DE60120371T2

DE60120371T2 - Verwendung von wachstumshormon in niederen dosen

Info

Publication number: DE60120371T2
Application number: DE60120371T
Authority: DE
Inventors: c/o Dept. of Paediatrics David B. DUNGER
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-13
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2021-03-14
Also published as: CA2402948A1; SE0000837D0; EP1265629A1; NZ533844A; US6696414B2; US20040147446A1; EP1265629B1; AU2001239635A1; US7229965B2; PT1265629E; DE60120371D1; ES2263601T3; WO2001068127A1; JP2003526675A; DK1265629T3; US20010051601A1; ATE328604T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit benötigen, durch Verabreichung von Wachstumshormon oder Analoga desselben, vorzugsweise humanem Wachstumshormon, in einer niedrigen Dosis und die Verwendung von Wachstumshormon oder Analoga desselben, vorzugsweise humanem Wachstumshormon, zur Herstellung eines Medikaments, das zur Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in einer Therapie mit niedriger Dosis verwendbar ist.
Hintergrund
Humanes Wachstumshormon, hGH, ist ein Protein, das aus einer einzigen Kette mit 191 Aminosäuren besteht. Das Molekül ist durch zwei Dilsulfidbrücken verknüpft und die monomere Form weist ein Molekulargewicht von 22 kDa auf.
hGH-Zubereitungen wurden aus humanen Hypophysen hergestellt, doch werden heutzutage die Produkte auf dem Markt durch rekombinante Verfahren produziert, rhGH.
Zwei Arten therapeutisch verwendbarer rekombinanter hGH-Zubereitungen sind derzeit auf dem Markt: das authentische, beispielsweise Genotropin^®, Pharmacia AB, und ein Analogon mit einem zusätzlichen Methioninrest am N-terminalen Ende, beispielsweise Somatonorm^®.
hGH wird zur Stimulierung des Längenwachstums bei Patienten mit hypopituitärem Zwergwuchs oder Turner-Syndrom verwendet, doch wurden auch andere Indikationen vorgeschlagen.
Eine Wachstumshormontherapie wird bei Kindern zur Förderung des Wachstums und bei Erwachsenen zur Verbesserung der Muskelkraft, Verringerung der Fettmasse und Verbesserung von Stoffwechselprofilen, die für eine kardiovaskuläre Erkrankung prädisponieren könnten, verwendet. Im Gegensatz zu den wachstumsfördernden Wirkungen von Wachstumshormon wurden die Stoffwechselwirkungen weniger häufig untersucht, sie können jedoch für die Risiko/Nutzen-Feststellung einer GH-Therapie bei Erwachsenen sehr wichtig sein.
Es ist bekannt, dass eine GH-Therapie Insulinwirkungen entgegensteht und ist für Individuen mit Diabetes mellitus kontraindiziert ist.
Derzeit wird eine GH-Therapie bei Erwachsenen unter Verwendung von Serum-IGF-I-Spiegeln überwacht, jedoch ist es möglich, dass es die Stoffwechselwirkungen sind, die für Verbesserungen der Symptomatologie und Krankheitsrisikoprofile relevanter sind, und es besteht Bedarf. an der Entwicklung von Wegen zur formalen Feststellung dieser Antworten.
Stand der Technik
Es wurde gezeigt, dass eine Wachstumshormonsubstitutionsergänzung bei einer Hypophysektomie unterzogenen Ratten die Glucoseaufnahme im Diaphragma verbessert, siehe Diabetes, 1962, Band 11 (3), S. 171–178. Im Gegensatz dazu ist bekannt, dass eine pharmakologische Behandlung mit GH, die zu supraphysiologischen zirkulierenden Spiegeln des Hormons führt, eine Verringerung der Gesamtkörperglucoseaufnahme und Beseitigung sowie eine abgeschwächte Stoffwechselreaktion auf Insulin (d. h. Insulinresistenz) im Skelettmuskel hervorruft, siehe M Hettiarachchi et al., Diabetes 45 (4): 415–21, 1996. Jedoch könnte in Geweben, die metabolisch deutlich verschieden vom Muskel sind, wie adipösem Gewebe, GH Glucoseaufnahme induzieren, was in Endocrinology, 1996, Band 137 (11), S. 4650–5, M Ridderstråle et al., berichtet wurde.
J Koller et al., Acta Chirurgiae Plasticae (1998) 40/3 (76–78), offenbaren die Wachstumshormonwirkung bei einer Verbrennungsbehandlung. rhGH wurde mit Tagesdosen von 0,52 IU/kg ausgehend vom Tag 19 nach der Verbrennung während 15 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Es wurde festgestellt, dass die Behandlung mit Ausnahme einer milden Insulinresistenz gut toleriert wurde.
