DE2406621C3 - Amlnosäurehaltige Nähr-Fettemulsion - Google Patents

Amlnosäurehaltige Nähr-Fettemulsion

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DE2406621C3
DE2406621C3 DE2406621A DE2406621A DE2406621C3 DE 2406621 C3 DE2406621 C3 DE 2406621C3 DE 2406621 A DE2406621 A DE 2406621A DE 2406621 A DE2406621 A DE 2406621A DE 2406621 C3 DE2406621 C3 DE 2406621C3
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Description

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch im einzelnen gekennzeichnete Nähr-Fettemulsion.
Die Nahrungsaufnahme schwerkranker Pa'ienten ist bekanntlich von erheblicher Bedeutung und sofern eine orale Nahrungsaufnahme unmöglich ist, wie z. B. im Falle von geriatrischen Patienten oder von Patienten, die sich im vor- oder nachoperativen Zustand befinden, muß die Nahrungsmittel- oder Kalorienzufuhr parenteral erfolgen.
Zur intravenösen Verabreichung von Nährstoffen oder Kalorienquellen stehen bisher bestimmte Fetteinulsionen, wäßrige Kohlehydratinfusionslösungen sowie wäßrige Aminosäureinfusionslösungen zur Verfügung und auch Mischungen aus diesen pharmazeutischer Zubereitungen finden in Kliniken Verwendung. Der Einsatz von Mischungen aus diesen Zubereitungen ist jedoch insofern nachteilig, als große Mengen an die Patienten verabreicht werden müssen und eine intravenöse Verabreichung großer Mengen verschiedene Nebenwirkungen zur Folge hat, z. B. Kältegefühl, Erbrechen sowie Schmerz in Brust und Rücken. Ferner fuhrt die bekannte Verwendung eines nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels (beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanoleat oder Sorbitanmonooleat) oder von Sojabohnenphospholipiden als Emulgiermittel bei der Herstellung von Fettemulsionen zu einer Instabilität, da die Fetteilchen der Emulsion in Gegenwart eines Elektrolyten, z. B. von L-Arginin, L-Lysin, L-Asparaginsäure oder L-Glutaminsäure, verschmelzen oder teilweise zersetzt werden. Folglich können diese Fettemulsionen nicht vermischt werden mit einer wäßrigen Aminosäureinfusionslösung ohne merkliche Zerstörung der Emulsion oder ohne eine Vergrößerung des Durchmessers der Fetteilchen. Eigelb-Phospholipide erweiser- sich bezüglich ihrer Emulgierwirkung zwar als schlechter im Vergleich zu Sojabohnenphospholipiden. haben jedoch weniger Nebenwirkungen, z. B. eine geringere hypotensive Wirkung.
Aus der DE-PS 17 92 294 ist eine als Nahrungsmittel dienende, kein Fieber erregende Fettemulsion bekannt, die durch Emulgieren einer wäßrigen Mischung aus Fett, Kohlehydrat und Aminosäuren unter Verwendung von Sojabohnenphospholipiden bei hohem Druck gewonnen wird. Auch diese Emulsion ist jedoch nicht besser geeignet für eine vollständige intravenöse Ernährung. Obwohl L-Arginin bekanntermaßen die stärkste Wirkung zur Blutammoniakentgiftung in lebenden Körpern entfaltet, kann es dieser bekannten Emulsion nicht zugesetzt werden wegen seiner zerstörenden Wirkung auf die Fetteilchen der Emulsion. Auch Glutaminsäure und Asparaginsäure sind in dieser bekannten Emulsion nicht enthalten, und zur Blutammoniakentgiftung muß das weit weniger wirksame L-Ornithin anstelle von L-Arginin als einer der Hauptwirkstoffe verwendet werden.
Aus B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, Wissensch. Verlagsges. Stuttgart, 1972, Seiten 1177 und 1179, sind Fettemulsionen bekannt, die zusätzliche Aminosäuren, Kohlehydrat und Phosphatide aus Ei- oder Soja-Lecithin enthalten und eine Partikelgröße von vorzugsweise
ίο unter 0,1 μ aufweisen. Nachteilig an diesen bekannten Fettemulsionen ist jedoch, daß sie neben Partikeln der angegebenen Durchschnittsgröße zahlreiche weitaus größere, für die intravenöse Applikation nachteilige Fetteilchen aufweisen und in Gegenwart der als
ι, Elektrolyten wirkenden Aminosäuren Arginin, Lysin, Asparaginsäure und/oder Glutaminsäure <",ie vergleichsweise geringe Stabilität haben, so daß für den Ausschluß dieser Aminosäuren, einschließlich des für die Blutammoniakentgiftung so wichtigen L-Arginins, gesorgt werden muß.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine langkettige Fettsäure oder deren basisches Aminosäuresalz eine vorteilhafte Verbesserung und Erhöhung der Emulgierwirkung von Eigelb-Phospholipiden bewirkt und beson-
r> ders stabile Öl-in-Wasser-Emulsionen mit Fetteilchen eines durchschnittlichen Durchmessers von weniger als 0,5 μ ergibt, so daß selbst in Gegenwart von Elektrolyten wie L-Arginin, L-Lysin, L-Asparaginsäure und/oder L-Glutaminsäure eine stabile, für die intrave-
iii nöse Applikation besonders geeignete Fettemulsion zur Verfugung steht.
Die erfindungsgemäße aminosäurehaltige Nähr-Fettemulsion ist gekennzeichnet durch Fettpartikel mit einer Teilchengröße eines durchschnittlichen Durch-
r> messers von weniger als 0,5 μ sowie durch den zusätzlichen Gehalt an 0,02 bis 3,0 g einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eines basischen Aminosäuresalzes derselben pro g eingesetzter Phosphoiipide.
In der erfindungsgemäßen Fettemulsion werden Eigelb-Phospholipide als Emulgiermittel verwendet, und die drei Hauptnährmittel Fett, Kohlehydrat und Aminosäuren liegen in einem entsprechenden, für die Ernährung geeigneten Verhältnis vor. Die Fetteilchen
r. haben einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 0,5. insbesondere von weniger als 0,3 μ. Ferner ist die Fettemulsion auch in Gegenwart der angegebenen, als Elektrolyten wirkender Aminosäuren sehr stabil und im wesentlichen nichttoxisch, so daß sie
κι sich ils Nährmittel sowie Kalorienquelle für solche Patienten, die ir.travenös ernährt werden müssen, hervorragend eignet.
Die erfindungsgemäße stabile Nähr-Fettemulsion kann durch Emulgieren einer wäßrigen Mischung aus
ν, Fett, Kohlehydrat und Aminosäuren unter hohem Druck unter Verwendung einer langkettigen Fettsäure oder eines basischen Aminosäuresalzes derselben sowie Eigelb-Phospholipiden hergestellt werden.
Geeignete langkettige Fettsäuren mit 12 bis 20
mi Kohlenstoffatomen sind z. B. gesättigte Fettsäuren wie Palmitinsäure, Stearinsäure, Laurinsäure und Myristinsäure, sowie ungesättigte Fettsäuren wie ölsäure, Linoleinsäure, Linolensäure und Arachidonsäure. Die angegebenen ungesättigten Fettsäuren sind für den
μ erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet. Bevorzugte basische Aminosäuresalze dieser Fettsäuren sind z. B. deren Arginin-, Lysin- sowie Ornithinsalze.
Die erfindungsgemäße Nähr-Fettemulsion ist nach
üblichen Methoden herstellbar. So werden z. B. Fett, Eigelb-Phospholipide sowie eine langkettige Fettsäure oder ein basisches Aminosäuresalz derselben in Wasser dispergiert. Die wäßrige dispergierte Lösung wird ernulgiert Kohlehydrat und Aminosäuren werden der Emulsion zugesetzt Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird erneut emulgiert Wahlweise kann die erfindungsgemäße Nähr-Fettemulsion durch Dispergieren von Fett, Kohlehydrat, langkettiger Fettsäure oder einem Salz davon sowie Eigelb-Phospholipiden in Wasser, Emulgieren der wäßrigen Mischung, Zusatz von Aminosäuren und erneutes Emulgieren der auf diese Weise erhaltenen wäßrigen Mischung hergestellt werden. Geeignete Mengen an Eigelb-Phospholipiden, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, liegen zwischen 0,05 und 03 g und insbesondere zwischen 0,1 und 0,25 g pro g Fett. Aus praktischen Erwägungen ist es vorzuziehen, gut gereinigte, von Fieber erregenden Substanzen freie Eigelb-Phospholipide einzusetzen. Bevorzugte Mengen an iangkettiger Fettsäure oder an basischen Aminosalzen dieser Säuren, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, liegen zwischen 0,02 und 3,0 g und insbesondere zwischen 0,05 und 2,5 g pro g der Phospholipide. Die Emulgierung wird erfindungsgemäß unter Verwendung einer üblichen Hornogenisierungseinrichtung durchgeführt. Beispielsweise können Vorrichtungen verwendet werden, mit deren Hilfe eine Dispergierung in der Weise bewirkt wird, daß die zu emulgierende Mischung durch eine kleine öffnung unter einem hohen Drue'·-, gepreßt wird. Beispiele für derartige Vorrichtungen werden in »Fmulsion: Theory and Practice«, Seiten 227 bis 230 (1957) (veröffentlicht von der Reinhold Publishing Corp., Ne^- York, USA) beschrieben.
