RO113530B1 - Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora - Google Patents

Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora Download PDF

Info

Publication number
RO113530B1
RO113530B1 RO95-01140A RO9501140A RO113530B1 RO 113530 B1 RO113530 B1 RO 113530B1 RO 9501140 A RO9501140 A RO 9501140A RO 113530 B1 RO113530 B1 RO 113530B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
insulin
human insulin
lys
pro
zinc
Prior art date
Application number
RO95-01140A
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Lee Bakaysa
David Nettleship Brems
Bruce Hill Frank
Henry Acken Havel
Allen Howard Pekar
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22989969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO113530(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RO113530B1 publication Critical patent/RO113530B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Prezenta invenție se referă la complecși analogi de insulină care pot fi utilizați în tratamentul bolilor diabetice, și la formulări farmaceutice parenterale ale acestora.
Este cunoscut că, de la introducerea insulinei din anul 1920, s:au făcut în mod continuu mari pași, pentru a îmbunătăți tratamentul bolilor diabetice. Progrese majore au fost făcute în domeniul purității insulinei și a posibilităților de obținere și de folosire. De asemenea, au fost făcute diferite formulări, cu perioade și durate de activitate sau de acțiune, diferite. In ciuda acestor îmbunătățiri și ameliorări, terapia de injectare subcutanată, încă nu a căzut, și ea asigură pacientul, pentru o perioadă scurtă, cu o reglare comodă, convenabilă, și cu un control glicemic normalizat. Frecvențele devieri peste nivelele normale de glicemie, de hiper- sau de hipoglicemie, pe durata vieții unui pacient, conduc la retinopatie, neuropatie, nefropatie și micro și macropatie.
In WO 095/00550, este prezentat un complex analog de insulină-protamină, care conține zinc, complex sub formă cristalină, în care concentrația de protamină este de până la 10% în greutate.
Pentru a scăpa sau a evita nivelele extreme de glicemie, diabeticii practică deseori terapia multiplei injectări, prin care insulina este administrată, cu fiecare masă de prânz. Câteodată, această terapie nu este bine optimizată. Insulina comercială, cu acțiunea cea mai rapidă, produce creșterea picurilor prea târziu după injectare, și de asemenea, durează mult până controlul nivelului optim al glucozei. Recent, s-a dedicat un efort considerabil, pentru a se crea formula de insulină și formule similare sau analoage insulinei, care să modifice cinetica procesului de absorbție subcutanată.
Invenția are ca obiect complecși analogi de insulină umană și formulări farmaceutice parenterale ale acestora.
Complecșii analogi de insulina înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că, ei cuprind: șase molecule dintr-un analog de insulină umană, doi ioni de zinc și cel puțin trei molecule dintr-un derivat fenolic ales din grupul constând din m-crezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol; astfel încât complexul analog este un hexamer, iar analogul de insulină umană este o insulină umană în care Pro la poziția B28 este substituită cu Asp, Lys, Leu, Val sau Ala și Lys la poziția B29 este Lys sau Pro.
Formulări farmaceutice parenterale înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că, ele cuprind 0,5... 20 mg/ml complex analog de insulină,
10...50 pg/ml zinc, 23...35 mM derivat fenolic, preferabil m-crezol și opțional 16 mg/ml agent izotonic și un tampon tolerat fiziologic, de preferință un tampon fosfat.
Din cauză că toate formulele farmaceutice comerciale ale insulinei conțin insulină în stare neasociată, decât cu ea însăși, și predominant sub formă de zinc hexamer, este de crezut aceea că, faza de procent limită, de absorbție a insulinei din depozitul injectat subcutanat, în fluxul sanguin sau în circuitul sanguin, cuprinde disocierea hexamerului insulinei. Brange et al., în Diabetes Care 13, 92...954, (1990). Pentru a accelera acest proces de absorbție, au fost dezvoltați analogi monomerici de insulină. Acești analogi monomerici posedă o acțiune mai rapidă comparativ cu activitatea insulinei, pe când, menținerea activității biologice este precum a insulinei umane naturale. Ei produc o absorbție rapidă la locul și în timpul injectării și acțiunea culminantă a insulinei, într-o proximitate închisă, constă în devierea glucozei asociată la o masă.Prepararea variaților analogi monomerici este descrisă în Chace et al., publicația EP 383.472 și Brange et al., EP 214.826
Din nefericire, modificările insulinei, care dau acești analogi monomerici, rezultă, de asemenea, într-un înalt procent, la formarea polimerului în formulările parenterale. Deoarece expirarea
RO 113530 Bl insulinei preparate se întâmplă când nivelele de polimer de 1% sunt obținute (US Pharmacopeia, 1990], micșorând acest tip de degradare, este de extremă importanță în reducerea efectelor nedorite. Astfel, este de dorit de a formula analogi monomerici într-un asemenea mod, încât să se cauzeze o asociere cu el însuși a analogului, pentru a se forma o conformație stabilă, pe deasupra, menținându-se absorbția lui rapidă.
Adăugarea unor diferiți ioni metalici, în principal, zinc, ridică stabilitatea chimică prin îndepărtarea insulinei spre asociere și formează hexameri speciali, având conformația Zn(ll]-Tg. Mai departe, fenolicele au fost dovedite ca lianți specifici la hexamerul insulinic și induc o schimbare alosterică conformațională la aminoacizii opt N-terminali ai lanțului sau catenei B, sunt transformați de la conformația extinsă la o linie elicoidală alfa, Derewenda, et al., Nature, 338,
594...596 (1989). Această conformație a structurii compus fenolic-limită marginală este cunoscută ca structură Zn(ll]R.
In contrast puternic cu aceste observații bine stabilite, insulina se agregă rapid în prezența zincului, pentru a forma în mod bine definit, structura stabilă de Zn-hexamer, studiile recente cu analogi monomerici de insulină, relevă aceea că orice agregare între zinc și analogul insulinic este diferit sau distinct de cel observat cu insulina. Β. H. Frank, Text and Slide cop ies of Lecture, dat la conferința despre insulină, “Self-Association and Conformational Studies on Human Proinsulin and Insulin Analogs”, University of York, 29-september 1, 1989], Mai departe, complexul Zn-hexamer de înaltă stabilitate, precum cel observat cu insulina, nu este observat cu analogii monomerici. Id. Brems et al., Protein Engenering, 5:6, 527...533 [1992], descoperă aceea că, insulina umană monomerică LysB28ProB29-hi este mai puțin înclinată spre dimarizare și asociere cu ea însăși, în forme cu greutate moleculară înaltă, decât insulina umană. Brems et al., conclude în continuare că AspB28ProB29-hi, AlaB28Pro829hi, și LysB28ProB29-hi demonstreză puțin sau deloc asocierea influenței sau Znindus, și că ProB29insulina, LysB28insulina, AspB28insulina și AlaB28insulina demonstrează asocierea Zn-indus dar mai puțin decât Zn-insulina. In continuare, observațiile experimentale nepublicate de către prezenții inventatori, sugerează aceea că, asocierea cu zinc se observă, câteodată, o asemenea asociere între analog și zinc, diferă de insulină. Asocierea care se observă cu acești analogi este o multitudine de forme cu greutate moleculară înaltă și distinctă, bine definiți fiind hexamerii Zn-insulină, predominanți. Prin urmare, este limpede aceea că, analogii monomerici de insulină nu pot forma conformația Zn(ll]-T6 într-o manieră analoagă insulinei.
Din punct de vedere al literaturii publicate, este surprinzător aceea că, prezenta invenție furnizează analogi monomerici de insulină, într-o formă bine definită, complex hexamer stabil de zincfenol. Acest complex hexamer este fără asemănare și diferit de acei complecși observați cu insulina, în condiții identice. Complecșii de insulină cu zinc și fenol sunt într-o conformație Zn[ll)-Rg. Complexul hexamer din prezenta invenție nu este identic cu această conformație. De asemenea, cu totul remarcabil, complexul hexamer analog de insulină are o mult mai mare capacitate proprie de disociere decât insulina. Această capacitate de disociere se traduce prin exploatarea rapidă a proprietății dorite.
Barange et al., în Current Opinion in Structural Biology 1, 934...940, [1991], fac cunoscută o varietate de monomeri ai insulinei cu acțiune rapidă, stabilă și stabilește aceea că, ruta clară pentru a crea o insulină cu acțiune rapidă este de a preveni formarea unui dimersau hexamer. Likewise, Bramge et al., în Diabetas Care 13, 923...954, (1990), fac cunoscut faptul că, atunci când insulina este administrată sub forma unui hexamer, în plus la difuzia mai înceată, hexamerul trebuie să fie din
RO 113530 Bl punct de vedere steric împiedicat, în plus sau mai mult, decât un monomer, în timpul difuzării transportului în partea subcutanată și/sau în timpul trecerii lui prin membrana capilară. In plus, la injectare în zona subcutanată, conformația Zn(ll]-R6 nu poate fi direct disociată, dar poate fi transformată prin configurația Zn(ll]-T6. Aceste schimbări conformaționale și disocierea de acolo, face să întârzie începerea rapidă a activității. Prin urmare, pe durata invenției, din punct de vedere practic, este de crezut, astfel, acel efort, de a stabiliza din punct de vedere chimic analogul monomeric insulinic cu zinc, poate fi un insucces, sau în cazul unui succes, se va renunța la atacul rapid al acțiunii dorite.
Prezenta formulare este a unui complex hexamer indus sau produs de zinc-compus fenolic, care se absoarbe rapid. Procentul sau randamentul de absorbție pentru complexul hexamer este de cel puțin două ori mai rapid ca acela observat la insulină. In plus, când complexul hexamer este format, este la fel de stabil, când se compară cu insulina, cu degradarea chimică a ei. Pentru aceasta, este surprinzător faptul că, prezenta invenție transformă un analog monomeric insulinic, într-un complex hexamer stabilizat cu zinc-fenol, un complex bine definit. Remarcabil este faptul că, în timp ce se formula, acest complex hexamer păstrează proprietățile de acționare rapidă, asociată cu analogul monomeric de insulină. In consecință, prezenta invenție prevede o formulare parenterală a complexului hexamer analog insulinei, care este stabil și acționează rapid.
Prezenta invenție prezintă un complex analog cu insulina umană, doi ioni de zinc, și cel puțin trei molecule dintr-un derivat fenolic, ales dintr-un grup constând din: m-crezol, fenol, sau un amestec între m-crezol și fenol; astfel că complexul este un hexamer. Mai departe, invenția prezintă formulări parenterale, cuprinzând complexul hexamer.
Așa cum s-a menționat mai sus, prezenta invenție prezintă un complex monomeric analog insulinei umane, drept un hexamer. Termenul de “analog monomeric al insulinei” sau “analog al insulinei umane”, care este utilizat aici, este insulina umană în care:
- Pro în poziția B28 este substituită cu Asp, Lys, Leu, Val, sau Ala; și Lys în poziția B29 este lisina sau substituită cu prolina;
des(B28-B3O); sau des(B27).
Analogii insulinei monomerice sunt descriși în Chance et al., EP 383.472, și Brange et al., în EP 214.826 și sunt încorporate aici prin referiri. Analogii monomerici insulinei sunt mai puțin înclinați spre asociere cu ei însuși decât insulina.
Din punct de vedere practic, se recunoaște faptul că sunt posibile și alte modificări. Aceste modificări sunt în general, larg acceptate în practică și cuprind amplasarea restului de histidină în poziția B1O, cu acid aspartic; înlocuirea restului de fenilalanină din poziția B1 cu acid aspartic; înlocuirea restului de treonină la poziția B3O cu alanină; înlocuirea restului de serină la poziția B9 cu acid aspartic; eliminarea aminoacidului la poziția B1, singur sau în combinație, cu o eliminare la poziția B2; și eliminarea treoninei de la poziția B3O.
Toate abrevierile aminoacizilor utilizați în această descriere sunt cele acceptate de Oficiul de patente al S.U.A. după, cum sunt specificate în 37 C.F.R. 1.822 (b) (2). Un analog de monomeric de insulină, în mod special preferat, este LysB2BProB2B insulină umană, (B28 este Lys; B29 este Pro).
Termenul “tratare, ce este utilizat aici, descrie managerul și întreținerea unui pacient pentru combaterea bolii, și cuprinde administrarea compusului prezentei invenții pentru a preveni atacul simptomelor sau a complicațiilor, ușurarea simptomelor sau a complicațiilor, sau eliminarea bolii.
Termenul “agent izotonic” se referă la un agent care este tolerat din punct de vedere fiziologic și investește o tonicitate convenabilă la formulare, pentru a preveni debitul net al apei peste
RO 113530 Bl membrana celulară. Compușii, precum este glicerina, sunt în mod obișnuit utilizați, pentru astfel de scopuri, la concentrații cunoscute.
Termenul “derivat fenolic” sau “fenolic” este m-crezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol. De preferință, derivatul fenolic este m-crezol.
Termenul “soluție tampon tolerată sau acceptată din punct de vedere fiziologic” este cunoscut în practică. O soluție tampon acceptată din punct de vedere fiziologic este de preferință o soluție tampon de fosfat, precum este fosfatul de sodiu. Alte soluții acceptate din punct de vedere fiziologic cuprind TRIS, acetat de sodiu, sau citrat de sodiu. Selecționarea și concentrația soluției tampon este cunoscută în practică.
Analogul insulinei din prezenta invenție este un complex cu ioni de zinc și un derivat fenolic, ce formează o conformație hexamer, stabilă. Ambii, zincul și derivatul fenolic sunt substanțe critice pentru realizarea unui complex, care este stabil și capabil de a se disocia rapid și de a acționa dintr-o dată. Complexul hexamer constă din doi ioni de zinc per hexamerul insulinei umane analoage și devin cel puțin trei molecule ale unui derivat fenolic, ales dintr-o grupă, constând din m-crezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol.
Analogul monomeric solubil este transformat în complex hexamer prin dizolvarea analogului monomeric într-un diluant conținând derivatul fenolic, la un pH de circa 7,5 și adăugând zinc. Zincul este preferat a fi adăugat sub forma unei sări. Exemplele reprezentative de săruri de zinc cuprind acetat de zinc, bromură de zinc, clorură de zinc, florură de zinc, iodură de zinc și sulfat de zinc. Specialiștii din domeniu pot recunoaște aceea că sunt multe alte săruri de zinc, care de asemenea, pot fi utilizate în procedeul prezentei invenții. De preferință, este utilizat acetatul de zinc sau clorură de zinc, deoarece aceste săruri nu pot să adauge noi ioni chimici la procedeul acceptat din punct de vedere comercial.
Dizolvarea analogului poate fi ajustată prin aceea că ea este bine cunoscută, ca o dizolvare acidă, pH-ul este scăzut la circa 3,0 până la 3,5, cu un acid acceptat din punct de vedere fiziologic, de preferință acidul clorhidric care ajută în dizolvarea analogului monomeric. Alți acizi care sunt tolerați din punct de vedere fiziologic cuprind acidul acetic, acidul citric, și acidul fosforic, pH-ul este apoi ajustat cu o bază acceptată din punct de vedere fiziologic, de preferință hidroxidul de sodiu, de la circa 7,4 la circa 7,5. Alte baze acceptabile din punct de vedere fiziologic cuprind hidroxidul de potasiu și hidroxidul de amoniu.
Complexul analog poate fi formulat ca formulări stabile, ce acționează rapid. Concentrația analogului insulinei în formulare este de circa 0,5 până la circa 20 mg/ml, de preferință, de la circa 1,2 până la circa 17,5 mg/ml, cel mai preferabil este de circa 3,5 mg/ml. In general, concentrația zincului este de la circa 10 până la circa 50 pg/ml. Concentrația optimă de zinc în formulare este de la circa 14 până la 35 pg/ml, în care doi ioni de zinc sunt legați la fiecare hexamer. Când se formulează, complexul hexamer leagă de asemenea șapte derivați fenolici. In general, când se formulează, sunt legați la hexamer șase derivați fenolici. In consecință, un exces fenolic este de preferat a fi adiționat la formulare. Prin urmare, concentrația preferată este de la circa 23 la circa 35 mM, mai preferabil 29 mM. Derivatul fenolic este m-crezol. Derivatul fenolic acționează, de asemenea, ca un conservant.
