DE3108079C2

DE3108079C2 - Wässrige Oligopeptide enthaltende Nutrienslösung

Info

Publication number: DE3108079C2
Application number: DE3108079A
Authority: DE
Inventors: Siamak A. Pittsburgh Pa. Adibi
Original assignee: MONTEFIORE HOSPITAL ASSOCIATION OF WESTERN PENNSYLVANIA PITTSBURGH PA US; Montefiore Hospital Association of Western Pennsylvania
Current assignee: Montefiore Hospital Association of Western Pennsylvania
Priority date: 1980-03-14
Filing date: 1981-03-04
Publication date: 1986-01-16
Also published as: CH646874A5; DE3108079A1; SE8101585L; FR2477843B1; NL8101182A; NL190951C; NL190951B; US4340592A; AU6833881A; ATA117581A; AU543401B2; FR2477843A1; GB2071670A; GB2071670B; SE454746B; AT372281B

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Methode zur Verabreichung von Dipeptiden und Tripeptiden an Menschen und Säugetiere zu diätetischen Zwecken durch orale, intragastrointestinale oder intravenöse Eingabe. Die Tri- und Dipeptide enthalten Glycin als Aminosäurerest, der die N-terminale Aminosäuregruppe bildet. Die weiteren Aminosäurereste der Tri- oder Dipeptide können Leucin, Isoleucin, Valin, Threonin, Methionin, Phenyl alanin, Lysin, Tryptophan, Alanin, Arginin, Histidin, Prolin und Glutaminsäure sein.

Description

■•ι Menschen und Säugetiere benötigen zur Aufrechterhaltung der Lebensfunktionen die tägliche Zufuhr von Proteinen, die im Verdauungssystem in Aminosäuren aufgespalten und umgewandelt werden. Die entstehenden Aminosäuren können vom Körper dann verwertet werden, z. B. für verschiedene Stoffwechselfunkiionen und zum Aufbau körpereigenen Eiweißes. Der menschliche Körper benötigt hierfür u. a. die tägliche Zufuhr lebenswichtiger oder essentieller Aminosäuren, wie Lysin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Methionin, Valin, Phenyl-

'■* alanin und Threonin. Andere Aminosäuren, die als nicht essentielle Aminosäuren bezeichnet werden, kann der Körper selbst synthetisieren, wie Alanin, Glycin, Serin, Prolin, Histidin, Tyrosin und Cystein.

Beim Fehlen von essentiellen Aminosäuren in der Nahrung ist eine schnelle Verschlechterung des Ernährungszustandes festzustellen und es kommt zu Funktionsstörungen praktisch aller Organe des Körpers und anschließenden Gesundheitsproblemen, z. B. Störungen der Leberfunktion, Anämie, Infektionen, Diarrhöe und Wachstumsretardierung.

Bei Proteinmangel oder In Fällen, in denen ein Patient nicht in der Lage ist, Protein zu assimilieren, ist es möglich, die freien Aminosäuren intravenös oder intragastrointestinal, d. h. durch Eingabe in den Magen-Darmkanal In Form wäßriger Lösungen zuzuführen. Elementare Diäten, die in den 70er Jahren bei der medizinischen Behandlung üblich waren, verwendeten freie Aminosäuren. Die damit hergestellten oder resultierenden Lösungen sind meist hypertonisch. Hypertonische Lösungen sind jedoch weder Im Darm noch in den Blutgefäßen gut verträglich und können zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Störungen, zu Diarrhöe und Dehydratatlon führen. Diese Probleme können dann bei kranken Patienten kritisch werden.

Es ist bekannt, daß das Transportsystem des Körpers auch niedere Peptide verarbeiten kann, die absorbiert und anschließend innerhalb der Körperzellen zu Aminosäuren hydrolysiert werden. Neuere Forschungen haben

5n zu der Erkenntnis geführt, daß das menschliche Verdauungssystem getrennte Selten für die Absorption von Dipeptlden und die Absorption von Tripeptlden In der vlszeralen Schleimhaut aufweist. Nach der Absorption werden diese Dl- und Tripeptide zu Aminosäuren hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt somit nachdem die Peptide sich Innerhalb der Körperzelle befinden [vgl. AdIbI und Soleimanpour, J. CIIn. Invest. 53: 1368-1374 (1974)].

s^ Das Peptidtransportsystem des Darms hat folgende Merkmale:

a) es nimmt keine freien Aminosäuren auf, sondern transportiert stattdessen Dipeptide und Tripeptide; ]

b) es hat nur eine geringe oder gar keine Affinität zu Peptlden mit mehr als 3 Aminosäureestern; M

c) es hat ein höheres maximales Aufnahmevermögen als das Aminosäure-Trägersystem; fi mi d) es bevorzugt Peptide mit llpophilen Aminosäuren In der N-terminalen Stellung; Sj

e) seine größte Aktivität Ist In dem Jejunum, die geringste Im Zwölffingerdarm, während die Aktivität Im ή\

Krummdarm zwischen diesen beiden Extremen liegt. ||

Es sind bereits Veröffentlichungen über die Verabreichung einzelner Dipeptide oder eines einzelnen Tripeptide fts zur wissenschaftlichen klinischen Auswertung erschienen. In The American Journal of Clinical Nutrition, 1976, S. 205-215, findet sich auf Seite 211 die allgemeine Angabe, daß Aminosäuren aus einzelnen Dipeptlden und Tripeptlden vom Darm gesunder Personen leichter aufgenommen werden als die entsprechenden freien Aminosäuren. Für ein für die Ernährung geeignetes Gemisch aus ganz bestimmten Dl- und/oder Tripeptlden oder für

die Anwendung von Di- und/oder Tripeptiden zur parenteralen Verabreichung findet sich dort jedoch kein Hinweis. Daher ist das Problem der Zufuhr adäquater Aminosäure-Nutrienslösungen bei Menschen und Säugetieren, z. B. für menschliche Patienten, wobei der Aminosäureanteil durch das Transportsystem assimiliert werden kann, ohne daß unerwünschte hypertonische Effekte auftreten, noch immer nicht gelöst.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend erörterte Problem zu lösen und eine Nutrienslö- s sung bereitzustellen, die dem menschlichen oder tierischen Körper problemlos zugeführt werden kann.

Gelöst wird nun diese Aufgabe erfindungsgemäß durch die im Anspruch 1 angegebene Nutrienslösung, die bestimmte Oligopeptide, nämlich Dipeptide und/oder Tripeptide enthält, die jeweils einen Glycinrest als N-terminale Aminosäuregruppe aufweisen. Die wäßrige Lösung der Oligopeptide kann im Falle von Dipeptider mit einer doppelt und im Falle von Tripeptiden mit einer dreimal so hohen Konzentration an Aminosäuren bei ιί gleicher Osmolalität zugeführt werden wie eine entsprechende Lösung von freien Aminosäuren.

Es wurde erkannt, daß die erfindungsgemäßen Oligopeptiae mit N-terminaler Glycingruppe leicht durch das Transportsystem assimiliert im Plasma bzw. im Blutstrom relativ beständig sind, um dann nach Aufnahme in den Körperzellen schnell umgewandelt zu werden in die freien Aminosäuren. Diese Oligopeptide mit einer endständigen Glycingruppe sorgen dafür, daß diese Peptide unversehrt in die Zellen gelangen, da die Glycin- ι gruppe das Oligopeptid vor einer Hydrolyse zu den Aminosäuren durch die Peptidasen an der Zellmembran schützt. Andersartige Dipeptide, z. B. Leucin-glycin oder Arginyl-Ieucin, werden bereits im Plasma des Bluts schnell hydrolysiert. Eine solche vorzeitige Hydrolyse der Oligcpeptide in die Aminosäuren würde die Osmolalität des Systems aufheben. Die Glycingruppe Ist auch relativ hydrophil, weshalb diese Oligopeptide einen erhöhten Transport durch die Zellmembran zeigen, worauf die Oligopeptide innerhalb der Körperzelle in ihre Amino- in Säurekomponenten gespalten werden, wo diese stoffwechselmäßig, insbesondere zum Aufbau körpereigenen Eiweißes, verwertet werden können.

Die N-endständige Glycingruppen enthaltenden Oligopeptide sind besonders wasserlöslich, wodurch es möglich ist, die Oligopeptide in hohen Konzentrationen zu benutzen. Dieses Merkmal ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Patienten mit einer Diät mit eingeschränktem Wassergehalt, Insbesondere bei Patienten mit bestimmten Herz- oder Nierenerkrankungen. Diese Oligopeptide zeigen auch in gelöstem Zustand eine gute Haltbarkeit und WärmestablHtät, so daß es möglich ist, sie bzw. deren Lösjyigen in einem Autoklaven zu sterilisieren.

Die Oligopeptide enshaltsnden Nutrlenslösungen gemäß der Erfindung können intravenös zusammen mit anderen Nutriens-Verbindungen, wie z. B. Fetten, Polyolen, Glukose, Sacchariden, Mineralen, Spurenelementen -Ti und Vitaminen verabreicht werden. Die Oiigopeptidiösungen können auch orai oder durch eine andere Intragastrointestinale Methode, z. B. wie Magenschläuche oder andere in den Darmkanal eingeführte Schläuche, verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Oligupeptid-Losungen enthalten vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% Oligopeptide, insbesondere etwa I bis 5 Gew.-5b. Die ..äßrlge Lösung kann eine elektrolytische Lösung sein, die geeignet ist zur intravenösen Injektion oder zur Introgastrointestinalen Verabreichung. Die wäßrige Lösung selbst kann auch noch andere Nutriens-Verbindungen, wie Fette, Polyole, Glukose, Mono- oder Oligosaccharide, Minerale, Spurenelemente und Vitamine enthalten.

Die wäßrigen Nährstoff- oder Nutrienslösungen werden aus wenigstens zwei Tripeptiden oder wenigstens zwei Dipeptiden oder aus Mischungen hergestellt, die wenigstens ein Dlpeptld und wenigstens ein Trlpeptld enthalten. Besonders geeignete Oligopeptide enthalten den N-terminalen Glycinrest und ein oder zwei essentielle Aminosäurereste, wie z. B. Lysin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Methionin, Valin, Phenylalanin, Threonin oder auch nicht essentielle Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Histidin, Alanin, Prolin und Glutaminsäure. Die Auswahl der Oligopeptide in der Verbindung hängt von den Erfordernissen für essentielle oder nicht essentielle Aminosäuren ab.

Beispiel 1

Ein typisches Gemisch von Tripeptiden ist in Tabelle I zusammengestellt. Das Gemisch entspricht einer Menge von 850 mg eines Proteins mit hohem biologischem Wort und stellt in einem Liter Wasser aufgelöst eine 5« wirkungsvolle Nutrienslösung dar.

Tabelle I

Tripeptide Menge (mg)

Glywin-Ieucin-Ieucln 77

Glycln-isoleucln-lsoleucin 59

jf Glycin-valin-valln 70

Glycln-threonln-threonln 53

Glycin-methlonin-methlonln 71

Glycin-phenylalanln-phenylalanin 75

Glycln-lysln-lysln 57

H Glycln-tryptophan-tryptophan 21

i§ Glycin-alanln-alanln 367

|| Die ersten acht Tripeptide, die In Tabelle I aufgeführt sind, enthalten die essentiellen Aminosäuren. Das

TrlDeotld-Glvcln-alanln-alanln erfüllt den Bedarf an nicht essentiellen Aminosäuren.

Zur Erläuterung des Begriffes N-terminale Gruppe sei die Strukturformel für das erstgenannte Tripeptid. d. h. Glycin-leucin-leucin, gezeigt.

O O O

HH₃N-Ch₂-C-NH-CH-C-NH-CH-CO-D

J-C₄H₇ i—C₄H₇

Il

wobei die Glycingruppe H₃N—CH₂C— die N-terminale Gruppe in dem Tripeptid bildet.

Beispiel 2

Eine Zusammensetzung von Dipeptiden ist in Tabelle II zur Herstellung von einem Liter einer wäßrigen Lösung von Dipeptiden zusammengestellt, die den täglichen Bedarf eines Menschen an Aminosäuren erfüllt. Die Dipeptide enthalten den Glycinrest als N-terminale Gruppe.

Tabeüe ίΐ

Dipeptide Menge (g)

Glycin-isoieucin 2,5

Glycin-leucin 3,5

Glycin-lysin 3,i

Glycin-methionin 3,2

Glycin-pher.ylalanin 3,3

^;i1 Glycin-threonin 1,6

Glycin-tryptophan 0,63

Glycin-valin 2,5

Glycin-arginin 5,9

Glycin-histidln 1,5

^!' Glycin-alanin 5,4

Glycin-Glutaminsäure 6,9

Glycin-prolln 5,8

Die Oligopeptide werden meist zusammen mit anderen Nährstoffen, z. B. mit üblichen Dosen von Vitaminen,

■*" Fetten, Polyolen, Glukose, Oligosacchariden, Mineralen und Spurenelementen oral eingenommen. Bei parenteraler Verabreichung kann die Oligopeptid-Lösung über ein: Y-Verblndung mit einer Zuleitung für eine Glukose-Lösung oder eine andere parenterale Lösung zusammengeführt und dann appliziert werden. Gemeinsame parenterale Verabreichung von Lösungen, die die Oligopeptide und Polyole enthalten, sind besonders wirksam und nützlich. Bevorzugte Polyole sind Kohlenhydratalkohole, wie z. B. Sorbit und Xylit. Derartige Lösungen können

-·> erhitzt werden, ohne daß unerwünschte Reaktionen zwischen den Polyolen und den Ollgopeptiden auftreten. Dadurch unterscheiden sie sich von solchen Lösungen, die Glukose und andere Oligopeptide enthalten, die miteinander reagieren können.

