämlich Human-Insulin und Human-C-Peptid, zusammen
mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür und gegebenenfalls
auch noch zusammen mit anderen therapeutischen Bestandteilen.
Die Gesamtmenge an im erfindungsgemäßen Mittel vorhandenen
Wirkstoffen macht etwa 99,99 bis etwa 0,01 Gew.-% aus. Der
vorhandene Träger muß mit den anderen Bestandteilen des
Mittels verträglich sein und darf natürlich auch zu keiner
Beeinträchtigung des Patienten führen.
Erfindungsgemäße Mittel, die sich für eine parenterale
Verabreichung eignen, sind am besten sterile wäßrige Lösungen
und/oder Suspensionen der pharmazeutisch wirksamen
Bestandteile, und diese Lösungen oder Suspensionen sind
vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch gemacht,
was sich im allgemeinen unter Verwendung von Natriumchlorid,
Glycerin, Glucose, Mannit, Sorbit und ähnlicher
bekannter Mittel erreichen läßt. Zusätzlich können
die Mittel auch noch irgendeine Anzahl an Hilfsstoffen
enthalten, wie Puffer, Konservierungsmittel, Dispergierungsmittel,
Mittel zur Förderung eines raschen Wirkungsbeginns,
Mittel zur Förderung einer verlängerten Wirkungsdauer
oder andere bekannte Mittel. Typische Konservierungsmittel
sind beispielsweise Phenol, m-Kresol oder Methyl-p-hydroxybenzoat.
Beispiele für typische Puffer sind Natriumphosphat,
Natriumacetat oder Natriumcitrat.
Ferner können auch entsprechende Mittel zur geeigneten
Einstellung des pH-Werts vorhanden sein, beispielsweise
Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder Basen, wie Natriumhydroxid.
Der pH-Wert entsprechender wäßriger Mittel liegt
im allgemeinen zwischen etwa 2 und 8, vorzugsweise etwa
6,8 und 8,0.
Andere geeignete Zusätze sind beispielsweise zweiwertige
Zinkionen, die falls überhaupt vorhanden, im allgemeinen
in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,5 mg/100 Einheiten Human-Insulin
anwesend sind, oder Protaminsalze, beispielsweise
in Form des Sulfats, die, falls überhaupt, im allgemeinen
in einer Menge von etwa 0,1 bis 2 mg/100 Einheiten
Human-Insulin vorliegen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen
weiter erläutert.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|400 E | |
Human-C-Peptid | 30 mg |
Phenol, destilliert | 20 mg |
Glycerin | 160 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,0 bis 7,8 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|1000 E | |
Human-C-Peptid | 19 mg |
Phenol, destilliert | 20 mg |
Glycerin | 160 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-PH-Wert von 7,0 bis 7,8 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|400 E | |
Human-C-Peptid | 8 mg |
Phenol, destilliert | 25 mg |
Zinkoxid | 0,78 mg |
Glycerin | 160 mg |
Protaminsulfat | 4,0 bis 6,0 mg |
Natriumphosphat, Kristalle | 38 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,1 bis 7,4 ergibt.
1
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|1000 E | |
Human-C-Peptid | 9 mg |
Phenol, destilliert | 25 mg |
Zinkoxid | 2,0 mg |
Glycerin | 160 mg |
Protaminsulfat | 10 bis 15 mg |
Natriumphosphat, Kristalle | 38 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,1 bis 7,4 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|400 E | |
Human-C-Peptid | 8 mg |
m-Kresol, destilliert | 16 mg |
Phenol, destilliert | 6,5 mg |
Glycerin | 160 mg |
Protaminsulfat | 1,2 bis 2,4 mg |
Natriumphosphat, Kristalle | 38 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,1 bis 7,4 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|1000 E | |
Human-C-Peptid | 5 mg |
m-Kresol, destilliert | 16 mg |
Phenol, destilliert | 6,5 mg |
Glycerin | 160 mg |
Protaminsulfat | 3,0 bis 6,0 mg |
Natriumphosphat, Kristalle | 38 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,1 bis 7,4 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|400 E | |
Human-C-Peptid | 15 mg |
Natriumacetat, wasserfrei | 16 mg |
Natriumchlorid, Granulat | 70 mg |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 10 mg |
Zinkoxid | 0,63 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,2 bis 7,5 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Zinkinsulin (28 E/mg)|1000 E | |
Human-C-Peptid | 19 mg |
Natriumacetat, wasserfrei | 16 mg |
Natriumchlorid, Granulat | 70 mg |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 10 mg |
Zinkoxid | 1,6 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,2 bis 7,5 ergibt.
Zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Natriuminsulin (28 E/mg)|400 E | |
Human-C-Peptid | 30 mg |
Phenol, destilliert | 20 mg |
Glycerin | 160 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,01 bis 7,8 ergibt.
zur Herstellung von 10 ml dieser Formulierung vermischt
man
Human-Natriuminsulin (28 E/mg)|1000 E | |
Human-C-Peptid | 19 mg |
Phenol, destilliert | 20 mg |
Glycerin | 160 mg |
Wasser und entweder 10%ige Chlorwasserstoffsäure oder
10%iges Natriumhydroxid in solcher Menge miteinander,
daß sich eine Zusammensetzung mit einem Volumen von 10 ml
und einem End-pH-Wert von 7,07,1 bis 7,8 ergibt.
Claims (5)
1. Pharmazeutisches Mittel aus einem pharmazeutisch unbedenklichen
Träger und einer Wirkstoffkombination, dadurch
gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffkombination
Human-Insulin und Human-C-Peptid in einem
Molverhältnis von etwa 1 : 4 bis etwa 4 : 1 enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis von Human-Insulin
zu Human-C-Peptid etwa 1 : 2 bis etwa 2 : 1 beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Molverhältnis von Human-Insulin
zu Human-C-Peptid etwa 1 : 1 bis etwa 2 : 1
beträgt.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es zweiwertige Zinkionen
enthält.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es Protaminsalz enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29671581A | 1981-08-27 | 1981-08-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3232034A1 DE3232034A1 (de) | 1983-03-10 |
DE3232034C2 true DE3232034C2 (de) | 1991-04-11 |
Family
ID=23143238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823232034 Granted DE3232034A1 (de) | 1981-08-27 | 1982-08-27 | Pharmazeutisches mittel |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5846024A (de) |
AU (1) | AU551879B2 (de) |
BE (1) | BE894185A (de) |
CA (1) | CA1176158A (de) |
CH (1) | CH650679A5 (de) |
DE (1) | DE3232034A1 (de) |
DZ (1) | DZ452A1 (de) |
FR (1) | FR2513126B1 (de) |
GB (1) | GB2104382B (de) |
IE (1) | IE54119B1 (de) |
IL (1) | IL66611A0 (de) |
IT (1) | IT1153182B (de) |
LU (1) | LU84359A1 (de) |
MW (1) | MW3882A1 (de) |
NL (1) | NL192192C (de) |
NZ (1) | NZ201682A (de) |
PH (1) | PH19361A (de) |
SE (1) | SE460334B (de) |
ZA (1) | ZA826159B (de) |
ZW (1) | ZW17482A1 (de) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
JPH01501389A (ja) * | 1986-10-20 | 1989-05-18 | ノボ インダストリ アクティーゼルスカブ | ポリペプチド製剤 |
CA1296253C (en) * | 1986-10-20 | 1992-02-25 | Praveen Tyle | Stabilized growth hormone compositions |
EP0280534B1 (de) * | 1987-02-25 | 1993-04-21 | Novo Nordisk A/S | Insulinderivate |
US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
ATE63821T1 (de) * | 1987-08-14 | 1991-06-15 | Akzo Nv | Praeparat zur verhuetung oder bekaempfung von komplikationen bei diabetes. |
SE520392C2 (sv) | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus |
GB0323979D0 (en) | 2003-10-13 | 2003-11-19 | Creative Peptides Sweden Ab | Therapeutic applications for c-peptide |
CN101060856B (zh) * | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
GB0601950D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Creative Peptides Sweden Ab | Compositions and methods of treating diabetes |
EP2341942A1 (de) | 2008-09-19 | 2011-07-13 | Nektar Therapeutics | Polymerkonjugate aus therapeutischen peptiden |
CN103119055A (zh) | 2010-05-17 | 2013-05-22 | 塞比克斯公司 | 聚乙二醇化c肽 |
CA2855770A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Cebix Ab | Pegylated c-peptide |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
CH330318A (de) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Verfahren zur Herstellung eines Insulinpräparates mit verlängerter Wirkungszeit |
-
1982
- 1982-08-23 IL IL66611A patent/IL66611A0/xx unknown
- 1982-08-23 CA CA000409900A patent/CA1176158A/en not_active Expired
- 1982-08-23 CH CH5010/82A patent/CH650679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 ZW ZW174/82A patent/ZW17482A1/xx unknown
- 1982-08-24 NL NL8203315A patent/NL192192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 PH PH27772A patent/PH19361A/en unknown