Erste Untersuchungen einer GH-Substitution bei hypopituitären Erwachsenen verwendete hohe GH-Tagesdosen (0,07 IU/kg Körpergewicht, ~3 IU/m², ~5 IU/Tag) auf der Basis der Erfahrung bei Kindern (F Salomon et al., NEJM 1989, 321: 1797–1803). Jedoch waren diese Untersuchungen mit erhöhtem Auftreten von Nebenwirkungen (hauptsächlich Salz- und Wasserretention) verbunden, die sich üblicherweise bei einer Verringerung der Dosierung auflösten. In nachfolgenden Untersuchungen unter Verwendung der Hälfte dieser Dosis (0,035 IU/kg Körpergewicht, ~1,5 IU/m², ~2,5 IU/Tag) nahm das Auftreten von Nebenwirkungen signifikant ab (G Mardh et al., Endocrinol Metab 1995: 2: 11–16). Dies ist auch in Übereinstimmung mit der Verwendung niedrigerer Dosen bei Erwachsenen als bei Kindern, da die physiologische GH-Produktion mit dem Alter abnimmt (A Iranmanesh et al., J Clin Endocrinol Metab 1991: 73: 1081–1088). Rosenfalck et al. zeigten vor kurzem die vorteilhaften Wirkungen einer relativ niedrigen Dosis einer GH-Substitutionstherapie (mittlere Dosis von 1,6 IU/Tag) bei GH-defizienten Erwachsenen auf die Körperzusammensetzung mit einer Zunahme der mageren Körpermasse und einer Verringerung von Körperfett. Trotz dieser günstigen Änderungen wurde bei einem Viertel der Patienten eine Verschlechterung der Insulinempfindlichkeit beobachtet, wobei diese beeinträchtigte Glucosetoleranz entwickelten (A M Rosenfalck et al., J Clin Endocrinol Metab 2000, 11: 4173–4181). 1998 empfahl die Growth Hormone Research Society, dass eine GH-Substitution mit einer niedrigen Dosis (0,45–0,9 IU/Tag) begonnen und allmählich auf der Basis der biochemischen und klinischen Reaktion mit Abständen von größer als ein Monat erhöht werden sollte (P V Carroll et al., J Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 382–395). Murray et al. zeigten vor kurzem, dass Grundlinien-Serum-IGF-1-SD die einzige Determinante ist, die für eine optimale GH-Substitutionstherapie bei GH-defizienten Erwachsenen erforderlich ist (R D Murray et al., Clinical Endocrinology 2000, 52: 537–542).
Die WO9409813 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht durch die Verabreichung von GH und IGF-I. Die Dosis von GH sollte mindestens 0,01 mg/kg/Tag betragen.
Die WO9532991 offenbart die kombinierte Verabreichung von humanem Wachstumshormon und Dehydroepiandrosteron zur Regeneration des humanen Thymus zum Ermöglichen einer Intrathymustransplantation unter Eliminierung von Organ- und Gewebeabstoßung. Die Hyperinsulinämie-Nebenwirkungen von Wachstumshormon, beispielsweise Hyperinsulinämie bei Kindern, werden dadurch beseitigt, d. h. es wird keine Erhöhung der Blutspiegel von Insulin beobachtet.
In der WO97/38709 wurden adipöse Subjekte mit GH behandelt, um das Potential von Wachstumshormon zu einer Verringerung zentraler Fettsucht zu ermitteln.
Die behandelten Subjekte wiesen einen Body-Mass-Index zwischen 25 und 35 kg/m², einen IGF-I-Wert von weniger als 160 μg/l (normal niedrig) und eine Taille-Hüfte-Verhältnis von mehr als 0,95 auf. Die Untersuchung wurde 9 Monate mit Verabreichung von rhGH durchgeführt. Die rhGH-Tagesdosis betrug 0,0095 mg/kg (0,20 IU/kg Körpergewicht/Woche), die subkutan vor der Schlafenszeit verabreicht wurde.
Die Lipoproteinlipase (LPL-Aktivität) und Glucoseabbaurate (GDR) wurden bei dieser Untersuchung beobachtet.
Die Patienten in WO97/38709 sind adipös und rhGH wurde 9 Monate gegeben. Aus dieser Untersuchung kann keine Folgerung zur Behandlung normaler Individuen mit einer GH-Behandlung mit niedriger Dosis gezogen werden.
Die WO9901151 betrifft eine Therapie, die die Verabreichung von humanem Wachstumshormon zur Verbesserung der Zellfunkti on im Herzen, das durch Insulinresistenz herausgefordert ist, und dadurch zur Behandlung oder zum Schutz des Herzens vor Komplikationen, die von diesem Zustand ableitbar sind, umfasst. Nur Komplikationen, die von Insulinresistenz im Herzen herrühren, werden genannt.
