TW421596B - Pharmaceutical compositions and solutions comprising insulin anlog complexes - Google Patents
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Description
421596 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(1 ) 本發明«於人類陕ft素的單體類似物。更特定地定*本 發明閨於含有胰島素類似物、鋅、及酚衍生物的六聚物複 合物。 自1920年代發現胰島素Μ來》人們曾不斷努力从期改進 對糖尿病的治療。在胰島素的炖度及取得上獲得了大進步 。也發展成具不同時間活性的各種調Ε物。镰管有埴許多 進步•皮下注射治療仍缺乏姶病人方便的血轆控制方法。 病人一生中不時脫離正常血耱含最會導致齟耱遢高或罎低 ,其長期併發症包括視鱅膜病變,神經病變,腎病變及微 -或大血管病變。 為要幫助避免血耱含ft繮向極纗,耱尿病患者常使用多 次注射治療,每次進餐時都給予胰島素。但逋種治療尚未 螓理想。市場上作用最快的陕岛素*在控制葡萄糖含量上 仍嫌注射後太缠達到高峰,而持鑛時間又太長,不能《宜 地控制葡萄糖含量。最近有人作了相當大的努力創造出胰 島素調配物及胰島素類似物調配物,可改變皮下吸收*程 的動力學。 因為所有的商桊轶島素翳藥調K物都含自身締合狀態的 胰島素,且主要是鋅六聚物形式,相信胰島素由皮下注射 茔吸收入血流之速率限制侏由於自體聚集胰島素六聚物的 離解所致。見Brange等所發表於ELI a b e t e s_CaJie L3_: 923-954 (1990)的文獻。為要加速此吸收遇程•曾有人發 展成單體胰島素類似物。此等單播類似物較胰鳥素有比較 快的藥放,而仍具天然人胰島素的生物活性。此等單體類 I —. 1 1 I 1 I 丁 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準〈CNS > A4規格(210X2?·7公釐) 421596 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(2 ) 似物吸收較快,可使胰島素的高峰作用時間更接近於進食 後所發生的餐後葡萄糖高峰時間。美國専利申請案 07/388,201 (Chance et al., EPO publication nu«ber 383 472)及 Brange et al., EPO publication nunber 214 826曾揭示此等單體類似物製繭。 不幸的是,此一使類似物成為犟體的對胰岛素的修改, 也導致了非經腸道譌S3物的高比例聚合物的形成。因為在 聚合物達1铋含量時,陕島素製嫌即過期(美_蕖典, 1990),所以在減少不必要的副作用上*如甸使此降解降 至最低是捶為重要的。因之,需要調配成埴樣的單tt類似 物,即使類似物作本身締合形成安定的共構物而仍保持其 快速吸收性霣。 添加特定金_雛子*主要是梓,可使銕島索鲰合並形成 六聚物,特刖是Zn (II)-Τβ構象•即可增強化學安定性。 此外,酚類有結合於膦島素六聚合钧的性霣,使發生變構 象變化,使Β-鍵上八β Κ-蠼的胺基酸由衍伸構象便成α -樣旋形。見 Dereirenda 奪發裹於 Nature. 3.3-8 1 594-596 (1989)上的文獻。ft酚鍵構象吠態即Zn(II>-R態。 輿巳確立的胰島素在有鋅之存在下很易凝聚成已明確的 安定的Zn-六聚合物構造的發琨完全相反的是,早期Μ單 體胰岛素類似物所作的研究發現,任钶鋅興胰島素類似物 的凝聚與由胰島素所觀察到的不同。見B. H. Frank於胰 島素"人類胰島素先質及胰島素類似物自身締合與橇象研 究”會議上所發表的演講與文件及幻燈片副本,妞約大學 - -ί .^ϋ ^^^1 *二 1 一ai (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 mgs.-' A7 ___B7 __五、發明说明(3 ) (1989年8月29日至9月1日)。此外 > 於胰島素所見到的 高度安定的Zn-六聚合物並不見於蓽體類似物。Breis等 (Pxjoijein—Engineering. 5_:6, 527-533 (1992))揭示單 Μ USB28Proe2e-U較人類胰島素不易二聚合化並自身嫌合 。