JPS62273919A - 抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗リウマチ剤、詳しくは特定の糖脂質を有効
成分とする新しい抗リウマチ剤に関する。

従　　来　　の　　技　　術 慢性関節リウマチ（ｒｈｅｕｌｎａｔＯｉｄ　ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ　；ＲＡ）とは、関節の特殊な炎症が次々に
多発性に起り、慢性の経過をたどりつつ緩解と再燃とを
繰返し、関ｎの変形、強直をきたし、進行を続ける全身
病である〔「臨床と研究」、第５４巻第１０号（昭和５
２年１０月）、第７　（３１４３）　−１３（３１４９
）頁〕。

上記ＲＡの原因は、現在尚不明であり、その確実な治療
法も未だ確立されてはおらず、対症的な薬物療法を主体
とした治療が行なわれているに過ぎない現状にある（内
科ＭＯＯＫ、Ｎｏ、１３　「慢性関部リウマチ」、第１
２３−１３０頁（１９８０）、［Ｉ！１床と研究Ｊ、第
５４巻第１０号（昭和５２年１０月）、第１４　（３１
５０）　−１９（３１５５）頁〕。

上記の如き既存の薬物療法においては、勿論その効果は
尚不充分であることはもとより、それらによる重篤な副
作用が併発する問題もあり、ＲＡに奏効する新しい医薬
製剤の開発が、斯界で待ち望まれている。

発明が解決しようとする問題点 本発明は、上記斯界でその研究開発が待ち望まれている
、ＲＡの原因療法を可能とする新しい医薬製剤、即ち抗
リウマチ剤を提供することをその目的とする。

問題点を解決するための手段 上記目的は、一般式 ％式％ 〔式中ｎは１又は２を示す。〕 で表わされる糖脂質を有効成分として含有する抗リウマ
チ剤により達成される。

水量ＩＩにおいて、上記一般式（１）の糖脂質及びその
他の物質に関する略号による表示は、ＩＵＰＡＣｉＵＢ
乃至当該分野において慣用される表示記号に従うものと
し、その例は次の通りである。

Ｇａｌニガラクトース　　Ｆ　ｕｃ　：フコースＧＩＣ
ニゲルコース　　　Ｃｅｒ：セラミドＧｌｃＮＡｃ：Ｎ
−アセチルグルコサミン本発明者は、かねてより、ＲＡ
の病因、病態等を解明する点より、殊に免疫学的異常の
関与につき研究を重ねてきたが、その過程で、上記一般
式（１）で表わされる特定の糖脂質が、実に驚くべきこ
とに上記目的に合致する作用を有し、これが臨床的にも
ＲＡに対して極めて有効であることを確認し、ここに本
発明を完成するに至った。

しかして、上記一般式（１）で表わされる糖脂質、即ち
ジフコシル　ネオラクトノルへキサオシル　セラミド［
式中ｎが１のもの及びトリフコシル　ネオラクトノルオ
クタオシル　セラミド［式中ｎが２のもの］は、ヒトの
腺癌 （ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　）から単離された公
知の物質である（ザ　ジャーナル　オブ　バイオロジカ
ルケミスト！Ｊ　−（Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ
　ＢｉｏｌｏｏｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ
、　２５９　、　Ｄｐ４６７２−４６８０　（１９８４
））。しかるに之等はその特異な槽構造がヒト癌に特異
的な抗原構造であるとして着目されてはいるが、これら
が何らかの医薬用途に適用できる作用を有することにつ
いては、現在これを示唆する報告は皆無であり、勿論こ
れらが上記ＲＡと関連する作用を有することについても
、全く知られておらない。

本発明抗リウマチ剤の有効成分とする上記一般式（１）
で表わされる糖脂質は、前記の通り公知であり、例えば
前記文献に記載された方法等の方法に従って製造するこ
とができる。尚、上記糖脂質の８！鎖構造を認識するモ
ノクローナル抗体も、既に報告されており、従って上記
糖脂質の製造に当っては、この抗体を利用することもで
きる〔、Ｊ。

Ｂ、Ｃ，，２５９（７）、４６８１−４６８５（１９８
４））　　。

本発明医薬製剤は、上記特定の糖脂質を必須の有効成分
として、通常これと共に適当な医薬製剤担体を配合して
製剤形態に！ｉＩ！！製される。該製剤担体としては、
使用形態に応じた製剤を調製するのに通常慣用される充
填剤、増岱剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤等
の賦形剤乃至希釈剤をいずれも使用できる。製剤組成物
の形態は、これが上記有効成分を効果的に含有する状態
であれば、特に限定はないが、通常液剤、懸濁剤、乳剤
等の注射剤形態とするのが好適である。またこれは使用
前に適当な担体の添加によって液状となし得る乾燥品と
することもできる。上記製剤組成物には、また必要に応
じて通常の各種の添加剤、例えば溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤、保存剤、着色剤等を添加することもでき、更
に他の医薬品を添加することも可能である。尚、上記医
薬製剤としては、特にリポソーム（Ｉ　ｉ　ｐｏｓｏｍ
ｅ　）形態のものが好適である。

本発明医薬製剤は、該製剤組成物の形態に応じた適当な
投与経路で投与され、その投与方法も特に限定はない。

例えば注射剤の形態に調製された本発明医薬製剤は、こ
れを単独で又はリンゲル液、ブドウ糖液等の一般的補液
と併用して、静脈内投与され得る。また上記製剤は必要
に応じて単独で、筋肉内、皮内、皮下、腹腔的投与等を
行なうこともできる。

本発明製剤中に含有される有効成分の聞及び該製剤の投
与量は、該製剤の投与方法、投与形態、使用目的、これ
を適用される患者の症状等に応じて適宜選択され、一定
ではないが、一般には、製剤中に含有される有効成分の
慢が一日成人一人当り約５０〜１０００ｎａ程度となる
範囲で投与されるのが望ましく、製剤中の有効成分の母
は、該投与量に従って適宜設定され得る。

発　　明　　の　　効　　果 本発明の抗リウマチ剤は、ＲＡの予防及び治療剤として
有用である。その使用によれば、リウマチ因子（ＲＦ）
の低下乃至陰性化が認められ、また、赤血球沈降反応値
（ＥＳＲ）やＣ反応性蛋白質（ＣＲＰ）等の各梯炎症マ
ーカーの低下が確認される。之等の炎症マーカーの低下
に伴って、関節痛が改善され、消炎鎮痛剤の減ｍ乃至離
脱も可能である。更に、骨破壊の進展防止作用も発揮さ
れる。加えて、易疲労感等の全身症状の改善や日常生活
動作の改善効果も認められる。このような点より本発明
抗リウマチ剤は、臨床的に極めて有効である。

実　　　施　　　例 以下、本発明製剤及びその効果をより一層明らかにする
ため、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが
、本発明は之等に限定されるものではない。

実施例１：本発明製剤の製剤例 リポソーム形態の本発明製剤を、以下に示すバトズリと
コーンの方法（３ａｔｚｒｉ　ａｎｄ　Ｋｏｒｎ　。

３ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、、　
２９８．１０１５−”１０１９　（１９７３））に準じ
て、無菌条件下にて行なった。

即ち、ジフコシル　ネオラクトノルへキサオシル　セラ
ミド（Ｆ−２）の２００μ９．１戒のエタノールに溶解
したレシチンの８．５ｍｇ及び１　ｍＱのエタノールに
溶解したコレステロールの５ＩＩ１ｇを混合し、これを
５０℃程度に加温した生理的リン酸食塩水（ＰＢＳ）の
２０ｍ１２中に、ポルテックスミキサーを用いて、よく
混合しながら勢いよく注入した。これを生理食塩水に対
して一夜透析後、濾過〈５μｍ１メンプラン・フィルタ
ー使用）し、０．２鵬ずつバイアル瓶に分注して、１バ
イアル当り　５０００ｇの有効成分（Ｆ−２）を含有す
る本発明製剤をｖ４賀した。

