DE2413642A1

DE2413642A1 - Gegen allergien und entzuendungen wirkendes und als immunsuppressivum wirksames medikament

Info

Publication number: DE2413642A1
Application number: DE2413642A
Authority: DE
Inventors: Michel Fontaine
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-03-22
Filing date: 1974-03-21
Publication date: 1974-10-03
Also published as: GB1455487A; FR2222083A1; FR2222083B1; US3928580A

Description

Gegen Allergien und Entzündungen wirkendes und als

suppressivum wirksames Medikament Die Erfindung betrifft ein gegen Allergien und Entzündungen wirkendes und ₃]_ε immunsuppressivum wirksame? Medikament, das Glykoproteine mit C-Randelementen der schweren Ketten von menschlichen Immunglobulinen vom Typ D enthält.

Die Anwesenheit von D-Immunglobulinen, die sich je nach Person in unterschiedlichen Mengen im menschlichen Serum sowie in größeren Anteilen in der menschlichen Placenta befinden, ist als. bekannt zu bezeichnen.

Ihre physiologische Aufgabe sowie die hieraus möglichen therapeutischen Anwendungen wurden bisher nicht erkannt .

Der Anmelder hat nachgewiesen, daß die nachstehend

mit der Abkürzung IgD bezeichneten menschlichen Immunglobuline vom Typ D die Aktivität der Lymphocyten vom Typ T und der Makrophagen verhindern und zwar durch Festsetzen an ihrer Oberfläche und durch ihre Tätigkeit, eine Teilnahme an der Immunreaktion gegenüber jeglichem Antigen zu verhindern.

Diese Wirkung der IgD setzt daher mit Beginn eines Immunisierungsprozesses durch Verhinderung bzw. Verringerung des Erkennens der Antigene ein und trägt zur Schaffung eines nicht spezifischen, immunologischen Toleranzzustandes bei, d.h. wirkt gegenüber jedem Antigen.

Die Immunglobuline vom Typ D wirken weder auf die Lymphozyten des Typs B noch auf die Plasmozyten, die die Immunglobuline auflösen, können jedoch die Erneuerung und Ausweitung der Immunreaktion gegenüber einem Antigen dadurch begrenzen, daß sie die Sensibilisierung neuer Lymphocyten vom Typ T und neuer Makrophagen verhindern.

Diese Sperrung der Funktion der T-Lymphocyten und der Makrophagen durch Immunglobuline vom Typ D tritt als Dauereffekt auf und zwar ohne, daß hierdurch diese Zellen geschädigt oder zerstört werden, wonach diese zu einem späteren Zeitpunkt vom Organismus wiederverwendet werden können, wenn die an ihrer Außenhaut angelagerten IgD durch den Abbruch

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des therapeutischen Zufuhrprozesses in nicht mehr ausreichender Menge vorhanden sind und ihre Aktivität somit geschwächt ist. Dieser Blockierungseffekt der Funktion der T-Lymphocyten und der Makrophagen läßt progressiv nach und wird zehn Wochen nach Unterbrechung der therapeutischen Zufuhr von IgD aufgehoben. Es ist demnach darauf hinzuweisen, daß der mit IgD behandelte Organismus etwa zehn Wochen nach Aussetzen der Behandlung eine voll wiederhergestellte Immunabwehrkapazität wiedererlangt, wobei die IgD weder auf die dadurch gesperrten Zellen noch auf die Zellen der hamatopoetxschen Organe eine vergiftende Wirkung ausüben.

Darüber hinaus zeigen die D-Immunglobuline eine ausgeprägte antihistamine Aktivität, obwohl sie nicht die Degranulierung der Mastocyte sperren, indem sie direkt auf das Histamin wirken, das sie sperren würden, oder indem sie die Rezeptoren blockieren, bei denen die Wirkung des Histamine auftritt.

Abschließend ausgedrückt äußert sich die Wirkung des gegen Allergien und Entzündungen wirksame und gegenüber Depressionen immune IgD nicht spezifischer Art in drei Punkten: die Blockierung der Funktion der T-Lymphocyten, die Blokkterung der Funktion der Makrophagen und die Blockierung der Funktion des Histamins.

Die Moleküle der D-Immunglobuline werden durch Assoziation von vier Glykoorotein-Ketten gebildet: durch zwei leichte und zwei schwere Ketten. Hierzu ist bekannt, daß jede schwere Kette ein C-Randelement und ein N-Randelement aufweist.

Der Anmelder hat hierzu festgestellt, daß die aktive Wirkungsstätte zur Festsetzung der Immunglobuline auf den Lymphocyten und auf den Makrophagen auf die Nähe der C-Randelemente zweier schwerer Ketten des Moleküls beschränkt war.

Es ist bekannt, in welcher Form diese beiden Randelemente des Moleküls von IgD in Form eines entsprechend dem verwendeten Trennverfahren mit Fc'oder F'c bezeichneten Fragmentes getrennt werden. Der Anmelder hat festgestellt,

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daß bei gleicher Proteinkonzentration die therapeutische Wirkung der Lösungen dieser Fragmente über der der ganzen I g D-Moleküle lag.

Die Tatsache, daß die D-Immunglobuline bzw. ihre Fragmente für den Menschen selbst bei hohen Dosen frei von Giftstoffen und antigen sind, daß diese in ausreichenden Mengen aus der menschlichen Placenta und aus dem Serum bestimmter Kranker gewonnen werden können und daß diese in injizierbarer Lösung und mit anderen medikamentösen Substanzen mischbar angesetzt werden können, ermöglicht, auf den Menschen bezogen, den therapeutischen Einsatz ihrer gegen Allergien und Entzündungen wirkenden und ._&χ_Β inununsupprpRsivum v/irksame Eigenschaften.

In der Zielsetzung der Erfindung liegt demnach der Einsatz der physiologischen Eigenschaften der D^Immunglobuline und ihre Wirkung auf die Lymphocyten und die Makrophagen, um die Immunreaktion des menschlichen Organismus gegenüber jeglichem Antigen durch deren Anwendung zu unterdrücken bzw. zu verringern, wobei sich die Anwendung auf die Therapeutik der Allergien und der Entzündungen sowie auf den nicht spezifischen Wirkstoff immun-depressiver Art bezieht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein neues, gegen Allergien und Entzündungen wirkendes und als Inimunsuppressivum wirksamesMedikament gelöst, das Glykoproteine mit zumindest C-Randelementen der schweren Ketten von menschlichen Immunglobulinen vom Typ D enthält.

Dieses Medikament wird durch eine Lösung dieser Glykoproteine in einem dem Mensch injizierbaren Lösungsmittel gebildet, zum Beispiel in einer Glykokoll-Pufferlösung, wobei die Gewichtskonzentration des Glykoproteins zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml und vorzugsweise in der Größenordnung von 5 mg/ml liegt. Die Glykoproteine werden durch ganze menschliche D-Immunglobulin-Moleküle oder vorzugsweise durch Fc- bzw. F¹C^- Fragmente dieser Immunglobuline gebildet.

Diese Lösung wird dem Patienten durch subkutane, intradermische, intramuskuläre und intravenöse Spritzen sowie durch lokale Infiltrationen verabfolgt und zwar für je zehn Kilo Körpergewicht in täglichen Dosen zwischen 10 mg und 200 mg D-Immunglobulin und zwischen 5 mg und 100 mg Fc- bzw. F'c-Fragmenten.

Diese Lösung kann ebenfalls während antiallergischer, antiinflamatorischer und immun-depressiver Heilbehandlungen in chronischen Fällen, bei lokalen periodischen Injektionen und Perfusionen verabfolgt werden, so beispielsweise vierzehntägig oder monatlich bei jeweils einem Gewichtsanteil Glykoprotein zwischen 25 mg und 200 mg.

Erfindungsgemäß wird ein neues Medikament geschaffen, das therapeutische Eigenschaften aufweist, die sich aus dem Zusammenhang mit später beschriebenen pharmakologischen Prüfungen ergeben.

Durch die Tatsache, daß lediglich Fc- bzw. F'c-Fragmente verwendet werden, die C-Randelemente enthalten, läßt sich bei gleicher Proteinkonzentration ein reineres und aktiveres Medikament herstellen.

Die Blockierungswirkung der Funktion der T*-Lymphocyten und der Makrophagen durch die menschlichen D-Immunglobuline bzw. durch die Fc- bzw. F'c-Fragmente der im erfindungsgemäß hergestellten Medikament enthaltenen D-Immunglobuline stellt eine physiologische Wirkung dar und bleibt ohne Giftstoffe für die gesperrten Zellen, die zu einem späteren Zeitpunkt vom Or- j ganismus wieder einbezogen werden können. Dessen ungeachtet ist ' diese Blockierungswirkung jedoch von Dauer und besitzt stabilen Charakter. Bei den menschlichen D-Immunglobulinen sowie bei deren Fc- bzw. F' c-Fragmenten handelt es sich um natürliche und organische Produkte, die selbst bei sehr hohen Dosen für Mensch und Tier giftfrei sind.

Die D-Immunglobuline sowie deren Fc- oder F'c-Fragmente sind darüber hinaus für Mensch und Tier antigenfrei. Sie ^:

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führen im Organismus zu keinerlei Störungen im Zusammenhang mit Produkten, die innerhalb der Therapiebehandlungen gegenüber Allergien, Entzündungen, SchmerζStillung, Antibiotika und Immundepressiva Anwendung finden.

Zur Erläuterung werden zwei Beispiele für den Ansatz von IgD im Hinblick auf ihren therapeutischen Einsatz gegeben: das erste betrifft die Vorbereitung einer vollständigen I g D-Lösung, das zweite den Ansatz einer Fc-Fragment-Lösung von IgD.

Dieses erste Beispiel betrifft die Vorbereitung einer vollständigen D-Immunglobulin-Lösung für einen therapeutischen Einsatz. Hierzu können die D-Immunglobuline in ausreichenden Mengen entweder aus einem Serum, aus der Plasmaphorese von Menschen mit hohem I g D-Gehalt, oder aus der menschlichen Placenta gewonnen werden. Im folgenden Beispiel erfolgt der Auszug aus der menschlichen Placenta, die die reichste IgD-Quelle darstellt.

Innerhalb einer ersten Zeit geht es darum, die ganzen Placenta-Immunglobuline zu erhalten. Hierzu wird die Placenta mechanisch bei gleichem Mengenanteil physiologischen Serums bei etwa +4 C zerkleinert. Die sich ergebende Masse wird anschließend in der Flüssigkeit bewegt und hernach zentrifugiert. Die auf der Flüssigkeit schwimmende Schicht wird herausgenommen und anschließend mit 40%igem Alkohol bei einer Temperatur von etwa +4 C und einem pH-Wert von 6,8 ausgefällt. Dieses in einen Dialysebehälter eingebrachte Ausfällungsprodukt wird erneut in Lösung überführt und zwar durch Dialyse unter Mitwirkung des physiologischen Serums bei einer Temperatur von +4⁰C, während einer Zeit von 48 Stunden und bei einem Verhältnis von einem Volumenanteil Ausfällungsprodukt auf 10 bis 20 Volumenanteile physiologischen Serums. Das physiologische Serum kann beispielsweise durch ein Pufferphosphat 0,01 M pH 8 ersetzt werden. Die somit gewonnene Lösung von Gesamtimmunglobulinen wird durch Vakuumverdampfung bzw. durch Ultra-

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zentrifugierung auf selektiver Membran erneut konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird mit IgD durch Immundiffusion mit Gelose titriert, die ein gegen IgD wirkendes, spezifisches tierisches Serum enthält, dessen Aktivität titriert ist (Mancini-Verfahren). Die Lösung muß nach erneuter Konzentration auf 100 ml zwischen etwa 200 und 300 mg I g D enthalten.

Während eines zweiten Zeitintervalles geht es darum,

die IgD von den anderen Placenta-Immunglobulinen zu trennen. Hierzu wird die erneut konzentrierte Lösung der Gesamt-Placenta-Immunglobuline mit einer Chromatographie-Säule DEAE Sephadex A 50 (Abmessungen: 25 mm auf 45 cm) in Verbindung gebracht, die mit dem auf +4⁰C abgekühlten Pufferphosphat 0,01 M pH 8 abgeglichen wurde. Die Eluierung erfolgt bei einem Ionenkraftgradienten zwischen 0,01 M und 0,3 M Phosphat pH 8 , wobei der Gradient programmiert ist und beim Austreten aus jeder Immunglobulin-Kategorie der Lösung abbricht. Jeder Anteil wird innerhalb der Immunelektrophorese analysiert und entsprechend dem Mancini-Verfahren titriert.

Innerhalb eines dritten Zeitintervalles wird das Pufferphosphat pH 8 ausgeschieden, das entsprechend dem vorhergehenden Verfahren den IgD als Lösungsmittel dient. Hierdurch wird die Aktivität der IgD proportional zur Temperaturerhöhung über +8⁰C verringert. Hierzu wird der die reinen IgD enthaltende und aufgenommene Anteil mit 40%igem Alkohol bei einer Temperatur von etwa +4 C ausgefällt. Das Ausfällungs-produkt von IgD wird aufgenommen und anschließend erneut in Lösung gebracht und zwar durch Dialyse mit dem physiologischen Serum während einer Zeit von 48 Stunden und bei einer Tempera^· tür von +4⁰C. Das Verhältnis liegt hierbei bei einem Volumen·^ anteil Ausfällungsprodukt gegenüber etwa 10 Volumenanteilen physiologischen Serums. Die somit gewonnene Lösung von IgD wird durch Ultrafilterung auf selektiver Membran bei einer Temperatur von etwa +4 C erneut in der Form konzentriert, daß ihre Titrierung auf 100 ml physiologischen Serums zwischen 600 und 8Ö0 mg I g D liegt (Überprüfung durch Mancini-Verfahren).

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Innerhalb eines vierten Zeitintervalles wird der Ansatz der Lösung durch die Zugabe des Pufferglykokolls pH 6,8 zur vorher erneut konzentrierten Lösung dahingehend abgeschlossen, daß sich die I g D-Titrierung für 100 ml auf einen Wert zwischen 250 mg und 350 mg einstellt (Überprüfung durch Mancini-Verfahren); anschließend erfolgt Filterung mit feinporiger Membran und schließlich sterile Abfüllung in Spritzampullen von je 5 ml.

Die für therapeutische Zwecke einsetzbare Lösung ganzer IgD setzt sich in dem lediglich der Erklärung dienenden Beispiel für einen Volumenanteil von 1 ml wiefolgt zusammen: 0,33 ml apyrogenes, steriles physiologisches Serum, 0,67 ml Pufferglykokoll pH 6,8, steril und apyrogen und 2,5 bis 3,5 mg D-Immunglobuline.

Be_iS£iel_II

Dieses Beispiel bezieht sich auf die Form der Ansetzung einer für therapeutische Zwecke verwendeten Lösung von I g D-Fc-Frag-■menten.

Die ersten Phasen dieser Vorbereitung entsprechen denen der vorher beschriebenen Art: Isolierungder Immunglobuline aus einer zerkleinerten Masse menschlicher Placenta, anschließend Ausscheidung der D-Immunglobuline aus den ganzen Placenta-Immunglobulinen.

Die IgD sind hierbei in einem Verhältnis von beispielsweise 10 mg auf einen ml Puffer-Natriumphosphat 0,1 M pH 7 konzentriert. Innerhalb des gewählten Bejgpielfalles ergeben sich die Fc-I g D-Fragmente durch Digerierung mit Mercuripapain nach folgendem Verfahren: auf 1 ml Puffer-Phosphat 0,1 M ph 7 unter Einschluß von 10 mg I g D wird 0,1 mg Mercuripapain, 1,86 mg EDTA 0,005 M und 1,21 mg Cystein 0,01 M,gegeben. Diese Stoffe werden gemischt und die Hydrolyse innerhalb von 4 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 37 C vorgenommen. _{Dle Reaktion wird} anschließend durch Dialyse mit destilliertem Wasser bei einer Temperatur von +4⁰C und her-

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nach mit Puffer-Phosphat 0,005 M pH 8 unterbrochen. Die Trennung der Fc- und Fab-Fragmente erfolgt durch Chromatographie an der DEAE-Zellulose-Säule (Abmessungen: 25 mm auf 6,5 cm)bei einer Abkühlung auf +4⁰C und einem Ionenkraftgradienten von 0,005 M - 0,3 M Phosphat pH 8.

Der die Fc-Eragmente von IgD enthaltende Anteil wird im Puffer-Phosphat aufgenommen und anschließend durch Vakuumverdampfung erneut konzentriert. Das restliche Puffer-Phosphat wird anschließend durch Dialyse mit dem Puffer-Glykokoll pH 6,8 innerhalb einer Zeit von 72 Stunden bei einer Temperatur von +4 C bei einem Volumenverhältnis von 1 zu 10 beseitigt. Die sich hieraus ergebende Lösung wird durch ultrafiltration mit selektiver Membran erneut in der Weise konzentriert, daß

diese beispielsweise 5 mg Fc-Fragmente von IgD auf einen ml Puffer-Glykokoll pH 6,8 enthält. Die Titrierung der Proteine der Lösung erfolgt nach dem Kjeldahl-Verfahren. Anschließend wird die Lösung mit einer feinporigen Membran gefiltert und steril in Ampullen zu je 5 ml abgefüllt.

Innerhalb dieses lediglich beispielhaft und ohne begrenzenden Charakter aufzufassenden Verfahrens besteht die für therapeutische Zwecke anwendbare Lösung von Fc-Fragmenten von IgD aus 5 mg Fc-Fragmenten von IgD auf 1 ml Puffer-Glykokoli pH 6,8 in steriler und apyrogener Form.

EIGENSCHAFTEN DER LÖSUNGEN FÜR THERAPEUTISCHEN EINSATZ

Die beiden Lösungen, d.h. die der ganzen IgD und die der Fc-Fragmente von IgD, deren Vorbereitung und Zusammensetzung beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter beschrieben wurde, zeichnen sich durch die folgend genannten Eigenschaften aus:

Ihr Proteingehalt kann in etwa zwischen 2,5% und 6,5% [

Üöcrsn

^y * Die Lösung der ganzen IgD ist eher klar, während

die Lösung der Fc-Fragmente von IgD infolge der spontanen Kristallisationsneigung der Fragmente moiriert wirkt, ein Umstand, der in keiner Weise ihre therapeutische Wirksamkeit sowie ihren giftfreien Charakter beeinträchtigt.

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Das Molekulargewicht der IgD liegt bei etwa 188 000, während das der Fc-Fragmente von IgD bei etwa 65 000 zu suchen ist.

Bei den IgD sowie bei ihrem Fc-Fragment handelt es sich um Glycoproteine.

Die Lösungen der IgD sowie des Fc-Fragments von IgD reagieren bei der Gelose-Immunfällung gegenüber tierischem Serum /anti-I g D des Menschen durch Bildung von zumindest einer Immun-Fällreihe.

Die Sterilität der Lösungen wird durch Filterung mittels feinporiger Membran, durch sterile Aufteilung und durch das Puffer-Glykokoll pH 6,8 gewährleistet. Überprüft wird diese durch systematische Kultivierung der Lösungen auf den üblichen Medien.

Die biologische Aktivität der Lösungen wird durch das Puffer-Glykokoll pH 6,8 und durch die Lagerung bei einer Temperatur von -t4°C beibehalten.

Menschliche T^Lymphocyten fixieren nach einer Inkubationszeit von einer Stunde bei einer Temperatur von 37°C innerhalb dieser Lösungen die IgD bzw. die Fragmente Fc von IgD an ihrer Oberfläche. Nach dieser Fixierung können die T-Lymphocyten nicht mehr innerhalb der Tests zur Bestimmung der Lymphocyt-Reaktivität im Glas reagieren. Das Fehlen von IgD bzw. von Fc-Fragmenten von IgD vor der Inkubation und ihre Anwesenheit nach der Inkubation auf den Membranen der T-Lymphocyten wird durch Immunfluoreszenz mit einem fluoreszenten Serum/ anti-I g D des Menschen überprüft.

Die Zugabe dieser Lösungen bei den lymphoblastisehen Transformationstests in Anwesenheit von Phytohemagglutinin bzw. jedes anderen Mitogen verringert in beträchtlichem Maße die lymphoblastische Transformation.

Bei einer Zugabe zu den gemischten Lymphocyt-Kulturen verringern diese die Reaktivität der Lymphocyten. Erfolgt diese Zugabe bei Prüfungen zur Sperrung der

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Wanderung der Makrophagen, so verhindern diese deren Wanderung.

Eine Zugabe bei der Rosettenprüfung unter Verwendung roter Blutkörperchen des Schafes bewirkt eine Verhinderung der Ausbildung von Rosetten.

Nach einer intravenösen Behandlung von Tieren (Affen, Hunde) mit einer Heterotransplantatxon verhindern diese teilweise und mitunter völlig das Auftreten des Abwehrphänomens.

Bei einem gegenüber einem bekannten Allergen allergischen Wesen bewirkt das intradermische Einspritzen einer Suspension, die mit den IgD bzw. mit Fc-Fragmenten von IgD vermischt ist, nicht mehr das Auftreten der sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion der Haut oder beeinträchtigt diese zumindest beträchtlich.

Diese Lösungen sind für das Tier selbst in sehr hohen Dosen frei von Giftstoffen. Tiere eines Gewichtes von 10 kg ertragen ohne jegliche klinische Äußerung von Unduldsamkeit Injektionen der-50fachen Dosis im Vergleich zu der beim Menschen angewandten.

Die durch diese Lösungen bewirkte Immun suppression ist sehr ausgeprägt; überprüft wird diese durch den Abfall der Reaktivität des innerhalb abgeschlossener Prüfzellen untersuchten Wesens. Diese Immundepression führt bei langanh_altenden und intensiven Behandlungen zu einer Empfindlichkeit gegenüber Infektionen, der jedoch ohne weiteres durch Hinzunahme einer Antibiotherapie zur Sicherung der Behandlung vorgebeugt werden

Diese Lösungen sind weder für den Menschen noch für

Labortiere antigen und zwar selbst dann nicht, wenn diese in hohen Dosen und über einen längeren Zeitraum hinweg verabfolgt werden. Dieses Fehlen von Antigenität wird durch überwachung klinischer und biologischer Anzeichen, die eine eventuelle Immunisierung ausdrücken, überprüft.

Die Dauer der Gegenwirkung im Hinblick auf Allergien, Entzündungen und Immun suppression der IgD bzw. ihres Frag-

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mentes erstreckt sich über einen längeren Zeitraum. Wird ihre therapeutische Verabreichung unterbrochen, so läßt ihre Wirkung progressiv nach, um etwa in der zehnten Woche nach Abbruch der Behandlung völlig abzuklingen.

Die antiallergische und immuisupptressive Wirkung der IgD bzw. ihres Fragmentes besitzt keinen spezifischen Charakter, das heißt, daß diese einen immunen Toleranzzustand gegenüber jedem Antigen hervorruft.

Diese Lösungen von IgD bzw. des Fc- (oder F¹C-)Fragmentes werden entweder als subkutane, intraderme, intramuskuläre oder als intravenöse Injektionen verabfolgt.

Durch das völlige Fehlen jeglicher Giftstoffe empfiehlt sich die intravenöse Injektion, da diese die bestmögliche therapeutische Wirkung der Lösungen gewährleistet. Diese kann entweder als intravenöse Direkteinspritzung durch die Spritze oder durch Perfusion erfolgen, wobei die IgD bzw. ihr Fragment mit den Perfusionsstoffen gemischt werden. Die intramuskuläre Bahn kann ebenfalls ohne Schwierigkeit gewählt werden und zwar insbesondere bei Kurbehandlungen mit den Fc-Fragmenten der IgD. Diese Lösungen können auch für örtliche Behandlungen angewendet werden wie z.B. bei Aerosol, Einträufelung, Infiltration, Waschung usw.

Mischbar sind diese Lösungen mit sämtlichen einspritzbaren Medikamenten gegen Allergien, Entzündungen, solchen zur Schmer ζ s ti llung, Immungupg:essiva und Antibiotika.

Die Behandlungen unter Einsatz dieser Lösungen zeigen keinerlei störende Nebenwirkungen bei therapeutischer Anwendung von Produkten gegen Entzündungen, zur SchmerζStillung, ImmunsupFessiva und Antibiotika.

Die bei der auf den Menschen bezogenen Therapeutik eingesetzten Lösungen enthalten 5 mg I g D pro ml, d.h. 25 mg IgD pro Ampulle von 5 ml sowie 5 mg Fc-Fragmente von IgD pro ml, d.h. 25 mg Fc-Fragmente von IgD pro Ampulle von 5 ml. Diese Konzentrationswerte sind lediglich als Beispiel aufzufassen.