Un agent izotonic, de preferință glicerina, poate fi admis în formulare. Concentrația agentului izotonic este din domeniul cunoscut în practică, pentru formulările insulinei, de preferință, de circa 16 mg/ml, pH-ul formulării poate fi reglat cu o soluție tampon tolerată sau acceptată din punct de vedere fiziologic, de preferință o soluție tampon de tip fosfat, precum este fosfatul de sodiu.
Pe timpul desfășurării invenției,
RO 113530 Bl literatura publicată sugera faptul că, în practică, este necesară eliberarea agregării, în legătură cu obținerea unei absorbții rapide. Prin urmare, este cât se poate de surprinzător faptul că analogul hexamer formulat produce un atac rapid al acțiunii. Neasemănător cu insulina, formarea unui complex hexamer analog insulinei nu are un efect advers, în timpul necesar realizării vârfului sau a picului concentrației de ser analog insulinei. Fig. 1 demonstrează, la un pacient uman, procentul infuziei mediului de glucoză, în legătură cu o formulare, conținând Lys828 ProB29=hi monomerică ( formulare fără zinc); a unui hexamer formulat Lys828 Pro829=hi; și a unei insuline umane Regular. Complexul hexamer formular menține acțiunea rapidă a Lys828 ProB29=hi monomerică. Procentul de absorbție este semnificativ mai mare decât al insulinei umane Regular. Astfel, rezultatele din fig. 1 ilustrează: mai întâi, hexamerul LysB2BProB29=hi și Lys828 ProB29=hi monomerică au procente similare de absorbție; în al doilea rând, ambii LysB28ProB29=hi monomerică și hexameric și monomeric au un procent de absorbție mai mare ca al insulinei.
Formularea cuprinzând complexul analog insulinei, sub formă de hexamer, este stabilă. In studiile comparative, LysB28ProB29=hi monomerică etalează cel mai mare procent de degradare, cu o creștere de 1,63% pe săptămână, în formarea polimerului, timp de șase săptămâni, cât a durat studiul. Insulina umană neformulată suferă un procent mai scăzut de formare a polimerului, de □,61% pe săptămână. După formulare, câteodată, procentul de formare a polimerului cu greutate moleculară înaltă, este redus la 0,095% pe săptămână pentru insulină. Lys828Pro829=hi formulată, ca un complex hexamer, prezintă un procent diminuat de polimer format cu greutate moleculară înaltă, de 0,11% pe săptămână, care este capabil de a supraveghea procentul pentru insulina formulată. Aceste studii sunt exemplificate în exemplul 1 și ilustrate în fig. 2.
Analogul de insulină din prezenta invenție poate fi preparat prin oricare dintre variațiile cunoscute ale tehnicilor (cunoscute) de sinteză a peptidelor, cuprinzând metode (soluții) clasice, metode în fază solidă, metode semisintetice, și mai recent, metodele recombinării AND. De exemplu, Chance et al., în EP 383.472, și Brange et al., în EP 214.826, descriu descoperirea a diferiți analogi monomerici.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
- intrare rapidă în acțiune;
- evită nivelele extreme ale glicemiei;
Următoarele exemple de realizare sunt prezentate în legătură cu cele 3 figuri, care reprezintă:
- fig. 1, este reprezentarea grafică a profilului acțiunii Lys82BPro829=hi și a insulinei umane. Graficul indică procentul de răspuns sau viteza de răspuns la injectarea cu glucoză drept agent. Figura demonstrează avantajele prezentei invenții;
- fig. 2, este reprezentarea grafică a stabilității insulinei umane Lys828 Pro829. Graficul reprezintă stabilitatea prin măsurarea formării polimerului analog insulinei în asociere hexamerică, comparat cu insulina umană-Lys828 Pro829monomerică și cu insulina. Figura demonstrează avantajele prezentei invenții;
- fig. 3, este reprezentarea grafică a disocierii insulinei umane-Lys828 Pro829 într-un complex hexamer. Graficul prezintă disocierea in vitro a insulinei formulate (o); a lui LysB2BProB29-hi formulat ca un complex hexamer (Δ); insulina neformulată (□); și LysB28ProB29-hi monomerică (X), monitorizat prin difuzialuminii statice la 488 nm la un unghi de 90°. Exemplele formulate conțin □,5 mol Zn per mol proteină, 1,25mg (ml /77-crezol și 1,09mg/ml fenol, 7 mM fosfat de sodiu și 16mg/ml glicerol. Mostrele neformulate și cea monomerică au conținutul, fără excipienți. Figura demonstreză avantajele prezentei metode.
Exemplul 1. Prepararea stocului de inRO 113530 Bl sulină. Probele, mostrele sau eșantioanele de insulină și LysB2BProB29-hi sunt preparate la 3,5 mg/ml în 7mM fosfat de sodiu, și cu sau fără 1,25 mg/ml mcrezol, 1,09 mg/ml fenol și 16 mg/ml glicerol, depinzând de execuția experimentului. Mostrele sau probele de LysB2a ProB2a-hi sub formă de complex hexamer sunt preparate într-o formă identică, cu excepția a 19,4 pg/ml de zinc, ce este adăugat. Toate probele sunt puse într-o fază acidă, la un pH=3,O, timp în care este adăugat zincul, în loturile formulate, pH-ul este apoi ajustat la 7,4. Concentrațiile proteinei sunt determinate înaintea adăugării fenolicelor, prin spectroscopie de absorbție UV, utilizând un model AVIV, spectrofotometrul 14 DS cu dublu fascicul. Concentrațiile proteinei sunt calculate, așa după cum sunt descrise de Frank, B.H., Pekar, A.H. și Veros, A.J. [1972] Diabetes, 21 (Suppi. 2), 486...491.
