CH689250A5 - Insulin-Analogon-Formulierungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft monomere Analoga von Humaninsulin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Hexamerkomplex, der ein Insulin-Analogon, Zink und ein phenolisches Derivat umfasst. Seit der Einführung von Insulin in den 20-iger Jahren dieses Jahrhunderts sind ständige Fortschritte zur Verbesserung der Behandlung von Diabetes Mellitus gemacht worden. Bedeutende Fortschritte sind beim Reinheitsgrad und der Verfügbarkeit von Insulin gemacht worden. Eine Reihe von Formulierungen mit verschiedenen Zeitwirkungen sind ebenfalls entwickelt worden. Trotz dieser Verbesserungen reicht die subkutane Injektionstherapie nicht aus, um den Patienten mit geeigneten Regulierungs- und normalisierter glykämischer Kontrolle auszustatten. Häufige Abweichungen von den normalen glykämischen Werten, während der Lebenszeit des Patienten, führen zur Hyper- oder Hypoglykämie und langfristigen Komplikationen einschliesslich Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie und Mikro- und Makroangiopathie. Um extreme glykämische Werte vermeiden zu helfen, praktizieren Diabetiker häufig eine multiple Injektionstherapie, wobei Insulin mit jedem Essen verabreicht wird. Jedoch ist diese Therapie noch nicht optimiert worden. Das am schnellsten wirkende Insulin, das kommerziell erhältlich ist, erreicht seinen Spitzenwert zu spät nach der Injektion und hält zu lange an, um den Glykosespiegel optimal zu kontrollieren. Kürzlich sind beträchtliche Anstrengungen unternommen worden, um Insulin-Formulierungen und Insulin-Analogon-Formulierungen zuschaffen, die die Kinetik des subkutanen Absorptionsprozess verändern. Weil alle kommerziellen pharmazeutischen Insulin-Formulierungen, Insulin im selbst-assoziierten Zustand enthalten und vorwiegend in der Zink-Hexamerform, wird angenommen, dass der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Absorption von Insulin aus dem subkutanen Injektionsdepot in den Blutstrom, die Dissoziation des selbst-aggregierten Insulin-Hexamers ist. Siehe Brange et al. in Diabetes Care 13: 923-954 (1990). Um diesen Absorptionsprozess zu beschleunigen, sind monomere Insulin-Analoga entwickelt worden. Diese monomeren Analoga besitzen ein vergleichsweise schnelleres Einsetzen der Aktivität als Insulin, während die biologische Aktivität von nativem Humaninsulin beibehalten wird. Sie liefern eine rasche Absorption, womit die Injektionszeit und die Maximalwirkung des Insulins in grössere Nähe zum post-prandialen Glukoseausschlag, der mit einer Reaktion gegenüber dem Essen verbunden ist, gebracht wird. Die Herstellung von verschiedenen monomeren Analoga ist in Chance et al., EPO Veröffentlichungsnummer 383 472 und Brange et al., EPO Veröffentlichungsnummer 214 826, offenbart. Unglücklicherweise resultieren die Modifikationen von Insulin, welche diese Analoga zu Monomeren machen, auch in einem hohen Mass an Polymerbildung bei parenteralen Formulierungen. Da der Verfall von Insulin-Formulierungen dann auftritt, wenn Werte von 1% Polymer erreicht werden (U.S. Pharmacopeia, 1990), ist das Minimisieren dieses Typs von Verschlechterung äusserst wichtig für das Vermindern von unerwünschten Nebenwirkungen. Daher war es wünschenswert monomere Analoga in einer Weise zu formulieren, dass eine Selbst-Assoziation der Analoga bewirkt wird, um eine stabile Konformation zu bilden und dennoch seine rasche Absorption aufrechtzuerhalten. Die Zugabe bestimmter Metall-Ionen, in erster Linie Zink, erhöhen die chemische Stabilität, indem das Insulin dazu gedrängt wird, sich zu assoziieren und Hexamere zu bilden, insbesondere die Zn(II)-T6 Konformation. Ferner wurde gezeigt, dass sich phenolische Verbindungen spezifisch an das Insulin-Hexamer binden und eine allos terische Konformationsänderung bewirken, wobei die acht N-terminalen Aminosäuren der B-Kette aus der gestreckten Konformation in eine Alpha-Helix umgewandelt werden. Siehe Derewenda et al. Nature, 338: 594-596 (1989). Dieser phenolisch gebundene Konformationszustand ist als der Zn(II)-R-Zustand bekannt. Im völligen Gegensatz zu diesen gut erhärteten Beobachtungen, dass sich Insulin bereitwillig in Anwesenheit von Zink zu einer klar definierten, stabilen Zn-Hexamerstruktur aggregiert, zeigten frühe Studien mit monomeren Insulin-Analoga, dass jegliche Aggregation zwischen Zink und dem Insulin-Analogon von dem, das mit Insulin beobachtet wurde, verschieden ist. Siehe B.H. Frank, Text und Diakopien des Vortrags, die bei der Konferenz der Insulin "Self-Association and Conformational Studies on Human Proinsulin and Insulin Analogs", "Selbst-Assoziations und Konformationelle Studien von menschlichem Proinsulin und Insulin-Analoga", Universität New York (29. August - 1. September 1989) vorgetragen wurde. Ferner wird der hochstabile Zn-Hexamerkomplex, wie er bei Insulin beobachtet wurde, nicht bei monomeren Analoga beobachtet. Siehe Id. Brems et al., Protein Engineering, 5:6, 527-533 (1992) offenbart, dass monomere Lys<B28>Pro<B29>-hI weniger zur Dimerisierung und Selbst-Assoziation und höheren Molekulargewichtsformen neigt, als Humaninsulin. Brems et al. beharren darauf, dass Asp<B28>Pro<B29>-hI, Ala<B28>Pro<B29>-hI und Lys<B28>Pro<B29>-hI nur wenig, oder keine Zn-induzierte Assoziation und dass Pro<B29>-Insulin, Lys<B28>-Insulin, Asp<B28>-Insulin und Ala<B28>-Insulin eine Zn-induzierte Assoziation zeigt, aber weniger als Zn-Insulin. Nachträgliche unveröffentlichte experimentelle Beobachtungen durch die vorliegenden Erfinder legen die Beobachtung einer Assoziation mit Zink nahe; jedoch sind solche Assoziationen zwischen dem Analogon und Zink vom Insulin verschieden. Die Assoziation, die mit diesen Analoga beobachtet wird, ist von einer vielfach grösseren Molekulargewichtsform und verschieden von den vorherrsch enden, gut definierten Zn-Hexameren. Daher ist es klar, dass monomere Insulin-Analoga nicht die Zn(II)-T6-Konformation in einer dem Insulin analogen Weise bilden. Angesichts der veröffentlichten Literatur ist es überraschend, dass die vorliegende Erfindung monomere Insulin-Analogain einem gut definierten, stabilen Zink-Phenol Hexamerkomplex, liefert. Dieser Hexamerkomplex ist in einer einzigartigen Weise von jenen Komplexen verschieden, die mit Insulin unter identischen Bedingungen beobachtet wurden. Insulin Komplexe mit Zink und Phenol sind in einer Zn(II)-R6-Konformation. Der Hexamerkomplex der vorliegenden Erfindung ist nicht mit dieser Konformation identisch. Gleichfalls bemerkenswert ist die Tatsache, dass der Insulin-Analogon-Hexamerkomplex eine wesentlich grössere Neigung zur Dissoziation als Insulin hat. Diese Neigung zur Dissoziation wirkt sich in den gewünschten schnell wirkenden Eigenschaften aus. Brange et al. in Current Opinion in Structural Biology 1: 934-940 (1991) offenbaren verschiedene schnell-wirkende stabile Insulinmonomere und behaupten, dass der offensichtliche Weg zur Schaffung von schnellwirkendem Insulin in der Verhinderung der Bildung von Dimeren oder Hexameren liegt. Gleichermassen offenbaren Brange et al. in Diabetes Care 13: 923-954 (1990), dass, wenn Insulin als Hexamer verabreicht wird, zusätzlich zu ihrer langsamen Diffusion, das Hexamer sterisch behinderter sein muss, als ein Monomer während des Diffusionstransports in die Subkutis und/oder während seines Durchtritts durch die Kapillarmembran. Darüberhinaus, sofern subkutan injiziert, dissoziert die Zn(II)-R6 Konformation nicht direkt, sondern muss sich durch die Zn(II)-T6 Konformation umwandeln. Diese konformationellen Änderungen und die sich daraus ergebende Dissoziation verzögern den Beginn der Aktivität. Daher glaubte man in der Fachwelt zur Zeit der Erfindung, dass Anstrengungen die monomeren Insulin-Analoga chemisch, durch Bildung eines gut definierten Hexamerkomplexes, zu stabilisieren, kei nen Erfolg haben würden, oder, sofern erfolgreich, würde der gewünschte rasche Beginn der Wirkung geopfert werden. Die vorliegende Formulierung ist ein durch eine Phenolverbindung induzierter Zink-Hexamerkomplex, der schnell absorbiert wird. Die Geschwindigkeit der Absorption für den Hexamerkomplex ist mindestens zweimal so gross, als jene, die für das Insulin beobachtet wird. Dennoch ist er im Vergleich zum Insulin gleichermassen gegenüber dem chemischen Zerfall stabil, wenn der Hexamerkomplex formuliert wurde. Daher ist es überraschend, dass die vorliegende Erfindung ein monomeres Insulin-Analogon in einen gut definierten, stabilen Zink-Phenol Hexamerkomplex umwandelt. Bemerkenswerterweise behält er die rasch wirkenden Eigenschaften, die mit dem monomeren Insulin-Analogon verknüpft sind, bei, wenn der Hexamerkomplex einmal formuliert wurde. Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung eine parenterale Formulierung des Insulin-Analogon-Hexamerkomplexes, die stabil und langwirkend ist. Diese Erfindung liefert einen Humaninsulin Analogon-Komplex, welcher umfasst: Sechs Moleküle eines Humaninsulin-Analogons, zwei Zinkionen und mindestens drei Moleküle eines phenolischen Derivates, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus m-Kresol, Phenol, oder einer Mischung von m-Kresol und Phenol; in einer Weise, dass der Analogon-Komplex ein Hexamer ist. Die Erfindung liefert darüberhinaus parenterale Formulierungen, die den Hexamerkomplex umfassen. Fig. 1 ist eine graphische Darstellung des Wirkungsprofils von Lys<B28>Pro<B29>-hI und Humaninsulin. Die Kurve ist die mittlere Glukoseinfusions-Ansprechgeschwindigkeit. Die Figur zeigt die Vorteile der vorliegenden Erfindung. Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der Stabilität von Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin. Die Kurve zeigt Stabilität durch Messung der Polymerbildung des Insulin-Analogons in der Hexamer-Assoziation, im Vergleich zum monomeren Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin und Insulin. Die Figur zeigt die Vorteile der vorliegenden Erfindung. Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der Dissoziation von Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin in einem Hexamerkomplex. Die Kurve ist die in-vitro Dissoziation von formuliertem Insulin (O); Lys<B28>Pro<B29>-hI formuliert als ein Hexamerkomplex ( DELTA ); unformuliertes Insulin ( &squ& ); und monomeres Lys<B28>Pro<B29>-hI (*), überwacht durch statische Lichtstreuung bei 488 nm, bei einem Winkel von 90 DEG . Die formulierten Proben enthielten 0.5 mol Zn pro mol Protein, 1.25 mg/ml m-Kresol und 1.09 mg/ml Phenol, 7 mM Natriumphosphat und 16 mg/ml Glycerin. Die unformulierte und monomerischen Proben enthielten keine zusätzlichen Zusatzstoffe. Die Figur zeigt die Vorteile der vorliegenden Erfindung. Wie oben bemerkt, liefert die Erfindung einen monomerischen Humaninsulin Analogon-Komplex als ein Hexamer. Der Begriff "monomerisches Insulinanalogon" oder "Human-Insulin-Analogon", wie hier verwendet, ist Humaninsulin wobei: Pro an der Position B28 durch Asp, Lys, Leu, Val oder Ala substituiert ist; und Lys an der Position B29 ist Lysin oder mit Prolin substituiert; des (B28-B30); oder des (B27). Monomere Insulinanaloga sind in Chance et al., EPO, Veröffentlichungsnummer 383 472 und Brange et al., EPO, Veröffentlichungsnummer 214 826 beschrieben, und sind hier als Referenz eingeschlossen. Monomere Insulinanaloga sind weniger zu Dimerisierungen oder Selbst-Assoziationen, als Insulin, geneigt. Für einen Fachmann ist es offensichtlich, dass andere Modifikationen möglich sind. Diese Modifikationen sind in der Fachwelt breit akzeptiert und beinhalten das Ersetzen des Histidin-Rests an der Position B10 durch Asparaginsäure; Ersetzen des Phenylalanin-Rests an der Position B1 durch Asparaginsäure; Ersetzen des Threonin Rests an der Position B30 durch Alanin; Ersetzen des Serin-Rests an der Position B9 durch Asparaginsäure; Deletion der Aminosäuren an der Position B1 allein, oder in Kombination mit einer Weglassung an der Position B2; und Deletion von Threonin aus der Position B30. Sämtliche Abkürzungen für Aminosäuren, die in dieser Offenbarung verwendet werden, sind jene, die vom United States Patent & Trademark Office gemäss 37 C.F.R. 1.822 (b) (2) dargelegt, akzeptiert werden. Ein besonders bevorzugtes monomeres Insulin-analogon ist Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin (B28 ist Lys; B29 ist Pro). Der Begriff "Behandlung", wie hier verwendet, beschreibt die Behandlung und die Pflege eines Patienten zum Zweck der Bekämpfung der Krankheit, des Zustandes