CH641680A5 - Verfahren zur herstellung injizierbarer insulinpraeparate. - Google Patents
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Description
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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Insulinpräparates, dadurch gekennzeichnet, dass man zu einer Insulinlösung je 40 Einheiten Insulin 5 (ig bis 1 mg Kinine zugibt, wobei zwischen dem Insulin und dem Kinin eine chemische Reaktion stattfindet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man je 40 Einheiten Insulin 40 bis 500 (ig Kinin verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Bradykinin oder Kinin verwendet.
4. Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Depotinsulinpräparates, dadurch gekennzeichnet, dass man zu einer Insulinlösung je 40 Einheiten Insulin 0,1 bis 10 mg mit Fettsäure verestertes Bradykinin oder Kallidin zugibt, wobei zwischen dem Insulin und dem Kinin eine chemische Reaktion stattfindet.
Die infolge der verringerten endogenen Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse hervorgerufene Erhöhung des Blutzuckerspiegels bei Diabetes mellitus kann bekanntlich durch perkutane, insbesondere intramuskuläre Injektion von Insulin aus tierischen Pankreasdrüsen auf normale Werte erniedrigt werden. Je nach Schwere der Erkrankung muss hier bei den Patienten oft täglich mehrmals Insulin injiziert werden. Normalerweise erhalten die Patienten 10-40 Einheiten morgens und 4-20 Einheiten abends. Häufig müssen aber diese Dosierungen wesentlich erhöht werden, um den Blutzuckerspiegel auf den normalen physiologischen Wert zu halten.
Um eine länger anhaltende Wirkung einer Injektion zu erreichen, hat man das Insulin bereits kombiniert mit Substanzen, die salzartige oder komplexe Bindungen mit dem Insulin eingehen. So ist bekannt, Insulin mit Protamin zu kombinieren. Durch Zusatz von Zinkionen lässt sich die erhaltene Depotwirkung noch verbessern. Durch diese Kombination des Insulins mit Protamin oder auch Globulin wird zwar eine Verzögerung der Resorption des Insulins aus der Injektionsstelle in den übrigen Organismus bzw. Blutstrom erreicht, eine Steigerung der Wirkung an sich ist damit aber nicht verbunden. Auch können durch diese bekannten Kombinationen die Unverträglichkeitserscheinungen bei manchen Patienten nicht verhindert werden, die bei höheren Insulindosierungen, insbesondere bei Dauerbehandlung, eintreten. Als Nebenwirkungen der Insulintherapie ist nicht nur die Hypoglycämie bekannt, die mit Schweissausbruch, Heisshunger, Muskelzittern usw. verbunden ist, sondern auch allergische Reaktionen, die häufig mit einer Insulinresistenz verbunden sind, die dann nur mit noch höheren Insulingaben überwunden werden können, was wiederum die Nebenreaktionen verstärkt, vgl. Mehnert und Schöfflin, Diabetologie in Klinik und Praxis, G. Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, Seiten 283-298.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass eine Kombination des Insulins mit den als lokale Gewebshormone bezeichneten Kinine eine deutliche Wirkungssteigerung des Insulins bewirkt. Erfmdungsgemäss werden bei der Herstellung des Präparates 40 Einheiten Insulin und je 5 bis 1000 ng Kinin verwendet, damit diese Verstärkung der Insulinwirkung erreicht wird. Dabei gehen die basischen bzw. sauren Gruppen des Kininmoleküls mit den sauren bzw. basischen Gruppen des Insulins eine salzartige Ionenreaktion ein. Diese Kinine sind Oligopeptide mit 9 bis 11 Aminosäureeinheiten. Das Nonapeptid Bradykinin mit der Aminosäurefolge (NH2) Arginin - Prolin - Prolin - Glycin - Phenylalanin - Serin - Prolin - Phenylalanin - Arginin (COOH) . und das durch einen zusätzlichen Lysinrest an dem Ami-s noende verlängerte Dekapeptid Kallidin stellen ebenso wie das durch einen weiteren Methioninrest verlängerte Meth-Lys-Bradykinin-Substanzen dar, die schon in geringsten Mengen eine kallikreinartige vasodilatorische Wirkung auf den Kreislauf besitzen, die glatte Muskulatur zur Kontrak-lo tion erregen und schon in kleinsten Mengen bei intra- und subkutanen Injektionen heftige lokale Schmerzreaktionen hervorrufen (vgl. Werle, Angew. Chemie 1961, S. 689-720; Arzneimittel, Bd. 1, Verlag Chemie 1968, S. 876-880 und G.P. Lewis in Handbook of Expérimental Pharmacology, 15 Bd. XXV, E.G. Erdös Springer-Verlag, New York, 1970, S. 516-530). Aus der DT-OS 2 357 507 ist bekannt, dass die Kinine, wie Bradykinin und Kallidin, die Beweglichkeit der Spermatozonen fördern, weshalb sie als Mittel zur Fertili-tätssteigerung z.B. bei künstlicher Befruchtung empfohlen 20 wurden.
