DE2433173B2

DE2433173B2 - Verwendung von Cholansäurederivaten

Info

Publication number: DE2433173B2
Application number: DE2433173A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. 8520 Erlangen Fekl; Helmut 8510 Fuerth Mader; Klaus Prof. Dr.Med. 6000 Frankfurt Schultis
Original assignee: J Pfrimmer und Co GmbH and Co KG
Current assignee: J Pfrimmer und Co GmbH and Co KG
Priority date: 1974-07-10
Filing date: 1974-07-10
Publication date: 1978-11-09
Also published as: DE2433173A1; GB1502929A; FR2277594B1; ZA754014B; FR2277594A1; US4005190A; CA1039190A; DE2433173C3

Description

Die parenterale Ernährung mit Lösungen von Aminosäuren und Kohlenhydraten wird seit langem angewendet. Die Versorgung des Organismus mit Fetten ist bei parenteraler Applikation noch problematisch, da diese bis jetzt nur in Form von Fettemulsionen infundiert werden können, wobei Lecithin als Emulsion verwendet werden kann, wie dies in der DT-PS 1 049540 beschrieben ist. Gemäß der DT-AS

1 249454 werden hierbei als Emulgatoren für das Sojabohnenöl auch Eiphosphatide verwendet, während man bei der Fettemulsion, wie sie in der US-PS

2 728 706 beschrieben ist, Gelatine oder Mono- und Diglyceride von Fettsäuren als Emulgatoren benützt hat. Bekannt ist auch u. a. aus dor DT-AS 1792294, daß in der Infusionslösung außer dem emulgierten Fett essentielle Aminosäuren vorhanden sein können sowie Glycerin und andere höhere Polyalkohole, wie Sorbit oder Xylit. Gemäß der DT-AS 1934 317 sollen bei der Herstellung dieser Infusionszubereitungen die löslichen Bestandteile in Form ihrer wäßrigen Lösung und die Fettemulsion jeweils für sich sterilisiert und dann erst miteinander gemischt werden.

Derartige Fettemulsionen können bei ihrer Applikation jedoch verschiedene akute unerwünschte Effekte zeigen, wie z. B. thermogene und pyrogene Reaktionen mit Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen und dergleichen unangenehmen Folgeerscheinungen. Auch wurden häufig Kolloidreaktionen wie Brustschmerzen, Cyanose u. ä. beobachtet. Darüber hinaus sind die Haltbarkeiten dieser Präparate auf Grund physikalischer Einflüsse, die zu Agglomerationen der Fett- oder ölteüchen der Dispersion oder Emulsion beim Lagern führen können, relativ gering. Die Lagerbedingungen müssen meist auf ca. 4° C limitiert werden. Eine einwandfreie Begutachtung der Emulsionen vor ihrer Verwendung ist auf Grund der Undurchsichtigkeit der Infusionsflüssigkeit erschwert oder unmöglich.

Der Bedarf an bestimmten essentiellen Fettsäuren in der Ernährung des Menschen ist bereits seit langem bekannt. Bereits 1929 beobachteten Burr und Burr (A new deficiency disease produced by the rigid exclusion of fat from the diet, J. Biol. Chem. 82 [1929], 345) im Tierversuch bei fettfreier Ernährung schwere Wachstumsstörungen und andere krankhafte Veränderungen, insbesondere an Haaren und Haut. Die SvmDtome verschwanden nach Verabreichung von

Linolsäure. Auch andere Erkrankungen sind auf den Mangel an essentiellen Fettsäuren zurückzuführen. Bei Patienten mit posttraumatischer und postoperativer Katabolie konnte ein starker Abfall an essentiellen Fettsäuren im Serum bereits innerhalb von wenigen Tagen beobachtet werden, wie der Arbeit von U. Tr ο Π und P. Rittmeyer in Infusionstherapie, Heft 3, Seite 230 (1974) zu entnehmen ist. Es ist daher notwendig, daß bei einer parenteralen Ernährung nicht nur übliche Fette und öle zugeführt werden, sondern auch essentielle Fettsäuren. Es ist zwar bekannt, daß Lecithin mit Polyolen in äthanolischer Lösung unter Rückfluß zu wasserlöslichen Verbindungen umgesetzt werden kann (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Aulendorf 1971, S. 333). Doch werden im Gegensatz zur erfindungsgemäßen Verwendung hierbei Reaktionsprodukte erhalten, die nicht mehr den für die parenterale Ernährung erwünschten natürlichen Phosphatiden entsprechen

Es wurde nun festgestellt, daß durch Verwendung von 3a,12a-Dihydroxy-5ö-cholansäure und/oder 3a,7ct,12a-Trihydroxy-5/?-cholansäure oder deren Salzen sich Infusionslösungen für die parenterale Ernährung herstellen lassen, die neben Aminosäuren, Äthanol, physiologisch verträglichen Polyolen, Mineralien, fett- und wasserlöslichen Vitaminen und Phosphatiden mit zum Teil essentiellen Fettsäuren, enthalten. In bevorzugter Weise wird noch zusätzlich die Komponente Linolsäure verwendet.

Mit der vorliegenden Erfindung wird eine Zubereitung in Form einer Lösung für die totale parenterale Ernährung zur Verfügung gestellt, die die vorhandene Medikationslücke schließt und überraschenderweise alle Bedürfnisse der parenteralen Ernährung erfüllt, indem sie alle hier erforderlichen Substrate in klarer, steriler und pyrogenfreier Lösung nebeneinander enthält. Der Eiweißbedarf wird durch ein geeignetes Gemisch an Aminosäuren, der Kohlenhydratebedarf vorzugsweise durch Polyole wie Xylit, Sorbit oder Glycerin und der Bedarf an essentiellen Fettsäuren vorzugsweise durch die vorhandenen Phosphatide gedeckt. Als Phosphatide eignen sich u. a. die Cholinester der Diglyceridphosphorsäure (Lecithin), wobei vorzugsweise der ungesättigte Fettsäureanteil hoch liegen soll.

Die neue Infusionslösung enthält für die an sich wasserunlöslichen Fettkomponenten der Lösung als Lösungsvermittler eine ausreichende Menge an alkoholischen Verbindungen, wie Äthanol, bzw. physiologisch verträglichen Polyolen wie Propandiol und/oder Butandiol sowie erfindunggemäß die 3a,12a-Dihydroxy-5/3-cholansäure und die 3a,7a,12a-Trihydroxy-5j8-cholansäure oder deren Salze. Die Menge an Äthanol soll im allgemeinen hierbei 50 g je Liter nicht überschreiten, während die zweiwertigen Alkohole, d. h. Propandiol und Butandiol, einzeln oder zusammen bis zu einer Menge von 100 g je Liter Infusionslösung vorhanden sein können. Die vorhandenen Cholansäurederivate ermöglichen es, daß neben dem Lipid, vorzugsweise einem Phosphatid, auch freie Fettsäuren, insbesondere essentielle Fettsäuren, deren Esterverbindungen, wie Monoester, oder deren Salze sowie fettlösliche Vitamine, wie Vitamine A, E, D und K, in der Lösung vorhanden sein können, da diese Substanzen mit den Cholansäurederivaten in Gegenwart des Alkohols entsprechende wasserlösliche Molekülverbindungen bilden und somit diese Substanzen nunmehr auch Bestandteil der totalen pa-

renteralen Nährlösung werden können. Das Gewichtsverhältnis von Phosphatiden und Cholansäurederivaten soll in der Lösung etwa 1:1 bis 3:1 betragen.

Die essentielle Fettsäuren enthaltenden Phosphatide, die in einer Menge bis zu 50 g/i vorhanden sein können, werden durch Verwendung des Äthanols und der zweiwertigen Alkohole zusammen mit den Cholansäurederivaten in klarer Lösung gehalten, so daß hiermit erstmals eine Infusionslösung erhalten wird, die auch die Fettkomponenten in klarer Lösung enthält, und deshalb zur totalen parenteralen Ernährung der Patienten besonders geeignet ist.

Von besonderer Bedeutung ist, daß sowohl die erfindungsgemäß verwendeten Cholansäurederivate wie auch die alkoholischen Komponenten nicht nur als technische Hilfsstoffe anzusehen sind, sondern zusätzliche nützliche physiologische Effekte innerhalb der erfindungsgemäßen Infusionslösungen bringen und in den Stoffwechsel des Organismus einbezogen werden. Überraschenderweise ist die an üch vorhandene hämolysierende Wirkung der 3a,12a-Dihydroxy-5/3-cholansäure und 3a,7a,12a-Trihydroxy-5ß-cholansäure bei der erfindungsgemäßen Infusionslesung durch die vorhandene Kombination mit den anderen Substraten völlig aufgehoben, so daß sich eine gute Verträglichkeit der neuen Infusionslösung ergibt.

Die erforderlichen Mengen an 3a,12a-Dihydroxy-5/3-cholansäure und 3«,7a,12a-Trihydroxy-5|S-cholansäure können den Fig. 1 und 2 entnommen werden. Es wurden Kombinationen gemäß den Beispielen mit bedarfsgerechten Mengen an Lipiden ausgewählt. Es ist ersichtlich, daß sich die Mengenverhältnisse von Lösungsmittlern und Lipid nicht linearpropoitional verhalten. Die Kurven dienen daher nur beispielhaft zur A.ufzeigung der ungefähren Relationen von Lipid und Cholansäurederivat. Die für die betreffende Menge an wasserunlöslicher Infusionskomponente jeweils erforderliche Zugabe an Cholansäurederivat kann vom Fachmann leicht festgestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäße Verwendung. Die Herstellung der Infusionslösung wurde nach dem Stand der heutigen diesbezüglichen Technik durch Rühren unter leichter Erwärmung und unter Anwendung einer für den Fachmann sinnvollen und logischen Reihenfolge der Ingredienzienzugabe bzw. der Zusainmengabe von Ingredienziengruppen zur gewünschten Lösung vorgenommen. Zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes können gegebenenfalls noch weitere Mengen der basischen Verbindungen, insbesondere Natriumhydroxyd, zugesetzt werden.

3H₂H

Beispiel 1

1 Natriumgiycerophosphat · 5H₂O

2 Natriumchlorid

3 Natriumacetat

4 Kaliumchlorid

5 Kaliumacetat

6 Natriumhydroxid

7 Kaliumhydroxid

8 Magnesiumacetat

9 L-Isoleucin
K) L-Leucin

11 L-Lysin · HCI

12 L-Methionin

4H₂O

13 L-Phenylalanin 1,090 g

14 L-Threonin 0,490 g

15 L-Tryptophan 0,220 g

16 L-Valin 0,750 g

17 L-Histidin 0,490 g

18 L-Arginin 1,990 g

19 L-Alanin 3,000 g

20 L-Prolin 3,490 g

21 L-Glutaminsäure 4,500 g

22 Glycocoll 4,990 g

23 Sorbit 70,000 g

24 Xylit 40,000 g

25 Inosit 0,200 g

26 Nicotinsäureamid 0,020 g

27 Pyridoxinhydrochlorid 0,015 g

28 Riboflavin-5'-phosphorsäureester,
Natriumsalz 0,002 g

29 Äthanol 21,300 g

30 Phospholipid 5,000 g

31 3 α, 7 α, 12 a-Trihydroxy-5/3-cholan-

säure 4,800 g Die Substanzen wurden mit Aqua pro injeetionead 1000 ml vereint, in Infusionsflaschen zu 250 ml gefüllt und sterilisiert. Bei Dauertropf zeigte die Lösung auch bei mehrwöchiger Anwendung eine gute Verträglichkeit.

Beispiel 2

Substanzen 1-30 wie unter Beispiel 1
31 3«. 12«-Dihydroxy-5/3-cholansäure

Beispiel
Substanzen 1-29 wie Beispiel 1

1,000 g 1,227 g 1,905 g 1,490 g 0,489 g 0,740 g 0,561 g 0,643 g 0,780 g 1,090 g 1,250 g 1,050 g 3,0 g

j- 30 Phospholipid	Beispiel 4	->o	Substanzen 1-29	Beispiel 5	15,0g
	wie Beispiel 1	30 Phospholipid	wie unter Beispiel 2	7,0 g
31 3«, ^«-Dihydroxy-Sß-cholansäure		31 Propandiol
	31 3 h, lZa-Dihydroxy-SjS-cholansaurc	Yi 32 Butandiol
Substanzen 1-29			3,0 g
¹¹¹ 30 Linolsäure	■π Substanzen 1—31		12,0 g
32 Vitamin A	Beispiel 6
33 Vitamin D₂	wie Beispiel 1
34 Vitamin E		0,90 mg
35 Vitamin K₁		6,00 ng
	10,00 mg
0,06 mg


3,0 g
50,0 g
50,0 g

Beispiel 7

Substanzen 1-29 wie Beispiel 6

30 Phospholipid

31 Butandiol

32 3«, 12«-Dihydroxy-5/3-choiansäure

Beispiel 8

Substanzen 1-28 wie Beispiel 1

29 Äthanol

30 Phospholipid

31 3a, 12«-Dihydroxy--5/:i-cholansäure

!5,0 "

80,0 g

6,0 g

50,0 g
50,0 g
19,0 g

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verwendung von 3ct,12a-Dihydroxy-5/3-cholansäure und/oder 3a,7a,12a-Trihydroxy-5/3-cholansäure oder deren Salze bei der Herstellung von Infusionslösungen für die parenterale Ernährung mit einem Gehalt an Aminosäuren, Äthanol, physiologisch verträglichen Polyolen, Mineralien, fett- und wasserlöslichen Vitaminen und Phosphatiden, von denen mindestens ein Teil essentielle Fettsäuren enthält, wobei das Verhältnis von Phosphatiden zu Cholansäurederivaten 1:1 bis 3:1 beträgt.

2. Verwendung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die zusätzliche Komponente Linolsäure.