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An dieser Stelle ist darauf hinzuweisen, daß bei gleichem Volumen und gleicher Konzentration die Lösung der Fc-Fragmente von IgD die zweieinhalbfache Aktivität gegenüber der Lösung der ganzen IgD zeigt. Demzufolge bewegen sich die auf den Menschen angewandten therapeutischen Dosen durchschnittlich in folgender Größenordnung:

25 bis 50 mg I g D auf jeweils 10 kg Körpergewicht und pro Behandlungstag bzw. 10 bis 20 mg Fc-Fragmente von IgD auf jeweils 10 kg Körpergewicht und pro Behandlungstag bei einer Behandlung schwererer Fälle.

25 mg IgD für eine Behandlung beim Kind und 50 mg IgD für eine Behandlung beim Erwachsenen, entweder einmal alle vierzehn Tage oder jeweils monatlich bzw. 25 mg Fc-Fragmente von IgD jeweils monatlich beim Kind und jeweils vierzehntägig beim Erwachsenen innerhalb der Behandlungen chronischer Fälle. Diese Mengenangaben sind jeweils beispielhaft und ohne ausschließlichen Charakter anzusehen.

THERAPEUTISCHE INDIKATIONEN

Die IgD werden in erster Linie bei der Behandlung von allergischen Krankheiten des Kindes oder des Erwachsenen angewandt; desgleichen verhält es sich mit der Anwendung der Fragmente von IgD. Die nachstehend angegebenen Mengen besitzen lediglich beispielhaften Charakter. Die Heilbehandlung von fortgeschritteneren allergischen Erkrankungen erfolgt unter Anwendung von Dosen zwischen 10 mg und 50 mg IgD oder 15 mg und 20 mg Fc-Fragmenten von IgD auf jeweils 10 kg Körpergewicht und pro Behandlungstag. Bei Behandlung schwerster Fälle können diese Dosen gefahrlos auf 200 mg I g D bzw. auf 100 mg Fc^ Fragmente von IgD pro jeweils 10 kg Körpergewicht und Be^ handlungstag erhöht werden. Bei diesen Fällen ist eine intravenöse Einspritzung vorzuziehen. Die Behandlung chronischer Fälle erfolgt bei Dosierungsmengen in der Größenordnung von 25 mg IgD beim Kind unter 10 Jahren und 100 mg IgD beim Kind über 10 Jahren , d.h. jeweils vierzehntägig oder monatlich, auf intramuskulärem Wege und innerhalb eines Behandlungs-

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Zeitraumes zwischen zwei und drei Monaten. Die Fc-Fragmente von IgD werden in diesen Fällen jeweils in Mengen von 25 mg beim Kind unter zehn Jahren und von 50 mg beim Kind über zehn Jahren intramuskulär und einmal monatlich angewandt. Die D-Immunglobuline bzw. ihr aktives Fragment können ebenfalls für eine örtliche Anwendung herangezogen werden; diese kann beispielsweise als Aerosol bei allergischen Erkrankungen der Atmungswege eingesetzt werden.

In zweiter Linie ist eine Anwendung bei der Behandlung bestimmter Entzündungserscheinungen denkbar: ihre immundepressive Wirkung spricht gegen eine Anwendung bei auf Infektionen zurückführbare Entzündungen, es sei denn, daß hierbei eine entsprechende Antibiotherapie zum Einsatz gelangt. Bei Entzündungserscheinungen allgemeiner sowie schwerwiegenderer Art werden die IgD bzw. ihr Fragment in Dosen zwischen 25 und 50 mg bei IgD und zwischen 10 und 20 mg bei den Fc-Fragmenten von IgD verabreicht, wobei sich diese Werte jeweils auf 10 kg Körpergewicht und pro Behandlungstag beziehen. Innerhalb der Behandlung chronischer Fälle werden die IgD jeweils in Mengen zwischen 25 und 50 mg entweder in vierzehntägigem oder monatlichen Abstand eingesetzt; die Fc-Fragmente von IgD können ebenfalls in Mengen von jeweils 25 mg monatlich verabfolgt werden. Bei örtlich auftretenden Entzündungserscheinungen können die IgD bzw. ihr Fragment in Form einer Infiltration angewandt werden.

An dritter Stelle eignen sich die IgD und ihr Fragment für die Behandlung autoimmuner Krankheiten. Bei schwerwiegenderen Ausbrüchen können die eingesetzten Dosierungsmengen 200 mg I g D bzw. 100 mg Fc-Fragmente von I g D,auf jeweils 10 kg Körpergewicht und Behandlungstag bezogen, erreichen. Ihre Anwendung erfolgt hierbei jeweils auf die klinischen Ergebnisse bezogen. Innerhalb chronischer Fälle, d.h. außerhalb evolutiver Ausbrüche, werden Dosierungsmengen in der Größenordnung von 100 mg I g D, jeweils vierzehntägig oder 75 mg Fc-Fragmente von IgD jeweils monatlich eingesetzt.

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Schließlich können die IgD zur vorbeugenden Anwendung sowie zur Behandlung des Abstoßungsphänomens bei Organtransplantationen verwendet werden. Die vorbeugende Behandlung des Abstoßungsphänomens erfolgt unter Einsatz von Dosen in der Größenordnung von jeweils 100 mg I g D oder 50 mg Fc-Fragmente von IgD auf jeweils 10 kg Körpergewicht und Behandlungstag innerhalb der der Transplantation vorausgehenden und der nachfolgenden Woche. Die Gewöhnungsfähigkeit des Transplantats wird anschließend durch Verabfolgung von 200 mg I g D bzw. von 75 mg Fc*KFragmenten von IgD im Abstand von jeweils 14 Tagen aufrechterhalten. Bei Auftreten von Transplantationsstörungen erfolgt die Behandlung unter Einsatz von Dosierungsmengen in der Grössenordnung von 200 mg I g D bzw. von 75 mg Fc-Fragmenten von IgD für jeweils 10 kg Körpergewicht und pro Behandlungstag.

Es gilt als selbstverständlich, daß sämtliche innerhalb der therapeutischen Anwendungen von IgD bzw. ihres Fragmentes genannten Dosierungsmengen beispielhaft und ohne einschränkenden Charakter aufzufassen sind.

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Claims

Patentansprüche :

1. Gegen Allergien und Entzündungen wirkendes und als liiununsuppressivum wirksames; Medikament, dadurch gekennzeichne t, daß dieses Glykoproteine mit zumindest C-Randelementen der schweren Ketten von menschlichen Immunglobulinen vom Typ D enthält.

2. Medikament nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses durch eine Lösung dieser Glykoproteine in einem dem Menschen injizierbaren Lösungsmittel gebildet wird, wobei die Gewichtskonzentration des Glykoproteins zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml und vorzugsweise in der Größenordnung von 5 mg/ml liegt.

3. Medikament nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Glykoproteine durch ganze menschliche D-Immunglobulin-Moleküle gebildet werden.

4. Medikament nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Glykoproteine durch Fc-Fragmente der menschlichen D-Immunglobulin-Moleküle gebildet werden.

5. Medikament nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Glykoproteine durch F'c-Fragmente der menschlichen D-Immunglobulin-Moleküle gebildet werden.

6. Medikament nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß dieses dem Patienten durch subkutane, intradermische, intramuskuläre und intravenöse Spritzen sowie durch lokale Infiltrationen verabfolgt wird und zwar für je zehn Kilo Körpergewicht in täglichen Dosen zwischen 10 mg und 200 mg D-Immunglobulin.

7. Medikament nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß dieses dem Patienten durch subkutane, intradermische, intramuskuläre und intravenöse Spritzen sowie durch lokale Infiltrationen verabfolgt wird und zwar für je zehn Kilo Körpergewicht in täglichen Dosen zwischen

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5 mg und 100 mg der Fragmente von D-Immunglobulinen.

Gegen Allergien und Entzündungen wirkendes und als Immunsuppressiwum wirksamesjyiedikament nach Anspruch 2, dadurch ge kennzeichnet« daß dieses dem Patienten innerhalb von Kurbehandlungen in chronischen Fällen als periodische, örtliche Injektionen und Perfusionen verabfolgt wird, die einen Gewichtsanteil dieser Glycoproteine enthalten, der zwischen 25 mg und .200 mg liegt.

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