DE1767038A1

DE1767038A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE1767038A1
Application number: DE19681767038
Authority: DE
Inventors: Siegfried Gottfried; Frantisek Dr Med Popper
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1967-03-22
Filing date: 1968-03-22
Publication date: 1971-09-09
Also published as: GB1179787A; FR8032M

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, 1767038

Dipl.-Ing. FI. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K, Fincke IIjyjY Dipl.-Ing. F. A.Wlickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MCJNCfIEN 17, I)VH

MUfILSTRASSK 22, RUFNUMMER 48 3921/22

BEORRX LABORATORIES Ι,ΐΜί·;^ΐ!·ίί), l^mdcm E.C.! / Kurland

Ar zn.-; Lin ϊ t UiI

DLo Erfindung b e t; r Lf Γ ι, ein tujueü und wert vollem Chorapeutisch.es Arzne imi t l;c L, fmlchea ijn^..i;i^ enbri^;.iifc und 1'ü.r die Behandlung verijchi-.idener allergiaoh^r ?u;-;t;ändf! und sur Diagnose beotiinm ter Au ^oLiiimun-Krankhtj i c^j-, geeignet .Ια«. "I)i.-i er.findungygemäße Arzrn-j imi. ht-elaiiaainmetise ti-utf:.- i::.uin -iuon ^ur Verbesserung einer SchutzLiununisatiün an.-ovvfjndGt WvU'ciyu, a,h» sie kann prophylaktisch verwendet; werden.

Eine Gruppe von verwandtp.n 5nn;;ii!t:ti, dlo als iiyaluronidase bezeichnet worden (ii:i L'ol^ond-jn ilL ^enann?;) , L.-π jeit

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einer Anzahl von Jahren bekannt. Diese Enzyme, welche in vielen Geweben und Organismen gefunden werden, katalysieren die Hydrolyse von Hyaluronsäure und in manchen Fällen von Chondroitinsulfat A und G, den Hauptkomponariten der interzellularen Grundsubstanz.

Obwohl man weiß, daß Hyaluronidase nicht ein eLnze Enzym ist, sondern daß mehrere derartige Enzyme existieren, erwies sich Hyaluronidase von großer therapeutischer Bedeutung.

In der britischen Patentschrift 1 060 513 wird ein Vorfahren zur Herstellung eines Bnzyms, welches als Glucuronoglycosaminoglycanhyaluronatlyase bezeichnet wird (im folgenden GI genannt), beschrieben. Dieses Enzym wird in vielen Geweben und Organismen gefunden und katalysiert ebenfalls die Hydrolyse von Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat A und C, GL, welches ein im wesentlichen homogenes Material darzustellen scheint, ist eine besonders wirksame Hyaluronidase infolge seiner breiten Spezifität.

Es wurde nun gefunden, daß auch GL therapeutisch aehr wertvoll ist,und in der britischen Patentschrift 1.098 957 werden Zusammensetzungen, zur Behandlung oder Linderung von

'" !09837/1565^i:V; BAD OR₁GlNAL

,"jahreszeitlich, bedingten und nicht jahreszeitlich bedingten allergischen Zuständen beschrieben, welche aus einer isotonischen, sterilen, wässrigen Lösung von hochgereinigtem, 'praktisch homogenem GX besteheno

HL und GL neigen ebenso wie viele andere Enzyme dazu, bei der Lagerung einen Teil oder alle ihre Aktivität zu verlieren, und in der britischen Patentanmeldung Kr. 31066/66 werden stabilisierte Enzymzusammensetzungen beschrieben, die zusätzlich zu einem Enzym kleinere Mengen an PoIy-L-lysin, Albumin oder Protamin enthalten·

Es wurde bisher allgemein angenommen, daß Enzyme aufeinander keine synergistische Wirkung ausüben,

Hunmehr wurde jedoch gefunden, daß eine Zusammensetzung, die als Wirkstoffe HL und/oder GL enthält, in-Mischung mit ß-Glueuronidase und/oder ß-N-Acetylhexosaminidase und/oder proteolytischen Enzymen und/oder Antigenen eine synergistische Wirkung aufweist, durch welche der therapeutische Wirkungsgrad von HL und/oder Gl potenziert wird,und daß außerdem HL und/oder GL stabilisiert werden können.

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Die Erfindung schafft daher eine synergistische Arzneimittelzusammensetzung, die ais Wirkstoffe HL und/oder GL und

109837/156 5 ^BAD

ß-Glucuronidase und/oder ß-H-Acetylhexosaminidiise und/oder
mindestens-ein proteolytisches Enzym und/oder mindestens ein Antigen enthält.

Als Beispiele für proteolytische Enzyme, die erfindungsgemäß verwendet werden können» lassen sich Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, fiein, Pepsin» Streptokinase und lysozym
anführen« '·

Su Beispielen für Antigene gehören in dör Irtift befindliche Antigene, welche von Blütenstaub» !Pilsen_r je'iirn, Pelz* Haut und dergl* abstammeaj Bowie Antigens, tfelc&g von ¥ireÄ
und Bakterien herstammen·

~-~ - :' Die erfindungsgemaß· synergistiscii· Ariäeiaiit te !zusammensetzung kmm auch Stabilisierungsmittisl enthälteä, wie sie im der ötea etwMaltiii Ititijsiüheii Patentaam&itüiig 510S&/66 ^" iöhiiefeen siM, näaliöh f©iy«ir*iysia* AHujaia üni/öder protaiain

Außerdem kann die neue Zusammensetzung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen träger oder VefäünnuHgBmittel vermischt sein. So kann die neue Zusammensetzung laeispielswtise in form einer Lösung in physiologischer Kochsalzlösung zubereitet sein*

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Es scheint zwar, daß das Verhältnis von GL und/oder HL zu ß-Glueuronidase nicht besonders kritisch ist, gute Ergebnisse wurden jedoch mit einer Zusammensetzung erhalten, welche mindestens 2500 und vorzugsweise 5000 Fishman-Einheiten ß-Glucuronidase und mindestens 500, vorzugsweise 5000, I.U* an HL und/oder GIi in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung enthält. T/enn ß-H-Acetylhexosaminidase zugegen ist, sollte dies ■vorzugsweise in Mengen, die 100 p-Nitrophenyl-Einheiten äquivalent sind, der Fall sein (1 derartige Einheit ist als diejenige Enzymmenge definiert, welche 1 Mol p-JÜTitrophenol in 1 Stunde bei 37⁰O aus 3,6 mM p-Nitrophenyl-N-aeetyl-ß-glu- « cosaminid in 0,05 M Gitratpuffer bei pH 4,4 freisetzt). Wenn ein proteolytiaches Enzym zugegen ist, wird dieses vorzugsweise in einer Menge von nicht mehr als 10$, bezogen auf die Menge von HL .und/oder GL verwendet. Im Falle der Verwendung von Antigenen reicht es aus, wenn die Arzneimittelzusammensetzung nur eine sehr geringe Menge davon enthält, beispielsweise nicht mehr als 100 Proteinstickstoffeinheiten (P.IT.U.)' pro ml der Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäße neue Arzneimittelzusammensetzung besitzt, viele wertvolle therapeutische Anwendungsmögliohkeiten, beispielsweise die Behandlung verschiedener allergischer Zustände und die Prophylaxe und Behandlung bestimmter Krank-

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heiten, einschließlich von Rhinoviralinfektionen, ulcerativer Colitis ι Permatosen und anderen Zuständen von spontaner oder verzögerter Hypersensitivität. Außerdem wurde festgestellt, daß bei Injektion in Polypen, beispielsweise Nasenpolypen, eine ausgeprägte und sehr rasche Verminderung auftritt.

Das neue Arzneimittel kann allgemein lokal oder systeinisch verabreicht werden, beispielsweise durch Injektion, Skarifizierung, Einnahme, Inhalierung, Aerosolisierung oder durch die Haut.

Das G-L und/oder HL, welches in dem neuen Arzneimittel verwendet wird, kann aus jeder geeigneten Quelle erhalten werden, beispielsweise aus Sinderhoden. Die ß-Glucuronidase und ß-N-Acetylhexosaminidase kann ebenfalls aus jeder geeigneten Quelle erhalten werden, beispielsweise aus Rindsleber, Hoden, Mollusken und dergl..

für die Behandlung allergischer Zustände kann Gl und/ oder HL lokal oder systemisch verabreicht werden, entweder gemischt mit einem Antigen oder vor der Verabreichung eines Antigens, wobei jedoch in diesem Fall HL und/oder GL in Mischung mit ß-Glucuronidase und/oder ß-N-Acetylhexosaminidase und/oder mit mindestens einem proteolytisohen Enzym verabreicht wird.

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

B e i 3 ρ ie 1 1

fi-Gluouronidase	5000 fishman-Einheiten
GL	5000 I.ti.
physiologische Kochsalzlösung	ad 1 ml
Beispiel 2
Trypsin
si ,	5000 I «1ί·
physiologische Koekeätelöstüäg	-
I.'.e.i s ρ i.itJL ,.'$ ■ .■■'-'■ ;

ÖL

physiologische KochsalsslöBung

e-Slaouroai(ia*e 5000 Ö-H-Acetyihexosaminidase tOO

ßL $060 I*ti*

physiologische Kochsalzlösung aft 1 ml

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Synergistische· Arzneimittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Hyaluronidase und/oder Glucuronoglycosaminglycanhyaluronatlyase und mindestens eine Substanz der Gruppe ß-Glucuronidase, ß-N'-Acetylhexosaminidase, proteolytische Enzyme und Antigene enthalt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch geicernzeichnet, daß es zusätzlich Poly-L-lysin, Albumin oder Protamin oder Mischungen davon enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel gemischt ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als träger oder Verdünnungsmittel physiologische Kochsalzlösung enthält.

5· Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens 500 I.U. Hyaluronidase und/oder lyase pro ml Kochsalzlösung enthält.

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6β Arzneimittel nach. Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,

daß es -riLndestens 5000 I.U. liyaluronidase und/oder Xyase pro ml Kocnsaizlosung enthäxt.

7. Arzneimittel naoh ei-neai der voriiergeiienden Ansprüche, daaur.'-:i gekennzeicmxet, aaü das proteolytisciie Enzym in einer ieu_f ^£i;e von nicht mehr als 10?ί, bezogen auf Hyaluronidase und/ "»der Lyase, vorliegt,

d. Arzneimittel nacii einem der Ansprüche 4-"bis 7» dadurch gekennzelahnet, daß es mindestens 5000 Fishman-Einheiten
ß-Olucuronidase pro ml Kochsalzlösung enthält.

^a. Arzneimittel nach Anspruch d, dadurch gekennzeichnet, a.'i-i ei^: .Tiuiestens 5000 Fishaan-JJinheiten ß-G-lucuroniaase
i.ro ml K3chealziösun;r enthält.

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