In der medizinischen Praxis ergeben sich häufig Situationen, bei denen Patienten nicht in der Lage sind, ihren täglichen Bedarf an Nährstoffen durch orale Einnahme zu decken. Die Entwicklung der vollständigen parentera-

^Sl) len Verabreichung durch Dudrick und Mitarbeiter (Dudrick et al. Surgery 64: S. 134-142, 1968) hatte eine Möglichkeit geschaffen, ausreichende Energie und Nährstoffmengen Intravenös zu verabreichen. Die Intravenösen Lösungen werden hierbei jedoch häufig aus freien Aminosäuren hergestellt, die diese Lösungen hypertonisch machen. Die Lösungen müssen daher durch Katheder eingegeben werden, die in großen Zentralvenen angeordnet sind, was sehr häufig einen operativen Eingriff erforderlich macht. Ernsthafte Komplikationen, wie

^ Infektionen, sind beobachtet worden, die mit dieser Methode der paren'.eralen Verabreichung verbunden sind. Darüber hinaus können ernsthafte Komplikationen als Folge einer Infusion von hypertonischen Lösunsen auftreten, z. B. Thromboser, der Vene, Dehydratatlon und sogar Koma. Die Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Oligopeptide anstelle· von freien Aminosäuren ermöglicht nun die Zufuhr der gleichen Menge der Aminosäuren In Lösungen, die nicht hypertonisch sind und daher .n periphere Venen eingegeben werden

''" können, so daß ein operativer Eingriff nicht notwendig ist. Hierbei soll die Konzentration der Oligopeptide so sein, daß die Aminosäureverbindung der Lösung ähnlich der Aminosäureverbindung der üblicherweise benutzten freien Aminosäurelösung Ist, was sich als ausreichend zur Aufrechterhaltung der Proteintrr<ährung erwiesen hat.

Die intravenöse Injektion von Oligopeptlden führt zu einer Erhöhung der Insulinabgabe, verglichen mit der

'¹^ Abgabe, die hei Intravenöser Injektion entsprechender freier Aminosäuren auftritt. Die Oligopeptide verschwinden schnell im Blut nach der intravenösen Injektion, was anzeigt, daß sie auch schnell resorbiert und abgebaut werden. Die Geschwindigkeit der Verwertung ist besonders hoch im Nierengewebe, weniger schnell im Muskel-

Claims

Patentansprüche:

1. Wäßrige Oligopeptide enthaltende Nutrienslösung, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens * zwei unterschiedliche Di- und/oder Tripeptide mit je einem einzigen N-terminaien Glycinrest vorhanden

2. Nutriens-Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Di- und/oder Tripeptide in einer Menge von I bis 20 Gew.-°_u enthalten sind.

3. Nutriens-Lösung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung eine '^!· physiologisch verträgliche elektrolytische Lösung ist.

4. Nutriens-Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tripeptide Giycin-Leucin-Leucin, Glycin-lsoleucin-lsoleucin, Giycin-Vaiin-Valin, Giycin-Threonin-Threonin, Giycin-Methionin-Methionin, Glycin-Phenylalanin-Phenylalanin, Glycin-Lysin-Lysin oder Glycin-Tryptophan-Tryptophan enthält.

·-

5. Nutriens-Lösung nach den Ansprüchen I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dipeptide Glycin-

Isoleucin, Glycin-Leucin, Glycin-Lysin. Glycin-Methionin, Glycin-Phenylalanin, Glycin-Threonin, Glycin-

Tryptophan oder Glycin-Valin enthält.

6. Nutriens-Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weitere Nu.iimente

Fette, Polyole, Glukose, Oligosaccaride, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine enthält.
^:"

7. Nutriens-Lösung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Polyol ein Kohlenhydrat-AIko-

ho!, vorzugsweise Sorbit oder Xylit enthält.

8. Nutriens-Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oligopeptide mit Aminosäureresten aller essentiellen Aminosäuren enthält.

9. Nutriens-Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 8. dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Oligopeptid mit nicht-essentiellen Aminosäureresten enthält.