In keiner dieser Literaturstellen wurden eine niedrige Dosis Wachstumshormon normalen Subjekten gegeben und es kann keine Folgerung im Hinblick auf Insulinempfindlichkeit aus den früher berichteten Erkenntnissen gezogen werden.
Figuren
Die Figuren erläutern die Erfindung.
1 % Insulinempfindlichkeit (HOMA, Tag 1 = 100%) (0,003 und 0,008 mg/kg/Tag)
2 mittlere IGF-I-Spiegel bei GH-Therapie I (0,003 und 0,008 mg/kg/Tag)
3 mittlere IGFBP-3-Spiegel bei GH-Therapie (0,003 und 0,008 mg/kg/Tag)
4 Insulinspiegel bei GH-Therapie (0,0016 mg/kg/Tag)
5 Glucosespiegel bei GH-Therapie (0,0016 mg/kg/Tag)
6 HOMA-β-Zellfunktion bei GH-Therapie (0,0016 mg/kg/Tag)
Die Erfindung
Wir ermittelten nun, dass eine Wachstumshormon(GH)-Therapie mit niedriger Dosis nachhaltige Verbesserungen der Insulinempfindlichkeit bei normalen Subjekten induzieren kann. Dies steht im Gegensatz zum derzeitigen Dogma, das besagt, dass das GH nur vorübergehende insulinähnliche Wirkungen hat und allgemein zu Insulinresistenz führt. Nach dem Stand der Technik würde vorhergesagt, dass das Verabreichen von GH an normale Subjekte zu peripherer Insulinresistenz und kompensatorischer Hyperinsulinämie führen würde, und dies war sicherlich nicht das, was bei der hier verabreichten niedrige ren Dosis beobachtet wurde. Unsere Beobachtung einer verbesserten Insulinempfindlichkeit bei diesen normalen Subjekten, die die niedrigere Dosis GH erhielten, ist eine neue Erkenntnis und ganz unvorhersagbar.
Die bei erwachsenen GH-defizienten Subjekten beobachtete Insulinresistenz ist paradox, da ein Wachstumshormonmangel bei jungen Kindern zu erhöhter Insulinempfindlichkeit führt. Bei den untersuchten GH-defizienten Kindern besteht die Tendenz, dass jüngere Kinder insulinempfindlich sind, während die älteren insulinresistent werden. Daher könnten, wenn wir erwachsene GH-defiziente Patienten mit GH behandeln, Verbesserungen der Insulinempfindlichkeit nur von einer Neuverteilung von Fett oder von erhöhten IGF-I-Spiegeln herrühren.
Unsere Erkenntnis, dass die Wirkungen von GH in niedriger Dosis bei normalen Subjekten (nicht-adipös, nicht-GH-defizient), insbesondere Subjekten, die insulinresistent und für Syndrom X genetisch prädisponiert sein können, ist von großer Bedeutung. Die Fähigkeit zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit bei diesen Subjekten unter Verwendung von niedrigen Dosen von GH ist eine unerwartete Erkenntnis.
Diese Erfindung betrifft die Erkenntnisse, dass GH mit ultraniedriger Dosis paradoxerweise die Insulinempfindlichkeit verbessern kann, im Gegensatz zu höheren Dosen, die eine Abnahme der Insulinempfindlichkeit verursachen, und diese Unterschiede können mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit und Hemmung von IGF-I durch Bindung von Proteinen bei diesen normalen Subjekten in Verbindung stehen. Diese Daten zeigen eine neue und einzigartige Indikation für eine GH-Behandlung mit niedriger Dosis bei Subjekten mit beeinträchtigter Glucosetoleranz oder Insulinresistenz, die anschließend zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Syndrom X neigen, da eine derartige Behandlung die Insulinresistenz und Empfindlichkeit für die Erkrankung bei diesen Subjekten verringern kann.
Unsere Erfindung betrifft die Verwendung zur Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit benötigen, wobei die Verwendung die Verabreichung von Wachstumshormon oder Analoga desselben in niedriger Dosis vorschreibt.
Das Wachstumshormon ist vorzugsweise humanes Wachstumshormon und noch besser rekombinantes Wachstumshormon.
Der Patient ist ein normales Subjekt, d. h. kein Wachstumshormon-defizienter Patient und ein nicht-adipöser Patient. Eine Therapie mit niedriger Dosis bedeutet weniger als 0,008 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,007 mg/kg/Tag oder weniger, noch günstiger 0,005 mg/kg/Tag oder weniger und noch besser 0,003 mg/kg/Tag oder weniger.
Die Therapie wird vorzugsweise während einer Kurzzeitbehandlung, vorzugsweise während weniger als einem Monat durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Wachstumshormon, vorzugsweise humanem Wachstumshormon oder Analoga desselben zur Herstellung eines Medikaments, das zur Erhöhung der Insulinempfindlichkeit bei nicht-adipösen und nicht-Wachstumshormon-defizienten Patienten verwendbar ist, wenn es als Therapie mit niedriger Dosis, d. h. weniger als 0,008 mg/kg/Tag und noch besser 0,007 mg/kg/Tag oder weniger, vorzugsweise während weniger als einem Monat gegeben wird.
