ES2263601T3 - Uso de la hormona del crecimiento en dosis bajas. - Google Patents
Uso de la hormona del crecimiento en dosis bajas.Info
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Abstract
Uso de la hormona de crecimiento o de sus análogos para la fabricación de una composición para el tratamiento de los pacientes no obesos y no deficientes en la hormona del crecimiento que presentan una reducción en la tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina, en la que el medicamento debe administrarse de tal manera que el paciente recibe menos de 0, 008 mg/kg/día de la hormona de crecimiento o de sus análogos.
Description
Uso de la hormona del crecimiento en dosis
bajas.
La presente invención se refiere al tratamiento
de pacientes que necesitan aumentar la sensibilidad a la insulina
mediante la administración de la hormona del crecimiento o de sus
análogos, preferentemente de la hormona humana del crecimiento, a
una dosis baja, y la utilización de la hormona del crecimiento o de
sus análogos, preferentemente de la hormona humana del crecimiento,
para la fabricación de un medicamento útil para aumentar la
sensibilidad a la insulina en una terapia a dosis bajas.
La hormona humana del crecimiento, hGH, es una
proteína formada por una cadena única de 191 aminoácidos. La
molécula está entrecruzada por dos puentes disulfuro y la forma
monomérica posee un peso molecular de 22 kDa.
Las preparaciones de hGH se han obtenido a
partir de las pituitarias humanas, pero en la actualidad los
productos que se encuentran en el mercado están producidos mediante
procedimientos recombinantes rhGH.
En el mercado se encuentran dos tipos de
preparaciones hGH recombinantes útiles terapéuticamente: uno, el
auténtico, por ejemplo, Genotropin®, Pharmacia AB, y un análogo con
un residuo adicional de metionina en el extremo
N-terminal, por ejemplo, Somatonom®.
hGH se utiliza para estimular el crecimiento
lineal en pacientes con detención del crecimiento de origen
hipopituitario o síndrome de Turner, pero se han sugerido asimismo
otras indicaciones.
La terapia de la hormona del crecimiento se
utiliza en los niños para promover el crecimiento y en los adultos
para mejorar la fuerza muscular, reducir la masa de grasa y mejorar
los perfiles metabólicos, que podrían predisponer a la enfermedad
cardiovascular. Al contrario que los efectos promotores del
crecimiento de la hormona del crecimiento, los efectos metabólicos
se han estudiado menos a menudo, pudiendo ser todavía muy
importantes para la evaluación del riesgo-beneficio
de la terapia de GH en los adultos.
Se sabe que la terapia con GH contrarresta las
acciones de la insulina y está contraindicada para los individuos
que padecen diabetes mellitas.
En la actualidad, la terapia con GH en los
adultos es controlada utilizando los niveles séricos de
IGF-I, pero es posible que sean los efectos
metabólicos los más significativos para mejorar la sintomatología y
los perfiles de riesgo de la enfermedad, siendo necesario
desarrollar métodos para evaluar formalmente estas respuestas.
La complementación de reemplazo de la hormona
del crecimiento en las ratas hipofisectomizadas se ha mostrado que
mejora la captación de glucosa por parte del músculo diafragmático,
véase Diabetes, 1962, Vol 11 (3), págs 171-178. Por
el contrario, el tratamiento farmacológico con GH, que da lugar a
niveles circulantes suprafisiológicos de la hormona, se sabe que
produce una disminución en la captación total de la glucosa del
organismo y en su disposición, así como una respuesta metabólica
suavizada a la insulina (esto es, resistencia a la insulina) en el
músculo esquelético, véase Hettiarachchi M et al., Diabetes
45 (4): 415-21, 1996. Sin embargo, en los tejidos
en los que son metabólicamente distintos de forma notable del
músculo, como el tejido adiposo, la GH podría inducir la captación
de glucosa, tal como se informa en Endocrinology, 1996, Vol. 137
(11), págs 4650-5, Riddersträle et al.
Koller J et al, Acta Chirurgiae
Plasticae, (1998) 40/3 (76-78) da a conocer el
efecto de la hormona del crecimiento en el tratamiento de las
quemaduras. Se administró la rhGH a dosis diarias de 0,52 i.u./kg,
iniciándose en el día 19 después de la quemadura durante 15 días
seguidos. Se indica que el tratamiento se toleró bien, excepto por
la suave resistencia a la insulina.