- 1982-08-24 ZA ZA826159A patent/ZA826159B/xx unknown
- 1982-08-24 BE BE6/47701A patent/BE894185A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 MW MW38/82A patent/MW3882A1/xx unknown
- 1982-08-24 DZ DZ826637A patent/DZ452A1/fr active
- 1982-08-24 NZ NZ201682A patent/NZ201682A/en unknown
- 1982-08-25 SE SE8204873A patent/SE460334B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 FR FR8214595A patent/FR2513126B1/fr not_active Expired
- 1982-08-25 AU AU87594/82A patent/AU551879B2/en not_active Expired
- 1982-08-25 JP JP57148494A patent/JPS5846024A/ja active Pending
- 1982-08-26 IE IE2064/82A patent/IE54119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-26 GB GB08224484A patent/GB2104382B/en not_active Expired
- 1982-08-26 LU LU84359A patent/LU84359A1/fr unknown
- 1982-08-27 DE DE19823232034 patent/DE3232034A1/de active Granted
- 1982-08-27 IT IT8223017A patent/IT1153182B/it active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1153182B (it) | 1987-01-14 |
ZW17482A1 (en) | 1982-11-17 |
JPS5846024A (ja) | 1983-03-17 |
SE8204873D0 (sv) | 1982-08-25 |
AU551879B2 (en) | 1986-05-15 |
ZA826159B (en) | 1984-04-25 |
DZ452A1 (fr) | 2004-09-13 |
LU84359A1 (fr) | 1983-02-28 |
GB2104382A (en) | 1983-03-09 |
PH19361A (en) | 1986-04-02 |
FR2513126B1 (fr) | 1986-04-18 |
IT8223017A0 (it) | 1982-08-27 |
DE3232034A1 (de) | 1983-03-10 |
SE8204873L (sv) | 1983-02-28 |
CA1176158A (en) | 1984-10-16 |
IL66611A0 (en) | 1982-12-31 |
CH650679A5 (de) | 1985-08-15 |
IE822064L (en) | 1983-02-27 |
GB2104382B (en) | 1984-12-19 |
SE460334B (sv) | 1989-10-02 |
MW3882A1 (en) | 1984-07-11 |
NL192192B (nl) | 1996-11-01 |
IE54119B1 (en) | 1989-06-21 |
BE894185A (fr) | 1983-02-24 |
NL192192C (nl) | 1997-03-04 |
NZ201682A (en) | 1985-08-16 |
AU8759482A (en) | 1983-03-03 |
NL8203315A (nl) | 1983-03-16 |
FR2513126A1 (fr) | 1983-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE19726167B4 (de) | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
DE3232034C2 (de) | ||
DE68905203T2 (de) | Verwendung von igf i zur herstellung eines praeparates fuer die behandlung von nierenkrankheiten. | |
DE69416409T2 (de) | Asp-b28-insulinkristalle | |
AT408611B (de) | Insulinanalogon-protamin-komplex | |
DE69507029T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend einen opiat antagonist und calcium salze, ihre verwendung zur behandlung von endorphin-vermittelten krankheiten | |
DE69807679T2 (de) | Zusammensetzungen aus konjugaten des stabilen, aktiven, menschlichen ob proteins mit der fc kette von immunoglobulinen und damit zusammenhängende verfahren | |
EP0357978B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
DE69027217T2 (de) | Behandlung von insulinresistentem diabetes | |
DE3326473A1 (de) | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus | |
DE102008003568A1 (de) | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil | |
DE60005806T2 (de) | Zusammensetzung auf basis gegensätzlich geladener polypeptide | |
DE3232033A1 (de) | Pharmazeutisches mittel | |
EP0821006A2 (de) | Insulinderivate mit erhöhter Zinkbindung | |
EP1084248B1 (de) | Neue insulinanaloga mit erhöhter zinkbindung | |
EP0185210A2 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
DE102008062136B4 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch | |
DE102008025008A1 (de) | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil | |
CH650677A5 (de) | Gegen diabetes mellitus wirksames pharmazeutisches mittel. | |
EP0146113A2 (de) | Wirkstoff und therapeutisches Mittel zur Behandlung von Fehlfunktionen des Diencephalon, von Nervenerkrankungen und Erkrankungen der Haut | |
DE3232035A1 (de) | Pharmazeutisches mittel | |
DE69710918T2 (de) | Topisches präparat zur abgabe eines peptidarzneimittels in lebewesen | |
DE60120371T2 (de) | Verwendung von wachstumshormon in niederen dosen | |
DE3109008A1 (de) | Verwendung von gereinigtem polypeptid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SPOTT, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 800 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |