DE2406621B2 - Aminosäurehaltige Nähr-Fettemulsion - Google Patents
Aminosäurehaltige Nähr-FettemulsionInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch im einzelnen gekennzeichnete Nähr-Fettemulsion.
Die Nahrungsaufnahme schwerkranker Patienten ist bekanntlich von erheblicher Bedeutung und sofern eine
orale Nahrungsaufnahme unmöglich ist, wie z. B. im Falle von geriatrischen Patienten oder von Patienten,
die sich im vor- oder nachoperativen Zustand befinden, muß die Nahrungsmittel- oder Kalorienzufuhr parenteral
erfolgen.
Zur intravenösen Verabreichung von Nährstoffen oder Kalorienquellen stehen bisher bestimmte Fettemulsionen,
wäßrige Kohlehydratinfusionslösungen sowie wäßrige Aminosäureinfusionslösungen zur Verfügung
und auch Mischungen aus diesen pharmazeutische Zubereitungen finden in Kliniken Verwendung.
Der Einsatz von Mischungen aus diesen Zubereitungen ist jedoch insofern nachteilig, als große Mengen an die
Patienten verabreicht werden müssen und eine intravenöse Verabreichung großer Mengen verschiedene
Nebenwirkungen zur Folge hat, z. B. Kältegefühl, Erbrechen sowie Schmerz in Brust und Kücken. Ferner
führt die bekannte Verwendung eines nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels (beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanoleat
oder Sorbitanmonooleat) oder von Sojabohnenphospholipiden als Emulgiermittel bei der
Herstellung von Fettemulsionen zu einer Instabilität, da die Fetteilchen der Emulsion in Gegenwart eines
Elektrolyten, z. B. von L-Arginin, L-Lysin, L-Asparaginsäure oder L-Glutaminsäure, verschmelzen oder teilweise
zersetzt werden. Folglich können diese Fettemulsionen nicht vermischt werden mit einer wäßrigen
Aminosäureinfusionslösung ohne merkliche Zerstörung der Emulsion oder ohne eine Vergrößerung des
Durchmessers der Fetteilchen. Eigelb-Phospholipide erweisen sich bezüglich ihrer Emulgierwirkung zwar als
schlechter im Vergleich zu Sojabohnenphospholipiden, haben jedoch weniger Nebenwirkungen, z. B. eine
geringere hypotensive Wirkung.
Aus der DE-PS 17 92 294 ist eine als Nahrungsmittel dienende, kein Fieber erregende Fettemulsion bekannt,
die durch Emulgieren einer wäßrigen Mischung aus Fett, Kohlehydrat und Aminosäuren unter Verwendung von
Sojabohnenphospholipiden bei hohem Druck gewonnen wird. Auch diese Emulsion ist jedoch nicht besser
geeignet für eine vollständige intravenöse Ernährung. Obwohl L-Arginin bekanntermaßen die stärkste Wirkung
zur Blutammoniakentgiftung in lebenden Körpern entfaltet, kann es dieser bekannten Emulsion nicht
zugesetzt werden wegen seiner zerstörenden Wirkung auf die Fetteilchen der Emulsion. Auch Glutaminsäure
und Asparaginsäure sind in dieser bekannten Emulsion nicht enthalten, und zur Blutammoniakentgiftung muß
das weit weniger wirksame L-Ornithin anstelle von L-Arginin als einer der Hauptwirkstoffe verwendet
werden.
Aus B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, Wissensch.
Verlagsges. Stuttgart, 1972, Seiten 1177 und 1179, sind
Fettemulsionen bekannt, die zusätzliche Aminosäuren, Kohlehydrat und Phosphatide aus Ei- oder Soja-Lecithin
enthalten und eine Partikelgröße von vorzugsweise
ίο unter 0,1 μ aufweisen. Nachteilig an diesen bekannten
Fettemulsionen ist jedoch, daß sie neben Partikeln der angegebenen Durchschnittsgröße zahlreiche weitaus
größere, für die intravenöse Applikation nachteilige Fetteilchen aufweisen und in Gegenwart der als
Elektrolyten wirkenden Aminosäuren Arginin, Lysin, Asparaginsäure und/oder Glutaminsäure eine vergleichsweise
geringe Stabilität haben, so daß für den Ausschluß dieser Aminosäuren, einschließlich des für die
Blutammoniakentgiftung so wichtigen L-Arginins, gesorgt werden muß.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine langkettige Fettsäure oder deren basisches Aminosäuresalz eine
vorteilhafte Verbesserung und Erhöhung der Emulgierwirkung von Eigelb-Phospholipiden bewirkt und beson-
2ϊ ders stabile Öl-in-Wasser-Emulsionen mit Fetteilchen
eines durchschnittlichen Durchmessers von weniger als 0,5 μ ergibt, so daß selbst in Gegenwart von
Elektrolyten wie L-Arginin, L-Lysin, L-Asparaginsäure und/oder L-Glutaminsäure eine stabile, für die intravenöse
Applikation besonders geeignete Fettemulsion zur Verfügung steht.
Die erfindungsgemäße aminosäurehaltige Nähr-Fettemulsion ist gekennzeichnet durch Fettpartikel mit
einer Teilchengröße eines durchschnittlichen Durchmessers von weniger als 0,5 μ sowie durch den
zusätzlichen Gehalt an 0,02 bis 3,0 g einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eines basischen
Aminosäuresalzes derselben pro g eingesetzter Phospholipide.
In der erfindungsgemäßen Fettemulsion werden Eigelb-Phospholipide als Emulgiermittel verwendet,
und die drei Hauptnährmittel Fett, Kohlehydrat und Aminosäuren liegen in einem entsprechenden, für die
Ernährung geeigneten Verhältnis vor. Die Fetteilchen haben einen durchschnittlichen Durchmesser von
weniger als 0,5, insbesondere von weniger als 0,3 μ. Ferner ist die Fetlemuision auch in Gegenwart der
angegebenen, als Elektrolyten wirken·',en Aminosäuren
sehr stabil und im wesentlichen nichttoxisch, so daß sie sich als Nährmittel sowie Kalorienquelle für solche
Patienten, die intravenös ernährt werden müssen, hervorragend eignet.
Die erfindungsgemäße stabile Nähr-Fettemulsion kann durch Emulgieren einer wäßrigen Mischung aus
Fett, Kohlehydrat und Aminosäuren unter hohem Druck unter Verwendung einer langkettigen Fettsäure
oder eines basischen Aminosäuresalzes derselben sowie Eigelb-Phospholipiden hergestellt werden.
Geeignete langkettige Fettsäuren mit 12 bis 20
ho Kohlenstoffatomen sind z. B. gesättigte Fettsäuren wie
Palmitinsäure, Stearinsäure, Laurinsäure und Myristinsilure, sowie ungesättigte Fettsäuren wie ölsäure,
Linoleinsäure, Linolensäure und Arachidonsäure. Die angegebenen ungesättigten Fettsäuren sind für den
h> erfindungsgemäßen Zweck besonders geeignet. Bevorzugte
basische Aminosäuresalze dieser Fettsäuren sind z. B. deren Arginin-, Lysin- sowie Ornithinsalze.
Die erfindungsgemäße Nähr-Fettemulsion ist nach
üblichen Methoden herstellbar. So werden z. B. Fett,
Eigelb-Phospholipide sowie eine langkettige Fettsäure oder ein basisches Aminosäuresalz derselben in Wasser
dispergiert Die wäßrige dispergierte Lösung wird emulgiert Kohlehydrat und Aminosäuren werden der
Emulsion zugesetzt Die auf diese Weise erhaltene Mischung wird erneut emulgiert Wahlweise kann die
erfindungsgemäße Nähr-Fettemulsion durch Dispergieren von Fett, Kohlehydrat, iangkettiger Fettsäure oder
einem Salz davon sowie Eigelb-Phospholipiden in Wasser, Emulgieren der wäßrigen Mischung, Zusatz von
Aminosäuren und erneutes Emulgieren der auf diese Weise erhaltenen wäßrigen Mischung hergestellt
werden. Geeignete Mengen an Eigelb-Phospholipiden, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, liegen zwisehen
0,05 und 03 g und insbesondere zwischen 0,1 und 0,25 g pro g Fett Aus praktischen Erwägungen ist es
vorzuziehen, gut gereinigte, von Fieber erregenden Substanzen freie Eigelb-Phospholipide einzusetzen.
Bevorzugte Mengen an langkettiger Fettsäure oder an basischen Aminosalzen dieser Säuren, die erfindungsgemäß
eingesetzt werden, liegen zwischen 0,02 und 3,0 g und insbesondere zwischen 0,05 und 2,5 g pro g der
Phospholipide. Die Emulgierung wird erfindungsgemäß unter Verwendung einer üblichen Homogenisierungseinrichtung
durchgeführt. Beispielsweise können Vorrichtungen verwendet werden, mit deren Hilfe eine
Dispergierung in der Weise bewirkt wird, daß die zu emulgierende Mischung durch eine kleine öffnung unter
einem hohen D.jck gepreßt wird. Beispiele für derartige Vorrichtungen wrrden ir »Emulsion: Theory
and Practice«, Seiten 227 bis 230 (1957) (veröffentlicht von der Reinhold Publishing Corp., " lew York, USA)
beschrieben.
Fetteilchen in einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die für eine intravenöse Verwendung bestimmt ist, sollten
einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 0,5 μ und insbesondere von weniger als 03 μ besitzen, da
sonst die Emulsion ungünstige Wirkungen auf die Mikrozirkulation in den Blutkapillargefäßen ausüben
kann. Um Fetteilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 0,5 μ herzustellen, ist es
zweckmäßig, die erfindungsgemäße Emulgierung unter einem Druck von mehr als 300 kg/cm2 und insbesondere
unter einem Druck von 350 bis 550 kg/cm2 durchzuführen. Dieser Druck kann auf einmal an eine wäßrige
dispergierte Lösung von Fett, Kohlehydrat und/oder Aminosäuren angelegt werden. Wahlweise kann er an
die dispergierte Lösung während zwei oder mehrerer Stufen angelegt werden, beispielsweise durch Durchschicken
der dispergierten Lösung durch die erste Stufe unter einem hohen Druck von 250 bis 400 g/cm2 und
dann durch eine zweite Stufe unter einem verminderten Druck von 80 bis 150 kg/cm2. Wird das vorstehend
beschriebene Verfahren unter Einhaltung mehrerer Stufen durchgeführt, dann sollte der angelegte Gesamtdruck
nicht mehr als 300 kg/cm2 und insbesondere 350 bis 550 kg/cm2 betragen.
Alle Aminosäuren, die für die Ernährung von Patienten notwendig sind, können der erfindungsgemä-Ben
Nähr-Fettemulsion in allen Mengenverhältnissen zugesetzt werden. Beispielsweise können zwei oder
mehrere Aminosäuren vorzugsweise zugesetzt werden, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden
können:
L-Isoleucin, L-Leucin, L-Lysin, L-Valin,
L-Methionin, L-Threonin, L-Tryptophan,
L-Methionin, L-Threonin, L-Tryptophan,
L-Phenylalanin, L-Alanin, L-Prolin,
L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Serin,
L-Arginin, L-Histidin, L-Tyrosin, L-Cystein,
L-Cystin und Glycin.
L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Serin,
L-Arginin, L-Histidin, L-Tyrosin, L-Cystein,
L-Cystin und Glycin.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsion können ferner verschiedene Fett~, wie
Sesamsamenöl, Erdnußöl, Olivenöl, Safloröl sowie Sojabohnenöl, als eines der drei Hauptnährmittel
ίο verwendet werden. Von diesen ölen ist Sojabohnenöl
am geeignetsten, und zwar infolge seiner im Vergleich zu der Toxizität der anderen öle geringsten Toxizität
Das erfindungsgemäß eingesetzte Kohlehydrat sollte nicht mit den Aminosäuren reagieren. Zu diesem Zweck
ist es vorzuziehen, einen Zuckeralkohol, wie beispielsweise Xylit oder Sorbit zu verwenden. Geeignete
Konzentrationen an Aminosäuren, Fett und Kohlehydrat in der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsion
liegen zwischen 1 und 15% (Gewicht/Volumen), 1 und 15% (Gewicht/Volumen) bzw. 1 und 30% (Gewicht/Volumen),
bezogen auf das Gesamtvolumen der Emulsion. Die optimalen Gewichtsverhältnisse zwischen diesen
drei Hauptnährmitteln sowie zwischen den vorstehend erwähnten Aminosäuren, die in der Emulsion vorliegen
sollten, lassen sich ία. einfacher Weise ermitteln und
hängen von den Ernährungsgleichgewichten und kalorischen Gleichgewichten in Säugetieren ab (vgl. Nutr.
MetaboL, 14, 1 bis 170 [1972] [A. Wretlind]).
Gegebenenfalls können der Emulsion Vitamine, Minera-
K) lien, Stabilisierungsmittel sowie andere therapeutisch
wertvolle Substanzen zugesetzt werden. In jedem Falle besitzt die erfindungsgemäße Nähr-Fettemulsion während
einer langen Zeitspanne eine ausreichende Stabilität
Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Unter dem Begriff
»Nähr-Fettemulsion« soll eine Öl-in-Wasser-Emulsion verstanden werden, die wenigstens drei Hauptnährbestandteile
enthält, das heißt Fett, Kohlehydrat und
jo Aminosäuren. Unter »Wasser« soll bei der Beschreibung
der folgenden Experimente und Beispiele destilliertes Wasser, das für eine Injektion geeignet ist,
verstanden werden, welches dem Standard der US-Pharmacopoeia, 18. Auflage, entspricht.
Versuch I
120 g Eigelb-Phospholipide und 1000 g Xylit werden in 3 I Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert. 1000 g
Sojabohnenöl werden der dispergierten Lösung zügeln setzt. Die dispergierte Lösung wird kräftig gerührt,
woiauf Wasser zugesetzt wird, um das Gesamtvolumen auf 101 einzustellen. Dann wird die dispergierte Lösung
unter Verwendung einer Homogenisierungseinrichtung (Manton-Gaulin-Manufacturing Co. Inc., Modell M 3)
η emulgiert. Der Druck wird auf 350 kg/cm2 in der ersten
Emulgierstufe und auf 100 kg/cm2 in der zweiten Emulgierstufe eingestellt. Man erhält 101 einer Fettemulsion.
Wäßrige Aminosäurelösungen werden gemäß der
,o folgenden Ansätze A, B, C, D bzw. E hergestellt. 101
einer jeden der wäßrigen Lösungen werden mit 101 der vorstehend erhaltenen Fettemulsion vermischt. Die
Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 12O0C
,·-. während einer Zeitspanne von 30 Minuten sterilisiert.
Dabei erhält man die Nähr-Fettemulsionsproben A. B, C, D und E. Unmittelbar nach der Gewinnung der
Proben A bis E wird die Größe der darin enthaltenen
Fetteilchen mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse
dieser Untersuchungen sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Ansatz A | L-Methionin | % (Gew/Vol.) |
L-Isoleucin | 0,2 | |
L-Leucin | 0,2 | |
L-Threonin | 0,2 | |
L-VaKn | 0,2 | |
L-Alanin | 0,2 | |
L-Prolin | 0,2 | |
L-Serin | 0,2 | |
L-Histidin | 0,2 | |
Glycin | 0,2 | |
L-Cystin | oa | |
L-Tryptophan | 0,04 | |
L-Phenylalanin | 0,2 | |
L-Tyrosin | 0,2 | |
0,02 |
Versuch II
2000 g Sorbit und 240 g Eigelb-Pbospholipide werden
in 31 Wasser unter kräftigem Rühren dispergieru Eine
bestimmte Menge einer Fettsäure uder eines Aminosäuresalzes derselben gemäß Tabelle II sowie 1000 g
Sojabohnenöl werden der dispergieren Lösung zugesetzt.
Die dispergierte Lösung wird kräftig gerührt, worauf Wasser zugesetzt wird, um das Gesamtvolumen
auf 101 einzustellen. Dann wird die dispergierte Lösung
unter Verwendung einer Homogenisiereinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co. Ine, Modell M 3)
emulgiert. Der Druck wird in der ersten Etnulgierstufe
auf 350 kg/cm2 und in der zweiten Emulgierstufe auf 100 kg/cm2 eingestellt. Man erhält 101 einer Fettemulsion.
Eine wäßrige Aminosäurelösung wird gemäß folgendem Ansatz hergestellt:
Ansatz B
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Glutaminsäure wird dem
Ansatz A zugesetzt.
Ansatz C
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Asparaginsäure werden dem Ansatz A zugesetzt.
Ansatz D
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Arginin werden dem Ansatz A zugesetzt.
Ansatz E
0,2% (Gewicht/Volumen) L-Lysinacetat wird dem Ansatz A zugesetzt.
Proben Untersuchung der Fetteilchen
A Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als
0,5 μ werden nicht beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ).
B Große Teilchen mit einem Durchmesser von
bis zu 12 μ werden beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ).
C Viele große Teilchen mit einem Durchmesser
von bis zu 12 μ we.'den beobachtet (durchschnittlicher
Durchmesser: 1 μ).
D Viele große Teilchen mit einem Durchmesser
von bis zu 7 bis 8 μ werden beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ).
E Viele Teilchen mit einem Durchmesser von bis
zu 6 μ werden beobachtet (durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ).
Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß viele große Fetteilchen mit einem Durchmesser von bis zu
12 μ in den Proben B bis E festgestellt werden, obwohl der Durchmesser der Fetteilchen gemäß der Probe A
weniger als 0,5 μ beträgt. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, daß die vorstehend erhaltenen Nähr-Fettemulsionen
nicht stabil genug sind, um die Fetteilchen an einem Zusammenlaufen oder an einer
teilweisen Zerstörung in Gegenwart von L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure, L-Arginin oder L-Lysinacetat
zu hindern.
Ansatz
L-iso'cucin
L-Leucin
L-Lysinhydrochlorid
L-Phenylalanin
L-Tyrosin
L-Methionin
L-Cystin
L-Threonin
L-Tryptophan
L-VaMn
L-Arginin
L-Histidin
L-Alanin
L-Glutaminsäure
L-Asparaginsäure
L-Prolin
Glycin
L-Serin
%(Gew7Vol.) 0,598 1,138 0,980
0,974 0,058 0,434 0,024 0,504 0,188 0,690 1,230 0,523 0,822 0,102
0,202 1,064 1,568 0,468
10 I der wäßrigen Aminosäurelösung werden mit 10 I
·»■-> der erhaltenen Fettemulsion vermischt. Die Mischung
wird in der vorstehend beschriebener] Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 120°C während einer
Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert. Nach der Herstellung der Nähr-Fettemulsion in der vorstehend
in beschriebenen Weise wird die Größe der Fetteilchen
mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
5> Tabelle II
Hingesetzte Fettsäuren oder Aininosäuresalze
derselben
Zugesetzte
Menge
(%, Gew./Vol.)
Größe der Fettteilchen
Linolcinsäui.. 0,300 Teilchen mit einem
Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet (durchschnittlicher
rrhmpccpr1
η τ. ι
Forhet/unp
Fingesctztc Fettsäuren oder Aminosiiuresiil/e
derselben
Zugesetzte (iriiUc der Fett-Menge teilchen
(V (icw./VnI.)
(V (icw./VnI.)
linolensäure
0.300
Ölsäure
0.3(10
Stearinsäure
0.100
Palmitinsäure
0.200
L-Lysinlinolenai 0.458
L-Lvsinlinoleat
0.456
0,455
L-Lysinstearat
0,454
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
K P r\h\ Q η K t*» t
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ
werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0.3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 04 μ
werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 04 μ
werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 α) Fingcsct/te Fettsäuren
oder Aininosiiurcsal/.c
derselben
Zugesetzte (iröl.ie der Fett-Menge teilchen
(V (iew./Vol.)
(V (iew./Vol.)
L-Lysinpalmitat 0,471
L-Argininoleat 0,485
L-Ornithinoleat 0.440
Linolensäu.o, 0,150
Linoleinsäure 0,150
Linoleinsäure 0.15
L-Lysinoleat 0,258
L-Lysinoleat 0,304
L-Argininlinoleat 0,304
">'i Vergleich
0,0
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ) Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ) Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
Teilchen mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μ werden nicht
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
(durchschnittlicher Durchmesser: 0,3 μ)
viele große Teilchen mit einem Durchmesser von bis zu 15 μ werden
beobachtet
(durchschnittlicher Durchmesser: 1 μ)
Aus den vorstehenden Versuchsergebnissen ist zu μ ersehen, daß dann, wenn eine wäßrige dispergierte
Lösung von Sojabohnenöl und Sorbit unter Verwendung einer Fettsäure oder eines Salzes davon sowie
Eigelb-Phospholipiden emulgiert wird, die auf diese
Weise erhaltene Nähr-Fettemulsion stabil genug ist, um
die Fetteilchen an einem Zusammenlaufen zu hindern oder gegenüber einer Zerstörung in Gegenwart von
L-Arginin, L-Lysin, L-Asparaginsäure oder L-Glutaminsäure zu schützen.
40 g Eigelb-Phospholipide und 1000 g Xylit werden in
3 I Wasser i-nter kräftigem Rühren dispergiert. 50 g
Linolensäure und 400 g Sojabohnenöl werden der dispergierten Lösung zugesetzt. Die dispergierte Lösung
wird kräftig gerührt, worauf Wasser zur Einstellung des Gesamtvolumens auf 51 zugesetzt wird. Dann
wird die dispergierte Lösung unter Verwendung einer Homogenisiereinrichtung (Marton-Gaulin Manufacturing
Co. Inc., Modell M 3) emulgiert. Der Druck in der ersten Emulgierstufe wird auf 350 kg/cm2 und auf
100 kg/cm2 in der zweiten Stufe eingestellt. 5 1 einer Fettemulsion werden erhalten.
5 1 einer wäßrigen Aminosäurelösung werden gemäß folgendem Ansatz hergestellt:
Ansatz
L-Methionin 11.4 g
L-Isoleucin 15,8 g
L-Leucin 30,1 g
L-Lysinhydrochlorid 25,9 g
L-Threonin 13,3 g
L-Valin 18,2 g
L-Alanin 21,7 g
L-Prolin 28,1 g
L-Glutaminsäure 2,7 g
L-Asparaginsäure 53 g
L-Serin 123 g
L-Arginin 32,5 g
L-Histidin 13,8 g
L-Tryptophan 4,9 g
L-Phenylalanin 25,7 g
L-Tyrosin 1,5 g
L-Cystin 0,6 g
Glycin 41,4 g
5 1 der wäßrigen Aminosäurelösung werden mit 5 1 der vorstehend erhaltenen Fettemulsion vermischt. Die
Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen eingefüllt und dann bei 120°C
während einer Zeitspanne von 20 Minuten sterilisiert Dabei erhält man eine Nähr-Fettemulsion. Die Fetteilchen
der Nähr-Fettemulsion besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 03 u-
Eine Nähr-Fettemulsion wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme,
daß 75 g L-Lysinoleat anstelle der 50 g Linoleinsäure eingesetzt werden. Die Fetteilchen der Nähr-Fettemulsion
besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 03 μ.
50 g Eigelb-Phospholipide werden in 31 Wasser unter
kräftigem Rühren dispergiert 61,5 g L-Arginin werden
in der dispergierten Lösung aufgelöst 20 g Linoleinsäure, 20 g linolensäure sowie 500 g Sojabohnenöl werden
in der dispergierten Lösung unter kräftigem Rühren dispergiert Dann wird Wasser zugesetzt, um das
Gesamtvolumen auf 51 einzustellen. Anschließend wird
die dispergierte Lösung unter Verwendung einer Homogenisierungseinrichtung (Manton-Gaulin Manufacturing Co. Ine, Modell M 3) emulgiert Der Druck
wird auf 400 kg/cm2 in der ersten Emuigierstufe und auf
100 kg/cm2 in der zweiten Emulgierstufe eingestellt 51
einer Fettemulsion werden erhalten.
5 I einer wäßrigen Kohlehydrat- und Aminosäurelösung werden gemäß folgendem Ansatz hergestellt:
Ansatz
Sorbit 1000 g
L-Methionin 21,7 g
L-Isoleucin 29,9 g
L-Leucin 56,9 g
L-Threonin 25,2 g
ίο L-Valin 34,5 g
L-Alanin 41,1 g
L-Prolin 53,2 g
L-Glutaminsäure 5,1 g
L-Asparaginsäure 10,1 g
ι-, L-Serin 23,4 g
L-Lysinhydrochlorid 49,0 g
L-Histidin 26,1 g
L-Tryptophan 9,4 g
L-Phenylalanin 48,7 g
>o L-Tyrosin 2,9 g
L-Cystin 1,2 g
Glycin 78,4 g
5 I der wäßrigen Kohlehydrat- und Aminosäurelösung werden mit 51 der vorstehend erhaltenen
Fettemulsion vermischt. Die Mischung wird in der vorstehend beschriebenen Weise emulgiert, in Phiolen
eingefüllt und dann bei 120° C während einer Zeitspanne
von 20 Minuten sterilisiert. Dabei erhält man eine jo Nähr-Fettemulsion. Die Fetteilchen der Nähr-Fettemulsion
besitzen einen durchschnittlichen Durchmesser von 0,3 μ.
Vergleichsversuchsbericht
In Vergleichsversuchen konnte die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Nähr-Fettemulsionen mit Teilchengrößen
von unter 0,5 μ gegenüber den aus B. H e I w i g, Moderne Arzneimittel, 1972, Seiten 1177 und 1179
bekannten Fettemulsionen, die frei von Fettsäuren oder deren basischen Aminosäuresalzen sind und Teilchengrößen
von vorzugsweise unter 1 μ aufweisen, gezeigt werden.
Zur Herstellung der Öl-in-Wasser-Emulsionen wurde ein Gemisch aus den drei Hauptnährbestandteilen Fett,
Kohlehydrate und Aminosäuren mit Hilfe von Eigelb-Phospholipiden emulgiert, und zwar im Falle der
bekannten Vergleichsproben ohne Zusatz von Fettsäuren oder deren Aminosäuresalze und im Falle der
erfindungsgemäßen Proben unter Zusatz derselben. Als
so Fettkomponente diente Sojabohnenöl bzw. Sesamsamenöl,
und als Kohlehydratkomponente wurde Sorbit verwendet Die Größe der Fettpartikel der erhaltenen
Emulsionen wurde als deren durchschnittlicher Durchmesser ausgedrückt, und zusätzlich wurde deren
Stabilität über längere Lagerungszeiten bestimmt
Verfahrensdurchführung
(A) Herstellung der Proben 1 bis 22
2000 g Sorbit und die in der unten angegebenen Tabelle I aufgeführte Menge an Eigelb-Phospholipiden
wurden in 31 Wasser unter kräftigem Rühren dispergiert Zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Proben 9 bis 22 wurde die in Tabelle I angegebene Menge an Fettsäure oder deren basischem Aminosäure
salz und zur Herstellung sämtlicher Proben wurden
1000 g Fett zu der dispergierten Lösung zugesetzt Die erhaltene Lösung wurde kräftig gerührt, und es wurde
so viel Wasser zugegeben, um das Gesamtvolumen auf 101 zu bringen. Die erhaltene dispergierte Lösung
wurde sodann emulgiert mit Hilfe eines handelsüblichen Homogenisators, wobei der Druck in der ersten
Emulgierstufe auf 350 kg/cm2 und in der zweiten Emulgierstufe auf 100 kg/cm2 eingestellt wurde. Auf
diese Weise wurden 101 Fettemulsion erhalten.
Ferner wurde eine wäßrige Aminosäurelösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Aminosäure
%(GewyVoi.)
L-Isoleucm | 0,598 |
L-Leucin | 1,138 |
L-Lysinhydrochlorid | 0,980 |
L-Phenylalanin | 0,974 |
L-Tyrosin | 0,058 |
L-Methionin | 0,434 |
L-Cystin | 0,024 |
L-Threonin | 0,504 |
L-Tryptophan | 0,188 |
L-Valin | 0,690 |
L-Arginin | 1,230 |
L-Histidin | 0,523 |
L-AIanin | 0,822 |
L-Glutaminsäure | 0,102 |
L-Asparaginsäure | 0,202 |
L-Prolin | 1,064 |
Glycin | 1,568 |
L-Serin | 0,468 |
10 I der wäßrigen Aminosäurelösung wurden mit 10 1 der erhaltenen Fettemulsion vermischt, und das
Gemisch wurde wie oben angegeben emulgiert, in Phiolen eingefüllt und danach bei 1200C 20 Minuten
lang sterilisiert unter Erzielung der in Tabelle I angegebenen Proben 1 bis 22.
In der folgenden Tabelle I ist der Typ des verwendeten Fettes, die Menge an zugesetzten
Eigelb-Phospholipiden und der Typ und die Menge an eingesetzter Fettsäure oder deren basischem Aminosäuresalz
aufgeführt.
Vers. Verwen- Menge der Verwendete Fettsäure
Nr. detes Fett zugesetzten oder deren Aminosäure-Eigelb- salze und eingesetzte phospholipide Menge
Vergleichsproben | Soja- | 50 |
1 | bohnenöl | |
desgl. | 120 | |
2 | desgl. | 240 |
3 | desgl. | 300 |
4 | Sesam- | 50 |
5 | samenöl | |
desgl. | 120 | |
6 | desgl. | 240 |
7 | desgl. | 300 |
8 |
nicht zugesetzt
desgl. desgl. desgl. desgl.
desgl. desgl. desgl.
Vers.
Nr.
Verwendetes Fett
Menge der Verwendete Fettsiiurc zugesetzten oder deren Aminosäure-Eigelbsalze
und eingesetzte phospholipide Menge
(g)
(g)
Erfindungsgemäße Proben:
9 Soja- 50
9 Soja- 50
bohnenöl
desgl. 120
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl. 120
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
240
240
240
240
300
240
240
240
300
Linolsäure (150)
Argininpalmitat (240) Ölsäure (240) Ölsäure (120) Ölsäure (60) Ölsäure (24)
desgl. 300 Linolsäure (2,387) und
Lysinstearat (3,613) 16 Sesam- 50 Linolsäure (150)
samenöl
2(i 17 desgl. 120 Argininpalmitat (240)
2(i 17 desgl. 120 Argininpalmitat (240)
18 desgl. 240 Ölsäure (240)
19 desgl. 240 Ölsäure (120)
20 desgl. 240 Ölsäure (60)
21 desgl. 240 Ölsäure (24)
>5 22 desgl. 300 Linolsäure (2,387) und
Lysinstearat (3,613)
(B) Messung der Größe der Fettpartikel
Die Teilchengröße der dispergierten Ölphase jeder jo Probe wurde mit Hilfe eines Mikroskops, das mit einer
kalibrierten Mikrometereinteilung versehen war und unter Verwendung einer ÖI-Immersionslinse bestimmt.
5 ml der zu messenden Probe wurde auf 25 ml verdünnt und ein Tropfen der verdünnten Probe wurde auf einen
j5 Objektträger aufgebracht, mit einem Deckgläschen versehen und beobachtet. Mindestens 5 Felder in
verschiedenen Teilen des Objektträgers wurden untersucht und der durchschnittliche Durchmesser der
Partikel des dispergierten Öls wurde daraus berechnet.
w (C) Bestimmung der Stabilität bei Langzeitlagerung
500 ml jeder Probe wurden in Meßgläser von 7,6 cm Durchmesser und 11,2 cm Höhe eingebracht und bei
5 ± 3° C 3 Wochen lang stehengelassen. Dann wurde
die Höhe der Wasserschicht, die frei von öltröpfchen war, gemessen, d. h. die Höhe der Klarwasserschicht die
durch Trennung (d. h. durch Aufrahmen) der dispergierten ölphase von der Wasserphase der Probe, gebildet
worden war.
Die erhaltenen Ergebnisse bezüglich durchschnittlichem Durchmesser der Fettpartikel und der Stabilität
derselben sind in der folgenden Tabeiie II aufgeführt.
Vers. Durchschn. Durchmesser der Fett-Nr. partikel bestimmt nach (B)
(angegeben in μ)
Höhe der Klarwasserschicht bestimmt nach (C)
(Angaben in mm)
Vergleichsproben:
1 14 (viele große Partikel mit 8
Durchmessern von bis zu 20 μ feststellbar)
2 1,2 (viele große Partikel mit 5,5
Durchmessern von bis zu 15 μ feststellbar}
13 | sct/.ung | 24 06 | l"> | 7,5 | 20 | 6 | 621 | 14 | 0,3 (Partikel mit Durchmesser | Höhe der Klar- | |
über 0,5 μ nicht feststellbar) | wasscrschicht | ||||||||||
F-'nrti | Durchschn. Durchmesser der F-ett- | 0,3 desgl. | bestimmt nach | ||||||||
rUI L! | partikel bestimmt nach ι B) | Durchschn. Durchmesser der Pett- | 0,3 desgl. | (O | |||||||
Höhe der Klar | Vers. | partikel bestimmt nach (B) | 0,3 desgl. | (Angaben in | |||||||
Vers. | wasserschicht | Nr. | 0,3 desgl. | mm) | |||||||
Nr. | (angegeben in μ) | bestimmt nach | 0,3 desgl. | ||||||||
(C) | (angegeben in μ) | 0,3 desgl. | |||||||||
(Angaben in | 0,3 desgl. | 0 | |||||||||
1,0 (viele große Partikel mit | mm) | 0,3 desgl. | |||||||||
Durchmessern von bis zu | Erfindungsgemäße Proben: | 0,3 desgl. | 0 | ||||||||
12 μ feststellbar) | 4 in | 9 | 0,3 desgl. | 0 | |||||||
3 | 0,3 desgl. | 0 | |||||||||
10 (viele große Partikel mit | 10 | 0,3 desgl. | 0 | ||||||||
Durchmessern von bis zu | 11 | 0,3 desgl. | 0 | ||||||||
12 μ reststellbar) | 4 | 12 | 0 | ||||||||
4 | 13 | 0 | |||||||||
1,5 (viele große Partikel mit | 14 | 0 | |||||||||
Durchmessern von bis zu | 15 | 0 | |||||||||
20 μ feststellbar) | 16 | 0 | |||||||||
5 | 17 | 0 | |||||||||
1,2 (viele große Partikel mit | 18 | 0 | |||||||||
Durchmessern von bis zu | 19 | 0 | |||||||||
15 μ feststellbar) | 20 | ||||||||||
6 | 21 | ||||||||||
22 | |||||||||||
1,0(viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu
12 μ feststellbar)
1,0(viele große Partikel mit Durchmessern von bis zu
12 μ feststellbar)
Die Ergebnisse zeigen, daß die bekannten Fettemulsionsproben durchwegs einen Fettpartikeldurchmesser
von mindestens 1 μ aufwiesen und instabil waren, wohingegen die erfindungsgemäßen Fettemulsionen
Partikeldurchmesser von 0,3 μ hatten und sich durch eine hervorragende Stabilität auszeichneten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Aminosäurehaltige Nähr-Fettemulsion auf Basis von Kohlehydrat, emulgiertem Fett, Aminosäuren, einem PhosphoHpid-Emulgator und Wasser, gekennzeichnet durch Fettpartikel mit einer Teilchengröße eines durchschnittlichen Durchmessers von weniger als 0,5 μ sowie durch den zusätzlichen Gehalt an 0,02 bis 3,0 g einer Fettsäure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eines basischen Aminosäuresalzes derselben pro g eingesetzter Phospholipide.
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