Bre_s 等繼鑛结論說,Asp*2ePr〇B2e-hI , A】aB2ePro»2e-hI ·及 LysB2<>ProB2e-hI R 有锤少或沒有 梓導致的嫌合,而ProB2ett島素,LySB2eW島素· Aspe2e腈島素,及AlaB2e胰島素則展現鋅導致的嫌合*只 是仍較Zn-鵾島素為飫。本發明人等未發表的實驗顴察顯 示 > 覼察到與鋅的嫌合;但此種類似物與鋅的繒合與胰島 素不同。於此等類似物親察到的繡合為高分子量形式的數 倍*輿主要的已清楚界定的Zn-胰島素六聚合物不同。所 Μ,可濟楚的了解翬Μ胰島素類似物並不似胰島素那樣形 成Ζη ίΐΠ -Τβ構象。 鑑於《去已發表的文獻•本發明所提供的單讎胰島素類 似物為澝楚界定的安定的鋅-酚六聚合物複合物,是令人 驚奇的。此六聚合物複合物輿同樣條件下覼察到的胰島素 複合物不同。胰島素與鋅及酚所成的複合物為Zn(II)-Re 檎象。而本發明的六聚合物複合物不同於此_象。更明顏 的是,此胰島素類似物六聚合物複合物較胰S素更傾向於 難解。此離解的傾向變成所需的快作用性質。 Brange等在 Current Opinion in Structural Biology 1:934-940 (1991)上揭示各種快作甩的安定的腠島素車* ,並說明削造快作用的胰島素的途徑是預防二聚物或六聚 -------------^------~ϊτ------〆 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 5 9杉105767號專利申請案 中寸銳明婁& 7F百 Λ 5 ^ Ί"Τ \ , Α ?— 年…修奸 五、發明説明() 合物的形成。同樣 85· 11.2 Θ 甫无 ,Brange等也於 1 ϊ a h ft t p ?; Carp 1 3 * 經濟部令央標準局員工消費合作社印裝 9 2 3 -9 5 4 ( 1 99 0 )上揭示,在胰島素K六聚合物给予時.除 了其較慢的自由擴散外’六聚合物必定較單體在皮下姐織 内的運输中及/或透過微血管膜的過程中更受立腊構瑝上 的阻礙。堪有,在作皮下注射時,此Zn(II)-Re構象並不 直接雜解,而必須經過Zn(II)-Te構象。此等構象上的變 化及由此變化後方能離解,即延緩了作用的發生。所K, 精於此技藝者在發明時相信,用鋅形成清楚界定的六聚合 物K化學方法使單腊胰鳥素類似物安定的努力,不會成功 的,如果成功·也必犧牲所需的快速作用的發生。 本發明的調配物為鋅-酚専致的六聚合物複合物,可很 快被吸收。其吸收速率之快,至少較胰島素快二倍。但所 製成的六聚合物複合物與胰島素相比,在對抗化學降解上 卻同樣安定。所K,本發明將單體胰島素類似物轉化成清 楚界定的安定的鋅-酚六聚合物複合物是令人驚奇的。明 顯的是,此六聚合物複合物調配成後,仍保持單體胰島素 頚似物的快速作用性質。因之,本發明提供一種安定的快 速作用的非經腸道的類似胰島素的六聚合物複合物的調配 物。 本發明提供一種人類胰島素類似物複合物,含有:六分 子的人頚胰島素類似物*二個鋅離子,及至少三分子的選 自間甲苯酚、酚或間甲苯酚與酚的混合物的酚衍生物;這 樣,此類似物複合物為一六聚合物複合物。本發明另提供 包含該六聚合物複合物之非經腸調配物。此外*本發明亦 提供一種包含該六聚合物複合物之溶液*但該溶液不含精 蛋白。 圖1為LysB28Proe2e-hI及人類胰島素之作用曲線圈代 {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 1*/1. 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS ) A4規樁公釐) 421596 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 A7 B7 __五、發明説明(5 ) 表。此曲嫌為葡萄耱_液反瓤速率。此鼸顬出本發明的優 黏。 2是Lyse28ProB2e-人頰胰島素安定性曲嫌函代表。 此曲繚代表测定胰島素在六聚合物締合中的聚合物形成興 蓽髓Lyse2eProB2e -人類胰島素及胰島素的比較。此釀 出本發明的優點。 3是LysB2eProB2e-人類胰島素在六聚合物複合物內 的解饑曲線圖代表。此曲媒為調E之胰島素(〇>於活體外 之解離;LysBasProB2e-hI調S3成六聚合物複合物(△); 未調E之胰島素(口);及單讎LysB2eProB20-hI (來> · Μ 择光(static丨ight)敗射於488納米90。角测定。所調Κ 之樣品每箅耳蛋白霣含0.5奠耳的鋅,1.25毫克/ ¾升間 甲苯醣,1 .09毫克/毫升酚,7毫欝耳嫌酸納及16毫克/ 毫升甘油。未調配的及單讎樣品不含其他«形朗。此顏 出本發明的優點。 