Fetteilchen in einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die für eine intravenöse Verwendung bestimmt ist, sollten einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 0,5 μ und insbesondere von weniger als 03 μ besitzen, da sonst die Emulsion ungünstige Wirkungen auf die Mikrozirkulation in den Blutkapillargefäßen ausüben kann. Um Fetteilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 0,5 μ herzustellen, ist es zweckmäßig, die erfindungsgemäße Emulgierung unter einem Druck von mehr als 300 kg/cm2 und insbesondere unter einem Druck von 350 bis 550 kg/cm2 durchzuführen. Dieser Druck kann auf einmal an eine wäßrige dispergierte Lösung von Fett, Kohlehydrat und/oder Aminosäuren angelegt werden. Wahlweise kann er an die dispergierte Lösung während zwei oder mehrerer Stufen angelegt werden, beispielsweise durch Durchschicken der dispergierten Lösung durch die erste Stufe unter einem hohen Druck von 250 bis 400 g/cm2 und dann durch eine zweite Stufe unter einem verminderten Druck von 80 bis 150 kg/cm2. Wird das vorstehend beschriebene Verfahren unter Einhaltung mehrerer Stufen durchgeführt, dann sollte der angelegte Gesamtdruck nicht mehr als 300 kg/cm2 und insbesondere 350 bis 550 kg/cm2 betragen.
Alle Aminosäuren, die für die Ernährung von Patienten notwendig sind, können der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsion in allen Mengenverhältnissen zugesetzt werden. Beispielsweise können zwei oder mehrere Aminosäuren vorzugsweise zugesetzt werden, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden können:
L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Valin,
L Methionin, L-Threonin, L-Tryptophan,
L-Phenylalanin, L-Alanin, L-Prolin, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Serin, L-Arginin, L-Histidin, L-Tyrosin, L-Cystein, L-Cystin und Glycin.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsion können ferner verschiedene Fette, wie Sesamsamenöl, Erdnußöl, Olivenöl, Safloröl sowie Sojabohnenöl, als eines der drei Hauptnährmittel verwendet werden. Von diesen ölen ist Sojabohnenöl am geeignetsten, und zwar infolge seiner im Vergleich zu der Toxizität der anderen öle geringsten Toxizität. Das erfindungsgemäß eingesetzte Kohlehydrat sollte nicht mit den Aminosäuren reagieren. Zu diesem Zweck ist es vorzuziehen, einen Zuckeralkohol, wie beispielsweise Xylit oder Sorbit, zu verwenden. Geeignete Konzentrationen an Aminosäuren, Fett und Kohlehydrat in der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsion liegen zwischen 1 und 15% (Gewicht/Volumen), 1 und
in i5% (Gewicht/Volumen) bzw. 1 und 30% (Gewicht/Volumen), bezogen auf das Gesamtvolumen der Emulsion. Die optimalen Gewichtsverhältnisse zwischen diesen drei Hauptnährmitteln sowie zwischen den vorstehend erwähnten Aminosäuren, die in der Emulsion vorliegen
2i sollten, lassen sich in einfacher Weise errritteln und hängen von den Ernährungsgleichgewichten und kalorischen Gleichgewichten in Säugetieren ab (vgl. Nutr. MetaboL, 14, 1 bis 170 [1972] [A. Wretlind]). Gegebenenfalls können der Emulsion Vitamine, Minera-
Ji) lien. Stabilisierungsmittel sowie andere therapeutisch wertvolle Substanzen zugesetzt werden. In jedem Falle besitzt die erfindungsgemäße Nähr-Fettemulsion während einer langen Zeitspanne eine ausreichende Stabilität.
j-, Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Unter dem Begriff »Nähr-Fettemulsion« soll eine Öl-in-Wasser-Emulsion verstanden werden, die wenigstens drei Fauptnährbe-■,iandieile eiiihäii, das heißi Feii, Kohlehydrat und
in Aminosäuren. Unter »Wasser« soll bei der Beschreibung der folgenden Experimente und Beispiele destilliertes Wasser, das für eine Injektion geeignet ist, verstanden werden, welches dem Standard der US-Pharmacopoeia, 18. Auflage, entspricht.
Versuch I
120 g Eigelb-Phospholipide und 1000 g Xylit werden in 3 I Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert. 1000 g Sojabohnenöl werden der dispergierten Lösung zuge-
■)(i setzt. Die dispergierte Lösung wird kräftig gerührt, worauf Wasser zugesetzt wird, um das Gesamtvolumen auf 101 einzustellen. Dann wird die dispergierte Lösung unter Verwendung einer Homogenisierungseinrichtung (Manton-Gaulin-Manufacturing Co. Inc., Modell M 3)
Vi emulgiert. Der Druck wird auf 350 kg/cm2 in der ersten Emulgicrstufe und auf 100 kg/cm2 in der zweiten Emulgierstufe eingestellt. Man erhält 101. einer Fettemulsion.
Wäßrige Aminosäurelösungen werden gemäß der
W) folgenden Ansätze A, B, C, D bzw. E hergestellt. 101 einer jeden der wäßrigen Lösungen werden mit 10 1 der vorstehend erhaltenen Fettemulsion vermischt. Die Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 1200C
ir) während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert. Dabei erhält man die Nähr-Fettemulsionsproben A, B, C, D und F. Unmittelbar nach der Gewinnung der Proben A bis E wird die Größe der darin enthaltenen
Fetteilchen mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Ansatz A L-Methionin Ansatz B % (GewVVol.)
L-Isü!eucin 0,2
L-Leucin 0,2
L-Threonin 0,2
L-Valin oa
L-AIanin 02
L-Prolin 0,2
L-Serin 0,2
L-Histidin 0,2
Glycin 0,2
L-Cystin 02
L-Tryptophan 0,04
L-Phenylalanin 0,2
L-Tyrosin 0,2
0,02
Proben Untersuchung der Fetteilchen Versuch II
2000 g Sorbit und 240 g Eigelb-Phospholipide werden in 3 I Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert. Eine bestimmte Menge einer Fettsäure oder eines Aminosäi'-resalzes derselben gemäß Tabelle II sowie 1000 g Sojabohnenöl werden der dispergierten Lösung zugesetzt. Die dispergierte Lösung wird kräftig gerührt, worauf Wasser zugesetzt wird, um das Gesamtvolumen auf 101 einzustellen. Dann wird die dispergierte Lösung unter Verwendung einer Homogenisiereinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co. Ina, Modell M 3) emulgiert. Der Druck wird in der ersten Emulgierstufe auf 350 kg/cm2 und in der zweiten Emulgierstufe auf 100 kg/cm2 eingestellt Man erhält 101 einer Fettemulsion.
Eine wäßrige Aminosäurelösung wird gemäß folgendern Absatz hergestellt:
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Glutaminsäure wird dem Ansatz A zugesetzt.
AnsatzC
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Asparaginsäure werden dem Ansatz A zugesetzt.
Ansatz D
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Arginin werden dem Ansatz A zugesetzt.
Ansatz E
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Lysinacetat wird dem Ansatz A zugesetzt.
Tabelle I
A Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als
0,5 μ werden nicht beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ).
B Große Teilchen mit einem Durchmesser von
bis zu 12 μ werden beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ).
C Viele große Teilchen mit einem Durchmesser
von bis zu 12 μ werden beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ).
D Viele große 'leuchen mit einem Durchmesser
von bis zu 7 bis 3 μ werden beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ).
E Viele Teilchen mit einem Durchmesser von bis
zu 6 μ werden beobachtet (durchschnittlicher LJurchmesser: 1 μ).
Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß viele große Fetteilchen mit einem Durchmesser von bis zu 12 μ in den Proben B bis E festgestellt werden, obwohl der Durchmesser der Fetteilchen gemäß der Probe A weniger als 0,5 μ beträgt. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, daß die vorstehend erhaltenen Nähr-Fettemulsionen nicht stabil genug sind, urn die Fetteilchen an einem Zusammenlaufen oder an einsr teilweisen Zerstörung in Gegenwart von L-Glutaminsäurc, L-Asparaginsäurc, L-Arginin oder L-Lysinacetat zu hindern.
Ansatz
L-Isoleucin
L-Leucin
L- Lysinhydrochlorid
L-Phenylalanin
L-Tyrosin
L-Methionin
L-Cystin
L-Threonin
L-Tryptophan
L-Valin
L-Arginin
L-Histidin
L-Alanin
L-Glutaminsäure
L-Asparaginsäure
L-Prolin
Glycin
L-Serin
% (Gew./Vol.) 0,598 1,138 0,980 0,974 0,058 0,434 0,024 0,504 0,188 0,690 1,230 0,523 0,822 0,1 C2 0,202 i,0ö4 1,568 0,468
10 I der wäßrigen Aminosäurelösung werden mit 10 I der erhaltenen Fettemulsion vermischt. Die Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 1200C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert. Nach der Herstellung der Nähr-Fettemulsion in der vorstehend beschriebenen Weise wird die Größe der Fetteilchen mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tfb^lle II zusammengefaßt.
ν, Tabelle Il
hingesetzte Fet·-
siiuren oder Aminosäuresal/.c derselben
Zugesetzte Grotte der Fctt-Mengc teilchen
(%, Gew./Vol.)
Linolensäure 0,300 Teilchen mit einem
Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 u)
liinpeset/te IxU-siiiiren oder Amiiiosijurcs;il/.c derselhen
Linolensäure
/iipcsct/tc
Menge
C'1.,. (iew./Vol.)
0.300
(ί rolle der
teilchen
1ClI-
I mucsct/tc I ett- /uiicsct/lc Cirölie der KlI-
<iiuro" "der ·\ιηΐιν>- Menpe teilchen
siiurc^il/c dersL'lhen Γ . (reu.AoI.ι
Ölsäure
0.300
Stearinsäure
0,100
l'almitinsäure
0.200
L-Lvsinlinoleat 0.456
L-Lvsinoleat
0.455
L-Lysinstearat
0.454
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0.5 μ werden nicht κ
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem ι Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher _ί Durchmesser: 0,3 u) L-Lysinpalmitat 0,471
I.-Argininoleat O.4N5
l.-()rnilhinoleat 0.44(1
Durchmesser von m mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ) r.
Teilchen mit einem
Durchmesser von
mehr als 0.5 μ
werden nicht ><>
beobachtet
(durchschnittlicher
Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem -v> Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr ais 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 n) Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nii h; beobachtet
(durchschnittlicher Durchmes-v- ".3 v.)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0.5 μ ■ν'Td e π nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 ·■>. werden nicht beobachtet
(durchschniüiiJier Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mtiW ais 0.5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
viele große Teilchen mit einem Durchmesser von bis zu 15 μ werden beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 1 a)
Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen ist zu ersehen, daß dann, wenn eine wäßrige dispergierte Lösung von Sojabohnenöl und Sorbit unter Verwendung einer Fettsäure oder eines Salzes davon sowie Eigelb-Phospholipiden emulgiert wird, die auf diese Weise erhaltene Nähr-Fettemulsion stabil genug ist, um die Fetteilchen an einem Zusammenlaufen zu hindern oder gegenüber einer Zerstörung in Gegenwart von L-Arginin, L-Lysin, L-Asparaginsäure oder L-Glutaminsäure zu schützen.
Teilchen mit einem > ■, Linolensäure 0,150
Durchmesser von Linoleinsäure 0,150
mehr als 0,5 μ.
werden nicht
bnobacht '
(durchschnittlicher
Durchmesser: 0.3 μ.)
Teilchen mit einem Linolensäure
L-Lysinolca!		 0,15
0.258
Durchmesser von
mehr als 0,5 μ
werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher
Durchmesser: 0,3 uj
L-Lysinoleat 0,304
L-Argininlinolcat 0.304
Vergleich
0,0
Beispiel I
40 g Eigelb-Phospholipide und 1000 g Xylit werden in 3 1 Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert. 50 g Unoleinsäure und 400 g Sojabohnenöl werden der dispergieren Lösung zugesetzt. Die dispergierte Lösung wird kräftig gerührt, worauf Wasser zur Einstellung des Gesamtvolumens auf 5 I zugesetzt wird. Dann wird die dispergierte Lösung unter Verwendung einer Homogenisiereinriclitung (Marlon-Gaulin Manufacturing Co. Inc.. Modell M 3) emulgiert. Der Druck in der ersten Emulgicrstufe wird auf 350 kg/cm' und auf tOO kg/cm2 in der /weiten Stufe eingestellt. 5 1 einer ι cile"iuKion werden erhalten.
5 I einer wäßrigen Aminosäurelösung werden gemäß folgendem Ansatz hergestellt:
L-Methionin
! ''oleucin
L-Leucin
I.-Lysinhydrochlorid
!.-Threonin
L-Valin
L-Alanin
L-Prolin
L-Glutaminsäure
L-Asparaginsäure
L-Sciin
[.-Arginin
L-Histidin
L-Tryptophan
L-Phenylälanin
L-Tyrosin
L Cystin
Glycin
11.4 g
15.8 g
30.1 g
25.9 g 13,3 g
18.2 g
21.7 g 28,Ig
2,7 g 5,3 g
12.3 g
32.5 g
13.8 g 4,9 g
25,7 g 1.5 g 0,6 g
41.4 g
5 I der wäßrigen Aminosäurelösung werden mit 5 I der vorstehend erhaltenen Pettemulsion verm!Snh* Ojp Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 120'C während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert. Dabei erhält man eine Nähr-Fettemulsion. Die Fetteilchen der Nähr-Fettemulsion besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 0,3 μ.
Beispiel 2
F.ine Nähr-Fettemulsion wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß 75 g L-Lysinoleat anstelle der 50 g Linoleinsäure eingesetzt werden. Die Fetteilchen der Nähr-Fettemulsion besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 0,3 μ.
Beispiel 3
50 g Eigelb-Phospholipide werden in 3 1 Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert 61.5 g L-Arginin werden in der dispergierten Lösung aufgelöst. 20 g Linoleinsäure, 20 g Linolensäure sowie 500 g Sojabohnenöl werden in der dispergierten Lösung unter kräftigem Rühren dispergiert. Dann wird Wasser zugesetzt, um das Gesamtvolumen auf 5 I einzustellen. Anschließend wird die dispergierte Lösung unter Verwendung einer Homogenisierungseinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co. Ine, Modell M~3) emuigiert. Der Druck wird auf 400 kg/cm2 in der ersten Emulgierstufe und auf 100 kg/cm2 in der zweiten Emulgierstufe eingestellt. 5 I einer Fettemulsion werden erhalten.
5 1 einer wäßrigen Kohlehydrat- und Aminosäurelösung werden gemäß folgendem Ansatz hergestellt:
Ansatz
Sorbit 1000 g
L-Methionin 21,7 g
L-Isoleucin 29,9 g
L-Leucin 56,9 g
L-Threonin 25,2 g
L-Valin 14,5 g
L-Alanin 41,! g
L-Prolin 53,2 g
I.-Glutaminsp'.ire 5,1 g
L-Asparaginsäurc 10,1 g
L-Serin 23,4 g
L-Lysinhydrochlorid 49,0 g
L-Histidin 26,1 g
L-Trypiuphan 9,4 g
L-Phenylalanin 48,7 g
L-Tyrosin 2,9 g
L-Cystin 1,2 g
Glycin 78,4 g
5 I der wäßrigen Kohlehydrat- und Aminosäurclösung werden mit 51 der vorstehend erhaltenen Fettemulsion vermischt. Die Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 120cC während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert. Dabei erhält man eine Nähr-F'ettemulsion. Die Fetteilchen der Nähr-Fettemulsion besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 0.3 μ.
Vergleichsversuchsbericht
In Vergleichsversuchen konnte die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsionen mit Teilchengrößen von unter 0,5 μ gegenüber den aus B. 11 e ! w i g, Moderne Arzneimittel, 1972, Seiten 1177 und 1179 bekannten Fettcrfulslonco, die frei υοπ Fettsäuren oder deren basischen Aminosäuresalzen sind und Teilchengrößen von vorzugsweise unter 1 μ aufweisen, gezeigt werden.
Zur Herstellung der Öl-in-Wasser-Emulsionen wurde ein Gemisch aus den drei Hauptnährbestandteilen Fett, Kohlehydrate und Aminosäuren mit Hilfe von Eigelb-Phospholipiden emulgiert, und zwar im Falle der bekannten Vergleichsproben ohne Zusatz von Fettsäuren oder deren Aminosäuresalze und im Falle der erfindungsgemäßen Proben unter Zusatz derselben. Als Fettkomponente diente Sojabohnenöl bzw. Sesamsamenöl, und als Kohlehydratkomponente wurde Sorbit verwendet. Die Größe der Fettpartikel der erhaltenen Emulsionen wurde als deren durchschnittlicher Durchmesser ausgedrückt, und zusätzlich wurde deren Stabilität über längere Lagerungszeiten bestimmt.
Verfahrensdurchführung
(A) Herstellung der Proben 1 bis 22
2000 g Sorbit und die in der unten angegebenen Tabelle I aufgeführte Menge an Eigelb-Phospholipiden wurden in 31 Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Proben 9 bis 22 wurde die in Tabelle I angegebene Menge an Fettsäure oder deren basischem Aminosäuresalz und zur Herstellung sämtlicher Proben wurden 1000 g Fett zu der dispergierten Lösung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde kräftig gerührt, und es wurde
Il
so viel Wasser zugegeben, um das Gesamtvolumen auf 101 zu bringen. Die erhaltene dispergierte Lösung wurde sodann emulgiert mit Hilfe eines handelsüblichen Homogenisators, wobei der Druck in der ersten Emulgierstufe auf 3j0 kg/cm2 und in der zweiten Emulgierstufe auf 100 kg/cm2 eingestellt wurde. Auf diese Weise wurden >0 I Fettemulsion erhalten.
Ferner wurde eine wäßrige Aminosäurelösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aminosäure %(Gew./Vol.)
L-Isoleucin 0,598
L-Leiicin 1,138
L-Lysinhydrochlorid 0,980
L-Phenylalanin 0,974
t^- ι yroäiii 0,058
L-Methionin 0,434
L-Cystin 0,024
L-Threonin 0,504
L-Tryptophan 0,188
L-Valin 0,690
L-Arginin 1,230
L-Histidin 0,523
L-Alanin 0,822
L-Glutaminsäure 0,102
L-Asparaginsäure 0.202
L-Prolin 1,064
Glycin 1,568
L-Serin 0,468
10 1 der wäßrigen Aminosäurelösung wurden mit 10 I der erhaltenen Fettemulsion vermischt, und das Gemisch wurde wie oben angegeben emulgieri. in Phiolen eingefüllt und danach bei I2O°C 20 Minuten hing sterilisiert unter Erzielung der in Tabelle I angegebenen Proben 1 bis 22.
In der folgenden Tabelle I ist der Typ des verwendeten Fettes, die Menge an zugesetzten Eigelb-Phospholipiden und der Typ und die Menge an eingesetzter Fettsäure oder deren basischem Aminosäuresalz aufgeführt.
Tabelle
Verwendetes Fett
Menge der Verwendete Fettsäure
/ugeset/ten oder deren Aminosäure Kigclbsalze uiul eingesetzte
phospholipide Menge
(g) Ig)
Vergleichsproben Soja- 50
I bohnenöl
desgl. 120
2 desgl. 240
■>
Ji 		desgl. 300
4 Sesam- 50
5 samenöl
desgl. 120
6 desgl. 240
7 desgl. 300
8
nicht zugesetzt
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desel.
Vers.
Nr.
Verwendetes Fett
Menge der Verwendete Fetlsiiure zugesetzten oder deren Aminosäure-Eigelbsalze und eingesetzte
phospholipide Menge
(S)
(ü)
Erfindungsgemälte Proben:
9 Soja- 50
bohncnöl
H) desgl. 120
11 desgl. 240
12 desgl. 240
13 desgl. 240
14 desgl. 240
15 desgl. 300
ii'i ScsaiM-
samcnöl
17 desgl. 120
18 desgl. 240
19 desgl. 240
20 desgl. 240
21 desgl. 240
22 desgl. 300
Linolsaure (150)
Argininpalmitat (240) Ölsäure (240) Ölsäure (120) Ölsäure (60) Ölsäure (24) Linolsaure (2,387) und Lysinstcurat (3.613)
Argininpalmitat (240) Ölsäure (240) Ölsäure (120) Ölsäure (W)) Ölsäure (24) Linolsaure (2.387) und Lysinstearat (3.613)
(B) Messung der Größe der Fettpartikel
Die Teilchengröße der dispergieren ölphase jeder Probe wurde mit Hilfe eines Mikroskops, das mit einer kalibrierten Mikrometcreinteilung versehen war und unter Verwendung einer Ol-Immersionslinse bestimmt. 5 ml der zu messenden Probe wurde auf 25 ml verdünnt und ein Tropfen der verdünnten Probe wurde auf einen Objektträger aufgebracht, mit einem Deckgläschen versehen und beobachtet. Mindestens 5 Felder in verschiedenen Teilen des Objektträgers wurden untersucht und der durchschnittliche Durchmesser der Partikel des dispergieren Öls wurde daraus hprechnet
(C) Bestimmung der Stabilität bei Langzeitlagerung
500 ml jeder Probe wurden in Meßgläser von 7,6 cm Durchmesser und 11.2 cm Höhe eingebracht und bei 5 ± 3''C 3 Wochen lang stehengelassen. Dann wurde die Höhe der Wasserschicht, die frei von öltröpfchen war. gemessen, d. h. die Höhe der Klarwasserschicht die durch Trennung (d. h. durch Aufrahmen) der dispergierten ölphase von der Wasserphase der Probe, gebildet worden war.
Die erhaltenen Ergebnisse bezüglich durchschnittlichem Durchmesser der Fettpartikel und der Stabilität derselben sind in der folgenden Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle Il
Vers Durchschn. Durchmesser der Fett- Höhe der Klar
Nr. partikel bestimmt nach (B) wasserschicht
bestimmt nach
(C)
(angegeben in μ) (Angaben in
mm)
Vergleichsproben:
I 1,5 (viele große Partikel mit 8
Durchmessern von bis zu
20 μ fesisieiibari
2 1,2 (viele große Partikel mit 5,5
Durchmessern von bis zu
15 u. feststellbar)
i4
Vers. Diirchschn. Durchmesser der Fett- Höhe i.lt Klarer, partikel bestimmt nach (H) wasserschichl
bestimmt nach (C)
(angegeben in μ)
1.0 (viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu 12 μ feststellbar)
1.0 (viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu 12 μ feststellbar)
1.5 'viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu 20 μ feststellbar)
1.2 (viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu 15 μ feststellbar)
1.0 (viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu 12 μ feststellbar)
1.0 (viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu 12 α feststellbar)
(Angaben in mm)
7.5 Vers. Durchschn. Durchmesser der FeIt-Nr. partikel bestimmt nach (H)
(angegeben in μ)
Höhe tier Klarwassc rschichl bestimmt nach (C)
(Angaben in mm)
ürfindungsgemäßc Proben:
9 0.3 (Partikel mit Durchmesser 0
über 0,5 μ nicht feststellbar)
0.3 desgl. ' 0
0.3 desgl. 0
0.3 desgl. 0
0.3 desgl. 0
0.3 desgl. 0
0.3 desgl. ü
0,3 desgl. 0
0.3 desgl. 0
0,3 desgl. 0
0,3 desgl. 0
0,3 desgl. 0
0,3 desgl. 0
0.3 desgl. 0
K)
11
12
13
14
15
ld
17
18
19
20
21
22
Die Ergebnisse zeigen, daß die bekannten Fettemulsionsproben durchwegs einen Fettpartikeldurchmesser von mindestens I μ aufwiesen und instabil waren, wohingegen die erfindungsgemäßen Fcttcmulsionen Partikeldiirchmesser von 0,3 μ hatten und sich durch eine hervorragende Stabilität auszeichneten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Aminosäurehaltige Nähr-Fettemulsion auf Basis von Kohlehydrat, emulgiertem Fett, Aminosäuren, einem Phospholipid-Emulgator und Wasser, gekennzeichnet durch Fettpartikel mit einer Teilchengröße eines durchschnittlichen Durchmessers von weniger als 0,5 μ sowie durch den zusätzlichen Gehalt an 0,02 bis 3,0 g einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eines basischen Aminosäuresalzes derselben pro g eingesetzter Phospholipide.
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