Stabilitatea chimică.
Degradarea este inițiată prin incubarea preparatelor formulate și neformulate, de insulină, și LysBaaProB29hi monomerică și hexamerică, la 3O°C. Insulina formulată și hexamerul LysB2a ProB29-hi conțin:3,5 mg/ml proteină, 16 mg/ml glicerol, 7 mM fosfat de sodiu bibazic heptahidrat, 1,25 mg/ml m-crezol, 1,09 mg/ml fenol, și 0,0245 mg/ml oxid de zinc la un pH de la 7,3 la 7,4. Insulina neformulată și LysB2BProB29-hi monomerică conțin 3,5 mg/ml proteină, 16 mg/ml glicerol, 7 mM fosfat de sodiu bibazic heptahidrat, 1,25 mg/ml m-crezol, și 1,09 mg/ml fenol la un pH de la 7,3 la 7,4. După un interval de șapte zile, probele sunt izolate într-un incubator la 30°C, și sunt probate pentru formarea speciilor cu greutate moleculară înaltă, utilizând dimensiunea de excludere HPLC. Analiza este executată prin injectarea într-o coloană Dupont Zorbax GF-250 Special (9,4x250 mm] a 20 pl din probă, utilizând un amestec din 0,4 M bicarbonat de amoniu și acetonitril ca soluție de eluție (viteza de curgere este de 0,5 ml/min la temperatura mediului ambiant și detectarea la 214 nm). Procentul de polimer format este determinat din procentul picului greutății moleculare înalte la suprafața totală a monomerului și picurile (vârfurile] greutății moleculare înalte. Rezultatele sunt ilustate în fig. 2. In continuare, se prezintă un test pentru determinarea difuziei luminii statice a complexului analog de insulină umană.
Proprietățile de disociere in vitro a LysB28ProB29-hi monomeric, LysB2B ProB29-hi ca complex hexamer, și a insulinei, sunt probate utilizând difuzia luminii statice.
Trei cantități sau stocuri de soluții de proteină formulată sau neformulată sunt preparate după cum s-a descris, cu excepția aceea că stocul de soluții de proteină neformulată nu conțin zinc, glicerol sau substanțe de conservare. Utilizând aceste stocuri de 3,5 mg/ml, se prepară o serie de diluții pentru ambele, insulină și LysB2BProB29-hi, cuprinzând domeniul de concentrații al proteinei de la 3,5 la 0,2 mg/ml. Toate diluțiile sunt făcute la un volum final de 10 ml, cu 7 mM de soluție tampon de fosfat de sodiu, pH=7,4, pentru a mima situația în zona subcutanată după injectare. Toate soluțiile sunt filtrate prin filtre 0,2 um Gelman, proteină slab fixată, înaintea efectuării măsurătorilor SLS. Concentrația proteinei pentru probele acestea este determinată utilizând faza reversă HPLC.
Pentru analizarea probelor formulate, se prepară blanchete de solvent fără proteină. Aceste blanchete, preparate pentru fiecare set de probe de proteină, conțin excipienți la aceeași concentrație ca a seturilor de probă corespunzătoare proteinei. Pentru analiza probelor neformulate, o singură blanchetă de 7 mM de fosfat de sodiu este utilizată. Utilizând aceste blanchete de solvent specific, se asigură aceea că, datele reflectă doar difuzia substanței dizolvate și nu se adaugă și contribuția dată de schimbările solventului.
Difuzia luminii statice (STS) este utilizată pentru experimente, folosind un Brookhaven Instruments 2030AT auto
RO 113530 Bl corelator și goniometru. Toate măsurătorile sunt făcute cu un orificiu de 1 mm la un unghi de difuzie de 90°, utilizând un laser cu ion de argon Lexel Model 3500 la 488 nm. Temperatura este menținută la 25°C, folosind o baie de tip Naslab RTE-110. Semnalul la tubul fotomultiplier este calibrat utilizând 0,1 um toluen filtrat.
Valoarea medie ca greutăților moleculare se calculează, utilizând ecuațiile descrise în Cantor, C.R. and Schimmel, P. R., Biophysical Chemistry, W. H. Fr eeman and Company, New York, pp. 838 ...843 (1982). Fig. 3 arată rezultatele studiului de difuzie a luminii. Profilul disocierii in vitro LysB28ProB29-hi, drept complex hexamer și a insulinei sunt cu totul diferite. Rezultatele analogului insulinei demonstrează o disociere rapidă, care permite o mai iute absorbție decât a insulinei umane. Cu toate că ambele preparate conțin structuri asociate hexameric și formulările sunt egal stabile, pe de altă parte, la degradarea chimică, hexamerul LysB28ProB29-hi are o tendință mai mare de a se disocia decât insulina.

