EP0625313B1 - Hochkalorische, niederosmolare Lösung zur totalen parenteralen Ernährung durch periphervenöse Applikation - Google Patents

Hochkalorische, niederosmolare Lösung zur totalen parenteralen Ernährung durch periphervenöse Applikation Download PDF

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EP0625313B1
EP0625313B1 EP94107191A EP94107191A EP0625313B1 EP 0625313 B1 EP0625313 B1 EP 0625313B1 EP 94107191 A EP94107191 A EP 94107191A EP 94107191 A EP94107191 A EP 94107191A EP 0625313 B1 EP0625313 B1 EP 0625313B1
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EP94107191A
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EP0625313A1 (de
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Dr. Klaus Sommermeyer
Burghard Prof.Dr. Weidler
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Fresenius SE and Co KGaA
Original Assignee
Fresenius SE and Co KGaA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a high-calorie, low-osmolar Solution for total parenteral nutrition through peripheral venous application with an osmolarity of at least 900 mosmol / l, containing amino acids, Carbohydrates, fat and electrolytes.
  • Such high-calorie mixtures which also contain all the building blocks necessary for nutrition, such as Glucose, fat, amino acids and electrolytes, optionally supplemented by Trace elements and vitamins need to be passed through a central catheter Blood vessels are applied, immediately after the mixture Blood has reached an intensive mixing of the mixture with the Bloodstream takes place, so that their greater osmolarity is no longer negative can impact.
  • Necessary prerequisite for this type of application Food is, however, that a catheter is placed beforehand, which in turn is a relatively critical surgical intervention.
  • intervention is particularly reluctant performed who is not anyway due to other medical Indications a central venous access is needed. In smaller ones It is therefore cheaper for hospitals to provide patients with peripheral venous routes to nourish. Peripheral venous application of the food is also for outpatients significantly more beneficial.
  • a known product for total parenteral nutrition suitable for peripheral venous administration is, for example, Vitrimix KV R from Kabi Pharma, which consists of Intralipid R 20% and Vamin R with glucose and has an osmolarity of 960 mosmol / l. The pH of this product is 5.2.
  • the object of the present invention is a high-calorie low-osmolar Provide solution for total parenteral nutrition, all for that Contains nutrients necessary and yet applied peripherally can be without the previously with the peripheral venous application associated disadvantages in the form of vein irritation and phlebitis occur.
  • the osmolarity of the solution according to the invention is at least 900 mosmol / l, suitably 900 to 1,400 mosmol / l, preferably 900 to 1,100 mosmol / l and in particular 900 to 1,000 mosmol / l.
  • pH value in the neutral range is a pH value around pH 7, i.e. pH 6.5 understood to 7.5 as it exists in the physiological range.
  • the amino acid solution contains everything necessary for daily needs Amino acids, the amino acids partly in the form of peptides, preferably dipeptides, e.g. L-alanine-L-glutamine, glycine-L-tyrosine etc. can be present. Some of the required may also be present in the amino acid solution Electrolytes may be included. There is preferably one in the amino acid solution Phosphate content, e.g. contained in the form of sodium glycerophosphate. Preferably used to reduce the osmolarity of the electrolytes polyvalent anions of organic acids, e.g. of L-malic acid.
  • An example of a suitable composition of the amino acid solution is as follows: L-arginine 12.0 g / l 68.9 mmol / l L-isoleucine 5 g / l 38.11 mmol / l L-leucine 7.4 g / l 56.4 mmol / l L-valine 6.20 g / l 52.9 mmol / l L-methionine 4.324 g / l 28.98 mmol / l L-phenylalanine 3.573 g / l 21.63 mmol / l L-threonine 4.40 g / l 36.94 mmol / l L-alanyl-L-glutamine 20.0 g / l 92.1 mmol / l L-proline 11.0 g / l 95.6 mmol / l L-serine 5.0 g / l 47.57 mmol / l L
  • the glucose solution suitably contains the need for glucose and other necessary electrolytes.
  • An example of a suitable composition of this glucose solution is as follows: Glucose monohydrate for injections 275.0 g / l 1,387 mmol / l Calcium chloride x 2H 2 O 0.917 g / l 6.24 mmol / l Potassium chloride 2.471 g / l 33.13 mmol / l Magnesium chloride x 6H 2 O 1.269 g / l 6.24 mmol / l Zinc chloride 0.00844 g / l 0.0619 mmol / l Water for injections 817 ml
  • the Glucose may be partially replaced by maltose.
  • Any common parenteral nutrition is suitable as a fat emulsion fat emulsion used with the proviso that it contains no glycerol. If necessary, can be used for stabilization in the invention Fat emulsion small amounts of amino acids, e.g. Glycine may be included.
  • composition of a suitable fat emulsion is as follows: Soy 200.0 g / l Oleic acid sodium salt 0.30 g / l 0.985 mmol Eilecithin (from Lipoid KG, Ludwigshafen) 12.00 g / l Water for injections 770 ml
  • solutions according to the invention can, if appropriate, conventional auxiliaries and Contain additives.
  • these partial solutions are separated from each other stored and stored in suitable containers or containers, e.g. in vessels or containers made of glass or plastics used for storing liquids are suitable for medical purposes.
  • the Amino acid solution and the glucose solution as explained above in a double chamber system can be the fat emulsion either added via a bottle to be provided or via another bag be, these solutions immediately after mixing peripheral venous be applied.
  • the further bag is preferably with oxygen barrier layers, optionally also equipped with oxygen absorbents.
  • As Material for this additional bag is each suitable for storing Fat emulsions known material.
  • the solution according to the invention represents a fully balanced diet. It is despite a high osmolarity well tolerated by the peripheral vein and has none, in Compared to an isotonic saline solution, increased side effect rate in with regard to vein tolerance.
  • the solution according to the invention is also the total parenteral nutrition of outpatients and inpatients in small hospitals without complication and without the need to set a central Allows catheters.
  • Another solution according to the invention was prepared by in the same way as described in Example 1, the amino acid solution which Made glucose solution and the fat emulsion and each other before use mixed, with the exception that 750 ml of that used in Example 1 Amino acid solution brought into and into a compartment of the double chamber bag another compartment of the double chamber bag 1050 ml one Glucose solution with an electrolyte content as in the glucose solution according to Example 1 was applied, but in 1050 ml of the Glucose solution 300 g of glucose were included. To make the Solution according to the invention were 500 ml of the solution in Example as a further partial solution 1 fat emulsion used, which contained 100 g of fat, used.
  • the solution according to the invention obtained after mixing these partial solutions had a pH of 6.6 to 7.2 and an osmolarity of 1241 mosmol / l.
  • Example 1 Preparation of a further solution according to the invention: the method of Example 1 was repeated with the exception that 750 ml of that in Example 1 used amino acid solution, 1050 ml of a glucose solution, the same Electrolyte content as the glucose solution according to Example 1, but 250 g Contained glucose in 1050 ml of solution, and 500 ml of the 20% fat emulsion as it was used according to Example 1, mixed together. As in example 1 These individual partial solutions were also described here until they were mixed stored separately, the amino acid solution and the Glucose solution in the two compartments of a double chamber bag were arranged.
  • the solution according to the invention obtained had a pH of 6.6 to 7.2 and an osmolarity of 962 mosmol / l.

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine hochkalorische, niederosmolare Lösung zur totalen parenteralen Ernährung durch periphervenöse Applikation mit einer Osmolarität von mindestens 900 mosmol/l, enthaltend Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fett und Elektrolyte.
Unter parenteraler Ernährung wird die Zufuhr von Nährstoffen auf intravenösem Wege, also unter Umgehung der Verdauung und Resorption im Magen-Darm-Trakt verstanden. Bei der totalen parenteralen Ernährung werden hochkalorische Lösungen verwendet, die mehrere Energieträger enthalten. Die periphervenöse Applikation von hochkalorischen Mischungen, die eine theoretische Osmolarität von über 900 mosmol aufweisen, zur totalen parenteralen Ernährung ist jedoch aufgrund der hierbei auftretenden Nebenwirkungen in Form von Venenreizungen und Venenentzündungen nicht empfohlen. Solche hochkalorischen Mischungen, die im übrigen alle für die Ernährung notwendigen Bausteine enthalten, wie Glukose, Fett, Aminosäuren und Elektrolyte, gegebenenfalls ergänzt durch Spurenelemente und Vitamine, müssen über einen zentralen Katheter in große Blutgefäße appliziert werden, wobei unmittelbar nachdem die Mischung die Blutbahn erreicht hat, eine intensive Durchmischung der Mischung mit der Blutbahn erfolgt, so daß sich deren größere Osmolarität nicht mehr negativ auswirken kann. Notwendige Voraussetzung für diese Applikationsweise der Nahrung ist jedoch, daß vorher ein Katheter gesetzt wird, was wiederum einen relativ kritischen operativen Eingriff erforderlich macht. Ein solcher operativer Eingriff wird gemäß üblicher Praxis in Krankenhäusern insbesondere dann ungern durchgeführt, wem nicht ohnehin aufgrund von anderen medizinischen Indikationen ein zentralvenöser Zugang benötigt wird. In kleineren Krankenhäusern ist es daher günstiger, die Patienten auf periphervenösem Wege zu ernähren. Eine periphervenöse Applikation der Nahrung ist auch für ambulante Patienten erheblich vorteilhafter.
Ein für die periphervenöse Verabreichung geeignetes bekanntes Produkt zur totalen parenteralen Ernährung ist z.B. Vitrimix KVR der Firma Kabi Pharma, das aus IntralipidR 20% und VaminR mit Glukose besteht und eine Osmolarität von 960 mosmol/l besitzt. Der pH-Wert dieses Produktes beträgt 5,2.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine hochkalorische niederosmolare Lösung für die totale parenterale Ernährung bereitzustellen, die alle für die Ernährung notwendigen Bestandteile enthält und dennoch periphervenös appliziert werden kann, ohne daß die bisher mit der periphervenösen Applikation verbundenen Nachteile in Form von Venenreizung und Venenentzündung auftreten.
Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß diese Aufgabe mit einer Lösung der eingangs genannten Art gelöst werden kann, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie glycerinfrei ist und einen pH-Wert im neutralen Bereich aufweist. Die erfindungsgemäßen Lösungen weisen für die periphere Applikation gute Verträglichkeit auf und sind verträglicher als das bekannte, vorstehend genannte Produkt, das gegenüber der erfindungsgemäßen Lösung einen pH-Wert von 5,2 aufweist und Glycerin enthält sowie frei von Phosphat ist.
Die Osmolarität der erfindungsgemäßen Lösung beträgt mindestens 900 mosmol/l, geeigneterweise 900 bis 1.400 mosmol/l, vorzugsweise 900 bis 1.100 mosmol/l und insbesondere 900 bis 1.000 mosmol/l.
Unter "pH-Wert im neutralen Bereich" wird ein pH-Wert um pH 7, d.h. pH 6,5 bis 7,5 verstanden, wie er im physiologischen Bereich vorliegt.
Die erfindungsgemäße Lösung besteht aus 3 Teillösungen, d.h.
  • a) einer Aminosäurelösung,
  • b) einer Kohlenhydratlösung (vorzugsweise Glucoselösung) und
  • c) einer glycerinfreien Fettemulsion,
    • wobei diese Teillösungen unmittelbar vor der Applikation unter Bildung der erfindungsgemäßen Lösung miteinander vermischt werden. Die pH-Werte dieser Teillösungen werden erfindungsgemäß so aufeinander abgestimmt, daß die nach Vermischen dieser Teillösungen resultierende erfindungsgemäße Lösung, die periphervenös appliziert wird, einen pH-Wert von etwa pH 7, z.B. einen pH-Wert von pH 6,6 bis 7,2 aufweist.
    Die Aminosäurelösung enthält alle für den täglichen Bedarf notwendigen Aminosäuren, wobei die Aminosäuren zum Teil in Form von Peptiden, vorzugsweise Dipeptiden, wie z.B. L-Alanin-L-Glutamin, Glycin-L-Tyrosin etc. vorliegen können. In der Aminosäurelösung kann auch ein Teil der erforderlichen Elektrolyte enthalten sein. Vorzugsweise ist in der Aminosäurelösung ein Phosphatanteil, z.B. in Form von Natrium-glycerophosphat enthalten. Vorzugsweise werden zur Verminderung der Osmolarität der Elektrolyte mehrwertige Anionen organischer Säuren, wie z.B. von L-Äpfelsäure eingesetzt.
    Ein Beispiel für eine geeignete Zusammensetzung der Aminosäurelösung ist folgende:
    L-Arginin 12,0 g/l 68,9 mmol/l
    L-Isoleucin 5 g/l 38,11 mmol/l
    L-Leucin 7,4 g/l 56,4 mmol/l
    L-Valin 6,20 g/l 52,9 mmol/l
    L-Methionin 4,324 g/l 28,98 mmol/l
    L-Phenylalanin 3,573 g/l 21,63 mmol/l
    L-Threonin 4,40 g/l 36,94 mmol/l
    L-Alanyl-L-Glutamin 20,0 g/l 92,1 mmol/l
    L-Prolin 11,0 g/l 95,6 mmol/l
    L-Serin 5,0 g/l 47,57 mmol/l
    L-Lysinhydrochlorid 8,25 g/l 45,16 mmol/l
    L-Histidin 3,0 g/l 19,33 mmol/l
    Glycin 6,0 g/l 79,9 mmol/l
    N-Acetyl-L-Tyrosin 2,067 g/l 9,26 mmol/l
    L-Asparaginsäure 2,20 g/l 16,53 mmol/l
    L-Tryptophan 2,0 g/l 9,79 mmol/l
    L-Äpfelsäure 5,50 g/l 41,01 mmol/l
    Natrium-glycerophosphat x 5 H2O 3,061 g/l 10,00 mmol/l
    Natriumhydroxid 1,6 g/l 40,00 mmol/l
    Kaliumhydroxid 85%ig 1,551 g/l 23,50 mmol/l
    Wasser für Injektionszwecke 922 ml,
    wobei die Gehalte der Aminosäuren um ± 20 % variieren können und auch andere physiologische Aminosäuren, wie z.B. Tyrosin, enthalten können. Gegebenenfalls können sich die Gehalte der Elektrolyte in ihren Relationen zueinander verschieben. Weiterhin ist auch die Aminosäurelösung ohne den Gehalt an L-Alanyl-L-Glutamin möglich.
    Die Glucoselösung enthält geeigneterweise den Bedarf an Glucose sowie weitere erforderliche Elektrolyte. Ein Beispiel für eine geeignete Zusammensetzung dieser Glucoselösung ist folgende:
    Glucosemonohydrat für Injektionszwecke 275,0 g/l 1.387 mmol/l
    Calciumchlorid x 2H2O 0,917 g/l 6,24 mmol/l
    Kaliumchlorid 2,471 g/l 33,13 mmol/l
    Magnesiumchlorid x 6H2O 1,269 g/l 6,24 mmol/l
    Zinkchlorid 0,00844 g/l 0,0619 mmol/l
    Wasser für Injektionszwecke 817 ml
    Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Glucose teilweise durch Maltose ersetzt sein.
    Als Fettemulsion geeignet ist jede übliche für die parenterale Ernährung eingesetzte Fettemulsion mit der Maßgabe, daß sie kein Glycerin enthält. Gegebenenfalls können zur Stabilisierung in der erfindungsgemäß einsetzbaren Fettemulsion geringe Mengen Aminosäuren, wie z.B. Glycin enthalten sein.
    Ein Beispiel für die Zusammensetzung einer geeigneten Fettemulsion ist folgende:
    Sojabohnenöl 200,0 g/l
    Ölsäure-Natriumsalz 0,30 g/l 0,985 mmol
    Eilecithin (der Fa. Lipoid KG, Ludwigshafen) 12,00 g/l
    Wasser für Injektionszwecke 770 ml
    Die erfindungsgemäßen Lösungen können gegebenenfalls übliche Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten.
    Bis zum Zeitpunkt des Vermischens dieser 3 Teillösungen, was unmittelbar vor Applikation erfolgt, werden diese Teillösungen getrennt voneinander in geeigneten Gefäßen oder Behältern aufbewahrt und gelagert, z.B. in Gefäßen oder Behältern aus Glas oder Kunststoffen, die zur Lagerung von Flüssigkeiten für medizinische Zwecke geeignet sind.
    Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform können die Aminosäurelösung und die Glucoselösung, wie sie vorstehend erläutert wurden, in einem Doppelkammersystem (z.B. einem Doppelkammerbeutel, wie er aus der EP 01 61 471 bekannt ist) angeordnet sein und kann die Fettemulsion entweder über eine bereitzustellende Flasche oder über einen weiteren Beutel beigefügt werden, wobei diese Lösungen unmittelbar nach dem Vermischen periphervenös appliziert werden. Vorzugsweise ist der weitere Beutel mit Sauerstoff-Sperrschichten, gegebenenfalls auch mit Sauerstoffabsorbentien ausgestattet. Als Material für diesen weiteren Beutel geeignet ist jedes zur Lagerung von Fettemulsionen bekanntes Material.
    Bevorzugt ist auch eine Ausführungsform, gemäß welcher die drei Teillösungen in drei Kompartimenten eines 3-Kammerbeutels angeordnet sind und ebenfalls - wie vorstehend für die Ausführungsform mit dem Doppelkammersystem beschrieben - erst unmittelbar vor Applikation miteinander vermischt werden.
    Bei der periphervenösen Applikation von hochkalorischen, niederosmolaren Lösungen zur totalen parenteralen Ernährung ist die Infusionsgeschwindigkeit der Lösung von Bedeutung. Bei Untersuchungen mit der erfindungsgemäßen Lösung wurde gefunden, daß mit dieser Lösung eine höhere Applikationsgeschwindigkeit toleriert wird, als der üblicherweise - bezogen auf Aminosäuren (0,1 g Aminosäuren/kg Körpergewicht · h) empfohlenen Geschwindigkeit entspricht.
    Die erfindungsgemäße Lösung stellt eine vollbilanzierte Nahrung dar. Sie ist trotz einer hohen Osmolarität periphervenös gut verträglich und weist keine, im Vergleich zu einer isotonen Kochsalzlösung, gesteigerte Nebenwirkungsrate in bezug auf die Venenverträglichkeit auf. Mit der erfindungsgemäßen Lösung kann eine totale parenterale Ernährung auf periphervenösem Weg ohne Auftreten der gefürchteten Venenreizung und Venenentzündung durchgeführt werden. Mit der erfindungsgemäßen Lösung ist auch die totale parenterale Ernährung von ambulanten Patienten sowie von stationären Patienten in kleinen Krankenhäusern ohne Komplikation und ohne die Notwendigkeit des Setzens eines zentralen Katheters ermöglicht.
    Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    Beispiel 1
    Herstellung einer erfindungsgemäßen Lösung. Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Lösung wurden eine Aminosäurelösung, eine Glucoselösung und eine Fettemulsion in folgender Weise hergestellt.
  • a) Herstellung der Aminosäurelösung In einem mit Stickstoff begasten Behälter wurden 922 ml Wasser für Injektionszwecke gebracht. Die Temperatur wurde zwischen 25 und 30°C gehalten, wobei so lange mit Stickstoff begast wurde, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l lag. Anschließend wurden unter Stickstoffbegasung und Lichtausschluß die folgenden Substanzen in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt und gelöst, wobei während des Lösens der Substanzen vom Boden aus mit Stickstoff begast wurde:
    L-Arginin 12,0 g/l 68,9 mmol/l
    L-Isoleucin 5 g/l 38,11 mmol/l
    L-Leucin 7,4 g/l 56,4 mmol/l
    L-Valin 6,20 g/l 52,9 mmol/l
    L-Methionin 4,324 g/l 28,98 mmol/l
    L-Phenylalanin 3,573 g/l 21,43 mmol/l
    L-Threonin 4,40 g/l 36,94 mmol/l
    L-Alanyl-L-Glutamin 20,0 g/l 92,1 mmol/l
    L-Prolin 11,0 g/l 95,6 mmol/l
    L-Serin 5,0 g/l 47,57 mmol/l
    L-Lysinhydrochlorid 8,25 g/l 45,16 mmol/l
    L-Histidin 3,0 g/l 19,33 mmol/l
    Glycin 6,0 g/l 79,9 mmol/l
    N-Acetyl-L-Tyrosin 2,067 g/l 9,26 mmol/l
    L-Asparaginsäure 2,20 g/l 16,53 mmol/l
    L-Äpfelsäure 5,50 g/l 41,01 mmol/l
    Natrium-glycerophosphat x 5 H2O 3,061 g/l 10,00 mmol/l
    Natriumhydroxid 1,6 g/l 40,00 mmol/l
    Kaliumhydroxid, 85%ig 1,551 g/l 23,50 mmol/l
    Eine notwendige Korrektur des pH-Wertes von 7,3 bis 7,5 wurde durch Natriumhydroxid bzw. L-Äpfelsäure erreicht. Nach vollständigem Lösen der genannten Substanzen und Reduzieren des Sauerstoffgehaltes auf < 0,1 mg/l wurden 2,00 g L-Tryptophan (9,79 mmol/l) zugesetzt und gelöst. Die Lösung wurde durch Membranvorfilter und anschließend über Membranfilter 0,2 µm filtriert. Anschließend wurden 1000 ml der Lösung in ein Kompartiment eines Doppelkammer-Verbundfolienbeutels aus Polyamid 6,6/Polyethylen (PA 6,6/PE) gefüllt und mit einem Konnektor verschlossen. Das Behältnis wurde vor direkter Lichteinwirkung geschützt und vor Abfüllung wurde mit Stickstoff begast, damit der Sauerstoffgehalt der Lösung unter 0,1 mg/l lag.Die Sterilisation erfolgte bei 121°C.
    Der pH-Wert der Lösung betrug vor der Sterilisation 7,3 bis 7,5
    und nach der Sterilisation 7,3 bis 7,5.
    Dichte: 1,033 - 1,036 - 1,039.
    Osmolarität: 899 mosmol/l.
  • b) Herstellung der Glucoselösung In 817 ml Wasser für Injektionszwecke wurden die folgenden Substanzen in der angegebenen Reihenfolge unter Rühren gelöst.
    Glucosemonohydrat für 275,0 g/l 1.387 mmol/l
    Calciumchlorid x 2H2O 0,917 g/l 6,24 mmol/l
    Kaliumchlorid 2,471 g/l 33,13 mmol/l
    Magnesiumchlorid x 6H2O 1,269 g/l 6,24 mmol/l
    Zinkchlorid 0,00844 g/l 0,0619 mmol/l
    Eine notwendige Korrektur des pH-Wertes von 4,5 bis 5,0 wurde mittels 25%iger Salzsäure durchgeführt. Die erhaltene Lösung wurde durch Membranvorfilter und anschließend über Membranfilter 0,2 µm filtriert. 800 ml der erhaltenen Lösung wurden in das 2. Kompartiment des Doppelkammer-Verbundfolienbeutels aus PA 6,6/PE gefüllt und verschlossen. Nach der Sterilisation wurde der trockene Beutel mit einem Umbeutel aus PE/PA 6,6 versehen.Die Sterilisation erfolgte bei 121°C.
    Der pH-Wert vor der Sterilisation: 4,5 bis 5,0
    nach der Sterilisation: 3,5 bis 5,5
    Dichte: 1,092 - 1,095 - 1,098
    Osmolarität: 1.491 mosmol/l
  • c) Herstellung der Fettemulsion 169,7 ml Wasser für Injektionszwecke wurden in einem mit Stickstoff begasten Behälter gebracht. Die Temperatur wurde bei 55-60°C gehalten. Das Wasser wurde so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l lag. Unter Stickstoffbegasung wurden 12,00 g Eilecithin (Fa. Lipoid KG, Ludwigshafen) innerhalb von 2 min zugesetzt und bei laufendem grobem Ultra Turrax I und einem Rührer 15 min zerkleinert. In einen weiteren mit Stickstoff begasten Behälter wurden 75 ml Wasser für Injektionszwecke gebracht, wobei die Temperatur bei 55-60°C gehalten wurde. Es wurde so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l lag. Anschließend wurden 0,30 g Ölsäure-Natriumsalz (Fa. Fresenius) zugesetzt und langsam unter Rühren gelöst. Die 55-60°C warme Lösung wurde mit Stickstoffdruck innerhalb von 10 min durch ein 0,2 µm Membranfilter in den ersten, Lecithin enthaltenden Behälter gebracht. Unter Stickstoffbegasung wurden 200,0 g Sojabohnenöl auf 55-60°C erwärmt und durch ein Nylonmembranfilter 0,2 µm innerhalb von 20-25 min bei laufendem feinem und grobem Ultra Turrax und Rührwerk in den die Mischung enthaltenden Behälter gebracht. Nach beendeter Zugabe des Sojabohnenöles wurde die Rohemulsion 25 min weiter emulgiert. Die Temperatur der Rohemulsion betrug 60-65°C, wobei während der Herstellung der Rohemulsion ständig mit Stickstoff überlagert wurde. Nach Abschalten des Ultra Turrax wurde die Rohemulsion unter leichtem Rühren durch ein Membranfilter (40 µm) mit ca. 0,5 bar Stickstoff in den 2-Stufen-Homogenisator (400 bar 1. Stufe, 100 bar 2. Stufe) gebracht. Der erforderliche Homogenisierungsdruck wurde mit heißem Destillat über einen Bypass erreicht und anschließend wurde auf Emulsion umgeschaltet. Die Temperatur nach dem ersten Homogenisierschritt betrug 70-75°C, die Temperatur nach dem zweiten Homogenisierschritt 75-80°C. Die Lösung wurde auf 70-75°C abgekühlt. Der Behälter wurde nur mit Stickstoff überschichtet (nicht durchgeblasen), und gelegentlich wurde langsam umgerührt. Die Temperatur nach dem dritten Homogenisierschritt betrug 75-80°C, wonach die Lösung auf 70-75°C abgekühlt wurde.Nach dem vierten Homogenisierschritt (Temperatur 80-85°C) wurde die Lösung so stark wie möglich abgekühlt und in eine Vorlage aus 525 ml auf 12-15°C abgekühltem, sauerstoffreiem destillierten Wasser gebracht. Während des Einlaufens der 4-fach homogenisierten Emulsion wurde nicht weiter mit Stickstoff begast, sondern nur mit Stickstoff überschichtet, gelegentlich wurde langsam gerührt. Es wurde auf 8-9°C gekühlt. Eine Korrektur des pH-Wertes von 8,7 bis 8,8 erfolgte mittels einer ca. 5%igen Natriumhydroxidlösung (Lösung in Wasser für Injektionszwecke, die durch ein Membranfilter 0,2 µm filtriert wurde). Nach Erreichen der Kühltemperatur wurde das Rühren beendet. Vor Abfüllen der Emulsion in farblose Glasbehälter für Infusionszubereitungen wurde die Emulsion durch Membranfilter (2-8 µm) filtriert. Die gefüllten Flaschen wurden vor dem Verschließen einer fraktionierten Begasung (Vakuum-Stickstoff-Vakuum-Stickstoff-Vakuum 0,420 bar als Enddruck) unterworfen, wobei der Sauerstoffgehalt im Gasraum nach der fraktionierten Begasung < 0,1 mg/l in der Lösung und < 0,3 Vol.% im Gasraum betrug. Die Lösung wurde vor Licht und Sauerstoffeinwirkung geschützt aufbewahrt.Sterilisation in Glasflaschen: bei Rotation 121°C
    pH-Wert vor der Sterilisation: 8,7 bis 8,8
    nach der Sterilisation: 7,5 bis 8,7
    Dichte: 0,979 - 0,982 - 0, 985
    Osmolarität: ca. 0 mosmol/l.
  • d) Herstellung der erfindungemäßen Lösung In einem Doppelkammerbeutel, der vorstehend genannten Art, bei dem in einem Kompartement 1.000 ml der Aminosäurelösung untergebracht waren und in dem zweitem Kompartement 800 ml der Glucoselösung untergebracht waren, wurden zunächst die beiden Lösungen (Aminosäurelösung und Glucoselösung) miteinander vermischt und anschließend wurden 500 ml der Fettemulsion diesem Gemisch aus Aminosäurelösung und Glucoselösung zugesetzt. 1.000 ml der so erhaltenen anwendungsfertigen erfindungemäßen Lösung hatten die folgende Zusammensetzung:
    L-Arginin 5,217 g/l 29,95 mmol/l
    L-Isoleucin 2,174 g/l 16,57 mmol/l
    L-Leucin 3,217 g/l 24,52 mmol/l
    L-Valin 2,696 g/l 23,00 mmol/l
    L-Methionin 1,88 g/l 12,6 mmol/l
    L-Phenylalanin 1,553 g/l 9,4 mmol/l
    L-Threonin 1,913 g/l 16,06 mmol/l
    L-Alanyl-L-Glutamin 8,7 g/l 40,06 mmol/l
    L-Prolin 4,783 g/l 41,56 mmol/l
    L-Serin 2,174 g/l 20,69 mmol/l
    L-Lysinhydrochlorid 3,587 g/l 19,63 mmol/l
    L-Histidin 1,304 g/l 8,4 mmol/l
    Glycin 2,609 g/l 34,74 mmol/l
    N-Acetyl-L-Tyrosin 0,899 g/l 4,028 mmol/l
    L-Asparaginsäure 0,957 g/l 7,19 mmol/l
    L-Tryptophan 0,87 g/l 4,261 mmol/l
    L-Äpfelsäure 2,391 g/l 17,83 mmol/l
    Natrium-glycerophosphat x 5 H2O 1,331 g/l 4,348 mmol/l
    Natriumhydroxid 0,696 g/l 17,40 mmol/l
    Kaliumhydroxid 85%ig 0,675 g/l 10,22 mmol/l
    Glucosemonohydrat für Injektionszwecke 95,7 g/l 482,8 mmol/l
    Calciumchlorid x 2H2O 0,319 g/l 2,17 mmol/l
    Kaliumchlorid 0,8594 g/l 11,52 mmol/l
    Magnesiumchlorid x 6H2O 0,4412 g/l 2,17 mmol/l
    Zinkchlorid 0,002935 g/l 0,02153 mmol/l
    Sojabohnenöl 43,48 g/l
    Ölsäure-Natriumsalz (Fa. Fresenius) 0,0652 g/l 0,2141 mmol
    Eilecithin (Fa. Lipoid KG, Ludwigshafen) 2,609 g/l
    Wasser für Injektionszwecke als Rest
    pH-Wert: 6,6 bis 7,2
    Dichte: 1,042 - 1,045 - 1,048
    Osmolarität: 910 mosmol/l
    Titrationsacidität: 3,0 bis 11,0 mmol NaOH/l Bei Untersuchungen an Probanden unter Verwendung der so hergestellten erfindungsgemäßen Lösung wurde die Infusionsgeschwindigkeit so gewählt, daß sie unter Bezug auf die Verwerung der Kalorien in Form von Glucose, Fett und Aminosäuren, d.h. unter Berücksichtigung der Metabolisierungsraten, die maximale tolerierbare Geschwindigkeit darstellte. Es wurde ein hervorragendes Ergebnis erreicht. Die Applikationsgeschwindigkeit betrug 0,2 g Aminosäuren/kg Körpergewicht · h. Dies entspricht der doppelten Geschwindigkeit, die üblicherweise - bezogen auf Aminosäuren - empfohlen wird (0,1 g/kg Körpergewicht · h).
    • Beispiel 2
    Eine weitere erfindungsgemäße Lösung wurde dadurch hergestellt, daß man in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, die Aminosäurelösung, die Glucoselösung und die Fettemulsion herstellte und miteinander vor Verwendung vermischte, mit der Ausnahme, daß man 750 ml der in Beispiel 1 verwendeten Aminosäurelösung in ein Kompartiment des Doppelkammerbeutels brachte und in einem weiteren Kompartiment des Doppelkammerbeutels 1050 ml einer Glucoselösung mit einem Elektrolytgehalt, wie er in der Glucoselösung gemäß Beispiel 1 angewandt wurde, anordnete, wobei jedoch in 1050 ml der Glucoselösung 300 g Glucose enthalten waren. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung wurden als weitere Teillösung 500 ml der in Beispiel 1 verwendeten Fettemulsion, die 100 g Fett enthielten, eingesetzt.
    Die nach Vermischen dieser Teillösungen erhaltene erfindungsgemäße Lösung besaß einen pH-Wert von 6,6 bis 7,2 und eine Osmolarität von 1241 mosmol/l.
    Beispiel 3
    Herstellung einer weiteren erfindungsgemäßen Lösung: Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 750 ml der in Beispiel 1 verwendeten Aminosäurelösung, 1050 ml einer Glucoselösung, die den gleichen Elektrolytgehalt wie die Glucoselösung gemäß Beispiel 1 aufwies, jedoch 250 g Glucose in 1050 ml Lösung enthielt, und 500 ml der 20 %igen Fettemulsion, wie sie gemäß Beispiel 1 verwendet wurde, miteinander vermischte. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden auch hier diese einzelnen Teillösungen bis zum Vermischen getrennt voneinander aufbewahrt, wobei die Aminosäurelösung und die Glucoselösung in den beiden Kompartimenten eines Doppelkammerbeutels angeordnet waren.
    Die erhaltene erfindungsgemäße Lösung hatte einen pH-Wert von 6,6 bis 7,2 und eine Osmolarität von 962 mosmol/l.

    Claims (9)

    1. Hochkalorische, niederosmolare Lösung zur totalen parenteralen Ernährung durch periphervenöse Applikation mit Osmolarität von mindestens 900 mosmol/l enthaltend Aminosäuren, Kohlenhydrate, Fett und Elektrolyte, dadurch gekennzeichnet, daß sie glycerinfrei ist und einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,5 aufweist.
    2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmolarität im Bereich von 900 bis 1.400 mosmol/l liegt.
    3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmolarität im Bereich von 900 bis 1.100 mosmol/l liegt.
    4. Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmolarität im Bereich von 900 bis 1.000 mosmol/l liegt.
    5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
      a) einer Aminosäurelösung mit Elektrolyten als erste Teillösung,
      b) einer Kohlenhydratlösung mit Elektrolyten als zweite Teillösung und
      c) einer glycerinfreien Fettemulsion als dritte Teillösung, die unmittelbar vor Applikation miteinander vermischt werden, besteht.
    6. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kohlenhydratlösung Glucose und/oder Maltose aufweist.
    7. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurelösung und/oder die Kohlenhydratlösung mehrwertige Anionen organischer Säuren enthält.
    8. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Peptid oder mehrere Peptide, insbesondere Dipeptide als Aminosäurekomponente enthält.
    9. Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie L-Alanyl-L-Glutamin und/oder Glycyl-L-Tyrosin enthält.
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    Opponent name: B. BRAUN MELSUNGEN AKTIENGESELLSCHAFT

    Effective date: 19990701