DE3781045T2

DE3781045T2 - Antirheumatisches arzneimittel.

Info

Publication number: DE3781045T2
Application number: DE8787107352T
Authority: DE
Inventors: Takahiro Ochi
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-05-21
Filing date: 1987-05-20
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2007-05-21
Also published as: ES2051708T3; EP0250831B1; DK255487D0; DK255487A; DE3781045D1; EP0250831A3; EP0250831A2; JPH0374646B2; JPS62273919A; US4914085A

Description

Diese Erfindung betrifft ein antirheumatisches Mittel, mehr besonders betrifft sie die Verwendung eines spezifischen Glycolipides.
Rheumatische Arthritis (RA) ist eine Allgemeinerkrankung, die von den spezifischen Gelenkentzündungen begleitet wird und derartige Entzündungen entwickeln sich zahlreich und verursachen die damit zusammenhängenden Syndrome. Derartige Syndrome führen normalerweise zu chronischen Erkrankungen aufgrund der Wiederholungen der Remissionen und des Rückfalls, und in den meisten Fällen führt rheumatische Arthritis zur Zerstörung und Deformation der Gelenke. (Cf. "RINSHO-TO-KENKYU" (Clinic and Research), Band 54, Nr. 10, Seiten 7 (3143) bis 13 (3149), Oktober 1977.).
Die Ursachen von rheumatischer Arthritis werden noch nicht verstanden und die wesentlichen Methoden zur Behandlung und zum Ausheilen von rheumatischer Arthritis wurden zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht ermittelt, einige nosotrope Pharmacotherapien werden lediglich als die hauptsächliche medizinische Behandlung angewandt (vgl. "HAIFA-MOOK" (Internal Medicine Mazine-book), Nr. 13, ein spezieller Artikel, bezeichnet mit "Chronical Rheumatoid Arthritis of the Joints", Seiten 123-130 (1980); "RIHSHO-TO-KENKYU" (Clinic and Research), Bd. 54, Nr. 10, Seiten 14 (3150) bis 19 (3155), Oktober, 1977.).
Unter diesen Umständen waren neue pharmazeutische Präparate, die beachtliche Wirkungen für die Behandlung und Heilung von rheumatischer Arthritis aufweisen, sehr stark erwünscht.
Es ist ein Ziel dieser Erfindung, ein neues antirheumatisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das in der Lage sein kann, eine Kausalbehandlung zu schaffen und rheumatische Arthritis zu heilen.
Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, die Verwendung eines spezifischen Glycolipides anzugeben, um ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung und zum Heilen von rheumatischer Arthritis herzustellen.
Die oben genannten Ziele dieser Erfindung können durch Verabreichung antirheumatischer Arzneimittel erreicht werden, die als den aktiven Bestandteil ein Glycolipid umfassen, dargestellt durch die allgemeine Formel (1),
(worin n 1 oder 2 ist).
In dieser Beschreibung werden die Abkürzungen, die zur Erläuterung des Glycolipides, das durch die allgemeine Formel (1) dargestellt ist, und anderer Substanzen verwendet werden, durch die Nomenklatur und Symbole angezeigt, die von der International Pure and Applied Chemistry (IUPAC) und International Union of Biology (IUB) angegeben sind. Die Beispiele für diese Abkürzungen sind wie folgt:
Gal: Galactose
Fuc: Fucose
Glc: Glucose
Cer: Ceramid
GlcNAc: N-Acetylglucosamin.
Diese Erfinder haben ein intensives Studium im Hinblick auf die Nosogenese und pathogene Physiologie von rheumatischer Arthritis, insbesondere die Beziehung der immunologischen Abnormalität zur rheumatischen Arthritis durchgeführt. Im Hinblick auf die Ergebnisse dieser Untersuchungen haben diese Erfinder die Tatsachen festgestellt, daß die spezifischen Glycolipide, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, überraschende pharmacologische Aktivitäten zur Lösung der oben genannten Ziele dieser Erfindung aufweisen.
Derartige pharmacologische Aktivitäten der Glycolipide sind für die Behandlung von rheumatischer Arthritis bei der klinischen Verwendung ziemlich aktiv, wodurch diese Erfindung auf der Grundlage dieser Feststellungen vollendet wurde.
Die Glycolipide, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), nämlich Difucosylneolactonorhexaosylceramid (d. h. n in der allgemeinen Formel (1) ist 1); und Trifucosylneolactonoroctanosylceramid (d. h. n in der allgemeinen Formel (1) ist 2) sind bekannte Verbindungen, die von menschlichen Adenocarcinomen isoliert worden sind (vgl. "The Journal of Biological Chemistry", Bd. 259, Nr. 7, S. 4672 bis 4680, (1980).)
Die spezifischen chemischen Strukturen dieser Glycolipide wurden als die spezifischen antigenen Strukturen gegen menschlichen Krebs angesehen. EP-A-0 157 427 offenbart die Verwendung der oben genannten Glycolipide als ein Antikrebsmittel. Doch wurden keine Hinweise dahingehend veröffentlicht, ob diese Glycolipide irgendeine Wirkung in Bezug auf die rheumatische Arthritis aufweisen.
Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Glycolipide, von denen irgendeines als aktiver Bestandteil in dem erfindungsgemäßen antirheumatischen Mittel enthalten ist, sind aus dem oben genannten Stand der Technik bekannt, wodurch diese Glycolipide durch Verfahren hergestellt werden können, die in dem genannten Stand der Technik offenbart sind.
Weiterhin wurde bereits von den monoclonalen Antikörpern, die in der Lage sein können, die Zuckerstrukturen von diesen Glycolipiden zu erkennen, bereits berichtet, und somit können in dem Fall der Herstellung dieser Glycolipide derartige Antikörper verwendet werden (vgl. "The Journal of Biological Chemistry", Bd. 259, Nr. 7, Seiten 4681 bis 4685, (1984).).
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die als den aktiven Bestandteil das oben erwähnte Glycolipid enthält, wird durch Formulieren desselben mit geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Trägern hergestellt, um so die gewünschten pharmazeutischen Zusammensetzungen zu erhalten.
Beispiele von derartigen pharmazeutisch akzeptablen Trägern werden in Abhängigkeit von der gewünschten Form der pharmazeutischen Zusammensetzungen einschließlich Verdünnungsmittel und Exzipienten wie Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel, Auflösungsmittel und oberflächenaktive Mittel ausgewählt. Pharmazeutische Zusammensetzungen können von irgendeiner gewünschten Verabreichungseinheitsform ausgewählt werden und es gibt nicht irgendeine spezifische Beschränkung. Im allgemeinen sind in dem rheumatischen Mittel entsprechend dieser Erfindung Injektionspräparate, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen bevorzugt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können in Form eines getrockneten Produktes hergestellt werden, das durch Zugabe eines geeigneten flüssigen Trägers vor der Verwendung in einen flüssigen Zustand verwendet werden kann. Falls erforderlich, können irgendwelche Additive wie Auflösehilfstoffe, Puffermittel, Analgetika, Konservierungsmittel und Färbemittel ebenfalls zu den gewünschten pharmazeutischen Präparaten zugegeben werden. Zusätzlich zu dem oben genannten ist die Liposomform der pharmazeutischen Zusammensetzungen für das antirheumatische Mittel für diese Erfindung insbesondere bevorzugt.
Das antirheumatische Mittel entsprechend dieser Erfindung kann in verschiedenen Formen von pharmazeutischen Präparaten ohne irgendeine Beschränkung verabreicht werden. Beispielsweise können Injektionspräparate des antirheumatischen Mittels intravenös alleine oder in Kombination mit üblichen injizierbaren Transfusionen wie die Linger's Lösung und Glucoselösung verabreicht werden. Falls erforderlich, werden die Injektionspräparate alleine intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht.
Die Menge an dem aktiven Bestandteil, der in dem erfindungsgemäßen antirheumatischen Mittel enthalten sein soll, ist nicht spezifisch beschränkt, sie kann angemessenerweise von einem großen Umfang in Abhängigkeit von dem Verfahren für die Verabreichungen, der Art der Verabreichung, dem Verwendungszweck, dem Zustand des Patienten und dem Grad der Symptome ausgewählt werden. Im allgemeinen wird der aktive Bestandteil in einer Menge von 50 bis 1000 ng pro Tag einem erwachsenen Patienten verabreicht, und der Gehalt des aktiven Bestandteils in dem antirheumatischen Mittel kann angemessenerweise in Abhängigkeit von der Dosis des aktiven Bestandteils, der dem Patienten verabreicht werden soll, ausgewählt werden.
Das erfindungsgemäße antirheumatische Mittel ist ein nützliches Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von rheumatischer Arthritis. Somit kann durch Verabreichung des antirheumatischen Mittels eine Abnahme des rheumatoiden Faktors (RF) beobachtet werden. Weiterhin wird das Normalisieren von verschiedenen Entzündungsmarkern bestätigt, wie der Erythrocytensedimentationsreaktionswert (ESR) und der C-reaktive Proteinwert (CRP). Als die Ergebnisse der Normalisierung dieser Entzündungsmarker werden die Schmerzen, die durch Arthritis verursacht werden, gelindert, so daß es möglich ist, die Dosierung zu vermindern oder die Antientzündungsmittel und Analgetica abzusetzen. Zusätzlich zu den oben erwähnten Wirkungen ist die Wirkung für die Inhibition der Entwicklung von Diaclasis oder den Bruch der Knochen ebenfalls vorhanden und kann erwartet werden. Weiterhin werden durch Verabreichen des antirheumatischen Mittels gemäß dieser Erfindung Wirkungen zur Verbesserung dieser systemischen Syndrome wie ein leichtes Gefühl oder Ermüdung und ebenso Wirkungen für die Verbesserung von Aktivitäten im täglichen Leben des Patienten beobachtet. Wie oben erläutert ist das erfindungsgemäße antirheumatische Mittel klinisch ein wirksames Mittel zur Vorbeugung und Behandlung rheumatischer Arthritis.
Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Beispiele zum Zweck der Offenbarung des erfindungsgemäßen antirheumatischen Mittels und der klinischen Wirkung davon erläutert. Jedoch wird diese Erfindung nicht nur auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Pharmazeutisches Präparat gemäß dieser Erfindung

Ein pharmazeutisches Präparat in der Form von Liposomen wurde durch ein Verfahren entsprechend einem Artikel, der von Batzri und Korn geschrieben ist: Biochimica et Biophysica Acta, 298, (1973), S. 1015 1019, unter sterilen Bedingungen hergestellt.
200 Mikrogramm Difucosylneolactonorhexaosylceramid (nachfolgend mit "F-2" bezeichnet) wurden mit einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 8,5 mg Lecithin in 1 ml Ethanol, und einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 5 mg Cholesterin in 1 ml Ethanol, vermischt, dann wurde die resultierende Mischung heftig in 20 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), die bei etwa 50ºC erwärmt war, unter Verwendung eines Wirbelmischers gegossen. Die resultierende Mischung wurde in physiologischer Natriumchloridlösung über Nacht dialysiert, dann filtriert (indem ein Membranfilter mit 5 um verwendet wurde). 0,2 Milliliter eines jeden Filtrates wurde in eine Ampulle gefüllt, zur Herstellung eines antirheumatischen Mittels, das 500 ng des aktiven Bestandteils (F-2) pro Ampulle enthält.

Beispiel 2

Klinische Testergebnisse

Klinische Versuche wurden bei den folgenden 8 Patienten mit rheumatischer Arthritis durchgeführt (Durchschnittsalter: 53,6 Jahre und durchschnittliche Morbiditätsrate: 6,7 Jahre), die als schwerer als der definierte Zustand bezeichnet wurde.
0,2 Milliliter des antirheumatischen Mittels gemäß dieser Erfindung (hergestellt in Beispiel 1, umfassend 500 ng F-2 als den aktiven Bestandteil pro 1 Ampulle) wurde durch subkutane Injektion in den Unterarm eines jeden Patienten verabreicht (gezählt als ein Schuß). Kontinuierliche Verabreichungen für zwei Tage wurden als eine Einheit des Behandlungsverlaufes (eine Kur) durchgeführt. Eine Einheit des Behandlungsverlaufes wurde alle 2 Wochen durchgeführt und diese Einheit des Behandlungsverlaufes wurde 7 bis 9mal wiederholt. Etwa 4 Monate nach dem Beginn der Verabreichung wurden die Patienten klinisch untersucht und ausgewertet. Die Testergebnisse, die erhalten wurden, sind wie folgt gezeigt.
1) Fall 1: Weiblich, Alter 53; Morbiditätsperiode 8 Jahre. Eingeschätzt als definierter Zustand von RA, Klasse II. Schmerzhafte Schwellungen wurden in einer Anzahl von Gelenken in beiden Händen, beiden Beinen und beiden Ellbogen beobachtet. Beachtliche, angreifende Änderungen wurden ebenfalls in den Gelenken durch Röntgenuntersuchungen beobachtet. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 5 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (a) (3) Nach Beendigung von 8 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (b)

Bemerkung:

(a) Zusammen mit der Abnahme der arthritischen Symptome wurden die Verabreichungsmengen des entzündungshemmenden, analgetischen Suppositoriums, das üblicherweise verwendet wurde, vermindert und beachtliche Verbesserungen von RA wurden deutlich beobachtet.
(b) Die Remission von aktiven Entzündungen wurde beobachtet.
2) Fall 2: Weiblich, Alter 46, Morbiditätsperiode 1,5 Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von RA, Klasse II.
Bei der ersten medizinischen Untersuchung wurden Schwellungen in den Händen, Fingern und Zehen beobachtet, ebenso klagte sie über Schmerzen und morgendlicher Steifheit. Im Hinblick auf die täglichen Lebensaktivitäten waren hauptsächlich die Handfunktionen gestört. Die durch rheumatische Arthritis verursachten Störungen, und die angreifenden Änderungen in den Gelenken wurden durch Röntgenstrahlenuntersuchungen beobachtet. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2:(2) Nach Beendigung von 3 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (c)

Bemerkung:

(c) Arthritische Symptome verschwanden und eine vollständige Remission wurde beobachtet.
Ein Jahr nach den Behandlungen wurde weder ein erneutes Auftreten noch ein Wiederausbruch von RA beobachtet, und der Patient beklagte sich nicht über irgendeine Steifheit der Finger und er kann nun Golf und andere Sportarten spielen. Dieser Fall wird als ein ausgezeichnetes Beispiel für die Wirkungen angesehen, die durch das erfindungsgemäße antirheumatische Mittel gezeigt werden.
Fall 3: Weiblich, Alter 66, Morbiditätsperiode 5 Jahre, eingestuft als klassischer Zustand von RA, Klasse III.
Die medizinische Untersuchung wurde mit den Beschwerden bei den Beugungskontrakturen von beiden Knien mit Schmerzen ebenso wie mit Gehstörungen und der steifen Kontraktion von Fingern und Händen mit Schmerzen an den Gelenken der rechten Hand durchgeführt. Die erhaltende Therapie wurde an beiden Knien durch Strecken durchgeführt, und die Fixierung der Gelenke der rechten Hand wurde ebenfalls vorgenommen. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 4 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (d)

Bemerkung:

(d) Im Anschluß an die Verminderung der Entzündungssymptome wurden die Verbesserungen von systemischen Syndromen beobachtet, die durch RA verursacht wurden. Ebenso wurden deutliche Verbesserungen bei den täglichen Lebensaktivitäten beobachtet, so daß der Patient einen Löffel verwendet konnte.
4) Fall 4: Weiblich, Alter 54, Morbiditätsperiode 8 Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von RA, Klasse II.
Ödeme in einer Anzahl von Gelenken von beiden Knien, beiden Schultern, beiden Ellbogen ebenso wie beiden Händen wurden beobachtet. Die Patientin klagte über Schmerzen mit funktionellen Störungen bei ihren täglichen Lebensaktivitäten. Angreifende Zerstörungen von vielen Gelenken wurde durch Röntgenstrahlenuntersuchung festgestellt. Die Patientin wurde mit einer Goldtherapie (Goldnatriumthiosulfat und -thiomalat) für etwa 4 Jahre behandelt, aber es wurden keine Wirkungen beobachtet. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (e) (2) Nach Beendigung von 7 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (f)

Bemerkung:

(e) Klagte über morgendliche Steifheit über mehr als 4 Stunden pro Tag.
(f) Es wurden klare Verbesserungen bei den arthritischen Entzündungssyndromen beobachtet, wie die Reduktion von Schmerzen in den Gelenken und das Verschwinden der morgendlichen Steifheit.
5) Fall 5: Weiblich, Alter 54, Morbiditätsperiode 8 Jahre. Bestimmt als definierter Zustand von RA, Klasse II.
Ödeme in den Gelenken von beiden Händen, Fingern, Zehen und beiden Ellbogen. Die Patientin klagte über Schmerzen ebenso wie über funktionelle Störungen. Erosionen in den Gelenken wurden durch Röntgenstrahlenuntersuchung beobachtet. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 9 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (g)

Bemerkung:

(g) Keine beachtliche Änderungen in den rheumatischen Markern wurde beobachtet, aber es wurde eine Reduktion von RF (kontinuierlich) als Folge der Reduktion der arthritischen Syndrome beobachtet.
6) Fall 6: Weiblich, 51 Jahre, Morbiditätsperiode 10 Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von RA, Klasse II.
Die Patientin klagte über Ödeme in den Gelenken der Hände, Fingern der Hände und in den Füßen unter Schmerzen. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 8 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (h)

Bemerkung:

(h) Als Folge der Normalisierung der ESR- und RF-Gehalte verminderten sich die Schmerzen in den Gelenken, und die Aktivitäten im täglichen Leben, wie das Heruntergehen von Treppen wurde verbessert.
7) Fall 7: Weiblich, Alter 56, Morbiditätsperiode 10 Jahre. Eingestuft als definierter Zustand von RA, Klasse II.
Ödeme in einer Anzahl von Gelenken bei beiden Schultern, beiden Händen, Fingern von beiden Händen, beiden Knien und beiden Füßen wurden beobachtet und der Patient litt an Schmerzen. Erosive Zerstörungen in den Gelenken wurden durch Röntgenstrahlenuntersuchung beobachtet. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 7 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (i)

Bemerkung:

(i) Als Folge der Verbesserungen der Entzündungssyndrome in den Gelenken und den systemischen Syndromen wurden die Aktivitäten in dem täglichen Leben wie das Heruntergehen von Treppen sichtlich verbessert.
8) Fall 8: Männlich, Alter 49, Morbiditätsperiode 3 Jahre. Bestimmt als definitiver Zustand von RA, Klasse II.
Ödeme in den Gelenken von beiden Händen, Fingern der Hände und den Füßen wurde beobachtet, und der Patient klagte, daß die täglichen Lebensaktivitäten durch Hände und Füße gestört wurden. Erosive Zerstörungen wurden durch Röntgenuntersuchungen beobachtet, und schmerzhafte Anschwellungen wurden in einer Anzahl von Gelenken ebenfalls beobachtet. (1) Zu Beginn der Verabreichung von F-2: (2) Nach Beendigung von 7 Einheiten des Verlaufes der Behandlungen: (j)

Bemerkung:

(j) Als Folge der Remission der aktiven Entzündungen und des Abbruchs der Verwendung von entzündungshemmenden analgetischen Suppositorien wurden signifikante Verbesserungen in den Aktivitäten des täglichen Lebens beobachtet.

Claims

1. Verwendung eines Glycolipids der allgemeinen Formel (1)

(wobei n 1 oder 2 ist) zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis wirksam ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Glycolipid der Formel (1) Difucosylneolactonorhexaosylceramid (wobei n 1 ist) ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Glycolipd der Formel (1) Trifucosylneolactonoroctaosylceramid (wobei n 2 ist) ist.