Claims (6)

1. Complecși analogi de insulină umană, caracterizați prin aceea că, ei conțin: șase molecule dintr-un analog de insulină umană, doi ioni de zinc și cel puțin trei molecule dintr-un derivat fenolic, ales dintr-un grup constând din mcrezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol, astfel încât complexul analog este un hexamer, iar analogul de insulină umană este o insulină umană în care Pro la poziția B28 este substituit cu Asp,
Lys, Leu, Val sau Ala și Lys la poziția
B29 este Lys sau Pro.
2. Complecși analogi de insulină umană, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, analogul de insulină umană este LysB28ProB29-insulină umană.
3. Complecși analogi de insulină umană, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, analogul de insulină umană este AspB28-insulină umană.
4. Formulări farmaceutice parenterale, caracterizate prin aceea că, ele cuprind: de la aproximativ 0,5 la aproximativ 20 mg/ml complex analog de insulină, conform revendicării 1, aproximativ 10 până la aproximaiv 50 pg/ml zinc, aproximativ 23 până la 35 mM derivat fenolic, preferabil m-crezol, și opțional aproximativ 16 mg/ml agent izotonic și un tampon tolerat fiziologic, de preferință un tampon fosfat.
5. Formulări farmaceutice parenterale, conform revendicării 4, caracterizate prin aceea că, analogul de insulină umană este LysB28ProB29-insulină umană.
6. Formulări farmaceutice parenterale, conform revendicărilor 4 și 5, caracterizate prin aceea că, ele cuprind: aproximativ 3,5 mg/ml LysB2B ProB29-insulină umană, circa 19,7 pg/ml zinc: aproximativ 7 mM fosfat de sodiu, aproximativ 29 mMm-crezol și aproximativ 16 mg/ml glicerină.
RO95-01140A 1994-06-16 1995-06-14 Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora RO113530B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/260,634 US5474978A (en) 1994-06-16 1994-06-16 Insulin analog formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113530B1 true RO113530B1 (ro) 1998-08-28

Family

ID=22989969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01140A RO113530B1 (ro) 1994-06-16 1995-06-14 Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora

Country Status (39)

Country Link
US (1) US5474978A (ro)
JP (2) JP3171541B2 (ro)
KR (1) KR100382326B1 (ro)
CN (1) CN1105576C (ro)
AT (1) AT408720B (ro)
BE (1) BE1009408A5 (ro)
BR (1) BR9502795A (ro)
CA (1) CA2151560C (ro)
CH (2) CH689935A5 (ro)
CO (1) CO4410203A1 (ro)
CZ (1) CZ287484B6 (ro)
DE (1) DE19521720B4 (ro)
DK (1) DK173015B1 (ro)
ES (1) ES2091727B1 (ro)
FI (1) FI118207B (ro)
FR (2) FR2721214B1 (ro)
GB (1) GB2291427B (ro)
GR (1) GR1003004B (ro)
HK (1) HK1015138A1 (ro)
HU (1) HU227240B1 (ro)
IE (1) IE68853B1 (ro)
IL (1) IL114151A (ro)
IT (1) IT1276723B1 (ro)
LU (1) LU88626A1 (ro)
MY (1) MY115631A (ro)
NL (1) NL1000566C2 (ro)
NO (1) NO322128B1 (ro)
NZ (1) NZ272359A (ro)
PE (1) PE19496A1 (ro)
PL (1) PL181310B1 (ro)
PT (1) PT101722B (ro)
RO (1) RO113530B1 (ro)
RS (1) RS49577B (ro)
RU (1) RU2152399C2 (ro)
SE (1) SE509052C2 (ro)
SI (1) SI9500200A (ro)
TW (1) TW421596B (ro)
UA (1) UA26874C2 (ro)
ZA (1) ZA954943B (ro)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352050A (en) * 1992-07-27 1994-10-04 Choate John I M Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard
US5498088A (en) * 1992-07-27 1996-03-12 Choate; John I. M. Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard
US5836705A (en) * 1992-07-27 1998-11-17 Choate; John I. M. Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard
DK72793D0 (da) * 1993-06-21 1993-06-21 Novo Nordisk As Nyt produkt
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5693609A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
AR002976A1 (es) * 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
DE69630527T2 (de) * 1995-06-30 2004-08-05 Novo Nordisk A/S Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter
RU2182015C2 (ru) * 1996-06-20 2002-05-10 Ново Нордиск А/С ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА
AR012894A1 (es) * 1997-06-13 2000-11-22 Lilly Co Eli Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma.