Los estudios iniciales de reemplazo de la GH en
adultos hipopituitarios utilizaron dosis diarias altas de GH (0,07
IU/kg BW; aprox. 3 IU/m^{2}; aprox. 5 IU/día), basándose en la
experiencia con niños (Salomón F. et al. NEJM 1989;
321:1797-1803). Sin embargo, estos estudios se
asociaron con un aumento en la incidencia de efectos secundarios
(principalmente la retención de sales y agua), que habitualmente se
quitaron reduciendo la dosis. En estudios secuenciales utilizando
la mitad de esta dosis (0,035 IU/kg BW; aprox.1,5 IU/m^{2}; aprox.
2,5 IU/día), la incidencia de efectos secundarios disminuyó
significativamente (Mardh G, et al. Endocrinol Metab
1995:2:11-16) Esto está también de acuerdo con la
utilización de dosis más bajas en los adultos que en los niños, ya
que la producción fisiológica de GH disminuye con la edad
(Iranmanesh A et al, J. Clin Endocrinol Metabolism
1991:73:1081-1088). Rosenfalck et al
demostraron recientemente los efectos beneficiosos de una dosis
relativamente baja de terapia de reemplazo de GH (dosis promedio de
1,8 IU/día) en adultos deficientes en GH sobre la composición
corporal, con un aumento en la masa corporal magra y una reducción
en la grasa corporal. A pesar de estos cambios favorables, se
observó un deterioro en la sensibilidad a la insulina con una
cuarta parte de los pacientes que desarrollaba una tolerancia
reducida a la glucosa (Rosenfalck AM, et al, J. Clin.
Endocrinol metab 2000; 11: 4173-4181). En 1998, la
Growth Hormone Research Society recomendó que el reemplazo de GH se
iniciara a una dosis baja (0,45-0,9 IU/día, y
aumentara gradualmente basándose en la respuesta bioquímica y
clínica a intervalos mayores de 1 mes (Carroll PV et al, J.
Clin. Endocrinol. Metab, 1998:83:382-395). Murray
et al demostraron recientemente que la
IGF-1 SD sérica de base es el único determinante
requerido para una terapia óptima de reemplazo de GH en adultos
deficientes en GH (Murray RD et al, Clinical Endocrinology
2000; 52:537:542).
El documento WO9409813 da a conocer un
procedimiento para tratar la obesidad mediante la administración de
GH y de IGF-1. La dosis de GH deberá ser por lo
menos de 0,01 mg/kg/día.
El documento WO9532991 da a conocer la
administración combinada de la hormona humana del crecimiento y de
la dehidroepiandrosterona parra regenerar el timo humano con el fin
de permitir el trasplante intratímico para eliminar el rechazo de
órganos y tejidos. Por tanto, se eliminan los efectos secundarios de
hiperinsulinemia de la hormona del crecimiento, por ejemplo la
hiperinsulinemia en los niños, es decir, se observó que los niveles
sanguíneos de la insulina no se elevaban en ellos.
En el documento WO97/38709 se trataron
individuos obesos con GH para encontrar el potencial de la hormona
del crecimiento para reducir la obesidad central.
Los individuos tratados presentaban un índice de
masa corporal de entre 25 y 35 kg/m^{2}, una IGF-I
menor de 160 \mug/L (normal/bajo) y una relación cintura cadera
de más de 0,95. El estudio se llevó a cabo durante 9 meses con la
administración de rhGH. La dosis diaria de rhGH fue de 0,0095 mg/kg
(0,20 IU/kg peso corporal/semana), administrada subcutáneamente
antes de irse a la cama.
En este estudio, se observaron la actividad de
la lipoproteín lipasa (LPL) y la tasa de disposición de la glucosa
(GDR).
Los pacientes en el documento WO97/38709 son
obesos y la rhGH se administró durante 9 meses. No pueden extraerse
conclusiones de este estudio para el tratamiento de individuos
normales con GH a dosis bajas.
El documento WO9901151 se refiere a una terapia
que implica la administración de hormona humana del crecimiento
para mejorar la función celular en el corazón estimulado por la
resistencia a la insulina y de ese modo tratar o proteger al
corazón de complicaciones capaces de derivarse de esa condición.
Sólo se mencionan las complicaciones que provienen de la
resistencia a la insulina en el corazón.
En ninguna de estas referencias existe una dosis
baja de la hormona del crecimiento que se haya administrado a
individuos normales y no puede extraerse ninguna conclusión respecto
a la sensibilidad a la insulina a partir de los hallazgos que se
han mencionado anteriormente.