実施例２：臨床試験例 下記８例のデイフイニット（ｄｅｆｉ旧ｔｅ）以上のＲ
Ａ患壱（平均年齢５３．６オ、平均罹病期間６．７年）
につき、本発明抗リウマチ剤（実施例１で１ｉＩ製した
もの、１バイアル当り有効成分であるＦ−２の５００　
ｎｏを含有する）の１シヨツト０．２戒を前腕皮肉注射
し、その２日連続投与を１クールとして、２週間に１ク
ールの割合で７〜９クール繰返し、約４カ月後に臨床評
価を行なった。結果を各症例毎に以下に示す。

■　症例１：５３才女性、罹病８年 ｄｅｆｉｎｉｔｅＲＡ　　Ｃ１ａｓｓＩ［両手、両足、
両肘関部等多関節の炎症と疼痛があり、し線的にも摩爛
等の変化が認められた。

Ｆ−２感作開始時、ＥＳＲ６５ｍｍ／ｈｒ、ＣＲＰ２、
４ｍｏ／ｄｌ、ＲＦ２３ｒＵ／Ｗｃｌであった。

５クール終了後、ＥＳＲ３５ｎｏｎ／ｈｒ、ＣＲＰｌ、
４ｍｇ／旧、ＲＦ　　０ＩＬＩ／ｍｔ２となり、関節炎
症状の軽減に伴い、常用の消炎鎮痛坐剤の減ｍ等、明ら
かな改善が認められた。

また、８クール投与終了後においては、ＥＳＲ２１ｍｍ
／ｈｒ、　ＣＲＰ　０　、７　ｍｇ／ｄｌ、ＲＦ　　０
ＩＩＪ／鵬となり、活動性炎症の寛解を見た。

■　臨床例２：４６才女性、罹病１．５年ｄｅｒｉｎｉ
ｔｅＲＡ　　Ｃ１ａｓｓｌＩ初診時、手指、手関節、足
指の腫脹、疼痛、朝のこわばりがあり、日常生活上、主
として手の機能が障害されていた。し線的にも磨爛等の
ＲＡによる関節破壊を認めた。

Ｆ−２投与開始時、ＥＳＲ３２ｍ＋ａ／ｈｒ、ＣＲＰｌ
、Ｏｍａ／旧、ＲＦ　　ＯＩＵ／１１１２であった。

３クール終了後、ＥＳＲ８＋ｍｎ／ｈｒ、　ＣＲＰ　　
０１１１（１／ｄｌ、ＲＦ　　ＯＩＵ／＋ｎ１２となり
、関節炎症状の消失等の完全寛解を見た。

１年後においても、再燃、再発をきたすことなく、手指
の硬直もなく、ゴルフ等をしている著効例である。

■　臨床例３：６６才女性、罹病５年 りラツシツク（ＣＩａｓｓｉｃ）　ＲＡ　　ＣＩａｓｓ
Ｉ［［両膝の疼痛を伴う屈曲拘縮と歩行不能、右手関節
も疼痛を伴う手指の運動不能を訴え受診した。

両膝は牽引による保存的療法を実施し、右手ＰＡ節固定
術を施行した。

Ｆ−２感作開始時、Ｅ　Ｓ　Ｒ１２６ｍｍ／ｈｒ、ＣＲ
Ｐ２．５ｍｇ／旧、ＲＦ３５１Ｕ／戒であった。

４クール終了後、ＥＳＲＩ　１ｍ＋ａ／ｈｒ、　ＣＲＰ
Ｑ　ｍｇ／旧となり、炎症症状の軽減に伴い、全身症状
の改善と、スプーンが使え葛ようになる等、日常生活動
作の明らかな改善を見た。

■　症例４：５４才女性、罹病８年 ｄｅｆｉｎｉｔｅＲＡ　　ＣＩａｓｓＩ［両膝、両肩、
両肘、両手等多関節の腫脹、疼痛による日常生活動作の
障害があり、し線的にも多関節に摩爛等の変化が認めら
れた。

過去４年間金療法無効例であり、Ｆ−２感作開始時、Ｅ
ＳＲ１１０ｍｍ／ｈｒ、　ＣＲＰ３．２ｍｇ／＋Ｊｌ、
ＲＦ９１１Ｕ／ｍｉ２で、朝のこわばり・は４時間に亘
った。

７クール終了後、ＥＳＲ３１ｎｕａ／ｈｒ、ＣＲＰＱｍ
ｇ／ｄｌになり、関節痛の低下、朝のこわばりの消失等
明らかな関節炎症状の軽減をみた。

■　症例５：５４才女性、罹病８年 ｄｅｆｉｎｉｔｅＲＡ　　ＣＩａｓｓｌ［両手関節、両
手指１両足指、両肘等に腫脹、疼痛等の機能制限があり
、し線的にも磨爛が認められた。

Ｆ−２感作開始時、Ｅ　Ｓ　Ｒ１００ｍｍ／ｈｒ。

ＣＲＰｏ、６ｍｃ＋／ｄｌ、ＲＦ６５１１Ｊ／ｍＱであ
った。

９クール終了後、ＥＳＲ９１ｍｍ／ｈｒ、ＣＲＰＯ，７
ｍＱ／ｌｊ＋と変化は殆んど認められなかったが、関節
炎症状の軽度改善を伴い、ＲＦの陰性化（持続）が見ら
れた。

■　症例６：５１才女性、罹病１０年 ｄｅｆｉｎｉｔｅＲＡ　　Ｃ１ａｓｓＩＩ主として手関
部、手指関節、足部の１１服、疼痛を訴え、来院された
。

Ｆ−２感作開始時、Ｅ　Ｓ　Ｒ１１２ｍｎ＋／ｈｒ、Ｃ
ＲＰ２．７ｍａ／ｄｌ、ＲＦ　　ＯＩＵ／−であった。

８クール終了後、Ｅ　Ｓ　Ｒ４２ｍｍ／ｈｒと赤沈の減
少、ＣＲＰ　　Ｏｍｒ＋／旧と陰性化を伴い、関節痛の
軽減、階段の下降可能等の明らかな日常生活動作の改善
を示した。

■　症例７：５６才女性、罹病１０年 ｄｅｆｉｎｉｔｅＲＡ　　Ｃ１ａｓｓＩＩ両肩、両手、
両手指、両膝、両足等多関節の腫脹、疼痛があり、し線
的にも摩爛が認められた。

Ｆ−２感作開始時、Ｅ　Ｓ　Ｒ６３ｍｍ／ｈｒ、ＣＲＰ
２．６ｍａ／旧、ＲＦ　１１７１　Ｕ／ｍ１２Ｔ−ア−
）り。

７クール終了後、ＥＳＲ１６ｍｍ／ｈｒ、　ＣＲＰ２．
６ｍａ／旧、ＲＦ７９１Ｕ／ｍＱとなり、関節炎症状、
全身症状の改善に伴い、階段下降可能になる等、日常生
活動作も明らかに改善を示した。

■　症例８：４９才男性、罹病３年 ｄｅｒｉｎｉｔｅＲＡ　　ＣＩａｓｓｌＩ両手関節、手
指ＰＡ節、足部のＩＩＩＷｌ、疼痛により、手、足の日
常生活動作の制限を訴え、受診された。

し線内にも摩爛を認め、多関節の炎症症状があった。

Ｆ−２感作開始時、ＥＳＲ２４ｍｍ／ｈｒ、ＣＲＰ２．
４ｍａ／旧、ＲＦ２２６１ｔＪ／鯨であった。

７クール終了後、ＥＳＲ２ｍｍ／ｈｒ、ＣＲＰ　　Ｏｍ
ａ／旧、ＲＦ１５５１Ｕ／−になり、活動性炎症の寛解
、消炎ｍｉ坐剤の離脱に伴い、日常生活動作の明らかな
改善が認められた。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｎは１又は２を示す。〕 で表わされる糖脂質を有効成分として含有することを特
   徴とする抗リウマチ剤。