DE2657381A1 - Glucosehaltigre infusionsloesungen - Google Patents

Description

Infusionslösungen dienen u.a. zur Auffüllung des Blut-Volumens bei Schockzuständen verschiedener Genese. Auch können mittels dieser in die Arterien oder Venen des Blutkreislaufs applizierte Losungen dem Organismus Stoffe zugeführt werden, die dieser zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels oder zur Heilung krankhafter Erscheinungen benötigt. Insbesondere im Falle der parenteralen Ernährung enthalten diese Infusionslösungen beträchtliche Mengen an Glucose sowie Aminosäuren, Mineralsalze usw. In allen Stresszuständen, wie z.B. in der postoperativen Phase, aber auch während bestimmter Infektionen kommt es beim Patienten zu einer Stoffwechselstörung, die ge-

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kennzeichnet ist durch eine Verwertungsstörung der Glucose und eine gesteigerte Einschmelzunp. Jer für den Körper wichtigen Eiweissdepots, die dann zur Verbrennung und Energielieferung herangezogen werden. Bisher konnte man in solchen Situationen auch den sonst stoffwechselgesunden Patienten nicht ausschliesslich mit Glucose ernähren, da wegen dieser Glucoseverwertungsstörung die Gefahr eines überhohen Anstiegs der Glucose mit einem hyperglykämischen Coma bestand. Der Zusatz von Insulin ist hier in der Praxis nicht möglich, da die Gabe von Insulin eine genaue Kontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich machen würde, zumal jeder Patient auf Insulingaben völlig unterschiedlich reagiert. Deshalb hat man bisher bei der parenteral Ernährung in solchen Fällen die Glucose kombiniert mit Fructose bzw. anderen Zuckeraustauschstoffen oder sie durch diese ersetzt. Es hat sich aber gezeigt, dass diese Substanzen ihrerseits dosisabhängig Nebenwirkungen aufweisen. So müssen sie in der Leber zum Teil 4-fach häufigerphosphorylliert werden, so dass es über einen verstärkten Verbrauch der energiereichen Phosphate zu einer Störung der Leberfunktion kommt. Darüberhinaus akummuliert in diesen Fällen im GesamtOrganismus Laktat, sodass schonhäufiger Laktatazidosen in solchen Zuständen beobachtet wurden (vgl. hierzu Mehnert und Schöffling "Diabetologie in Klinik und Praxis", G. Thieme Verlag, Stuttgart 1974, S. 18 - 23). In letzter Zeit wurden bei Verwendung dieser Zuckeraustauschstoffe auch Ablagerungen von Oxalat in den verschiedensten Organen beobachtet.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die Glucose der Infusionslösungen bei Zusatz von Kininen zu den Lösungen wesentlich besser vertragen wird und den Gewebszellen schneller zugeführt wird. Kinine sind Oligopeptide, die als sogenannte lokale Gewebshormone bezeichnet v/erden und deren vasodilatorische und damit blutdrucksenkende Eigenschaften besonders untersucht wurden. Zu den Kininen gehören das Nonapeptid Bradykinin mit dem Aufbau: (NH₂) Arginin - Prolin - Prolin-

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Glycin - Phenylalanin - Serin - Prolin - Phenylalanin -Arginin (COOH) und das Dekapeptid Kallidin, das sich vom Bradykinin nur dadurch unterscheidet, dass es am Aminoende der Peptidkette noch einen Lysinrest aufweist. Durch Anlagerung einer weiteren Aminosäure, nämlich des Methionine, erhält man ein Peptid, das als Meth-Lys-Bradykin bezeichnet wird und Kinin-Wirkung besitzt (vgl. Werle, Angew. Chem. I96I, S. 689-720; Arzneimittel, Bd. 1, Verlag Chemie I968, S. 876 - 880).

Die neuen glueοsehaltigen Infusionslösungen, insbesondere für die parenterale Ernährung, enthalten somit Glucose, gegebenenfalls Aminosäuren und Mineralsalze sowie erfindungsgemäss 1 /Ug bis 1,6 mg Kinine je Liter, vorzugsweise 10 - 100 /ug Kinine je Liter Lösung. Der Glucosegehalt kann gegenüber den üblichen Konzentrationen erhöht werden, so dass er 100 g bis 300 g je Liter betragen kann. Trotz dieser relativ hohen Konzentration werden diese Glucosemengen in Gegenwart der Kinine, z.B. des Brad.ykins', gut vertragen und schnell aus dem Blutstrom in die Gewebe übernommen. Auch die gegebenenfalls neben der Glucose in den Infusionslösungen vorhandenen Aminosäuren werden durch das Bradykin schneller den Gewebszellen zur Verfügung gestellt und damit zum Eiweissaufbau verwertet, zumal wegen des besseren Glucoseangebots die Zellen die Aminosäuren nicht mehr für den Energiestoffwechsel verwerten müssen. Bei Untersuchungen am ruhenden Unterarm konnte bereits bei Zugabe von Bruchteilen eines /Ug Brad kinins zu einer 10 %igen Glucoselösung, die in die Armaterie in einer Menge von 10 ml injiziert wurde, eine deutliche Abnahme des Glucosegehalts im Blut der Armvene gegenüber einer kininfreien Lösung festgestellt werden, was die verbesserte G Iu co.'je auf η ahme in die Gewebe der Arm und Handmuskulatur erkennen lässt. Da diese Wirkung der Abnahme des Glucosespiegels im Blut durch den Kininzusatz so schnell eintritt, wird sie wahrscheinlich nicht durch eine Steigerung des Glucoseabbaus oder Glucosestoffwechsels in der Zelle hervorge-

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rufen, sondern, durch ein schnelleres Eindringen in die Muskelzelle.

Diese neuartige antidiabetogene Wirkung der Kinine beim Zusatz zu glucosehaltigen Infusionslösungen ist deshalb so überraschend^ weil von den Kininen ausser ihrer Kreislaufwirkung und Kontraktionserregung der glatten Muskulatur bekannt war, dass sie bereits in kleinsten Dosen bei subkutanen Injektionen heftige lokale Schmerzreaktionen verursachen. Aus der DT-OS 2 357 507 ist bekannt, dass die Kinine, wie Bradykinin und Kallidin die Beweglichkeit der Spermatozonen fordert, weshalb sie als Mittel zur Fertilitätssteigerung, z.B. bei künstlicher Befruchtung, empfohlen wurden.

Der erfindungsgemässe Zusatz der Kinine zu den Infusionslösungen ermöglicht nunmehr eine verbesserte Versorgung der durch Stress oder Schock geschädigten Zellen, z.B. auch der infarktgeschädigten Herzmuskelzellen mit Glucose. Dies gilt insb; für Diabetiker, denen bisher wegen der verminderten Glucoseverwertung meist Zuckerersatzstoffe, z.B. die Zuckeralkohole Xylit und Sorbit, verabreicht werden mussten. Durch Applikation der erfindungsgemässen Infusionslösungen kann bei diesen Patienten auch Insulin eingespart bzw. ersetzt werden, was insbesondere bei Insulinunverträglichkeit von Bedeutung ist. Wegen des verbesserten Glucosetransports in die Muskelzellen wird die Reparationsfähigkeit der Gewebe verbessert und damit auch die Heilung des Gesamtorganismus bzw. seine Abwehrkraft gegen Infektionen intensiviert. Störungen des Stoffwechsels die durch Ansteigen der insulin-antagonistischen Hormone, z.B. bei allen Stress-situationen wie nach Operationen, eintreten können, werden abgefangen, ohne dass zusätzlich Insulin verabreicht werden muss. Dem Organismus können im Bedarfsfall relativ hohe Glucosemengen schnell zugeführt werden, ohne dass ein hyperglykämischer C'oma eintritt. Der Kalorienbedarf kann durch die Glucose ausreichend gedeckt werden, so

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dass Zuckeraustauschstoffe, wenn überhaupt, nur noch in geringer Dosierung gegeben werden müssen und die Aminosäuren der Infusionslösungen zum regenerativen Eiweissaufbau voll zur Verfügung stehen. Als relativ niedrigmolekulare Oligopeptide aus 9 bis 11 Aminosäuren, die leicht auf synthetischem Wege hergestellt werden können, besitzen die Kinine keine allergenen Wirkungen. Die Lösungen lassen sich auch ohne Schwierigkeiten sterilisieren und sind praktisch unbegrenzt lagerfähig. Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Durch Auflösen von 250 g Glucose und 75 /Ug Bradykinin in Wasser (aqua pro injectione) bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml wurde eine Infusionslösung für die Kalorienzufuhr erhalten, die mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 500 ml in 3 Stunden appliziert werden konnte, ohne dass eine unerwünschte Steigerung des Blutzuckerspiegels festzustellen war.

Beispiel

150 g Glucose, 50 g Fructose, 50 g Xylit, 100/Ug Kallidin wurden mit Wasser £qua pro injectione) bis 1000 ml versetzt. Die Lösung wurde bei 120⁰C sterilisiert und dient für die Kalorienzufuhr.

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Beispiel

Es vmrden	Glucose	S	zum Proteinaufbau
1-Isoleucin	100,0 g	von 500 ml in
1-Leucin	2,2
1-Lysin	3,4
1-Methionin	2,7
1-Phenylalanin	2,4 ,
1-Threonin	2,3
1-Tryptophan	1,9
1-Valin	0,7
1-Arginin	2,0
1-Histidin	4,3
1-Asparaginsäure	2,1
1-Glutaminsäure	1,1
Glycin	6,0
1-Alanin	3,8
1-Tyrosin	6,5
1-Prolin	0,4
1-Serin	6,0
1-Asparagin	2,0
1-Cystin	1,5
1-Ornithin	0,2
KOH	1,2
Mg-acetat ' 4 H^O	1,71
NaOH	1 ,12
1-Apfelsäure	1,55
Bradykinin	1,99
in Wasser (aqua pro injectione) ad 1000 ml	75/ug
aufgelöst und wie
üblich sterilisiert. Die Lösung dient für die partielle
parenterale Ernährung mit Aminosäurezufuhr
und kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit
3 Stunden appliziert werden.

80 98 26/00J9

Beispiel·

100,0 1,0 "1,6 1,2 1,1 1,1 0,9 0,3 1,0 2,1 1,0 0,5 3,0 1,9 3,2 0,2 3,0 0,9 0,7 0,1 0,5 0,85 0,56 0,77 0,99 25,0 25,0 75

in Wasser (aqua pro injectione) ad 1000 ml gelöst und dann sterilisiert. Die Lösung kann für die vollständige parenterale Ernährung verwendet werden.

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Es wurden	GIu. öse
	-Isoleucin
1	-Leucin
1	-Lysin
1	-Methionin
1	-Phenylalanin
1	-Threonin
1	-Tryptophan
1	-Valin
1	-Arginin
1	-Histidin
1	-Asparaginsäure
1	-Glutaminsa are
1	Glycin
	-Alanin
1	-Tyrosin
1	-Prolin
1	-Serin
1	-Asparagin
1	-Cystin
1	-Ornithin
1	KOH
	Mg-acetat * 4 Η£0
	NaOH
	-Apfelsäure
1	Fructose
	Xylit
	Bradykinin

Claims (4)

Patentansprüche

1. Glucosehaltige Infusionslösung, die gegebenenfalls Aminosäuren, Zuckeralkohole, Mineralsalze und andere übliche Zusätze enthält, gekennnze lehnet durch einen Gehalt an Kininen in einer Menge von 1 /ug bis 1,6 mg je Liter.

2. Inf usionsl ö'ung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass sie 10 - 100 /ug Kinine je Liter enthält.

3. Infusionslösung nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet , dass sie als Kinin Bradykinin enthält.

4. Infusionslösung nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet , dass sie Glucose in einer Menge von 100 - 300 g je Liter enthält.

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