Las Figuras que ilustran la invención son:
Figura 1: porcentaje de sensibilidad a la
insulina (HOMA, día 1=100%) (0,003 y 0,008 mg/kg/día)
Figura 2: niveles promedio de
IGF-1 con la terapia GH l (0,003 y 0,008
mg/kg/día)
Figura 3: niveles promedio de
IGFBP-3 con la terapia GH (0,003 y 0,008
mg/kg/día)
Figura 4: niveles de insulina con la terapia GH
(0,0 016 mg/kg/día)
Figura 5: Niveles de glucosa con la terapia GH
(0,0016 mg/kg/día)
Figura 6: Función HOMA de las células beta con
la terapia GH (0,0016 mg/kg/día)
Hemos encontrado ahora que la terapia con dosis
bajas de la hormona de crecimiento (GH) pueden inducir mejoras
sostenidas en la sensibilidad a la insulina en individuos normales.
Esto es al contrario del dogma habitual, que indica que la GH sólo
muestra unos efectos transitorios de tipo insulina y conduce
generalmente a la resistencia a la insulina. Se podría predecir a
partir de la técnica anterior que la administración de GH a
individuos normales conduciría a resistencia a la insulina
periférica y a hiperinsulinemia compensatoria, y ciertamente esto
no es lo que se observó a las dosis más bajas que aquí se
administraron. Nuestra observación de una mejora en la sensibilidad
a la insulina en estos individuos normales a los que se
administraron dosis más pequeñas de GH, es un nuevo hallazgo y
completamente impredecible.
La resistencia a la insulina observada en los
individuos adultos deficientes en GH es paradójica, porque la
deficiencia de la hormona de crecimiento en los niños jóvenes
conduce a una sensibilidad aumentada a la insulina.
\newpage
En los niños deficientes en GH que se han
estudiado, los niños más jóvenes tienden a ser sensibles a la
insulina, mientras que los más mayores se vuelven resistentes a la
insulina. Así, cuando tratamos pacientes adultos deficientes en GH
con GH, las mejoras en la sensibilidad a la insulina podrían
resultar justamente de la redistribución de la grasa o del aumento
de los niveles de IGF-1.
Nuestro hallazgo de que los efectos de las dosis
bajas de GH en individuos normales, (no obesos, no deficientes en
la GH), en particular, individuos que pueden ser resistentes a la
insulina y predispuestos genéticamente al síndrome X es de gran
importancia. La capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina
en estos individuos utilizando dosis bajas de GH, constituye un
hallazgo imprevisto.
La presente invención se refiere al hallazgo de
que dosis ultrabajas de GH pueden paradójicamente mejorar la
sensibilidad a la insulina, al revés que las dosis más altas, que
provocan una disminución en la sensibilidad a la insulina y estas
diferencias pueden relacionarse con la distinta biodisponibilidad e
inhibición de IGF-l por las proteínas de unión en
estos individuos normales. Estos datos indican una nueva y única
indicación para el tratamiento con la GH a dosis bajas en
individuos con una tolerancia reducida a la glucosa o resistencia a
la insulina, que están predispuestos subsiguientemente a desarrollar
una diabetes de tipo 2 y el síndrome X, pues dicho tratamiento
podría reducir la resistencia a la insulina y la susceptibilidad a
la enfermedad en estos individuos.
Nuestra invención se refiere a una utilización
para tratar pacientes que necesitan aumentar la sensibilidad a la
insulina, cuya utilización prescribe la administración de la hormona
del crecimiento o sus análogos en una dosis baja.
La hormona del crecimiento es preferentemente
hormona humana del crecimiento y más preferentemente, hormona
recombinante del crecimiento.
El paciente es un individuo normal, es decir, no
es un paciente deficiente en hormona del crecimiento y no es
obeso.
Por terapia con dosis bajas, quiere significarse
menos que 0,008 mg/kg/día, preferentemente 0,007 mg/kg/día o menos,
más preferentemente 0,005 mg/kg/día o menos y muy preferentemente
0,003 mg/kg/día o menos.
La terapia se lleva a cabo preferentemente
durante un tratamiento a corto plazo, preferentemente de una
duración menor que un mes.
La invención se refiere asimismo a la
utilización de la hormona del crecimiento, preferentemente de la
hormona humana del crecimiento o de de sus análogos para la
fabricación de un medicamento útil parra aumentar la sensibilidad a
la insulina en los pacientes no obesos y en los que no son
deficientes en la hormona del crecimiento, cuando se administra
como una terapia a dosis bajas, es decir, menor que 0,008 mg/kg/día
y más preferentemente 0,007 mg/kg/día o menos, preferentemente
durante menos de un mes.
La evaluación del modelo de homeóstasis (HOMA)
es un modelo utilizado para estimar la sensibilidad a la insulina
(y también de la función de las células beta) a partir de los
niveles plasmáticos de glucosa y de las concentraciones de
insulina. (Véase Matthews DR et al. 1985, Homeostasis model
assessment: insulin resistance and beta-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in
man. Diabetologia. 28:412-419).
Doce adultos con una GH normal, de edades
comprendidas entre 16 y 40 años y un índice de masa corporal normal,
se utilizaron para el estudio.
Se administró durante un período de 7 días una
dosis de 0,003 mg/kg/día de GH, seguida por un período de lavado (o
de reposo farmacológico) durante 1 semana y entonces un tratamiento
con GH de 0,008 mg/kg/día durante 7 días.
Los resultados pueden apreciarse en las Figuras
1 a 3.
La Figura 1 muestra que HOMA (día 1= 100%) fue
más alto después del primer día cuando se administraron 0,003
mg/kg/día en comparación con 0,008 mg/kg/día. Esto muestra
claramente el aumento en el efecto de la sensibilidad a la insulina
cuando se administró la dosis baja en comparación con la dosis más
alta de 0,008 mg/kg/día.
La Figura 2 muestra los niveles promedio de
IGF-1 que aumentaron significativamente a partir de
los valores basales tanto con la dosis de 0,003 mg/kg/día, como con
la de 0,008 mg/kg/día. Al contrario que esto, los niveles de
IGFBP-3 no cambiaron con la dosis de 0,003
mg/kg/día, y sólo mostraron un aumento con la dosis más alta de
0,008 mg/kg/día.
Este estudio muestra que en los adultos con la
GH normal, la terapia con dosis bajas de GH (0,003 mg/kg/día o por
lo menos, menor que la de 0,008 mg/kg/día), da lugar a una mejora en
la sensibilidad a la insulina. Esto se acompaña por un aumento
significativo en los niveles de IGF-1 pero no en los
de la proteína IGFBP-3 más importante de unión a
IGF-1, sugiriendo que los cambios en la sensibilidad
a la insulina pueden relacionarse con la mejora en la
biodisponibilidad de IGF-1.
Se administró una dosis de 0,0016 mg/kg/día
(0,005 IU kg/día) de GH durante 15 días a voluntarios normales.
Los niveles de glucosa disminuyeron de modo
consistente durante el período de tratamiento (p=0,00017), mientras
que los niveles de insulina no cambiaron. La Figura 4 muestra los
niveles de insulina. La Figura 5 muestra los niveles de glucosa y
la Figura 6 muestra la función celular beta-HOMA
durante el período.
Los niveles de glucosa disminuyeron
significativamente durante los 15días, lo que constituye un hallazgo
inesperado de alto valor terapéutico.
Esta terapia con una dosis incluso más baja de
GH (0,0016 mg/kg/día) dio lugar otra vez a una mejora en la
homeóstasis glucosa-insulina. HOMA interpretó esto
como una mejora en la función de las células beta (p=0,00017), que
recuerda a los informes de GH sobre la función de las células beta y
la inducción de hipoglicemias), más que la sensibilidad a la
insulina. Sin embargo, sospechamos que esto podría constituir una
anormalidad de HOMA, que no fue diseñado para detectar mejoras en
la sensibilidad a la insulina, más allá del intervalo normal.
Claims (8)
1. Uso de la hormona de crecimiento o de sus
análogos para la fabricación de una composición para el tratamiento
de los pacientes no obesos y no deficientes en la hormona del
crecimiento que presentan una reducción en la tolerancia a la
glucosa o resistencia a la insulina, en la que el medicamento debe
administrarse de tal manera que el paciente recibe menos de 0,008
mg/kg/día de la hormona de crecimiento o de sus análogos.
2. Uso de la hormona de crecimiento según la
reivindicación 1, en la que dichos pacientes son propensos a
desarrollar la diabetes de tipo 2 y el síndrome X.
3. Uso de la hormona de crecimiento según
cualquiera de la reivindicación 1 o 2, siendo dicha hormona de
crecimiento la hormona humana de crecimiento.
4. Uso de la hormona de crecimiento según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha
dosis es de 0,007 mg/kg/día.
5. Uso de la hormona de crecimiento según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha
dosis es de 0,005 mg/kg/día o menos.
6. Uso de la hormona de crecimiento según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha
dosis es de 0,003 mg/kg/día.
7. Uso de la hormona de crecimiento según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha
dosis es de 0,0016 mg/kg/día.
8. Uso de la hormona de crecimiento según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, administrándose
dicha hormona de crecimiento durante un período de menos de un
mes.
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