Die Kinine sind natürliche Spaltprodukte bestimmter Ei-weisskörper, die als Kininogene bezeichnet werden und die durch die fermentative Wirkung des Kallikreins entstehen. Da ihre Konstitution inzwischen bekannt ist, können sie 25 auch leicht auf chemisch-synthetischem Wege aus den Aminosäuren hergestellt werden.
Die potenzierende Wirkungssteigerung der Kinine bei perkutaner Injektion des erfmdungsgemäss hergestellten Präparates ist deshalb so überraschend, weil diese Substan-3o zen nach den bisherigen Untersuchungen eher zu einer Blutzucker steigernden Wirkung führen sollten. Sie fördern nämlich den Durchtritt der Glucose im Dünndarm aus dem Speisebrei in den Blutkreislauf, vgl. Meng und Haberland, Kini-nogenases and Kalligrein, F.K. Schattauer-Verlag New 35 York 1973, S. 75-80 sowie Moriwaki et al in Kalinogenase and Kallikrein, F.K. Schattauer-Verlag New York 1975, S. 57-62.
Überraschend ist auch die gute Verträglichkeit des neuen Präparates, weil bei intrakutaner Injektion des Bradykinins 40 oder Kallidins schon bei Mengen von 0,1 Hg in 1 ml Lösung starke Schmerzreaktionen auftreten. Trotz der relativ grossen Menge an Kinin im erfmdungsgemäss hergestellten Präparat, in dem 10-1000 Hg in einem ml Injektionslösung enthalten sein können, sind bei den üblichen subkutanen Injek-45 tionen solche Schmerzreaktionen nicht beobachtet worden.
Durch das Ersparen von Insulin wird im Organismus ein weniger hoher Insulinspiegel erreicht und dadurch die Gefahr einer Antikörperbildung herabgesetzt, wodurch die Gefahr nachfolgender Insulinallergie, Resistenz oder Lipody-50 strophie vermindert wird. Darüber hinaus konnte bei der bisherigen Therapie mit Insulin der unterschiedlichen Insulinempfindlichkeit von Muskel und Leber nicht Rechnung getragen werden. Weil der Muskel eine relativ hohe Insulinschwelle hat, mussten für die Aufnahme der Glucose in 55 die Muskelzellen die im allgemeinen für die Leber zu hohen Insulindosen appliziert werden. Durch das neue erfindungs-gemässe, aus Insulin und Kinin hergestellte Präparat wird gerade die Sensibilität des Muskels auf Insulin verbessert und dadurch mit einer Injektion, die geringere Insulinein-«0 heiten aufweist, eine bessere Insulineinstellung des Diabetikers möglich und daraus folgend eine Reduktion der Komplikationen bei schweren Diabetes mellitus - Fällen, wie Erblindung, Arteriosklerose, Mikroangiopathie, Nierenerkrankung etc., die nur durch genaue Einstellung verhindert wur-65 den. Die Menge an Kinin im neuen Insulinpräparat beträgt bezogen auf eine Dosierung von 40 Insulineinheiten, 5 Hg bis 1 mg. Vorzugsweise beträgt die Menge an Kinin 40 bis 500 Hg-
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Da die Kinine als Bausteine die Aminosäure Serin und damit eine veresterbare Hydroxylgruppe aufweisen, können sie auch mit Fettsäuren, insbesondere mit mittleren und höheren Fettsäuren von 12-18 C-Atomen, z.B. mit Palmitin-oder Stearinsäure, verestert werden. Diese Ester werden im Organismus durch die Wirkung der Lipase gespalten, wodurch die Kinine freigesetzt werden. Auf diese Weise lässt sich eine Verzögerung der Kininwirkung beim erfmdungsgemäss hergestelltem Insulinpräparat erreichen. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn das Kininderivat mit einem Depotinsulin zur Reaktion gebracht wurde. Bei Verwendung dieser Fettsäureester der Kinine kann dann die Dosierung auch bis auf das lOfache gesteigert werden, d.h. es kann das injizierbare Präparat eine Dosierung von 100 Hg bis 10 mg Kininester je 40 Einheiten Insulin aufweisen.
Im folgenden sei die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
s 100 ml einer Altinsulinlösung mit 40 Einheiten Altinsulin je ml werden mit 20 mg Bradykinin versetzt und in Ampullenflaschen jeweils mit 10 ml Lösung abgefüllt. Das Präparat eignet sich zur mehrfachen subkutanen oder intramuskulären Injektion.
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Beispiel 2
100 ml einer Suspension von Insulinprotaminat mit 40 Einheiten Insulin je ml werden mit 28 mg Bradykinin versetzt und in Ampullen abgefüllt. Das Präparat eignet sich für i5 die subkutane bzw. intramuskuläre Injektion l-2mal täglich.
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