Das Homeostasis Model Assessment (HOMA) ist ein Modell, das zur Beurteilung der Insulinempfindlichkeit (und auch der β-Zellfunktion) ausgehend von Fasten-Plasmaglucosespiegeln und Insulinkonzentrationen verwendet wird (siehe D R Matthews et al., 1985, Homeostasis Model Assessment: Insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man, Diabetologia, 28: 412–419).
Beispiel 1
12 GH-normale Erwachsene eines Alters von zwischen 16 und 40 Jahren und eines normalen Body-Mass-Index wurden für die Untersuchung verwendet.
Eine Dosis von 0,003 mg/kg/Tag GH wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen gegeben, worauf eine Auswaschperiode von einer Woche und danach eine GH-Behandlung mit 0,008 mg/kg/Tag während 7 Tagen folgte.
Die Ergebnisse können in den 1 bis 3 gesehen werden. 1 zeigt, dass HOMA (Tag 1 = 100%) nach dem ersten Tag höher war, wenn 0,003 mg/kg/Tag im Vergleich zu 0,008 mg/kg/Tag gegeben wurde. Dies zeigt klar die Erhöhung der Insulinempfindlichkeitswirkung, wenn die niedrige Dosis gegeben wurde, im Vergleich zur höheren Dosis von 0,008 mg/kg/Tag.
2 zeigt mittlere IGF-I-Spiegel, die signifikant ausgehend von der Basislinie bei sowohl der Dosis von 0,003 mg/kg/Tag als auch von 0,008 mg/kg/Tag zunehmen. Im Gegensatz dazu blieben IGFBP-3-Spiegel bei der 0,003 mg/kg/Tag-Dosis unverändert und sie zeigten nur eine Erhöhung bei der höheren Dosis von 0,008 mg/kg/Tag.
Diese Untersuchung zeigt, dass bei GH-normalen Erwachsenen eine GH-Therapie mit niedriger Dosis (0,003 mg/kg/Tag oder bei mindestens weniger als 0,008 mg/kg/Tag) zu einer Verbesserung der Insulinempfindlichkeit führt. Dies wird von einer signifikanten Erhöhung der IGF-I-Spiegel, jedoch nicht des IGF-I-Hauptbindungsproteins IGFBP-3 begleitet, was nahelegt, dass die Änderungen der Insulinempfindlichkeit mit einer Verbesserung der IGF-I-Bioverfügbarkeit in Verbindung stehen können.
Beispiel 2
Eine Dosis von 0,0016 mg/kg/d (0,005 IU/kg/d) GH wurde 15 Tage normalen Freiwilligen gegeben.
Die Glucosespiegel fielen beständig über den Behandlungszeitraum (p = 0,00017), während die Insulinspiegel unverändert waren. 4 zeigt die Insulinspiegel. 5 zeigt die Glucosespiegel und 6 zeigt die HOMA-β-Zellfunktion über den Zeitraum.
Die Glucosespiegel fielen signifikant über den Zeitraum von 15 Tagen, was eine unerwartete Erkenntnis von hohem therapeutischem Wert ist.
Diese GH-Therapie mit noch niedrigerer Dosis (0,0016 mg/kg/Tag) führte erneut zu einer Verbesserung der Glucose-Insulin-Homöostase. HOMA interpretierte dies als eine Verbesserung der β-Zellfunktion (p = 0,00017), was eher an Berichte von GH bezüglich β-Zellfunktion und Induktion von Hypoglykämie als Insulinempfindlichkeit erinnert. Wir nehmen jedoch an, dass dies eine Anomalie von HOMA sein könnte, das nicht zur Detektion von Verbesserungen der Insulinempfindlichkeit jenseits des normalen Bereichs gestaltet war.

Claims

Verwendung von Wachstumshormon oder Analoga desselben bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von nicht-adipösen und nicht-Wachstumshormon-defizienten Patienten mit beeinträchtigter Glucosetoleranz oder Insulinresistenz, wobei das Medikament derart zu verabreichen ist, dass der Patient weniger als 0,008 mg/kg/Tag an Wachstumshormon oder dessen Analoga aufnimmt.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß Anspruch 1, wobei die Patienten zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Syndrom X neigen.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Wachstumshormon humanes Wachstumshormon ist.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dosis 0,007 mg/kg/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dosis 0,005 mg/kg/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dosis 0,003 mg/kg/Tag oder weniger beträgt.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dosis 0,0016 mg/kg/Tag beträgt.
Verwendung von Wachstumshormon gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Wachstumshormon über einen Zeitraum von weniger als einem Monat verabreicht wird.