oder der Erkrankung und schliesst die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung ein, um den Beginn der Symptome oder Komplikationen zu verhindern, die Symptome oder Komplikationen zu lindern, oder die Krankheit, des Zustandes oder die Erkrankung zu eliminieren. Der Begriff "Isotonikum" betrifft ein Mittel, das physiologisch annehmbar ist und eine geeignete Tonizität der Formulierung verleiht, um den Nettofluss von Wasser durch die Zellmembran zu verhindern. Verbindungen, wie Glycerin, werden allgemein für solche Zwecke bei bekannten Konzentrationen verwendet. Der Begriff "phenolisches Derivat" oder "phenolische Verbindung" bedeutet m-Kresol, Phenol, oder eine Mischung von m-Kresol und Phenol. Phenolische Verbindung bedeutet vorzugsweise m-Kresol. Der Begriff "physiologisch annehmbarer Puffer" ist in der Fachwelt bekannt. Ein physiologisch annehmbarer Puffer ist vorzugsweise ein Phosphatpuffer, wie Natriumphoshat. Andere physiologisch annehmbare Puffer beinhalten TRIS, Natriumacetat, oder Natriumcitrat. Die Auswahl und Konzentration des Puffers ist in der Fachwelt bekannt. Die Insulinanaloga der vorliegenden Erfindung komplexieren mit Zinkionen und einem phenolischen Derivat um eine stabile Hexamer-Konformation zu bilden. Sowohl das Zink als auch das phenolische Derivat sind kritisch, um einen Komplex der stabil und in der Lage ist eine rasche Dissoziation und Beginn der Wirkung zu erreichen. Der Hexamerkomplex besteht aus zwei Zinkionen pro Hexamer von Humaninsulin-Analogon und mindestens drei Molekülen eines phenolischen Derivates, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus m-Kresol, Phenol, oder einer Mischung von m-Kresol und Phenol. Lösliche monomerische Analoga werden zum Hexamerkomplex durch Auflösen des monomerischen Analogons in einem Verdünner der das phenolische Derivat enthält bei einem pH von ungefähr 7.5 und Zugabe von Zink, umgewandelt. Zink wird vorzugsweise als Salz zugegeben. Repräsentative Beispiele für Zinksalze beinhalten Zinkacetat, Zinkbromid, Zinkchlorid, Zinkfluorid, Zinkiodid und Zinksulfat. Der Fachmann wird erkennen, dass noch viele andere Zinksalze für das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Vorzugsweise wird Zinkacetat oder Zinkchlorid verwendet, weil diese Salze keine chemisch verschiedenen Ionen zu kommerziell geeigneten Verfahren zufügen. Dem Auflösen des Analogons kann durch das allgemein bekannte saure Auflösen geholfen werden, d.h. der pH wird mit einer physiologisch annehmbaren Säure, vorzugsweise HCI, auf 3.0 bis 3.5 abgesenkt, um das Auflösen der monomerischen Analoga zu unterstützen. Andere physiologisch annehmbare Säuren beinhalten die Essigsäure, Zitronensäure und Phosphorsäure. Der pH wird dann mit einer physiologisch annehmbaren Base, vorzugsweise Natriumhydroxid auf einen pH von etwa 7.4 bis 7.5 einge stellt. Andere physiologisch annehmbare Basen beinhalten Kaliumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Der Hexamerkomplex kann in stabile schnell wirkende parenterale Formulierungen formuliert werden. Die Konzentration der Insulin-Analoga in der Fomulierung betragen etwa 0.5 mg/ml bis etwa 20 mg/ml; vorzugsweise etwa 1.2 mg/ml bis etwa 17.5 mg/ml; vorzugsweise etwa 3.5 mg/ml. Im allgemeinen beträgt die Konzentration des Zinks etwa 10 mu g/ml bis etwa 50 mu g/ml. Die optimale Konzentration von Zink in der Formulierung beträgt zwischen etwa 14 mu g/ml bis etwa 35 mu g/ml, in welcher zwei Zinkionen an jedes Hexamer gebunden sind. Wenn der Hexamerkomplex formuliert ist, kann er bis zu sieben phenolische Verbindungen binden. Allgemein, wenn das Hexamer formuliert ist, können sechs phenolische Verbindungen an das Hexamer gebunden werden. Dementsprechend wird überschüssige phenolische Verbindung vorzugsweise der Formulierung zugefügt. Die Phenolverbindung wirkt ebenfalls als Konservierungsmittel. Daher ist die bevorzugte Konzentration bei etwa 23 mM bis 35 mM, am meisten bevorzugt ist 29 mM. Die Phenolverbindung ist vorzugsweise m-Kresol. Ein Isotonikum, vorzugsweise Glycerin kann der Formulierung zugefügt werden. Die Konzentration des Isotonikums ist im Bereich, der in der Fachwelt für Insulin-Formulierungen bekannt ist, vorzugsweise bei etwa 16 mg/ml. Der pH der Formulierung kann mit einem physiologisch annehmbaren Puffer abgepuffert werden, vorzugsweise einem Phosphatpuffer, wie Natriumphosphat. Zur Zeit der Erfindung legte die veröffentlichte Literatur nahe, dass der Fachmann die Aggregation eliminieren müsste, um eine rasche Absorption zu erhalten. Daher ist es ziemlich überraschend, dass das formulierte Hexamer-Analogon einen raschen Beginn der Wirkung auslöst. Im Gegensatz zum Insulin hat die Bildung eines Insulin-Analogon-Hexamerkomplexes keine nachteilige Wirkung auf die Zeit, die zur Erreichung der Maximalkonzentration des Insulinserum-Analogons notwendig ist. Fig. 1 zeigt in menschlichen Patienten die mittlere Glukose-Infusions-Ansprechgeschwindigkeit auf eine Formulierung, die monomeres Lys<B28>Pro<B29>-hI (ohne Zink formuliert); ein formuliertes Lys<B28>Pro<B29>-hI-Hexamer; und reguläres Humaninsulin enthält. Der formulierte Hexamerkomplex behält die rasche Wirkung von monomerem Lys<B28>Pro<B29>-hI bei. Die Absorptionsgeschwindigkeit ist beträchtlich schneller, als beim normalen Humaninsulin. Daher zeigen die Ergebnisse in Fig. I: Erstens das hexamere Lys<B28> Pro<B29>-hI und das monomere Lys<B28>Pro<B29>-hI haben ähnliche Absorptionsgeschwindigkeiten; zweitens, sowohl das hexamere als auch das monomere Lys<B28>Pro<B29>-hI haben grössere Absorptionsgeschwindigkeiten, als Insulin. Die Formulierung, die den Insulin-Analogkomplex als Hexamer umfasst, ist stabil. In komparativen Studien zeigte das monomere Lys<B28>Pro<B29>-hI die grösste Degradationsgeschwindigkeit mit einem Anstieg an Polymerbildung von 1.63% pro Woche während einer Studie von 6 Wochen. Unformuliertes Humaninsulin durchläuft eine langsamere Polymerbildung von 0.61% pro Woche. Bei Formulierung jedoch, wird die Bildung von Polymeren mit hohem Molekulargewicht auf 0.095% pro Woche für Insulin reduziert. Formuliertes Lys<B28>Pro<B29>-hI, als ein Hexamerkomplex zeigt eine verminderte Geschwindigkeit der Bildung von Polymeren mit hohem Molekulargewicht von 0.11% pro Woche, was mit der Geschwindigkeit vergleichbar ist, die für formuliertes Insulin festgestellt wurde. Diese Studien wurden anhand des Beispiels 1 belegt und in Fig. 2 verdeutlicht. Das Insulin-Analogon der vorliegenden Erfindung kann durch eine Reihe von anerkannten Peptidsynthese-Methoden, einschliesslich klassischen (in Lösung) Methoden, Festphasen-Methoden, semi-synthetische Methoden und neueren rekombinanten DNA-Methoden, hergestellt werden. Zum Beispiel, Chance et al., EPO Veröffentlichungsnummer 383 472 und Brange et al. EPO Veröffentlichungsnummer 214 826, offenbaren die Herstellung einer Reihe von monomeren Analoga. Die folgenden Beispiele und Herstellungen werden nur geliefert, um die Herstellung der Insulin- Analoga und die Erfindung weiter zu erläutern. Der Umfang der Erfindung ist nicht durch die folgenden Beispiele beschränkt. Herstellung 1 Herstellung des Proteinstammes Unformulierte Proben von Insulin und Lys<B28>Pro<B29>-hI wurden mit 3.5 mg/ml in 7 mM Natriumphosphat und mit, oder ohne, 1.25 mg/ml m-Kresol, 1.09 mg/ml Phenol und 16 mg/ml Glycerin, abhängig vom durchgeführten Experiment, zubereitet. Proben von Lys<B28>Pro<B29>-hI als Hexamerkomplex wurden in einer identischen Weise zubereitet, mit Ausnahme, dass 19.7 mu g/ml Zink zugefügt wurden. Alle Proben wurden in einem sauren Abweichungsschritt auf einen pH von 3.0 gebracht, wobei zu diesem Zeitpunkt Zink der Formulierungsmasse zugefügt wurde. Der pH wurde dann auf 7.4 eingestellt. Die Proteinkonzentrationen wurden vor der Zugabe der phenolischen Verbindungen durch UV-Absorptionsspektroskopie bestimmt, wobei ein AVIV-Modell 14 DS Doppelstrahl-Spektrometer verwendet wurde. Die Proteinkonzentrationen wurden berechnet, wie durch B.H. Frank, A.H. Pekar und A.J. Veros (1972) in Diabetes, 21 (Suppl. 2) 486-491 beschrieben. Beispiel 1 Chemische Stabilität Der Zerfall wird dadurch eingeleitet, dass formulierte und unformulierte Insulin-Zubereitungen und monomeres und hexameres Lys<B28>Pro<B29>-hI bei 30 DEG C inkubiert werden. Das formulierte Insulin und hexamere Lys<B28>Pro<B29>-hI enthielten: 3.5 mg/ml Protein, 16 mg/ml Glycerin, 7 mM dibasisches Natriumphosphatheptahydrat, 1.25 mg/ml m-Kresol, 1.09 mg/ml Phenol und 0.0245 mg/ml Zinkoxid bei einem pH von 7.3 bis 7.4. Das unformulierte Insulin und monomere Lys<B28>Pro<B29>-hI enthielten: 3.5 mg/ml Protein, 16 mg/ml Glycerin, 7 mM dibasisches Natriumphosphatheptahyidrat, 1.25 mg/ml m-Kresol und 1.09 mg/ml Phenol bei einem pH von 7.3 bis 7.4. Im 7 Tage-Intervall wurden Proben von der 30 DEG C-Inkubation entnommen und auf die Bildung von Spezien mit hohem Molekulargewicht untersucht, indem HPLC mit Grössenauswahl verwendet wurde. Die Analyse wird dadurch durchgeführt, dass 20 mu l Proben in eine Dupont Zorbax GF-250 (9.4 x 250 mm) Spezialkolonne eingespritzt werden, indem eine Mischung von 0.4 M Ammoniumbicarbonat und Acetonitril als Eluierungslösung verwendet wird (Fliessgeschwindigkeit 0.5 ml/min bei Raumtemperatur und 25 Detektion bei 214 nm). Der Prozentsatz an Polymerbildung wird aus dem Verhältnis des Peaks von Spezien mit hohem Molekulargewicht zum gesamten Gebiet des Monomers und des Peaks von Spezien mit hohem Molekulargewicht ermittelt. Die Ergebnisse werden in der Fig. 2 veranschaulicht. Beispiel 2 Statische Lichtstreuung (SLC) Die in vitro Dissoziationseigenschaften von monomeren Lys<B28>Pro<B29>-hI, Lys<B28>Pro<B29>-hI als Hexamerkomplex und Insulin werden durch statische Lichtstreuung untersucht (static light scattering, SLC). Drei formulierte und unformulierte Proteinstamm-Lösungen werden wie beschrieben zubereitet, mit Ausnahme, dass die unformulierten Proteinstamm-Lösungen kein Zink, Glycerin oder Konservierungsmittel enthielten. Durch Verwendung dieser 3.5 mg/ml Stammlösungen, wird eine Reihe von Verdünnungen zubereitet sowohl für Insulin, als auch für Lys<B28>Pro<B29>-hI, wobei sich die Proteinkonzentration auf einen Bereich von 3.5 mg/ml bis 0.2 mg/ml erstreckt. All diese Verdünnungen werden auf ein letztendliches Volumen von 10 ml mit einem 7 mM Natriumpuffer, pH 7.4, gebracht, um die subkutane Lage bei der Injektion nachzuahmen. Alle Lösungen werden durch 0.2 mu m Gelman, niedrige Proteine bindende Filter filtriert, bevor SLS Messungen durchgeführt werden. Die Proteinkonzentration für diese Proben wird durch Verwendung der Umkehrphasen HPLC bestimmt. Für die Analyse der formulierten Proben wurden Protein-freie Lösungsmittel-Blindproben für jeden Satz von Proteinproben hergestellt. Diese Blindproben enthielten Zusatzstoffe in der gleichen Konzentration, wie die entsprechenden Reihen der Proteinproben. Für die Analyse der unformulierten Proben, wurde eine einzige Blindprobe von 7 mM Natriumphosphat verwendet. Durch die Verwendung dieser geeigneten Lösungsmittel-Blindproben wurde sichergestellt, dass die wiedergegebenen Werte lösungsmittelgestreut sind (solute scatter, SC) und nicht addierte Beiträge, infolge von Lösungsmitteländerungen, darstellen. Statische Lichtstreuungs Experimente (SLS) wurden unter Verwendung von Brookhaven Instruments 2030AT Autokorrelator und Goniometer durchgeführt. Alle Messungen wurden mit einem 1 mm kleinen Loch, bei einem 90 DEG Streuwinkel, unter Verwendung eines Lexel Model 3500 Argon Lasersatz von 488 nm, durchgeführt. Die Temperatur wurde auf 25 DEG C durch ein Neslab RTE-110 Temperaturbad gehalten. Das Signal beim Photoverstärkerrohr ist kalibriert, indem 0.1 mu m filtriertes Toluol verwendet wird. Die mittleren Molekulargewichte wurden unter Verwendung der Gleichungen berechnet, die in C.R. Cantor 5 und P.R. Schimmel, Biophysical Chemistry, W.H. Freeman and Company, New York, Seiten 838-843 (1982) beschrieben sind. Die Fig. 3 offenbart die Ergebnisse der Lichtstreuungsstudie. Das in vitro Dissoziationsprofil von Lys<B28> Pro<B29>-hI als Hexamerkomplex und Insulin ist ziemlich verschieden. Die Insulin-Analoga Ergebnisse zeigen eine rasche Dissoziation, was eine schnellere Absorption, als Humaninsulin erklärt. Obwohl beide Zubereitungen hexamere Assoziationszustände enthalten und die Formulierungen gegenüber der chemischen Degradation gleichermassen stabil sind, hat hexameres Lys<B28>Pro<B29>-hI eine grössere Neigung zu dissoziieren als Insulin.
Claims (7)
1. Ein Humaninsulin Analogon-Komplex, der umfasst: Sechs Moleküle eines Humaninsulin-Analogons, zwei Zinkionen und mindestens drei Moleküle eines phenolische Derivates, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus m-Kresol, Phenol oder einer Mischung von m-Kresol und Phenol; in einer Weise, dass der Analogon-Komplex ein Hexamer ist.
2. Eine parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend den Humaninsulin Analogon-Komplex gemäss Anspruch 1.
3. Die parenterale pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 2, welche darüberhinaus ein Isotonikum und einen physiologischen annehmbaren Puffer enthält.
4. Die parenterale pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 3, worin das Humaninsulin-Analogon Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin ist.
5.
Die parenterale pharmazeutische Formulierung gemäss Anspruch 4, welche umfasst: etwa 3.5 mg/ml Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin, etwa 19.7 mu g/ml Zink, etwa 7 mM Natriumphosphat, etwa 16 mg/ml Glycerin und etwa 29 mM m-Kresol.
6. Ein Humaninsulin Analogon-Komplex gemäss Anspruch 1, worin das Humaninsulin-Analogon Lys<B28>Pro<B29>-Humaninsulin ist.
7. Ein Humaninsulin Analogon-Komplex gemäss Anspruch 1, worin das Humaninsulin-Analogon Asp<B28>-Humaninsulin ist.
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---|---|---|---|---|
US5836705A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-17 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard |
US5498088A (en) * | 1992-07-27 | 1996-03-12 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard |
US5352050A (en) * | 1992-07-27 | 1994-10-04 | Choate John I M | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard |
DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
DE69630527T2 (de) * | 1995-06-30 | 2004-08-05 | Novo Nordisk A/S | Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter |
AU720484B2 (en) * | 1996-06-20 | 2000-06-01 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
CO4750643A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
HUP0004169A3 (en) | 1997-10-24 | 2001-06-28 | Lilly Co Eli | Insoluble insulin compositions and process for production thereof |
CO4970787A1 (es) | 1997-12-23 | 2000-11-07 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea |
EP1044016B1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
WO2000023098A1 (en) * | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
ATE216258T1 (de) * | 1998-10-16 | 2002-05-15 | Novo Nordisk As | Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung |
DE69914934T2 (de) * | 1998-11-18 | 2005-01-05 | Novo Nordisk A/S | Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
AU2001284364B2 (en) * | 2000-07-31 | 2006-09-28 | Bar Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US6737401B2 (en) * | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
EP2272501B1 (de) | 2002-01-09 | 2013-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphe von Natrium 4-((4-chlor-2-hydroxybenzoyl) amino) butanoat |
US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
DK1633876T3 (da) | 2003-06-17 | 2008-12-08 | Sembiosys Genetics Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af insulin i planter |
SI1648933T1 (sl) * | 2003-07-25 | 2010-01-29 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Dolgo delujoäś inzulinski derivat in metoda zanj |
AU2005209199B2 (en) * | 2004-01-16 | 2008-09-11 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
CN102040535B (zh) | 2004-05-06 | 2012-10-17 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 |
WO2005117854A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-15 | Emisphere Technologies, Inc. | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
WO2005115341A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticles for oral delivery |
BRPI0513508B1 (pt) | 2004-07-19 | 2021-06-01 | Biocon Limited | Conjugados de insulina-oligômero, formulações e usos desses |
US20100048454A1 (en) * | 2004-08-03 | 2010-02-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Antidiabetic oral insulin-biguanide combination |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
JP2008509933A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-04-03 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤 |
CN102772788B (zh) * | 2004-10-05 | 2017-06-06 | 诺和诺德公司 | 包含结晶的胰岛素和溶解的胰岛素的药物制剂 |
CN101060856B (zh) | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
EP1862174A1 (de) * | 2005-03-02 | 2007-12-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Mittel zur hemmung der insulin-polymer-bildung |
EP2462944A3 (de) | 2005-08-29 | 2012-09-12 | HealOr Ltd. | Verfahren und Zusammensetzungen zur Vorbeugung und Behandlung von diabetischer und alternder Haut |
AR058053A1 (es) | 2005-09-19 | 2008-01-23 | Toole Doris C O | Formas cristalinas polimorficas de la sal de di- sodio del acido n- (5 -clorosaliciloil)-8- aminocaprilico |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
CA2649109A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
EP2074140B8 (de) | 2006-10-04 | 2015-10-28 | Case Western Reserve University | Fibrillationsresistentes insulin und insulinanaloga |
EP2134351B1 (de) | 2007-03-13 | 2016-04-27 | Nutrition 21, Inc. | Verfahren und zusammensetzungen zur verzögerten freisetzung von chrom |
EP2136624A4 (de) * | 2007-03-21 | 2011-11-30 | Emisphere Tech Inc | Abgabemittel für allyloxy- und alkyloxybenzoesäure |
EP2152243A2 (de) * | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Novo Nordisk A/S | Hochkonzentrierte insulinlösungen und zusammensetzungen |
WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
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EP2337563B1 (de) | 2008-09-08 | 2014-04-09 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Modulatoren der aldehyddehydrogenase-aktivität und anwendungsverfahren für diese |
PT2349324T (pt) | 2008-10-17 | 2017-12-06 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
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AU2010208305A1 (en) | 2009-01-28 | 2011-09-08 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
WO2010088294A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
AU2010212794A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-08-11 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
US8623345B2 (en) | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
EP2498801B1 (de) | 2009-11-13 | 2018-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | HARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG UMFASSEND desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 UND METHIONIN |
PL2498802T3 (pl) | 2009-11-13 | 2015-06-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę |
JP2013516500A (ja) | 2010-01-11 | 2013-05-13 | ヒールオア・リミテッド | 炎症性疾患および障害を治療するための方法 |
CA2996757A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral b12 therapy |
EP2611458B1 (de) | 2010-08-30 | 2016-09-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Verwendung von ave0010 für die herstellung eines medikaments zur behandlung von diabetes mellitus typ 2 |
WO2012041816A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Solvay Sa | Derivative of epichlorohydrin of natural origin |
WO2012115641A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Elona Biotechnologies | Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom |
CN105749253A (zh) | 2011-03-01 | 2016-07-13 | Jds治疗有限公司 | 用于预防和治疗糖尿病、低血糖症及相关病症的胰岛素和铬组合物 |
US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
BR112014004726A2 (pt) | 2011-08-29 | 2017-04-04 | Sanofi Aventis Deutschland | combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
AU2012328407A1 (en) | 2011-10-27 | 2014-05-22 | Case Western Reserve University | Ultra-concentrated rapid-acting insulin analogue formulations |
WO2014004278A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
WO2014015078A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Michael Weiss | O-linked carbohydrate-modified insulin analogues |
EP3332810B1 (de) | 2012-11-13 | 2021-01-13 | Adocia | Insulin-formulierung mit schneller wirkung, die eine substituierte anionische verbindung umfasst |
US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
US9707275B2 (en) | 2012-12-19 | 2017-07-18 | Wockhardt Limited | Stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
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TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素(insulin glulisine)的穩定調配物 |
EP3185887B1 (de) | 2014-08-26 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Verfahren zur herstellung von kristallinem insulin oder insulin-analog-zusammensetzungen |
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AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
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EP3413900A1 (de) | 2016-02-11 | 2018-12-19 | Nutrition 21, LLC | Chromhaltige zusammensetzungen zur verbesserung der gesundheit und fitness |
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GB2610490A (en) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Protomer Tech Inc | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
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US20230374045A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
US4608634A (en) * | 1982-02-22 | 1986-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Microcomputer with offset in store-accumulator operations |
DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
JPH03506023A (ja) * | 1988-07-20 | 1991-12-26 | ノボ ノルデイスク アクツイエセルスカプ | ポリペプチド |
HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
NZ232375A (en) * | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
ATE176482T1 (de) * | 1993-06-21 | 1999-02-15 | Novo Nordisk As | Asp-b28-insulinkristalle |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
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