如前所述,本發明提供六聚合物的單體人類胰島素類似 物複合物。此處所用”單體胰島素類似物"或”人類姨岛素 類似物"一詞為人類_島素,其中: B28 位之 Pro 是由 Asp , Lys , Leu , Val 或 Ala 取代 的;而B29位的Lys為賴胺酸或由脯胺酸取代的ί des(B28-B30);或 des (B27)° 犟體tt島素類似物曾於美國專利申餹菜07/388,201號 (ΕΡ0公告383 472號)由Chance等敘述過,也曾於ΕΡ0公告 I - I 裝 I I i I 訂— I n I n A (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - 表紙張尺度適用中國國家橾芈(CNS ) A4規格(2丨0X29?公煃) 421596 經濟部中央標準局貝工消費合作社印家 A7 _B7_五、發明説明(6 ) 214 826號由Branse等敘述_,今一併附上供參考。單熥 陕島素類似物與!》島素相比,較不易二聚合化或自身締合 〇 精於此技藝者會承認a可能有其他的修改。此等修改是 此技藝所廣泛接受的,包括於B10位用天冬胺酸代替姐胺 酸;於B1位用天冬胺酸代替笨基丙胺酸;於B 30位用丙胺 _代替蘇胺酸殘基;於B9位闬天年胺酸代替绦胺釀殘基; 單獮於B1位除去胺基酸或輿B2位合併去除胺基酸;於B30 位去除躲胺酸。 此椹示所用的所有的胺基酸的縮寫都是美R專利輿商欏 局所接受的,如37 C.P.R.g 1.822 (b)(2)所述。特佳的單 體陕島素類W物是LysB2eProB2e-人類胰島索(B28是Lys ;B29 是 Pro)。 此處所用"治療”一詞意為對病人的處理和照噸*其目的 在克鼯疾病或障礙 > 包括給予本發明化合物以預防症吠或 併發症的發生 > 滅輕症狀或併發症*或去除疾病或障箱。 ”等張一詞指生理上可W受的並能使諝S钧成合《的 等張性K防水透過细胞包_流失。如甘油之類化合物常Μ 已知潇度使用於此目的。 酚衍生物”或”酚的”一詞為間甲苯酚、酚、或間甲笨酚 與酴的琨合物。”酚的”較佳是間甲苯酚。 ”生理上可W受的媛衝劑”一詞是此技》巳知的。生理上 可酎受的埵衡劑較佳是磷酸鹽逋衝酬,如瞵酸納。其他生 理上可耐受的級衡包括TRIS,_酸納,或檸樣酸纳。嫌 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 - 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) A4规格(210X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 421596 A7 B7五、發明说明(7 ) 衡劑的理擇及濃度也是此技S已知的。 本發明的胰島素類似物與鉾雛子及酚衍生物的複合物形 成安定的六聚合物構象。鋅及酚衍生物二者在構成安定的 能快速雛解並開始作用的裡合物上都是槿里要的。此六聚 合物複合物毎人類胰島素類W物含二β鋅雛子*及至少三 分子理[自間甲苯酚、酚、或間甲笨酚與酚的混合物的酚衍 生物。 可溶的翬Η類似物溶解於含有酚衍生物的出7.5並加有 綷的稀釋割中可轉化成六聚合物複合物。鋅較佳Κ薩的形 式加人。鋅鹽的代表性的例子有釀馥鋅*澳化鋅*氣化鋅 •氟碘化鋅,及《酸鋅。精於此技藹者會了解到另外«有 許多鋅》珂用於本«明中。較佳是使用黼酸鋅或氨化鋅, 因為此種鹽不會在商累性製造«程中代進新化學雛子。 類似物之溶解可藉替遵巳知的酸溶解之助•即用生理上 可酎受的酸如HC1 ,將出降至約3.0至3. 5以幫助類似物的 溶解。其他生理上可酎受的酸包括醵酸*檸搛酸*及璘黢 。然後再闬生理上可酎受的驗•較佳是氩氧化納,將出調 鏊至約7. 4至7.5。其他生理上可酎受的_包括氫氣化鉀及 氫氣化箝。 此六聚合物複合物可調Κ成安定的、快速作用的非經腰 道的調配物。調配钧中胰島素類似物之濃度是約0.5奄克 /毫升至約20毫克/毫升;較佳是約1.2 «克/ *升至約 17, 5毫克/奄升;最佳是約3.5毫克/ ¾升。一般而言, 鋅的濃度是約10潋克/亳升至約50微克/*升。調K物中 IL------^---^裝------訂------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 421596 A7 __B7五、發明説明(8 ) 合遘的鋅的墉度是約14微克/毫升至約35撤克/奄升|其 中有二梓鐮子涤结合於每六聚合物上。_配後,六聚合物 结合有多達七饀酚衍生物。一般而言,調配後,六聚合坊 结合有六届酚衍生物。因之*調®物中加過多的酚衍生物 。酚衍生物也有防腐繭的作用◊所Μ *較佳的_度是約 2 3毫莫耳至35奄奠耳,最佳是2 9毫莫耳。酚衍生物較佳是 間甲苯酚。 諝配物中可加等張劑。較佳是甘油。等張繭的濃度在此 技藝所知的胰島素諝配物的箱鼸内,較佳是約16毫克/毫 升〇調配物的出可用生理上可射受的緩®爾•如期酸納· 緩衡。 發明時,已公佈的文獻提示精於此技藝者需嫌除«聚Κ 達快速睱收的目的。令人騖奇的是*子調Β的六聚合物類 似物能迅即發生作用。不像胰島素一櫬,此胰島素類似% 六聚合物複合物並不延媛達到血清曠島素類似物满度高峰 的時間。圓1顯示,於人病人 > 平均葡萄糖输液對含單體 Lyse2eProB2e-hI (調配物中不含鋅)*讕配的 LysB2ePr〇B2e-hI六聚合物*及人一般胰龜素之反應。讕 配的六聚合物複合物保持軍體LysB2eProB2e-hI的快速作 用。吸收速率明鼷的較一般人期鹂島素為快。是以,_1 的结果_示:第一,六聚合物LysBSieProB2e-hI興軍體 LysBZ8P「oB2e-hI有相似的吸收速率;第二*六聚合物及 單髑LysB2eProBae-hI之吸收速率較R島素為快。 此含胰島素類似物複合物作為六聚合物的讕S物是安定 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2! Ο X 297公釐) 421596 A 7 B7 五、發明説明(9 ) 的。比較研究顯示•軍體LysB2eProe2e-hI之降解率最大 ,在六星期的研究期内,聚合物的形成每星期增加1.63% 。未經調配的人類胰島素之聚合物形成率較慢,每星期為 Ο.βΐ%。但於調配後,胰島素之离分子量聚合物形成率降 至每星期0.095¾。調配遇的Lyse2eProB2e-hI六聚合物 複合物顏示滅小的高分子量聚合物形成率,每星期0.11% •此可與讕的釀島素之高分子噩聚合物形成率相比。 此等研究於實拥1中舉例說明》並於圔2說明。 本發明胰島素類似物可用各種已被承認的歎合成技術製 備•包括傳统的(溶液)方法,固相方法,半合成方法, 及最近的DN Α重姐方法。例如》Chance等在美Β専利申請 案 07/388,201號,£?0公告 383 472 號及8「31^6等於£?0 公告214 826號所掲示的各種單體類似物的製儋。 下面的實例及製備用以進一步說明1»島索類似物及本發 明。本發明範匾並不能解釋作只限於下述實例。
鼪IX 製嫌一 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 未調配的胰島素樣品及LysBzeProBae-U係於3.5 *克 /奄升於7 ·Η之磷酸納内製備,視實驗而定,可用或不用 1.2 5奄克/奄升間甲苯酚,1.09毫克/ ¾升酚及16亳克/ 奄升甘油。六聚合物複合物LysB2eProB2e-hI樣品Μ相同 方式製餚,唯加19·7撤克/毫升的鋅。所有的樣品都經酸 溱移步驟至由3.0 ,此時將鋅加於調配批料中°然後將出 調整至7.4 。加酚衍生物前,用AVIV型14DS雙光束光譜 木纸張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格(210x297公釐) 421596 經濟部t央標率局員工消費合作社印褽 A7 B7_五、發明説明(彳〇 ) 儀作紫外線吸收光譫_定。蛋白霣濃度MFrank, B.H., Pekar. A.H.及 Veros, A.J. (1972)於 Diabetes 2_L (SuppI, 2>, 486-491所述方法計算。 1LM丄ihJk^^JSL· 於30 t培育纆調配的及未調S的陕島素與簞體單ff及六 聚合物Lyse2ePr〇B2e-hI製薄開始降解〇調配的胰島素及 六聚合物LysB28Pr〇B2e-hI含3.5毫克/毫升蛋白霣, 16毫克/毫升乾油· 7·Μ二鐮價的六水合轔酸納* 1.25¾ 克/亳升間申苯酚,1.09毫克/毫升酚*及0.0245毫克/ 毫升氣化梓,曲7.3及7.4 。未調配的狭島索及簞體 LysB28P「oB2e-hI 含 3.5 奄克/¾ 升蛋白質 * 16* 克/« 升甘油· 7·Μ二_價的六水合磷酸納· 1.25奄克/奄升間 甲笨酚*1.09«克/毫升酚,出7.3至7.4 。每隔七天將 樣品從30 C培窗箱取出,用嫌稹排除HPLC鑑定其髙分子t 化合物之形成。分析是將20微升樣品注射人du pent Zorbax GF-250 Special (9,4 x 250 毫米),M0.4 Μ 的 碳_氫箝及乙睛作洗離液完成(邐邊溫度流速為0.5毫升 /分鐮*於214納米两定)。聚合物形成百分比係由高分 子量峰與單髓及高分子量峰級面積之比餺定。结果見画2 Ο 箱光敗射 犟體LysB2eProB2e-hI ,六聚合物複合物 ^1 - > I n «n l·— n rf n n n 1^1 n In T m I I ... - k* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本纸張尺度it用中國國家標率(CNS)A4規格(210X297公釐) 421596 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明(11 ) LysB2eProB2ii-hI ,及胰島素之活體外離解性霣偽使用靜 光敝射探澍。 以上述方法製備三種钃配的及未調配的萑白質存料溶液 ,但未調配蛋白霣存料溶液中不含鉾,甘油*或防腐劑。 用3.5奄克/毫升此等存料製镧一系列胰島素及 Lys828ProB2e-hI稀释液,使蛋白霣澹度在3.5毫克/毫 升至0.2毫克/奄升範國内。所有稀釋液都用7·Η的磷酸 納嫌街液(出7.4)製成終容躉10毫升,以摩仿注射時的皮 下位置。在作靜光散射前,所有溶液都用0.2嫌米 Ge丨·3η飫蛋白質结合《濾器S濾。用反相HPLC_定此等樣 品的蛋白質濃度。 作諝配的樣品的分析時,給每一套蛋白霣樣品製備無蛋 質的溶爾坏料。此等坏料所含的«形劑濃度與對應的蛋 fi筲樣品相同。作未調配的樣品分析時,使用一個7 ·Η的 磷_納坏料。使用此等合《的溶鋼坏料可確保數據只反映 溶霣散射•不受溶_變化的影響。 雜光敗射(SLS)實驗係用 Brookhaven Instruaents 2030AT自動相鼷器及拥角器完成。所有测定都使用1毫米 針孔於90敗射角WLexel Model 3500氬離子雷射儀於488 納米進行。溫度用HesUb RTE-110溫度浴維持於25C。光 霄倍增管上的信號使用0.1撖米濾過的甲笨校準。 重鼉平均分子量使用Cantor, C.R., and Schi**el, P . R. , Biophysical Chenistry (W.H. Freeian and C o _ p a n y , N e w Y o r k )頁 8 3 8 - 8 4 3 (1 9 8 2 )所示方程式 It 算。 —.------„—f裝------訂-------矣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ2?7公釐) 〇 'J u Α7 Β7 五、發明説明(T2 ) 麵3示光馼射研究所得結果。六聚合物複合物 LySB2eProe2e-hI及《島素的活體外雕解形式十分不同。 務島素類似物结果顯示快速鐮解,者使其比人類胰島素吸 收更快。雖則二種製朗都含六聚合嫌合態,且此等調配物 對抗化學降解同樣安定,但六聚合物LysB2aProB2e-hI較 務島素有較大之鐮解傾向。 ^n' ^^^1 —l·—» .^n It veJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- + 2 ί p Q C - 第83105767號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(88年7月) ABCD 申請專利範IT公告4' Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印製 *~—-----] 1 · 一種用於治療糖尿病之含人類胰島素類似物複合物之非 經腸道醫藥組合物,其複合物包括:六分子的人類胰島 素’其中位置B28之Pro被Asp、Lys、Leu、V al或Ala取代 ;且位置B29之Lys係Lys或經pro取代;des(B28-B30)人 類胰島素或des(B27)人類胰島素;二個鋅離子,及至少 三分予的酚衍生物,其選自間甲苯酚、酚、或間甲苯酚 與酚混合物; 致使此組合物具有一種鋅_臉六聚合物複合物,其具有 比人類胰島素更快吸收率,該組合物與人類胰島素對抗 化學降解作用比較,具一樣之穩定性。 2 .根據申請專利範圍第1項之非經腸道醫藥組合物,其另 含有等張劑及生理上可对受的緩衝劑。 3 _根據申請專利範圍第〗或2項之非經腸道醫藥組合物, 其包括3·5毫克/毫升人類胰島素類似物,14至35微克/毫 升鋅及23至35 mM盼衍生物。 4.根據申請專利範園第1或2項之非經腸道醫藥組合物, 其中酚衍生物係間甲苯酚及酚之混合物。 5 .根據申請專利範圍第3項之非經腸道醫藥組合物,其中 酉分衍生物係間甲苯酚及酚之混合物。 6根據申請專利範圍第1或2項之非經腸道醫藥組合物, 其包括3.5笔克/毫升人類膝島素類似物,19 7微克/毫升 鋅’ 29ιώΜ間甲苯酚,7mM磷酸鈉及丨6毫克/毫升甘油。 7.根據申請專利範園第丨或2項之非經腸道醫藥組合物, 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 I 衣 訂 本紙張尺度it用中關家樣準(CNS )糾城(2Ι0χ29?公瘦) 421596 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 ' 儿^人翱胰岛素類似物係Lys1^ Pro⑽人類胰島素。 8.恨抓卜崎專利範圓第3項之非經腸道醫藥組合物,其中 人妞胰島素類似物係LysIi2xproB29人類胰島素。 9根據中请專利範固第5項之非經腸道醫藥组合物,其中 人類胰島素類似物係LySl!28ptVi2y人類胰島素。 1 0.根據申碕專利範固第6項之非經腸道醫藥組合物,其中 人類胰島素類似物係LysB2Spr〇B29人類胰島素。 Π .根據申請專利範圍第1或2項之非經腸道醫藥組合物, 其中人類胰島素類似物係Asp_人類胰島素。 12. 根據巾請專利範圍第3項之非經腸道醫藥組合物,其中 人類胰島素類似物係AspK2«人類胰島素。 13. 根據申請專利範圍第5項之非經腸道醫藥组合物,其中 人類胰島素類似物係AspU2S人類胰島素。 14. 根據申請專利範圍第6項之非經腸道醫藥組合物,其中 人類胰島素類似物係ASpB28人類胰島素。 15. —種包含人類胰島素類似物複合物之溶液,該複合物 包括:六分子的人類贱島素類似物,二個鋅離子,及 至少三分子的酿衍生物,其選自間甲苯g分、紛、或間 甲苯紛與龄混合物;使此類似物複合物為六聚合物; 其中人類胰島素類似物係其中位置B28之Pro被Asp、Lys 、Leu、Va丨或Ala取代,位置B29之Lys係Lys或Pro之人類 狹岛素,tles( B28· B30)人類胰島素或des( B27)人類腹島 素。 -2- 本紙張尺度適用中《國家橾準(€阳)八4*^格(210><297公釐) -----1---1.---f-- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局負工消費合作社印裝 Α8 421596 S D8 六、申請專利範圍 1 6.根據申請專利範圆第1 5項之溶液,其中該酿島素類似 物為/\spn2>i-人類赌岛素。 l· — I-Γ——.---^-------ΐτ~------Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬樓聲局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Λ4说格(2Ι0Χ297公釐) 〇3105767421596 毫莫耳/分鐮 ο Sr LysPro一禳茚·: s moo 1 2 5 o rj 4 6 7 ◊ ' : . Lyw Pro — >»0>« ^ 00·'s 0 5 0* o〆 G i-· r™f 1Λ 6 8 1ilw 1 4 2 2 <1 i)t»a>袭)1 ®® 2 rj s 1 4 7 β 6 4 4 4 5 5 5 6 6 rj o 5 ϋ ο ο ο ϋ ο ο Λν 〇〇〇-〇〇〇〇〇〇 3 5 6 8 1 4 7 c 1. 6 9 2 '6/ /0/0 f s、^// ΐ二聚物鎇配物 米~833 hi - hi -is !- tywpr< 禰* 21 28 Daysat30 C 19;,_· I Τ7Γ- -1- :·.Λι·τ .1.. 一仏 i, 0 Lysps ---------------- Ir-Qr- ·.---1 35 ,,·♦- 42 421596 ΜΠΪ·*»»(Λ5Ϊ/Λ半) 平均分子量(克/«耳)麵 3 申請曰期 --------案 號 83105767 類 別1 "if丨’心丨卜 83.06.24 中文說明書修正頁(88年7月) A4 (以上各攔由本局填隹) 修正 年月 88. 7. 23 補尤 421596 邊專利説明書 發明 新型 名稱 發明 創作> 中 文 含人類胰島素類似物複合物之醫藥組合物及溶液 英 文 姓 名 國 籍 "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLUTIONS COMPRISING INSULIN ANALOG COMPLEXES” 1·戴尼.李·巴卡耶沙 2. 大衛‘納特里西普.伯姆 3. 布魯斯.西爾.法蘭克 4. 亨利.艾肯.哈維 5 亞儉•哈逢德·培克 均美國 裝 住、居所 1 國印第安那州印第安那普利市羅傑街7572號 訂 2·养國印第安那州印第安那普利市東夏哈街99〇9號 3.今國印第安那州印第安那普利市表林街9377號 士养S ? Ϊ辛那州印第专那普利市布拉姆蕭路6156號 5’吴國印吊安那!)_ιί印余安那普禾j市北公圚街5354號 姓 名 (名稱) 美國禮來大藥廠 線 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所) 美國 美國印第安那州印第安那普利市禮來公司中 心 代表人 姓 名 彼得.G.史君格 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS) A4規格(210乂297公着> 4 21 596 (由本局} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 承辦人代碼: 大 類: Ip c分類: ,B修正 年月曰、8a 5. 08;補充 A6 B6 本案已向: 國(地區)申請專利,申請曰期 .美 有關微生物已寄存於: 案號: □有□無主張優先權 1994.6.16. 08/260,634 寄存日期: 寄存號碼: l·-------^------、1T-------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁咎欄) -3 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)4 2 1 5 9篆83丨〇5767號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月) 四' 中文發明摘要(發明之名稱:含人類胰島素類似物複合物之醫藥組合物 ) 及溶液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 一種用於治療糖尿病之含人類胰島素類似物複合物之非 經腸道醫藥組合物,其複合物包括:六分子的人類胰島素 類似物’其中位置B28之Pro被Asp、Lys、Leu、V al或Ala取 代;且位置B29之Lys係Lys或經Pro取代;des(B28-B30)人類 胰島素或des(B27)人類胰島素;二個鋅離子,及至少三分 子的酚衍生物,其選自間甲苯酚、酚、或間甲苯酚與酚混 合物; 致使此組合物具有一種鋅-酚六聚合物複合物,其具有比 人類胰島素更快吸收率,該組合物與人類胰島素對抗化學 降解作用比較,具一樣之穩定性。 英文發明摘要(發明U稱:目s AND SOLUTIONS COMPRISING INSULIN ANALOG COMPLEXES” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 The present invention descloses a parenteral pharmaceutical composition of a human insulin analog complex, for use in the treatment of diabetes, which complex comprises: six molecules of human insulin wherein Pro at position B28 is substituted with Asp, Lys, Leu, Val, or Ala; and Lys at position B29 is Lys or substituted with Pro; des(B28-B30)-human insulin; or des(B27)-human insulin; two zinc ions; and at least three molecules of a phenolic derivative selected from the group consisting of m-cresolA phenol, or a mixture of m-cresol and phenol; such that the composition is of a zinc-phenol hexamer complex which has a faster rate of absorption than human insulin, the composition being equally stable when compared to human insulin against chemical degradation. -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠} + 2 ί p Q C - 第83105767號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(88年7月) ABCD 申請專利範IT公告4' Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印製 *~—-----] 1 · 一種用於治療糖尿病之含人類胰島素類似物複合物之非 經腸道醫藥組合物,其複合物包括:六分子的人類胰島 素’其中位置B28之Pro被Asp、Lys、Leu、V al或Ala取代 ;且位置B29之Lys係Lys或經pro取代;des(B28-B30)人 類胰島素或des(B27)人類胰島素;二個鋅離子,及至少 三分予的酚衍生物,其選自間甲苯酚、酚、或間甲苯酚 與酚混合物; 致使此組合物具有一種鋅_臉六聚合物複合物,其具有 比人類胰島素更快吸收率,該組合物與人類胰島素對抗 化學降解作用比較,具一樣之穩定性。 2 .根據申請專利範圍第1項之非經腸道醫藥組合物,其另 含有等張劑及生理上可对受的緩衝劑。 3 _根據申請專利範圍第〗或2項之非經腸道醫藥組合物, 其包括3·5毫克/毫升人類胰島素類似物,14至35微克/毫 升鋅及23至35 mM盼衍生物。 4.根據申請專利範園第1或2項之非經腸道醫藥組合物, 其中酚衍生物係間甲苯酚及酚之混合物。 5 .根據申請專利範圍第3項之非經腸道醫藥組合物,其中 酉分衍生物係間甲苯酚及酚之混合物。 6根據申請專利範圍第1或2項之非經腸道醫藥組合物, 其包括3.5笔克/毫升人類膝島素類似物,19 7微克/毫升 鋅’ 29ιώΜ間甲苯酚,7mM磷酸鈉及丨6毫克/毫升甘油。 7.根據申請專利範園第丨或2項之非經腸道醫藥組合物, 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 I 衣 訂 本紙張尺度it用中關家樣準(CNS )糾城(2Ι0χ29?公瘦) 421596 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 ' 儿^人翱胰岛素類似物係Lys1^ Pro⑽人類胰島素。 8.恨抓卜崎專利範圓第3項之非經腸道醫藥組合物,其中 人妞胰島素類似物係LysIi2xproB29人類胰島素。 9根據中请專利範固第5項之非經腸道醫藥组合物,其中 人類胰島素類似物係LySl!28ptVi2y人類胰島素。 1 0.根據申碕專利範固第6項之非經腸道醫藥組合物,其中 人類胰島素類似物係LysB2Spr〇B29人類胰島素。 Π .根據申請專利範圍第1或2項之非經腸道醫藥組合物, 其中人類胰島素類似物係Asp_人類胰島素。 12. 根據巾請專利範圍第3項之非經腸道醫藥組合物,其中 人類胰島素類似物係AspK2«人類胰島素。 13. 根據申請專利範圍第5項之非經腸道醫藥组合物,其中 人類胰島素類似物係AspU2S人類胰島素。 14. 根據申請專利範圍第6項之非經腸道醫藥組合物,其中 人類胰島素類似物係ASpB28人類胰島素。 15. —種包含人類胰島素類似物複合物之溶液,該複合物 包括:六分子的人類贱島素類似物,二個鋅離子,及 至少三分子的酿衍生物,其選自間甲苯g分、紛、或間 甲苯紛與龄混合物;使此類似物複合物為六聚合物; 其中人類胰島素類似物係其中位置B28之Pro被Asp、Lys 、Leu、Va丨或Ala取代,位置B29之Lys係Lys或Pro之人類 狹岛素,tles( B28· B30)人類胰島素或des( B27)人類腹島 素。 -2- 本紙張尺度適用中《國家橾準(€阳)八4*^格(210><297公釐) -----1---1.---f-- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局負工消費合作社印裝 Α8 421596 S D8 六、申請專利範圍 1 6.根據申請專利範圆第1 5項之溶液,其中該酿島素類似 物為/\spn2>i-人類赌岛素。 l· — I-Γ——.---^-------ΐτ~------Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬樓聲局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Λ4说格(2Ι0Χ297公釐) 〇3105767421596 毫莫耳/分鐮 ο Sr LysPro一禳茚·: s moo 1 2 5 o rj 4 6 7 ◊ ' : . 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