IL134901A0 (en) 1997-10-24 2001-05-20 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions
US6531448B1 (en) 1997-12-23 2003-03-11 Eli Lilly And Company Insoluble compositions for controlling blood glucose
DE69924232D1 (de) * 1998-01-09 2005-04-21 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
KR20010080132A (ko) * 1998-10-16 2001-08-22 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 멘톨을 포함하는 폐 송달을 위한 인슐린 조제물
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6635617B1 (en) 1998-10-16 2003-10-21 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
IL142011A0 (en) * 1998-10-16 2002-03-10 Novo Nordisk As Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
ATE259653T1 (de) * 1998-11-18 2004-03-15 Novo Nordisk As Stabile wässrige insulinzubereitungen ohne phenol und kresol
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US20040214747A1 (en) * 1999-01-06 2004-10-28 Dimarchi Richard Dennis Method for administering monomeric insulin
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
DK1383540T3 (da) * 2000-07-31 2009-08-24 Univ Bar Ilan Fremgangsmdåer og farmaceutiske sammensætninger til sårheling
US20040037828A1 (en) 2002-07-09 2004-02-26 Bar-Ilan University Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6737401B2 (en) * 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
EP1469827B1 (en) 2002-01-09 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate
US20030211976A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-13 Andreasen Kasper Huus Polyamino acid-based particle insulin formulation
US20040005999A1 (en) * 2002-03-07 2004-01-08 Andreasen Kasper Huus Polyamino acid-based particle insulin preparation
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US20060258561A1 (en) * 2003-03-13 2006-11-16 Novo Nordisk A/S Novel NPH insulin preparations
US7547821B2 (en) 2003-06-17 2009-06-16 Sembiosys Genetics Inc. Methods for the production of insulin in plants
WO2005012346A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Conjuchem, Inc. Long lasting insulin derivatives and methods thereof
CA2553392A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-11 Biodel Inc Sublingual drug delivery device
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US20080085298A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
CN102001963B (zh) 2004-05-06 2014-04-16 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
WO2005117854A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
EP1750674A4 (en) * 2004-05-27 2012-05-23 Advanced Bionutrition Corp MICROPARTICLES FOR THE ORAL LEVY
US7872095B2 (en) 2004-07-19 2011-01-18 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
US20100048454A1 (en) * 2004-08-03 2010-02-25 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2008509933A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
PT2918286T (pt) * 2004-10-05 2020-03-27 Novo Nordisk As Formulação farmacêutica
CN101060856B (zh) 2004-11-22 2011-01-19 诺和诺德公司 可溶、稳定的含胰岛素制剂
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
EP1862174A1 (en) * 2005-03-02 2007-12-05 Ajinomoto Co., Inc. Inhibitor for insulin polymer formation
NZ566083A (en) 2005-08-29 2012-11-30 Healor Ltd Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin
CN101627011A (zh) 2005-09-19 2010-01-13 爱密斯菲尔科技公司 N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
EP1991575A1 (en) * 2006-02-21 2008-11-19 Novo Nordisk A/S Single-chain insulin analogues and pharmaceutical formulations thereof
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
AU2007238114B2 (en) 2006-04-12 2010-10-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2008043033A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Case Western Reserve University Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues
CA2681158C (en) 2007-03-13 2018-09-18 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
US8466199B2 (en) * 2007-03-21 2013-06-18 Emisphere Technologies, Inc. Allyloxy and alkyloxy benzoic acid delivery agents
EP2514412A1 (en) * 2007-04-30 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Highly Concentrated Insulin Solutions and Compositions
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
KR101234540B1 (ko) 2007-10-16 2013-02-19 바이오콘 리미티드 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법
KR101344369B1 (ko) 2007-11-02 2013-12-24 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 비타민 ｂ12 결핍 치료방법
MY158627A (en) 2008-07-31 2016-10-31 Univ Case Western Reserve Halogen-stabilized insulin
CN102209541B (zh) 2008-09-08 2016-05-18 小利兰·斯坦福大学托管委员会 醛脱氢酶活性调节剂和其使用方法
PT3228320T (pt) 2008-10-17 2020-03-26 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
KR20110082180A (ko) 2008-10-28 2011-07-18 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법
CA2750252A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Synthetic conjugates and uses thereof
SG2014006597A (en) 2009-01-28 2014-04-28 Smartcells Inc Conjugate based systems for controlled drug delivery
CN102316892B (zh) 2009-02-12 2014-06-04 西马生物医学计划公司 心肌营养素-1用于治疗代谢病的用途
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
JP2012520879A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 スマートセルズ・インコーポレイテツド 末端官能基化コンジュゲートおよびその用途
US10029011B2 (en) 2009-11-13 2018-07-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin and methionine
PT2498801T (pt) 2009-11-13 2018-05-02 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendin-4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
EP2536421A4 (en) 2010-01-11 2013-10-09 Healor Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF DANDRUFFS
AR080292A1 (es) * 2010-02-24 2012-03-28 Emisphere Tech Inc Metodo para normalizar en forma rapida los niveles de vitamina b12 en un paciente que tiene deficiencia de vitamina b12 y un nivel promedio de vitamina b12 por debajo de 350 pg/ml
SG187904A1 (en) 2010-08-30 2013-04-30 Sanofi Aventis Deutschland Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
CN107759771A (zh) 2010-09-30 2018-03-06 索尔维公司 天然来源的环氧氯丙烷的衍生物
WO2012115641A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Elona Biotechnologies Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom
CA2828572C (en) 2011-03-01 2021-02-23 Jds Therapeutics, Llc Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
KR101983982B1 (ko) 2011-08-29 2019-05-30 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
SG11201401835VA (en) 2011-10-27 2014-09-26 Univ Case Western Reserve Ultra-concentrated rapid-acting insulin analogue formulations
WO2014004278A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 The Curators Of The University Of Missouri Photocleavable drug conjugates
DK2877200T3 (da) 2012-07-17 2019-08-12 Univ Case Western Reserve O-bundne carbonhydratmodificerede insulinanaloger
EA034393B1 (ru) 2012-11-13 2020-02-03 Адосиа Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение
JP6735561B2 (ja) 2012-12-03 2020-08-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｏ−グリコシル化カルボキシ末端部分（ｃｔｐ）ペプチド系のインスリンおよびインスリン類似体
BR112015011179A8 (pt) 2012-12-19 2019-10-01 Wockhardt Ltd composições farmacêuticas aquosas estáveis compreendendo insulina humana ou um análogo ou derivado das mesmas, seu uso e processos para sua preparação
WO2014102623A1 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
TW201605489A (zh) 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
WO2016032869A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions
NZ733670A (en) 2014-12-12 2021-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
US11865121B2 (en) 2016-02-11 2024-01-09 Nutrition21, LLC Chromium containing compositions for improving health and fitness
EA201992351A1 (ru) 2017-06-01 2020-03-26 Эли Лилли Энд Компани Быстродействующие композиции инсулина
WO2019125878A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Conjugate based systems for controlled insulin delivery
WO2019125879A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Conjugate based systems for controlled insulin delivery
US11951186B2 (en) 2019-10-25 2024-04-09 Willow Laboratories, Inc. Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same
AU2021247169A1 (en) 2020-03-31 2022-10-20 Protomer Technologies Inc. Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols
AU2021382599A1 (en) 2020-11-19 2023-06-22 Protomer Technologies Inc. Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs
WO2023225534A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Protomer Technologies Inc. Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060093A (en) * 1957-07-18 1962-10-23 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation
FI78616C (fi) * 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
US4608634A (en) * 1982-02-22 1986-08-26 Texas Instruments Incorporated Microcomputer with offset in store-accumulator operations
DK347086D0 (da) * 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3717370A1 (de) * 1987-05-22 1988-12-01 Hoechst Ag Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus
KR900701842A (ko) * 1988-07-20 1990-12-04 헨리 브뢰늄 인간 인슐린 동족체와 그를 포함하는 제제
JPH04502465A (ja) * 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
PT93057B (pt) * 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
JP2837956B2 (ja) * 1993-06-21 1998-12-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations

Also Published As

Publication number Publication date
FR2721214B1 (fr) 1997-09-26
FR2741078A1 (fr) 1997-05-16
PL309098A1 (en) 1995-12-27
ES2091727B1 (es) 1998-02-01
GB2291427A (en) 1996-01-24
BR9502795A (pt) 1996-03-12
YU39695A (sh) 1997-08-22
JP3171541B2 (ja) 2001-05-28
AT408720B (de) 2002-02-25
CA2151560C (en) 2000-05-09
PT101722A (pt) 1995-12-29
DK173015B1 (da) 1999-11-15
GB2291427B (en) 1998-09-16
GB9512038D0 (en) 1995-08-09
NO952357D0 (no) 1995-06-14
LU88626A1 (fr) 1996-02-01
IL114151A0 (en) 1995-10-31
FI952931A0 (fi) 1995-06-14
HK1015138A1 (en) 1999-10-08
ATA101695A (de) 2001-07-15
CA2151560A1 (en) 1995-12-17
RS49577B (sr) 2007-04-10
ITMI951278A1 (it) 1996-12-14
HUT73186A (en) 1996-06-28
UA26874C2 (uk) 1999-12-29
PT101722B (pt) 1997-02-28
PE19496A1 (es) 1996-06-01
FI952931A (fi) 1995-12-17
SE509052C2 (sv) 1998-11-30
FR2741078B1 (fr) 1998-08-07
ZA954943B (en) 1997-09-14
CO4410203A1 (es) 1997-01-09
JPH083067A (ja) 1996-01-09
PL181310B1 (pl) 2001-07-31
SI9500200A (en) 1996-02-29
KR100382326B1 (ko) 2003-07-07
CN1122248A (zh) 1996-05-15
NZ272359A (en) 1996-10-28
ES2091727A1 (es) 1996-11-01
JP2001199899A (ja) 2001-07-24
AU2168095A (en) 1996-01-04
US5474978A (en) 1995-12-12
IT1276723B1 (it) 1997-11-03
SE9502167L (sv) 1995-12-17
HU227240B1 (en) 2010-12-28
DK67795A (da) 1995-12-17
AU694501B2 (en) 1998-07-23
MY115631A (en) 2003-08-30
CZ154295A3 (en) 1996-02-14
CN1105576C (zh) 2003-04-16
GR950100229A (en) 1996-02-29
RU95110109A (ru) 1997-05-10
IE68853B1 (en) 1996-07-24
HU9501716D0 (en) 1995-08-28
NL1000566A1 (nl) 1995-12-18
CH689935A5 (de) 2000-02-15
RU2152399C2 (ru) 2000-07-10
GR1003004B (el) 1998-11-05
DE19521720B4 (de) 2009-09-03
CH689250A5 (de) 1999-01-15
DE19521720A1 (de) 1995-12-21
ITMI951278A0 (it) 1995-06-14
FR2721214A1 (fr) 1995-12-22
SE9502167D0 (sv) 1995-06-14
CZ287484B6 (en) 2000-12-13
IE950436A1 (en) 1995-12-27
IL114151A (en) 2000-09-28
NO952357L (no) 1995-12-18
NL1000566C2 (nl) 1996-12-03
BE1009408A5 (fr) 1997-03-04
TW421596B (en) 2001-02-11
NO322128B1 (no) 2006-08-21
FI118207B (fi) 2007-08-31
KR960000924A (ko) 1996-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO113530B1 (ro) Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora
US5547929A (en) Insulin analog formulations
AU747926B2 (en) Insoluble insulin compositions
KR100386038B1 (ko) 단량체성인슐린유사체의제제
US5177058A (en) Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus
US20050176621A1 (en) Crystalline compositions for controlling blood glucose
CA2805031A1 (en) Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin
US20050054818A1 (en) Crystalline compositions for controlling blood glucose
HU203840B (en) Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them
AU731636B2 (en) Insulin analog formulations
BE1013507A5 (fr) Formulations d'analogues de l'insuline.
WO2006096079A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus.