JPS5846024A - ヒトインシユリンおよびヒトｃ−ペプタイド含有製剤 - Google Patents
ヒトインシユリンおよびヒトｃ−ペプタイド含有製剤Info
- Publication number
- JPS5846024A JPS5846024A JP57148494A JP14849482A JPS5846024A JP S5846024 A JPS5846024 A JP S5846024A JP 57148494 A JP57148494 A JP 57148494A JP 14849482 A JP14849482 A JP 14849482A JP S5846024 A JPS5846024 A JP S5846024A
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- Japan
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- human
- insulin
- peptide
- composition
- proinsulin
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
糖尿病は、炭水化・物を正常の速さで酸化するための体
内組織の欠陥により特徴づけられる代謝障害であり、そ
の重要な原因はインシュリンの欠乏である。過去６０年
の間に、糖尿病患者は定められた量のインシュリンの投
与を受けられるようになり大いに救われるようになって
きているが、今日に至るも、糖尿病患者に使用するイン
シュリンは動物（通常は牛と豚）の膵臓から採取されて
いる。牛のインシュリンも豚のインシュリンも、ヒトの
膵臓由来のインシュリンとは構造的に異なっている。近
年１組み替えＤＮＡの手法により、ヒトの膵臓で生成す
るインシュリンと同一のものを製造することが可能にな
ってきた。このようなインシュリンを使えば、糖尿病患
者をこれまで以上に自然な系に近い状態にすることがで
きる。
内組織の欠陥により特徴づけられる代謝障害であり、そ
の重要な原因はインシュリンの欠乏である。過去６０年
の間に、糖尿病患者は定められた量のインシュリンの投
与を受けられるようになり大いに救われるようになって
きているが、今日に至るも、糖尿病患者に使用するイン
シュリンは動物（通常は牛と豚）の膵臓から採取されて
いる。牛のインシュリンも豚のインシュリンも、ヒトの
膵臓由来のインシュリンとは構造的に異なっている。近
年１組み替えＤＮＡの手法により、ヒトの膵臓で生成す
るインシュリンと同一のものを製造することが可能にな
ってきた。このようなインシュリンを使えば、糖尿病患
者をこれまで以上に自然な系に近い状態にすることがで
きる。
しかしながら、インシュリンを糖尿病患者に投与するだ
けでは正常な代謝状態に回復させたり維持させたりある
いは回復維持させるのには不充分であることは永年よく
知られている。インシュリンは炭水化物代謝に対して明
らかに効果を有するが、糖尿病は更に他の障害（その全
てではないが殆んどが血管の構造と機能に関係している
）を併発させる。これらの障害を起こす欠陥が従来のイ
ンシュリンによる治療で完全に矯正されることは稀であ
る。
けでは正常な代謝状態に回復させたり維持させたりある
いは回復維持させるのには不充分であることは永年よく
知られている。インシュリンは炭水化物代謝に対して明
らかに効果を有するが、糖尿病は更に他の障害（その全
てではないが殆んどが血管の構造と機能に関係している
）を併発させる。これらの障害を起こす欠陥が従来のイ
ンシュリンによる治療で完全に矯正されることは稀であ
る。
糖尿病に関連した血管異常はしばしば「糖尿病合併症」
と称され、一般に毛細血管に異常な変化を起こして網膜
および腎臓に病変が発生する。神経疾患（ｎｅｕｒｏｐ
ａｔｈｙ）はさらに別の糖尿病合併症であり、よく知ら
れた毛細血管の異常な変化に直接的にまたは間接的に関
係していることもあるし無関係の場合もある。糖尿病合
併症の特徴的な所見の例として、（１）目の疾患（網膜
症、白内障形成。
と称され、一般に毛細血管に異常な変化を起こして網膜
および腎臓に病変が発生する。神経疾患（ｎｅｕｒｏｐ
ａｔｈｙ）はさらに別の糖尿病合併症であり、よく知ら
れた毛細血管の異常な変化に直接的にまたは間接的に関
係していることもあるし無関係の場合もある。糖尿病合
併症の特徴的な所見の例として、（１）目の疾患（網膜
症、白内障形成。
緑内障、限外の筋肉麻痺など）、（２）口腔の疾患（歯
肉炎、ｍ蝕の発現率増大、歯根膜炎、大規模な歯槽骨吸
収など）、（３）運動性、感覚性および自律性の神経疾
患、（４）大きな血管の疾患、（５）毛細血管異常、（
６）皮膚の疾患（糖尿病性黄色腫、糖尿病性類脂肪性壊
死１ｍ腫症、真菌症、掻痒症など）。
肉炎、ｍ蝕の発現率増大、歯根膜炎、大規模な歯槽骨吸
収など）、（３）運動性、感覚性および自律性の神経疾
患、（４）大きな血管の疾患、（５）毛細血管異常、（
６）皮膚の疾患（糖尿病性黄色腫、糖尿病性類脂肪性壊
死１ｍ腫症、真菌症、掻痒症など）。
（７）腎臓の疾患（糖尿病性糸球体硬化症、細動脈性前
硬化症、腎孟腎炎など）、（８）妊娠期間中の問題（巨
大児の発現率増大、死産、流産、新生児列。
硬化症、腎孟腎炎など）、（８）妊娠期間中の問題（巨
大児の発現率増大、死産、流産、新生児列。
先天性奇形など）が挙げられる。
糖尿病合併症の多くは、恐らくは全てであろうが、自然
のホルモンバランスに生体を戻すためにはインピユリン
だけでは不充分であるということの結果である。
のホルモンバランスに生体を戻すためにはインピユリン
だけでは不充分であるということの結果である。
本発明はインシュリン単独投与によるよりも。
糖尿病状態を自然なホルモン定常状態（ｈｏｍｅｏｓｔ
ａｓｉｓ）により近づけ維持する医薬組成物に関する。
ａｓｉｓ）により近づけ維持する医薬組成物に関する。
カくシて１本発明は、製薬上許容される担体と共にヒト
インシュリンおよびヒトＣ−ペプタイドを、ヒトインシ
ュリン：ヒトＣ−ペプタイドのモル数に基く比率がおよ
そ／：ｔがらおよそｌ／の範囲内にあるように含有する
医薬組成物に関する。
インシュリンおよびヒトＣ−ペプタイドを、ヒトインシ
ュリン：ヒトＣ−ペプタイドのモル数に基く比率がおよ
そ／：ｔがらおよそｌ／の範囲内にあるように含有する
医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物の２種の必須成分は、ヒトインシュ
リンおよびヒトＣ−ペプタイドである。
リンおよびヒトＣ−ペプタイドである。
ヒトインシュリンは種々の方法で得られ９例えば、有機
合成、ヒトの膵臓からの抽出、ヒトプロインシュリンか
らの変換、抽出された動物インシュリンからの変換、そ
して最近では組み替えＤＮＡの手法により得られる。
合成、ヒトの膵臓からの抽出、ヒトプロインシュリンか
らの変換、抽出された動物インシュリンからの変換、そ
して最近では組み替えＤＮＡの手法により得られる。
組み替えＤＮＡの手法を用いた場合、ヒトインシュリン
はヒトインシュリンＡ鎖およびヒトインシュリンＢ鎖の
形質表現と単離を別々に行ない続いてそれらを正しくジ
スルフィド結合させることにより調製できる。または１
組み替えＤＮＡで形質表現して生成するものが、ヒトプ
ロインシュリンそのものであるか、あるいはヒトプロイ
ンシュリンに変換されるヒトプロインシュリンの前駆物
質であってもよい。その場合は、プロインシュリンを９
例えばトリプシンやカルボキシペプチダーセＢ ｔ（ど
で、酵素的に開裂してヒトインシュリンを製造する。
はヒトインシュリンＡ鎖およびヒトインシュリンＢ鎖の
形質表現と単離を別々に行ない続いてそれらを正しくジ
スルフィド結合させることにより調製できる。または１
組み替えＤＮＡで形質表現して生成するものが、ヒトプ
ロインシュリンそのものであるか、あるいはヒトプロイ
ンシュリンに変換されるヒトプロインシュリンの前駆物
質であってもよい。その場合は、プロインシュリンを９
例えばトリプシンやカルボキシペプチダーセＢ ｔ（ど
で、酵素的に開裂してヒトインシュリンを製造する。
ヒトインシュリンは、ブタインシュリンからも調製でき
る。ヒトインシュリンは、ブタインシュリンとは１つの
アミノ酸、即ち、Ｂ鎖のカルボキシル末端のアミノ酸だ
けが違っている。ブタインシュリンのＢ−３０アミノ酸
、アラニンは、切す取られてスレオニンに置き換えられ
る。この点に関しては９例えば、アメリカ合衆国の特許
随３．２７６．９６／を参照するとよい。
る。ヒトインシュリンは、ブタインシュリンとは１つの
アミノ酸、即ち、Ｂ鎖のカルボキシル末端のアミノ酸だ
けが違っている。ブタインシュリンのＢ−３０アミノ酸
、アラニンは、切す取られてスレオニンに置き換えられ
る。この点に関しては９例えば、アメリカ合衆国の特許
随３．２７６．９６／を参照するとよい。
本発明の組成物の他の活性な成分であるヒトＣ−ペブタ
イドは、ヒトプロインシュリンに存在し。
イドは、ヒトプロインシュリンに存在し。
インシュリンＡ鎖とＢ鎖とに結合しているペプチドの一
部である。「連結用ペプタイド」と称されるこのペプタ
イドは、プロインシュリンからヒトインシュリンを製造
する間に取り除かれる。ヒトプロインシュリンに存在す
る連結用ペプタイドは下式で表わされる。
部である。「連結用ペプタイド」と称されるこのペプタ
イドは、プロインシュリンからヒトインシュリンを製造
する間に取り除かれる。ヒトプロインシュリンに存在す
る連結用ペプタイドは下式で表わされる。
°Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−
８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ本発明の組成
物に存在するヒトＣ−ペプタイドは、上記の連結用ペプ
タイドとは９両末端で２つづつ、計ダっのアミノ酸が脱
離している点で異なっている。かくして、ヒトＣ−ペブ
タイドは次のような構造を有している。
８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ本発明の組成
物に存在するヒトＣ−ペプタイドは、上記の連結用ペプ
タイドとは９両末端で２つづつ、計ダっのアミノ酸が脱
離している点で異なっている。かくして、ヒトＣ−ペブ
タイドは次のような構造を有している。
Ｇｌ ｕ −Ａ １ ａ −Ｇｌ ｕ−Ａｓ ｐ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｉｎ−Ｖａ １−Ｇｌｙ−Ｇｉｎ−Ｖａ １−
Ｇ！ ｕ−Ｌｅ ｕ −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ａ １ａ−Ｇｌｙ−３ｅ ｒ−Ｌｅ ｕ−
Ｇｉｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅ ｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−
Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ本発明の組成物のヒト
Ｃ−ペプタイド成分は。
ｕ−Ｇｉｎ−Ｖａ １−Ｇｌｙ−Ｇｉｎ−Ｖａ １−
Ｇ！ ｕ−Ｌｅ ｕ −Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ−Ａ １ａ−Ｇｌｙ−３ｅ ｒ−Ｌｅ ｕ−
Ｇｉｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅ ｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−
Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ本発明の組成物のヒト
Ｃ−ペプタイド成分は。
化学的合成［例えば、 Ｎ、 Ｙａｎａｉｈａｒａ、Ｃ
０Ｙａｎａｉｈａｒａ。
０Ｙａｎａｉｈａｒａ。
ｙＬ ５ａｋａ′ｇａｍｉ 、Ｎ、 ５ａｋｕｒａ 、
Ｔ、 Ｈａｓｈ ｉｍｏｔｏ 、ａｎｄ Ｔ、 Ｎｉ
５ｂｉｄａ ；Ｄｉａｂｓｔｅｓ、２７（ＳｕＰＰｌ
−／）、 ／’１９−／１ｓＯ（／９７１ ）参照］に
より製造できるし、またはヒトプロインシュリンを開裂
してヒトインシュリンを製造する際にも得られる。
Ｔ、 Ｈａｓｈ ｉｍｏｔｏ 、ａｎｄ Ｔ、 Ｎｉ
５ｂｉｄａ ；Ｄｉａｂｓｔｅｓ、２７（ＳｕＰＰｌ
−／）、 ／’１９−／１ｓＯ（／９７１ ）参照］に
より製造できるし、またはヒトプロインシュリンを開裂
してヒトインシュリンを製造する際にも得られる。
したがって、既に述べたように９本発明の組成物の活性
成分はヒトプロインシュリンを含む種々の経路で得られ
る。′大筋としては９組み替えＤＮＡの手法を用いてイ
ンシュリンを製造するには、ヒトプロインシュリンのア
ミノ酸配列をコード化するＤＮＡ配列を単離するか構成
するかあるいはその両方を行なえばよい。−そして得ら
れたヒトプロインシュリンＤＮＡを読み取り可能なフェ
イズでクローニングおよび形質表現できる適切な媒体に
挿入する。その媒体を適当な微生物に移入して。
成分はヒトプロインシュリンを含む種々の経路で得られ
る。′大筋としては９組み替えＤＮＡの手法を用いてイ
ンシュリンを製造するには、ヒトプロインシュリンのア
ミノ酸配列をコード化するＤＮＡ配列を単離するか構成
するかあるいはその両方を行なえばよい。−そして得ら
れたヒトプロインシュリンＤＮＡを読み取り可能なフェ
イズでクローニングおよび形質表現できる適切な媒体に
挿入する。その媒体を適当な微生物に移入して。
その後その被形質転換微生物を（ａ）プロインシュリン
遺伝子含有ベクターの複製物を生成させ、そして（ｂ）
プロインシュリンあるいはプロインシュリン前駆物質を
形質表現させる条件下で培養する。
遺伝子含有ベクターの複製物を生成させ、そして（ｂ）
プロインシュリンあるいはプロインシュリン前駆物質を
形質表現させる条件下で培養する。
形質表現されてできるプロインシュリン前駆物質とは、
一般に、ヒトグロインシュリンアミノ酸配列のアミノ酸
末端に、プロインシュリン遺伝子が挿入される遺伝子配
列において通常形質表現される蛋白質のフラグメントが
結合した形になっている。プロインシュリンアミノ酸配
列は、特異的な開裂部位（通常はメチオニン）を通じて
この蛋白質フラグメントと結合している。この生成物は
慣習的に融合遺伝子生成物と称される。
一般に、ヒトグロインシュリンアミノ酸配列のアミノ酸
末端に、プロインシュリン遺伝子が挿入される遺伝子配
列において通常形質表現される蛋白質のフラグメントが
結合した形になっている。プロインシュリンアミノ酸配
列は、特異的な開裂部位（通常はメチオニン）を通じて
この蛋白質フラグメントと結合している。この生成物は
慣習的に融合遺伝子生成物と称される。
プロインシュリンアミノ酸配列は臭化シアンを用いて融
合遺伝子生成物から開裂され、その後。
合遺伝子生成物から開裂され、その後。
プロインシュリンアミノ酸配列の中のシスティンのスル
フヒドリル部分がその対応するＳ−スルホン酸エステル
に変換されることにより安定化される。
フヒドリル部分がその対応するＳ−スルホン酸エステル
に変換されることにより安定化される。
得うしたプロインシュリンＳ−スルホン酸エステルを精
製して、精製したプロインシュリンＳ−スルホン酸エス
テルを３箇所の正確な場所ニジスルフィド結合を形成す
ることによりプロインシュリンに変換する。
製して、精製したプロインシュリンＳ−スルホン酸エス
テルを３箇所の正確な場所ニジスルフィド結合を形成す
ることによりプロインシュリンに変換する。
プロインシュリンを精製したのち、酵素的に。
普通はトリプシンおよびカルボキシペプチダーゼＢを用
いて開裂するとヒトインシュリンおよびヒ１２Ｃ−ペプ
タイドが生成する。
いて開裂するとヒトインシュリンおよびヒ１２Ｃ−ペプ
タイドが生成する。
本発明の組成物はヒトインシュリンおよびヒトＣ−ペプ
タイドをおよそｌ：弘からおよそり：ｌのモル数に基く
比率で含有する。好ましくは、ヒトインシュリン：ヒト
Ｃ−ペフリイドの比率がおよそ／：２からおよそ２：ｌ
最も好ましくはおよそ／：ｌからおよそ２：ｌであ喀る
。
タイドをおよそｌ：弘からおよそり：ｌのモル数に基く
比率で含有する。好ましくは、ヒトインシュリン：ヒト
Ｃ−ペフリイドの比率がおよそ／：２からおよそ２：ｌ
最も好ましくはおよそ／：ｌからおよそ２：ｌであ喀る
。
既に述べたように９本発明の組成物は自然なホルモン定
常状態を得ることを助成し、そのことによって糖尿病合
併症と認識される症状を予防しまを維持しあるいは自然
のホルモン定常状態により近い状態を得るのに必要な本
発明組成物の量は。
常状態を得ることを助成し、そのことによって糖尿病合
併症と認識される症状を予防しまを維持しあるいは自然
のホルモン定常状態により近い状態を得るのに必要な本
発明組成物の量は。
もちろん糖尿病症状の重さに依るし、更には投与経路に
よっても変わる。究極的には２組成物の投与量と投与頻
度は個々人の医師の裁量に任される。
よっても変わる。究極的には２組成物の投与量と投与頻
度は個々人の医師の裁量に任される。
しかし、一般的には、７日用量は体重／ ｋｇ当りヒト
インシュリンで約００２〜約５ユニツトの範囲内で、好
ましくは約Ｏ／〜約／ユニットの範囲内である。
インシュリンで約００２〜約５ユニツトの範囲内で、好
ましくは約Ｏ／〜約／ユニットの範囲内である。
本組成物は皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与など、非
経口的に投与する。本発明の組成物は。
経口的に投与する。本発明の組成物は。
活性成分であるヒトインシュリンおよびヒトＣ−ペプタ
イドをその製薬上許容される担体や場合によっては他の
治療上要する成分と共に含有する。
イドをその製薬上許容される担体や場合によっては他の
治療上要する成分と共に含有する。
本組成物中の活性成分の合計量は約９９９９〜約θＯ／
重量パーセントの範囲内である。担体は組成物の他の成
分と共存でき被投与者に対して有害でないなら許容され
る。
重量パーセントの範囲内である。担体は組成物の他の成
分と共存でき被投与者に対して有害でないなら許容され
る。
非経口投与に適した本発明の組成物は薬理的に活性な成
分の無菌水溶液か懸濁液を、あるいはその両方を含有す
る。その溶液または懸濁液は、−般には塩化ナトリウム
、グリセリン、グルコース。
分の無菌水溶液か懸濁液を、あるいはその両方を含有す
る。その溶液または懸濁液は、−般には塩化ナトリウム
、グリセリン、グルコース。
マンニトール、ソルビトールまたはその類似物を用いて
被投与者の血液と等張にする方が好ましい。
被投与者の血液と等張にする方が好ましい。
更には０本組成物は数あるアジュバント、例えば。
緩衝剤、防腐剤１分散剤１作用の早期発現促進剤。
作用の持続化剤あるいは他の既知のアジュバントを含有
してもよい。典型的な防腐剤としては０例えハウフェノ
ール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
などが挙げられる。典型的な緩衝剤としては９例えば、
リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。
してもよい。典型的な防腐剤としては０例えハウフェノ
ール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
などが挙げられる。典型的な緩衝剤としては９例えば、
リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。
また、塩酸などの酸や水酸化ナトリウムなどの塩基を声
調盤に用いることができる。一般的に。
調盤に用いることができる。一般的に。
水性組成物の呉は約２から約ざの範囲内、好ましくは約
ｇ、ｌｒから約１０の範囲内である。
ｇ、ｌｒから約１０の範囲内である。
１他の適当な添加物としては９例えば、２価の亜鉛イオ
ンおよびプロタミンの塩（例えば、硫酸塩の形）などが
挙げられるが、２価の亜鉛イオンの含ｔは仮に存在する
としても、ヒトインシュリン１００ユニット当り一般に
約００７’Ｉｆ／〜約０５■であり、プロタミンの塩の
含量は仮に存在するとしてモ、ヒトインシュリン１０θ
ユニット当リ一般に約θ／′ｑ〜約２岬である。
ンおよびプロタミンの塩（例えば、硫酸塩の形）などが
挙げられるが、２価の亜鉛イオンの含ｔは仮に存在する
としても、ヒトインシュリン１００ユニット当り一般に
約００７’Ｉｆ／〜約０５■であり、プロタミンの塩の
含量は仮に存在するとしてモ、ヒトインシュリン１０θ
ユニット当リ一般に約θ／′ｑ〜約２岬である。
本発明の個々の医薬組′成物に関する実施例を。
以下に示す実施例により表わす。
実施例／
中性の標準ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド製剤
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド＝／：弘モル
比；／立７ｆｆセンチメートル（ＣＣ）当りインシュリ
ンψＯユニット（Ｕ ） 含有］標記組成物（ｉｏｃｃ
）を調製するために。
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド＝／：弘モル
比；／立７ｆｆセンチメートル（ＣＣ）当りインシュリ
ンψＯユニット（Ｕ ） 含有］標記組成物（ｉｏｃｃ
）を調製するために。
ヒト亜鉛インシュリン（２／Ｕ／＃） ≠ＯＯＵヒ
トＣ−ペブタイド ３０１ｎｇフェ
ノール（蒸留したもの） ２０１Ｍｆグリ
士リン ／６０”ｆ組成
物の量を／Ｑｃｃとし、最終ｐＴ（を７０〜７ｒとする
のに充分な量の水および７０％塩酸または１０％水酸化
ナトリウム を混合する。
トＣ−ペブタイド ３０１ｎｇフェ
ノール（蒸留したもの） ２０１Ｍｆグリ
士リン ／６０”ｆ組成
物の量を／Ｑｃｃとし、最終ｐＴ（を７０〜７ｒとする
のに充分な量の水および７０％塩酸または１０％水酸化
ナトリウム を混合する。
実施例２
中性の標準ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド製剤
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝ｌ：１モル
比；／ＣＣ当りインシュリン１０θＵ含有］ 標記組成物（ｌＯＣＣ）を調製するために。
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝ｌ：１モル
比；／ＣＣ当りインシュリン１０θＵ含有］ 標記組成物（ｌＯＣＣ）を調製するために。
ヒト亜鉛インシュリン（２ｆＵ／Ｎｆ） １００θＵ
ヒトＣ−ペプタイド ／９Ｍｙフェノ
ール（蒸留したもの） ２θ〜グリセリン
１００岬組成物の量を／Ｑｃｃ
とし、最終声を７０−７１とするのに充分な量の水およ
び１０％塩酸または７０％水酸化ナトリウム を混合する。
ヒトＣ−ペプタイド ／９Ｍｙフェノ
ール（蒸留したもの） ２θ〜グリセリン
１００岬組成物の量を／Ｑｃｃ
とし、最終声を７０−７１とするのに充分な量の水およ
び１０％塩酸または７０％水酸化ナトリウム を混合する。
実施例３
プロタミン、ヒト亜鉛インシュリン：ヒｌ−Ｃ−ペプタ
イド製剤［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ベフタイド＝ｌ
：１モル比；／ＣＣ当りインシュリン弘ＯＵ含有］ 標記組成物（＃）ｅｅ）を調製するために。
イド製剤［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ベフタイド＝ｌ
：１モル比；／ＣＣ当りインシュリン弘ＯＵ含有］ 標記組成物（＃）ｅｅ）を調製するために。
ヒト亜鉛インシ、：Ｌ リン（２１ｒＵ／”ｆ／）
’１００ＵヒトＣ−ペプタイド
ざｑフェノール（蒸留したもの） ２Ｓ〜
酸化亜鉛 ０７ざｑグリセ
リン ７６０■プロタミン硫酸
塩 弘θ〜ｔ、ｏｑリン酸ナトリウム
（結晶） ３１Ｎ組成物の量を／Ｑｃｃ
とし、最終比を７７〜７３とするのに充分な量の水およ
び７０％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
’１００ＵヒトＣ−ペプタイド
ざｑフェノール（蒸留したもの） ２Ｓ〜
酸化亜鉛 ０７ざｑグリセ
リン ７６０■プロタミン硫酸
塩 弘θ〜ｔ、ｏｑリン酸ナトリウム
（結晶） ３１Ｎ組成物の量を／Ｑｃｃ
とし、最終比を７７〜７３とするのに充分な量の水およ
び７０％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
実施例ｑ
プロタミン、ヒト亜鉛インシュリン：ヒトＣ−ペフタイ
ド製剤［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド＝２：
１モル比；／ＣＣ当りインシュリシン１０ＯＵ含有］ 標記組成物（ｉｏｃｃ）を調製するために。
ド製剤［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド＝２：
１モル比；／ＣＣ当りインシュリシン１０ＯＵ含有］ 標記組成物（ｉｏｃｃ）を調製するために。
ヒト亜鉛インシュリン（２Ｊ’Ｕ／＃） １０００
ＵヒトＣ−ペプタイド ９〜フエノ
ール（蒸留したもの） ２３Ｍｆ／酸化亜
鉛 ユθダグリセリン
１６θダプロタミン硫酸塩
１０−／３Ｍｆリン酸ナトリウム（結晶）
３１”９組成物の量を／Ｑｃｃとし、
最終間を７１〜７弘とするのに充分な量の水および１０
％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
ＵヒトＣ−ペプタイド ９〜フエノ
ール（蒸留したもの） ２３Ｍｆ／酸化亜
鉛 ユθダグリセリン
１６θダプロタミン硫酸塩
１０−／３Ｍｆリン酸ナトリウム（結晶）
３１”９組成物の量を／Ｑｃｃとし、
最終間を７１〜７弘とするのに充分な量の水および１０
％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
実施例ｊ
イソファン（１ｓｏｐｈａｎｅ）・プロタミン、ヒト亜
鉛インシュリン：ヒトＣ−ペプタイド製剤［ヒトインシ
ュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝／：１モル比；／ＣＣ当
りインシュリン４１Ｕ含有］標記組成物（ｌＯＣＣ）を
調製するために。
鉛インシュリン：ヒトＣ−ペプタイド製剤［ヒトインシ
ュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝／：１モル比；／ＣＣ当
りインシュリン４１Ｕ含有］標記組成物（ｌＯＣＣ）を
調製するために。
ヒト亜鉛インシュリン（２１Ｕ／”ｆ／’） ’１０
０ＩＪヒトＣ−ペプタイド ざダｍ
−クレゾール（蒸留したもの） ／６ｔｌｆフ
ェノール（蒸留したもの） ６．３−１ｌ
ｆｌグリセリン ／１，０９プ
ロタミン硫酸塩 １２〜２１ダリン酸
ナトリウム（結晶）３サタ 組成物の量を／Ｑｃｃとし、最終間を７／〜７’１とす
るのに充分な量の水および１０％塩酸または１０％水酸
化ナトリウム を混合する。
０ＩＪヒトＣ−ペプタイド ざダｍ
−クレゾール（蒸留したもの） ／６ｔｌｆフ
ェノール（蒸留したもの） ６．３−１ｌ
ｆｌグリセリン ／１，０９プ
ロタミン硫酸塩 １２〜２１ダリン酸
ナトリウム（結晶）３サタ 組成物の量を／Ｑｃｃとし、最終間を７／〜７’１とす
るのに充分な量の水および１０％塩酸または１０％水酸
化ナトリウム を混合する。
実施例６
イソファン・プロタミン、ヒト亜鉛インシュリン：ヒト
Ｃ−ペプタイド製剤［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブ
タイド＝Ｕ：１モル比；／ＣＣ当りインシュリン／θＯ
Ｕ含有］ 標記組成物（１０ＣＣ）を調製するために。
Ｃ−ペプタイド製剤［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブ
タイド＝Ｕ：１モル比；／ＣＣ当りインシュリン／θＯ
Ｕ含有］ 標記組成物（１０ＣＣ）を調製するために。
ヒト亜鉛インシュリン（２ざＵ／ｑ） １００θＵ
ヒトＣ−ペプタイド ｊｑｍ−ク
レゾール（蒸留したもの） ／６ｔ’ｆフェノ
ール（蒸留したもの） 、＆ｊｑグリセリ
ン ７６０〜プロタミン硫
酸塩 ３．０−乙、Ｏダリン酸ナトリ
ウム（結晶） ３サタ組成物の量を／Ｑｃ
ｃとし、最終間を’Ｚ／〜７ｔとするのに充分な量の水
および７０％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
ヒトＣ−ペプタイド ｊｑｍ−ク
レゾール（蒸留したもの） ／６ｔ’ｆフェノ
ール（蒸留したもの） 、＆ｊｑグリセリ
ン ７６０〜プロタミン硫
酸塩 ３．０−乙、Ｏダリン酸ナトリ
ウム（結晶） ３サタ組成物の量を／Ｑｃ
ｃとし、最終間を’Ｚ／〜７ｔとするのに充分な量の水
および７０％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
実施例７
ヒト亜鉛インシュリン懸濁液：ヒトＣ−ペンブタイド１
１Ｊ［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝ｌ：２
モル比口ＣＣ当りインシュリンｌｌ０Ｕ含有］ 標記組成物（１０ＣＣ）を調製するため番こ。
１Ｊ［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝ｌ：２
モル比口ＣＣ当りインシュリンｌｌ０Ｕ含有］ 標記組成物（１０ＣＣ）を調製するため番こ。
ヒト亜鉛インシュリン（２ざＵ／＃） ｌ／−０
０ＵヒトＣ−ペプタイド １５■酢
酸ナトリウム（無水） ７６岬塩化ナト
リウム（顆粒状のもの） ７０１＋１７ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチ＋ｌｚ ／ Ｏ”ｆ酸
化亜鉛 ０６３■組成物
の量を／Ｑｃｃとし、最終間を′Ｚ２．〜７！；とする
のに充分な量の水および１０％塩酸まｔこは７０％水酸
化ナトリウム を混合する。
０ＵヒトＣ−ペプタイド １５■酢
酸ナトリウム（無水） ７６岬塩化ナト
リウム（顆粒状のもの） ７０１＋１７ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチ＋ｌｚ ／ Ｏ”ｆ酸
化亜鉛 ０６３■組成物
の量を／Ｑｃｃとし、最終間を′Ｚ２．〜７！；とする
のに充分な量の水および１０％塩酸まｔこは７０％水酸
化ナトリウム を混合する。
実施例ｔ
ヒト亜鉛インシュリン懸濁液：ヒトＣ−ペブタイド製剤
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝／：１モル
比；／ｃｃ当りインシュリン／θθＵ含有］ 標記組成物（１０ＣＣ）を調製するために。
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペブタイド＝／：１モル
比；／ｃｃ当りインシュリン／θθＵ含有］ 標記組成物（１０ＣＣ）を調製するために。
ヒト亜鉛インシュリン（２ざＵ／＃） １０ＯＯＵ
ヒトＣ−ペブタイド ／９１Ｒｇ酢
酸ナトリウム（無水）／６ダ 塩化ナトリウム（顆粒状のもの） ７０１１ｆ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １０ｍｆ酸化
亜鉛 ／６ダ組成物の量
を７Ｑｃｃとし、最終ｐＨを７２〜７５とするのに充分
な量の水および７０％塩酸または７０％水酸化ナトリウ
ム を混合する。
ヒトＣ−ペブタイド ／９１Ｒｇ酢
酸ナトリウム（無水）／６ダ 塩化ナトリウム（顆粒状のもの） ７０１１ｆ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １０ｍｆ酸化
亜鉛 ／６ダ組成物の量
を７Ｑｃｃとし、最終ｐＨを７２〜７５とするのに充分
な量の水および７０％塩酸または７０％水酸化ナトリウ
ム を混合する。
実施例９
中性の標準ヒトインシュリン；ヒトＣ−ペプタイド製剤
［ヒトインシュリン；ヒトＣ−ペブタイド＝ｌ：ψモル
比；／ｃｃ当りインシュリンｌｌ０Ｕ含有］ 標記組成物Ｃｌ０ＣＣ）を調製するために。
［ヒトインシュリン；ヒトＣ−ペブタイド＝ｌ：ψモル
比；／ｃｃ当りインシュリンｌｌ０Ｕ含有］ 標記組成物Ｃｌ０ＣＣ）を調製するために。
ヒトナトリウムインシュリン（２♂ＵＡＩ） ｌ１
００ＵヒトＣ−ペプタイド ３０１１
Ｆ！フエノール（蒸留したもの）：１．θダブリセリン
／６０’ｌｆ１組成物の量を
／Ｑｃｃとし、最終声を７０〜７♂とするのに充分な量
の水および１０％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
００ＵヒトＣ−ペプタイド ３０１１
Ｆ！フエノール（蒸留したもの）：１．θダブリセリン
／６０’ｌｆ１組成物の量を
／Ｑｃｃとし、最終声を７０〜７♂とするのに充分な量
の水および１０％塩酸または１０％水酸化ナトリウム を混合する。
実施例１θ
中性の標準ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイド製剤
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイト＝／：１モル
比：ｌＣＣ当りインシュリン１００Ｕ含有］ 標記組成物（ｌＯＣＣ）を調製するためにイ。
［ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイト＝／：１モル
比：ｌＣＣ当りインシュリン１００Ｕ含有］ 標記組成物（ｌＯＣＣ）を調製するためにイ。
ヒトナトリウムインシュリン（ｔ２ｒＵ／ＩＩｇ）
／θ００ＵヒトＣ−ペプタイド １
９ダフエノール（蒸留したもの）２０１１ グリセリン ／６０Ｗｖ組成物の
量を／Ｑｃｃとし、最終声を７０−７１とするのに充分
な量の水および７０％塩酸または１０％水酸化ナトリウ
ム を特徴する
／θ００ＵヒトＣ−ペプタイド １
９ダフエノール（蒸留したもの）２０１１ グリセリン ／６０Ｗｖ組成物の
量を／Ｑｃｃとし、最終声を７０−７１とするのに充分
な量の水および７０％塩酸または１０％水酸化ナトリウ
ム を特徴する
Claims (5)
- （１） ヒトインシュリンおよびヒトＣ−ペプタイド
を、製薬上許容される担体と共に、ヒトインシュリン：
ヒトＣ−ペプタイドのモル比がおよそｌ：弘からおよそ
ｑ：／の範囲内にあるように含有する医薬組成物。 - （２） ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイドのモ
ル比がおよそ／：２からおよそ２：／の比率である特許
請求の範囲（１）記載の組成物。 - （３） ヒトインシュリン：ヒトＣ−ペプタイドのモ
ル比がおよそｌ：／からおよそ２：ｌの比率である特許
請求の範囲（１）記載の組成物。 - （４）二価の亜鉛イオンを含有する特許請求の範囲（１
）記載の組成物。 - （５） プロタミンの塩を含有する特許請求の範囲（
１）記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29671581A | 1981-08-27 | 1981-08-27 | |
| US296715 | 1981-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5846024A true JPS5846024A (ja) | 1983-03-17 |
Family
ID=23143238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57148494A Pending JPS5846024A (ja) | 1981-08-27 | 1982-08-25 | ヒトインシユリンおよびヒトｃ−ペプタイド含有製剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846024A (ja) |
| AU (1) | AU551879B2 (ja) |
| BE (1) | BE894185A (ja) |
| CA (1) | CA1176158A (ja) |
| CH (1) | CH650679A5 (ja) |
| DE (1) | DE3232034A1 (ja) |
| DZ (1) | DZ452A1 (ja) |
| FR (1) | FR2513126B1 (ja) |
| GB (1) | GB2104382B (ja) |
| IE (1) | IE54119B1 (ja) |
| IL (1) | IL66611A0 (ja) |
| IT (1) | IT1153182B (ja) |
| LU (1) | LU84359A1 (ja) |
| MW (1) | MW3882A1 (ja) |
| NL (1) | NL192192C (ja) |
| NZ (1) | NZ201682A (ja) |
| PH (1) | PH19361A (ja) |
| SE (1) | SE460334B (ja) |
| ZA (1) | ZA826159B (ja) |
| ZW (1) | ZW17482A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6042334A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-03-06 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 糖尿病治療用薬剤 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8175387A (en) * | 1986-10-20 | 1988-05-06 | Novo Industri A/S | Protamine zinc insulin preparations |
| CA1296253C (en) * | 1986-10-20 | 1992-02-25 | Praveen Tyle | Stabilized growth hormone compositions |
| IE62879B1 (en) * | 1987-02-25 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Novel insulin derivatives |
| ATE63821T1 (de) * | 1987-08-14 | 1991-06-15 | Akzo Nv | Praeparat zur verhuetung oder bekaempfung von komplikationen bei diabetes. |
| US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
| SE520392C2 (sv) | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus |
| GB0323979D0 (en) | 2003-10-13 | 2003-11-19 | Creative Peptides Sweden Ab | Therapeutic applications for c-peptide |
| JP4874989B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2012-02-15 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 可溶性で安定なインスリン含有調合物 |
| GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| GB0601950D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Creative Peptides Sweden Ab | Compositions and methods of treating diabetes |
| WO2010033240A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
| KR20130115086A (ko) | 2010-05-17 | 2013-10-21 | 세빅스 인코포레이티드 | 페길화된 c-펩티드 |
| CN104220086A (zh) | 2011-11-17 | 2014-12-17 | 塞比克斯股份公司 | Peg化的c-肽 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
| CH330318A (de) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Verfahren zur Herstellung eines Insulinpräparates mit verlängerter Wirkungszeit |
-
1982
- 1982-08-23 CA CA000409900A patent/CA1176158A/en not_active Expired
- 1982-08-23 ZW ZW174/82A patent/ZW17482A1/xx unknown
- 1982-08-23 IL IL66611A patent/IL66611A0/xx unknown
- 1982-08-23 CH CH5010/82A patent/CH650679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 DZ DZ826637A patent/DZ452A1/fr active
- 1982-08-24 NL NL8203315A patent/NL192192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 BE BE6/47701A patent/BE894185A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 MW MW38/82A patent/MW3882A1/xx unknown
- 1982-08-24 PH PH27772A patent/PH19361A/en unknown
- 1982-08-24 NZ NZ201682A patent/NZ201682A/en unknown
- 1982-08-24 ZA ZA826159A patent/ZA826159B/xx unknown
- 1982-08-25 SE SE8204873A patent/SE460334B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 AU AU87594/82A patent/AU551879B2/en not_active Expired
- 1982-08-25 JP JP57148494A patent/JPS5846024A/ja active Pending
- 1982-08-25 FR FR8214595A patent/FR2513126B1/fr not_active Expired
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- 1982-08-26 GB GB08224484A patent/GB2104382B/en not_active Expired
- 1982-08-26 LU LU84359A patent/LU84359A1/fr unknown
- 1982-08-27 DE DE19823232034 patent/DE3232034A1/de active Granted
- 1982-08-27 IT IT8223017A patent/IT1153182B/it active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6042334A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-03-06 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 糖尿病治療用薬剤 |
| JPH0469128B2 (ja) * | 1983-07-22 | 1992-11-05 | Hoechst Ag |
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| ZA826159B (en) | 1984-04-25 |
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| IL66611A0 (en) | 1982-12-31 |
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| ZW17482A1 (en) | 1982-11-17 |
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| CA1176158A (en) | 1984-10-16 |
| BE894185A (fr) | 1983-02-24 |
| FR2513126B1 (fr) | 1986-04-18 |
| GB2104382A (en) | 1983-03-09 |
| SE460334B (sv) | 1989-10-02 |
| IE822064L (en) | 1983-02-27 |
| NL192192B (nl) | 1996-11-01 |
| GB2104382B (en) | 1984-12-19 |
| LU84359A1 (fr) | 1983-02-28 |
| NL192192C (nl) | 1997-03-04 |
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