NL8203315A - Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk c-peptide bevatten. - Google Patents
Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk c-peptide bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203315A NL8203315A NL8203315A NL8203315A NL8203315A NL 8203315 A NL8203315 A NL 8203315A NL 8203315 A NL8203315 A NL 8203315A NL 8203315 A NL8203315 A NL 8203315A NL 8203315 A NL8203315 A NL 8203315A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- human
- insulin
- peptide
- preparation
- human insulin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
P·"-: —— S 3684-357 Ned. * - *
P T& C
Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk C-peptide bevatten.
Diabetes mellitus is een metabolische ziekte, die gekenmerkt wordt door het falen van lichaamsweefsels koolhydraten met de normale snel-heid te oxideren. Zijn belangrijkste faktor is een gebrek aan insuline. Tijdens de la&tste 60 jaren zijn mensen, die aan diabetes lijden, in sterke 5 mate geholpen doordat zij geregelde hoeveelheden insuline toegediend kregen. Tot dusver is het door diabetic! gebruikte insuline gexsoleerd % uit dierlijke pancreasklieren, in het algemeen van runderen en varkens. Runder- en varkensinsuline verschillen beide in hun struktuur van insuline, dat gevormd wordt door de menselijke pancreas. Recentelijk is het door 10 recombinant DNA methodologie mogelijk geworden insuline te produceren, dat identiek is aan dat, wat door de menselijke pancreas gevormd wordt. De toepassing van dergelijk insuline maakt het voor de diabeticus mogelijk het natuurlijke systeem nauwkeuriger na te bootsen dan tot dusver mogelijk was.
15 Desondanks heeft men reeds lang ingezien, dat toediening van insuline aan de diabeticus op zichzelf niet voldoende is om de normale metabolische toestand te herstellen en/of te handhaven. Hoewel insuline zijn uitgesproken effekt heeft op het metabolisme van koolhydraten, brengt diabetes mellitus verdere afwijkingen met zich mee, die voor het grootste 20 deel of alle verband houden met de strukturenfunktie van bloedvaten. De tekortkomingen, die tot deze afwijkingen leiden, worden zelden volledig gekorrigeerd door gebruikelijke insulinetherapie.
De abnormal!teiten in de vaten, die verband houden met diabetes, worden vaak "complicaties van diabetes" genoemd. Zij bestaan in het alge-25 meen uit microangiopathische veranderingen, die tot beschadigingen van het netvlies en de nier leiden. Neuropathie is een andere diabetische compli-catie, die al dan niet direkt of indirekt verband kan houden met de ver-melde microangiopathische veranderingen. Voorbeelden van specifieke ver-schijnselen van complicaties van diabetes zijn (1) ziekten van het oog, 30 zoals retinopathie, cataractvorming, glaucoom en extra-oculaire spierver-lammingen; (2) mondziekten, zoals gingivitis, een verhoogd voorkomen van tandcaries, periodontale ziekte en sterke resorptie van het tandkasbeen; (3) motorische, sensorische en autonome neuropathie; (4) ziekte van de grote vaten; (5) microangiopathie; (6) huidziekten, zoals xanthoma dia-35 beticorum, necrobiosis lipoidica diabeticorum, furunculose, mycose en pruritis; (7) nierziekten, zoals diabetische- glomerulosclerose, arteriolaire nefrosclerose en pyelonefritis; en (8) moeilijkheden tijdens de zwangerschap, 8203315 i - 2 - waaronder een verhoogd voorkomen van grote baby's, doodgeboren kinderen, miskramen, neonatale sterfgevallen en congenitale afwijkingen.
Vele en wellicht alle diabetische complicaties zijn een gevolg van het falen van insuline alleen om het lichaam tot zijn natuurlijke 5 hormonale evenwicht te herstellen.
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten, die hormonale homeostase in diabetische toestand dichter benaderen en handhaven dan bereikt kan worden door toediening van insuline alleen.
Zodoende heeft de uitvinding betrekking op het farmaceutische 10 preparaat, dat in kombinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager menselijk insuline en menselijk C-peptide bevat in een molverhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide van circa 1:4 tot circa 4:1.
De beide essentiele bestanddelen van de farmaceutische preparaten van de uitvinding zijn menselijk insuline en menselijk C-peptide.
15 Menselijk insuline is beschikbaar via verschillende wegen, zoals organische synthese, isolering uit menselijke pancreas, omzetting van menselijk pro-insuline, omzetting van gelsoleerd dierlijk insuline en meer recentelijk recombinant DNA methodologie.
Bij toepassing van recombinant DNA methodologie kan menselijk 20 insuline bereid worden door de menselijke insuline A-keten en de menselijke insuline B-keten afzonderlijk tot uitdrukking te brengen en te isoleren, gevolgd door vorming van hun juiste disulfidebinding. In plaats daarvan kan het door recombinant DNA methode tot uitdrukking gebrachte produkt menselijk pro-insuline zelf of een voorprodukt van menselijk pro-insuline 25 zijn, dat in menselijk pro-insuline wordt omgezet. Het pro-insuline wordt dan enzymatisch gesplitst, bijv. met behulp van trypsine en carboxypepti-dase B, onder vorming van menselijk insuline.
Menselijk insuline kan ook bereid worden uit varkensinsuline. Menselijk insuline verschilt van varkensinsuline in een enkel aminozuur, 30 d.w.z. het carboxyl-einstandige aminozuur van B-keten. Alanine, het B-30 aminozuur van varkensinsuline wordt afgesplitst en vervangen door treonine. Men zie in dit opzicht bijv. Amerikaans octrooischrift 3.276.961.
Het andere actieve bestanddeel van het preparaat van de uitvinding, menselijk C-peptide, is een deel van een peptide, dat in menselijk 35 pro-insuline aanwezig is, en waaraan de insuline A- en B-ketens gebonden zijn. Dit peptide, dat ook wel "verbindingspeptide" wordt genoemd, wordt tijdens de vorming van menselijk insuline uit pro-insuline verwijderd.
Het in menselijk pro-insuline aanwezige verbindingspeptide heeft de for-mule: 8203315 - 3 -
Arg-Arg-Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-
Gly-Ala-Gly-Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg.
Het menselijk C-peptide, dat in het preparaat van de uitvinding aanwezig is, verschilt van het verbindingspeptide door verwijdering van 54 aminozuren, 2 aan elk einde. Zodoende bezit het menselijk C-peptide de struktuur:
Glu-Ala-Glu-Asp-Leu-Gln-Val-Gly-Gln-Val-Glu-Leu-Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Ala-Gly-
Ser-Leu-Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln.
Het menselijk C-peptide, dat een bestanddeel vormt van het pre-10 paraat van de uitvinding, kan bereid worden door chemische synthese, zie bijv, N. Yanaihara, C. Yanaihara, M. Sakagami, N. Sakura, T. Hashimoto, en T. Nishida, Diabetes 27 (suppl.l), 149-160 (1978) of het kan bereid worden uit menselijk pro-insuline t.g.v. de splitsing bij de bereiding van menselijk insuline.
15 Zoals reeds vermeld, zijn de actieve bestanddelen van het prepa raat van de uitvinding beschikbaar via verschillende wegen, waarbij menselijk pro-insuline betrokken is. Algemeen geschetst, omvat de vorming van insuline onder toepassing van recombinant DNA methodologie het door iso-leren, constructie of een kombinatie van beide verkrijgen van een DNA-20 reeks, die codeert voor de aminozuurreeks van menselijk pro-insuline.
Het DNA voor menselijk pro-insuline wordt dan in afleesfase ingevoerd in een geschikte drager voor clonen en tot uitdrukking brengen. De drager wordt gebruikt om een geschikt micro-organisme om te zetten, waarna het omgezette micro-organisme aan fermentatieomstandigheden onderworpen wordt, 25 wat leidt tot (a) de vorming van verdere kopieen van de vector, die het pro-insulinegen bevat, en (b) het tot uitdrukking brengen van pro-insuline of een voorprodukt van pro-insuline.
In het geval de het tot uitdrukking gebrachte produkt een voorprodukt is van pro-insuline, bevat dit in het algemeen de aminozuurreeks 30 van menselijk pro-insuline, die aan zijn amino-eindgroep gebonden is aan een fragment van een eiwit, dat normaliter tot uitdrukking wordt gebracht in de genreeks, waarin het pro-insulinegen is ingevoerd. De aminozuurreeks van pro-insuline is aan het eiwitfragment gebonden via een specifiek splitsbare plants, in representatieve gevallen methionine. Dit produkt 35 wordt gewoonlijk een gekombineerd genprodukt genoemd.
De aminozuurreeks van pro-insuline wordt van het gekombineerde genprodukt afgesplitst met behulp van broomcyaan, waarna de sulfhydryl-groepen van cysteine van de aminozuurreeks van pro-insuline gestabiliseerd worden door ze can te zetten in de overeenkomstige S-sulfonaten.
8203315 > - 4 -
Het verkregen pro-insuline S-sulfonaat wordt gezuiverd en het gezuiverde pro-insuline S-sulfonaat wordt daama omgezet in pro-insuline door de 3 op de juiste plaatsen gelegen disulfidebindingen te vormen.
Na zuivering van het pro-insuline wordt dit enzymatisch gesplitst, 5 in representatieve gevallen onder toepassing van trypsine en carboxypepti-dase B, wat leidt tot de vorming van menselijk insuline en menselijk C-peptide.
De preparaten van de uitvinding bevatten menselijk insuline en menselijk C-peptide in een molverhouding van circa 1:4 tot circa 4:1. Bij 10 voorkeur bedraagt de verhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide circa 1:2 tot circa 2:1 en het meest bij voorkeur circa 1:1 tot circa 2:1.
Zoals reeds vermeld, zijn de preparaten van de uitvinding ge-schikt voor het bevorderen van het bereiken van natuurlijke hormonale 15 homeostase en het zodoende voorkomen of aanzienlijk verminderen of ver-tragen van de erkende diabetische complicaties. De hoeveelheid van de preparaten van de uitvinding, die nodig is om natuurlijke hormonale homeostase te handhaven of een toestand te bereiken, die natuurlijke hormonale homeostase bij de diabeticus beter benadert, hangt natuurlijk af van de 20 ernst van de diabetische toestand. Bovendien loopt de hoeveelheid uiteen in afhankelijkheid van de toedieningsweg. Uiteindelijk dient de toegediende hoeveelheid preparaat en de frequentie van de toedieningen bepaald te worden door de behandelende geneesheer. In het algemeen ligt de dosering echter in een trajekt, die circa 0,02 tot circa 5 eenheden menselijk insuline 25 per kg lichaamsgewicht en per dag verschaft en bij voorkeur circa 0,1 tot circa 1 eenheid m&nselijke insuline per kg lichaamsgewicht en per dag.
Het preparaat wordt parenteraal toegediend, zoals subcutaan, intramusculair en intraveneus. De preparaten van de uitvinding bevatten de actieve bestanddelen, menselijk insuline en menselijk C-peptide, samen 30 met een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor en desgewenst andere therapeutische bestanddelen. De totale hoeveelheid actieve bestanddelen, die in het preparaat aanwezig is, bedraagt circa 99,99 tot circa 0,01 gew.%. De drager moet in die zin aanvaardbaar zijn, dat hij verenigbaar is met de andere bestanddelen van het preparaat en niet schadelijk is voor de ont-35 vanger ervan.
Preparaten van de uitvinding, die geschikt zijn voor parenterale toediening, omvatten gewoonlijk steriele waterige oplossingen en/of supen-sies van de farmaceutisch actieve bestanddelen, welke oplossingen of sus-pensies bij voorkeur isotonisch worden gemaakt met het bloed van de ont- 8203315 - 5 - vanger, in het algemeen onder toepassing van natriumchloride, glycerol, glucose, mannitol, sorbitol en dergelijke bekende middelen. Bovendien kunnen de preparaten een willekeurig aantal verdere hulpmiddelen bevatten, zoals buffers, conserveermiddelen, dispergeermiddelen, middelen die een 5 snel begin van de werking bevorderen, middelen die een verlengde werkings-duur bevorderen en andere bekende middelen. Voorbeelden van representatieve conserveermiddelen zijn fenol, n.cresol, methyl p.hydroxybenzoaat en andere. Voorbeelden van representatieve buffers zijn natriumfosfaat, natrium-acetaat, natriumcitraat e.a.
10 Bovendien kan men een zuur, bijv. zoutzuur, of een base, bijv.
natriumhydroxide toepassen om de pH te regelen. In het algemeen loopt de pH van het waterige preparaat uiteen van circa 2 tot circa 8 en bij voor-keur van circa 6,8 tot circa 8,0.
Andere geschikte toevoegsels zijn bijv. tweewaardig zinkion, 15 dat, indien het aanwezig is, in het algemeen aanwezig is in een hoeveelheid van circa 0,01 tot circa 0,5 mg per 100 eenheden menselijke insuline en protaminezout (bijv. in de vorm van het sulfaat), dat, indien het aanwezig is in het algemeen aanwezig is in een hoeveelheid van circa 0,1 tot circa 2 mg per 100 eenheden menselijke insuline.
20 Voorbeelden van specifieke farmaceutische preparaten van de uitvinding worden verschaft in de onderstaande uitvoeringsvoorbeelden.
voorbeeld i
Neutraal regulair menselijk insuline: menselijk C-peptideprepa-raat [1:4 menselijk insuline :inenselijk C-peptide op molaire basis bij 40 3 25 eenheden (E) insuline per cm (ml)].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men:
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 E
Menselijk C-peptide 30 mg.
Fenol, gedestileerd 20 mg.
30 Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%’s natronloog, voldoende ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH van 7,0-7,8.
Voorbeeld II
35 Neutraal regulair menselijk insuline:menselijk C-peptideprepa- raat [1:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 100 E insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml Vein het preparaat mengt men 8203315 * - 6 -
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
Menselijk C-peptide 19 mg.
Fenol, gedestileerd 20 mg.
Glycerol 160 mg.
5 Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,0-7,8.
. 'Voorbeeld III
a! »ii im i ιι···»ι*ρ<—
Protamine, zink menselijk insuline:menselijk C-peptidepreparaat 10 [1:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 40 E
insuline per ml]
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 E
Menselijk C-peptide 8 mg.
15 Fenol, gedestilleerd 25 mg.
Zinkoxide 0,78 mg.
Glycerol 160 mg. .
Protaminesulfaat 4,0-6,0 mg.
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
20 Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10ml en een uiteinde-lijke pH van 7,1-7,4.
voorbeeld iv
Protamine, zink menselijk insuline:menselijk C-peptidepreparaat 25 [2:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 100 E
insuline per ml].
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
Menselijk C-peptide 9 mg.
30 Fenol, gedestilleerd 25 mg.
Zinkoxide 2,0 mg.
Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 10-15 mg.
Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
35 Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%’s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde- lijke pH van 7,1-7,4.
Voorbeeld V
Isofaan protamine, zink menselijk insuline:menselijk C-peptide- 8203315 * - 7 - preparaat [1:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 40 E insuline per ml. ]
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 E
5 Menselijk C-peptide 8 mg.
m.Cresol, gedestilleerd 16 mg.
Fenol, gedestillerd 6,5 mg.
Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 1,2-2,4 mg.
10 Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,1-7,4.
Voorbeeld VI
15 Isofaan protamine, zink menselijk insuline:menselijk C-peptide- preparaat [4:1 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 100 E insuline per ml.]
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men
Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
20 Menselijk C-peptide 5 mg.
m.Cresol, gedestilleerd 16 mg.
Fenol, gedestilleerd 6,5 mg.
Glycerol 160 mg.
Protaminesulfaat 3,0-6,0 mg.
25 Natriumfosfaat, kristallen 38 mg.
Water en 10-%’s zoutzuur of 10-%"s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,1-7,4.
'VooEfreeifl VII
30 Preparaat met zink menselijk insuline suspensiermenselijk C- peptide . [1:2 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 40 E insuline per ml.]
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 400 E
35 Menselijk C-peptide 15 mg.
Natriumacetaat, watervrij 16 mg.
Natriumchloride, korrelvormig 70 mg.
Methyl p.hydroxybenzoaat 10 mg.
Zinkoxide 0,63 mg.
8203315 W 'S-v - 8 -
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%1s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,2-7,5.
Voorbeeld VIII
5 Preparaat met zink menselijk insuline suspensieimenselijk C- peptide [1:1 menselijk insuline: menselijk C-peptide op molaire basis bij 100 E insuline per ml.]
Terbereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk zinkinsuline (28 E/mg) 1000 E
10 Menselijk C-peptide 19 mg.
Natriumacetaat, watervrij 16 mg.
Natriumchloride, korrelvormig 70 mg.
Methyl p.hydroxybenzoaat 10 mg.
Zinkoxide 1,6 mg.
15 Water en 10-%*s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,2-7,5.
voorbeeld ix
Neutraal regulair menselijk insuline:menselijk C-peptidepreparaat 20 [1:4 menselijk insuline:menselijk C-peptide op molaire basis bij 40 E
insuline per ml.]
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men Menselijk natriuminsuline (28 E/mg) 400 E
Menselijk C-peptide 30 mg.
25 Fenol, gedestileerd 20 mg.
Glycerol " 160 mg.
Water en 10-%*s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteinde-lijke pH van 7,0-7,8.
30 voorbeeld X
Neutraal regulair menselijk insuline:menselijk C-peptidepreparaat [1:1 menselijk insuline .-menselijk C-peptide op molaire basis bij 100 E insuline per ml.]
Ter bereiding van 10 ml van het preparaat mengt men 35 Menselijk natriuminsuline (28 E/mg) 1000 E
Menselijk C-peptide 19 mg.
Fenol, gedestilleerd 20 mg.
Glycerol 160 mg.
Water en 10-%'s zoutzuur of 10-%'s natronloog in voldoende hoeveelheid ter 40 verkrijging van een preparaat met een volume van 10 ml en een uiteindelijke pH
van 7,0-7,8. 8 2 0 3 3 1 5
Claims (5)
1. Faxmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het in kombinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager menselijk insuline en menselijk C-peptide bevat in een molverhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide van circa 1:4 tot circa 4:1.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de molver houding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide circa 1:2 tot circa 2:1 bedraagt.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de molverhouding tussen menselijk insuline en menselijk C-peptide circa 1:1 tot 10 circa 2:1 bedraagt.
4. Preparaat volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het tweewaardig zinkion bevat.
5. Preparaat volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het pro-taminezout bevat. 8203315
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29671581A | 1981-08-27 | 1981-08-27 | |
| US29671581 | 1981-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203315A true NL8203315A (nl) | 1983-03-16 |
| NL192192B NL192192B (nl) | 1996-11-01 |
| NL192192C NL192192C (nl) | 1997-03-04 |
Family
ID=23143238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203315A NL192192C (nl) | 1981-08-27 | 1982-08-24 | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk C-peptide bevatten. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846024A (nl) |
| AU (1) | AU551879B2 (nl) |
| BE (1) | BE894185A (nl) |
| CA (1) | CA1176158A (nl) |
| CH (1) | CH650679A5 (nl) |
| DE (1) | DE3232034A1 (nl) |
| DZ (1) | DZ452A1 (nl) |
| FR (1) | FR2513126B1 (nl) |
| GB (1) | GB2104382B (nl) |
| IE (1) | IE54119B1 (nl) |
| IL (1) | IL66611A0 (nl) |
| IT (1) | IT1153182B (nl) |
| LU (1) | LU84359A1 (nl) |
| MW (1) | MW3882A1 (nl) |
| NL (1) | NL192192C (nl) |
| NZ (1) | NZ201682A (nl) |
| PH (1) | PH19361A (nl) |
| SE (1) | SE460334B (nl) |
| ZA (1) | ZA826159B (nl) |
| ZW (1) | ZW17482A1 (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| CA1296253C (en) * | 1986-10-20 | 1992-02-25 | Praveen Tyle | Stabilized growth hormone compositions |
| JPH01501389A (ja) * | 1986-10-20 | 1989-05-18 | ノボ インダストリ アクティーゼルスカブ | ポリペプチド製剤 |
| JP2606915B2 (ja) * | 1987-02-25 | 1997-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規インシュリン誘導体 |
| US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
| ATE63821T1 (de) * | 1987-08-14 | 1991-06-15 | Akzo Nv | Praeparat zur verhuetung oder bekaempfung von komplikationen bei diabetes. |
| SE520392C2 (sv) | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus |
| GB0323979D0 (en) | 2003-10-13 | 2003-11-19 | Creative Peptides Sweden Ab | Therapeutic applications for c-peptide |
| EP1817049B1 (en) * | 2004-11-22 | 2012-08-01 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| GB0511269D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| GB0601950D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Creative Peptides Sweden Ab | Compositions and methods of treating diabetes |
| WO2010033207A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
| KR20130115086A (ko) | 2010-05-17 | 2013-10-21 | 세빅스 인코포레이티드 | 페길화된 c-펩티드 |
| EP2780030A4 (en) | 2011-11-17 | 2015-11-18 | Cebix Ab | PEGYLATED C-PEPTIDE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789080A (en) * | 1952-08-14 | 1957-04-16 | Christensen Henry Marinus | Insulin-albumin compositions |
| CH330318A (de) * | 1953-09-08 | 1958-05-31 | British Drug Houses Ltd | Verfahren zur Herstellung eines Insulinpräparates mit verlängerter Wirkungszeit |
-
1982
- 1982-08-23 IL IL66611A patent/IL66611A0/xx unknown
- 1982-08-23 CA CA000409900A patent/CA1176158A/en not_active Expired
- 1982-08-23 ZW ZW174/82A patent/ZW17482A1/xx unknown
- 1982-08-23 CH CH5010/82A patent/CH650679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 NZ NZ201682A patent/NZ201682A/en unknown
- 1982-08-24 BE BE6/47701A patent/BE894185A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 DZ DZ826637A patent/DZ452A1/fr active
- 1982-08-24 PH PH27772A patent/PH19361A/en unknown
- 1982-08-24 NL NL8203315A patent/NL192192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-08-24 MW MW38/82A patent/MW3882A1/xx unknown
- 1982-08-24 ZA ZA826159A patent/ZA826159B/xx unknown
- 1982-08-25 JP JP57148494A patent/JPS5846024A/ja active Pending
- 1982-08-25 SE SE8204873A patent/SE460334B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-25 FR FR8214595A patent/FR2513126B1/fr not_active Expired
- 1982-08-25 AU AU87594/82A patent/AU551879B2/en not_active Expired
- 1982-08-26 GB GB08224484A patent/GB2104382B/en not_active Expired
- 1982-08-26 IE IE2064/82A patent/IE54119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-26 LU LU84359A patent/LU84359A1/fr unknown
- 1982-08-27 DE DE19823232034 patent/DE3232034A1/de active Granted
- 1982-08-27 IT IT8223017A patent/IT1153182B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8759482A (en) | 1983-03-03 |
| IE822064L (en) | 1983-02-27 |
| ZA826159B (en) | 1984-04-25 |
| SE8204873D0 (sv) | 1982-08-25 |
| NL192192B (nl) | 1996-11-01 |
| BE894185A (fr) | 1983-02-24 |
| AU551879B2 (en) | 1986-05-15 |
| LU84359A1 (fr) | 1983-02-28 |
| PH19361A (en) | 1986-04-02 |
| CA1176158A (en) | 1984-10-16 |
| GB2104382A (en) | 1983-03-09 |
| DE3232034C2 (nl) | 1991-04-11 |
| JPS5846024A (ja) | 1983-03-17 |
| SE460334B (sv) | 1989-10-02 |
| SE8204873L (sv) | 1983-02-28 |
| IE54119B1 (en) | 1989-06-21 |
| DZ452A1 (fr) | 2004-09-13 |
| CH650679A5 (de) | 1985-08-15 |
| FR2513126A1 (fr) | 1983-03-25 |
| IT8223017A0 (it) | 1982-08-27 |
| GB2104382B (en) | 1984-12-19 |
| ZW17482A1 (en) | 1982-11-17 |
| IT1153182B (it) | 1987-01-14 |
| MW3882A1 (en) | 1984-07-11 |
| DE3232034A1 (de) | 1983-03-10 |
| NZ201682A (en) | 1985-08-16 |
| FR2513126B1 (fr) | 1986-04-18 |
| NL192192C (nl) | 1997-03-04 |
| IL66611A0 (en) | 1982-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1351742B1 (en) | Compositions for inducing islet neogenesis, containing gastrin/cck receptor ligands and egf receptor ligands | |
| US5939387A (en) | Method of treating insulin resistance | |
| NL8203315A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk c-peptide bevatten. | |
| EP0613376B1 (en) | Use of igf-1 | |
| NL8203314A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| JP4402296B2 (ja) | 亜鉛結合性が増大された新規なインスリン同族体 | |
| SK1702004A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na liečenie diabetu, jeho použitie a súprava obsahujúca tento prostriedok | |
| EP0515434B1 (en) | Method for treating intestinal diseases | |
| US5679771A (en) | Method for treating intestinal diseases | |
| NL8203316A (nl) | Farmaceutische preparaten met menselijk pro-insuline. | |
| NL8203313A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline, menselijk c-peptide en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| JP2007519669A (ja) | 脂肪異栄養症を治療するための方法及び組成物 | |
| CA2233071C (en) | Use of growth hormone for recovering renal function | |
| JP3034032B2 (ja) | 腸疾患用薬剤 | |
| RU2119800C1 (ru) | Аналог пептида фактора гормона роста (фгр), способ стимулирования секреции гормона роста и композиция для стимулирования секреции | |
| AU637199B2 (en) | Method for treating intestinal diseases | |
| EP0259168A1 (en) | New water-soluble salts of thionapthene-2-carboxylic acid | |
| JPS63132884A (ja) | 新規のチオナフテン−２−カルボン酸の水溶性塩 | |
| JPH0827024A (ja) | 口腔粘膜疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020824 |