RO113530B1 - Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora - Google Patents
Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO113530B1 RO113530B1 RO95-01140A RO9501140A RO113530B1 RO 113530 B1 RO113530 B1 RO 113530B1 RO 9501140 A RO9501140 A RO 9501140A RO 113530 B1 RO113530 B1 RO 113530B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- insulin
- human insulin
- lys
- pro
- zinc
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 128
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 17
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 21
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 10
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 54
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 52
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 52
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- -1 phenolic zinc-compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N phenol;zinc Chemical compound [Zn].OC1=CC=CC=C1 REGPDRSDSZELCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940100888 zinc compound Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la complecși analogi de insulină care pot fi utilizați în tratamentul bolilor diabetice, și la formulări farmaceutice parenterale ale acestora.
Este cunoscut că, de la introducerea insulinei din anul 1920, s:au făcut în mod continuu mari pași, pentru a îmbunătăți tratamentul bolilor diabetice. Progrese majore au fost făcute în domeniul purității insulinei și a posibilităților de obținere și de folosire. De asemenea, au fost făcute diferite formulări, cu perioade și durate de activitate sau de acțiune, diferite. In ciuda acestor îmbunătățiri și ameliorări, terapia de injectare subcutanată, încă nu a căzut, și ea asigură pacientul, pentru o perioadă scurtă, cu o reglare comodă, convenabilă, și cu un control glicemic normalizat. Frecvențele devieri peste nivelele normale de glicemie, de hiper- sau de hipoglicemie, pe durata vieții unui pacient, conduc la retinopatie, neuropatie, nefropatie și micro și macropatie.
In WO 095/00550, este prezentat un complex analog de insulină-protamină, care conține zinc, complex sub formă cristalină, în care concentrația de protamină este de până la 10% în greutate.
Pentru a scăpa sau a evita nivelele extreme de glicemie, diabeticii practică deseori terapia multiplei injectări, prin care insulina este administrată, cu fiecare masă de prânz. Câteodată, această terapie nu este bine optimizată. Insulina comercială, cu acțiunea cea mai rapidă, produce creșterea picurilor prea târziu după injectare, și de asemenea, durează mult până controlul nivelului optim al glucozei. Recent, s-a dedicat un efort considerabil, pentru a se crea formula de insulină și formule similare sau analoage insulinei, care să modifice cinetica procesului de absorbție subcutanată.
Invenția are ca obiect complecși analogi de insulină umană și formulări farmaceutice parenterale ale acestora.
Complecșii analogi de insulina înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că, ei cuprind: șase molecule dintr-un analog de insulină umană, doi ioni de zinc și cel puțin trei molecule dintr-un derivat fenolic ales din grupul constând din m-crezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol; astfel încât complexul analog este un hexamer, iar analogul de insulină umană este o insulină umană în care Pro la poziția B28 este substituită cu Asp, Lys, Leu, Val sau Ala și Lys la poziția B29 este Lys sau Pro.
Formulări farmaceutice parenterale înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că, ele cuprind 0,5... 20 mg/ml complex analog de insulină,
10...50 pg/ml zinc, 23...35 mM derivat fenolic, preferabil m-crezol și opțional 16 mg/ml agent izotonic și un tampon tolerat fiziologic, de preferință un tampon fosfat.
Din cauză că toate formulele farmaceutice comerciale ale insulinei conțin insulină în stare neasociată, decât cu ea însăși, și predominant sub formă de zinc hexamer, este de crezut aceea că, faza de procent limită, de absorbție a insulinei din depozitul injectat subcutanat, în fluxul sanguin sau în circuitul sanguin, cuprinde disocierea hexamerului insulinei. Brange et al., în Diabetes Care 13, 92...954, (1990). Pentru a accelera acest proces de absorbție, au fost dezvoltați analogi monomerici de insulină. Acești analogi monomerici posedă o acțiune mai rapidă comparativ cu activitatea insulinei, pe când, menținerea activității biologice este precum a insulinei umane naturale. Ei produc o absorbție rapidă la locul și în timpul injectării și acțiunea culminantă a insulinei, într-o proximitate închisă, constă în devierea glucozei asociată la o masă.Prepararea variaților analogi monomerici este descrisă în Chace et al., publicația EP 383.472 și Brange et al., EP 214.826
Din nefericire, modificările insulinei, care dau acești analogi monomerici, rezultă, de asemenea, într-un înalt procent, la formarea polimerului în formulările parenterale. Deoarece expirarea
RO 113530 Bl insulinei preparate se întâmplă când nivelele de polimer de 1% sunt obținute (US Pharmacopeia, 1990], micșorând acest tip de degradare, este de extremă importanță în reducerea efectelor nedorite. Astfel, este de dorit de a formula analogi monomerici într-un asemenea mod, încât să se cauzeze o asociere cu el însuși a analogului, pentru a se forma o conformație stabilă, pe deasupra, menținându-se absorbția lui rapidă.
Adăugarea unor diferiți ioni metalici, în principal, zinc, ridică stabilitatea chimică prin îndepărtarea insulinei spre asociere și formează hexameri speciali, având conformația Zn(ll]-Tg. Mai departe, fenolicele au fost dovedite ca lianți specifici la hexamerul insulinic și induc o schimbare alosterică conformațională la aminoacizii opt N-terminali ai lanțului sau catenei B, sunt transformați de la conformația extinsă la o linie elicoidală alfa, Derewenda, et al., Nature, 338,
594...596 (1989). Această conformație a structurii compus fenolic-limită marginală este cunoscută ca structură Zn(ll]R.
In contrast puternic cu aceste observații bine stabilite, insulina se agregă rapid în prezența zincului, pentru a forma în mod bine definit, structura stabilă de Zn-hexamer, studiile recente cu analogi monomerici de insulină, relevă aceea că orice agregare între zinc și analogul insulinic este diferit sau distinct de cel observat cu insulina. Β. H. Frank, Text and Slide cop ies of Lecture, dat la conferința despre insulină, “Self-Association and Conformational Studies on Human Proinsulin and Insulin Analogs”, University of York, 29-september 1, 1989], Mai departe, complexul Zn-hexamer de înaltă stabilitate, precum cel observat cu insulina, nu este observat cu analogii monomerici. Id. Brems et al., Protein Engenering, 5:6, 527...533 [1992], descoperă aceea că, insulina umană monomerică LysB28ProB29-hi este mai puțin înclinată spre dimarizare și asociere cu ea însăși, în forme cu greutate moleculară înaltă, decât insulina umană. Brems et al., conclude în continuare că AspB28ProB29-hi, AlaB28Pro829hi, și LysB28ProB29-hi demonstreză puțin sau deloc asocierea influenței sau Znindus, și că ProB29insulina, LysB28insulina, AspB28insulina și AlaB28insulina demonstrează asocierea Zn-indus dar mai puțin decât Zn-insulina. In continuare, observațiile experimentale nepublicate de către prezenții inventatori, sugerează aceea că, asocierea cu zinc se observă, câteodată, o asemenea asociere între analog și zinc, diferă de insulină. Asocierea care se observă cu acești analogi este o multitudine de forme cu greutate moleculară înaltă și distinctă, bine definiți fiind hexamerii Zn-insulină, predominanți. Prin urmare, este limpede aceea că, analogii monomerici de insulină nu pot forma conformația Zn(ll]-T6 într-o manieră analoagă insulinei.
Din punct de vedere al literaturii publicate, este surprinzător aceea că, prezenta invenție furnizează analogi monomerici de insulină, într-o formă bine definită, complex hexamer stabil de zincfenol. Acest complex hexamer este fără asemănare și diferit de acei complecși observați cu insulina, în condiții identice. Complecșii de insulină cu zinc și fenol sunt într-o conformație Zn[ll)-Rg. Complexul hexamer din prezenta invenție nu este identic cu această conformație. De asemenea, cu totul remarcabil, complexul hexamer analog de insulină are o mult mai mare capacitate proprie de disociere decât insulina. Această capacitate de disociere se traduce prin exploatarea rapidă a proprietății dorite.
Barange et al., în Current Opinion in Structural Biology 1, 934...940, [1991], fac cunoscută o varietate de monomeri ai insulinei cu acțiune rapidă, stabilă și stabilește aceea că, ruta clară pentru a crea o insulină cu acțiune rapidă este de a preveni formarea unui dimersau hexamer. Likewise, Bramge et al., în Diabetas Care 13, 923...954, (1990), fac cunoscut faptul că, atunci când insulina este administrată sub forma unui hexamer, în plus la difuzia mai înceată, hexamerul trebuie să fie din
RO 113530 Bl punct de vedere steric împiedicat, în plus sau mai mult, decât un monomer, în timpul difuzării transportului în partea subcutanată și/sau în timpul trecerii lui prin membrana capilară. In plus, la injectare în zona subcutanată, conformația Zn(ll]-R6 nu poate fi direct disociată, dar poate fi transformată prin configurația Zn(ll]-T6. Aceste schimbări conformaționale și disocierea de acolo, face să întârzie începerea rapidă a activității. Prin urmare, pe durata invenției, din punct de vedere practic, este de crezut, astfel, acel efort, de a stabiliza din punct de vedere chimic analogul monomeric insulinic cu zinc, poate fi un insucces, sau în cazul unui succes, se va renunța la atacul rapid al acțiunii dorite.
Prezenta formulare este a unui complex hexamer indus sau produs de zinc-compus fenolic, care se absoarbe rapid. Procentul sau randamentul de absorbție pentru complexul hexamer este de cel puțin două ori mai rapid ca acela observat la insulină. In plus, când complexul hexamer este format, este la fel de stabil, când se compară cu insulina, cu degradarea chimică a ei. Pentru aceasta, este surprinzător faptul că, prezenta invenție transformă un analog monomeric insulinic, într-un complex hexamer stabilizat cu zinc-fenol, un complex bine definit. Remarcabil este faptul că, în timp ce se formula, acest complex hexamer păstrează proprietățile de acționare rapidă, asociată cu analogul monomeric de insulină. In consecință, prezenta invenție prevede o formulare parenterală a complexului hexamer analog insulinei, care este stabil și acționează rapid.
Prezenta invenție prezintă un complex analog cu insulina umană, doi ioni de zinc, și cel puțin trei molecule dintr-un derivat fenolic, ales dintr-un grup constând din: m-crezol, fenol, sau un amestec între m-crezol și fenol; astfel că complexul este un hexamer. Mai departe, invenția prezintă formulări parenterale, cuprinzând complexul hexamer.
Așa cum s-a menționat mai sus, prezenta invenție prezintă un complex monomeric analog insulinei umane, drept un hexamer. Termenul de “analog monomeric al insulinei” sau “analog al insulinei umane”, care este utilizat aici, este insulina umană în care:
- Pro în poziția B28 este substituită cu Asp, Lys, Leu, Val, sau Ala; și Lys în poziția B29 este lisina sau substituită cu prolina;
des(B28-B3O); sau des(B27).
Analogii insulinei monomerice sunt descriși în Chance et al., EP 383.472, și Brange et al., în EP 214.826 și sunt încorporate aici prin referiri. Analogii monomerici insulinei sunt mai puțin înclinați spre asociere cu ei însuși decât insulina.
Din punct de vedere practic, se recunoaște faptul că sunt posibile și alte modificări. Aceste modificări sunt în general, larg acceptate în practică și cuprind amplasarea restului de histidină în poziția B1O, cu acid aspartic; înlocuirea restului de fenilalanină din poziția B1 cu acid aspartic; înlocuirea restului de treonină la poziția B3O cu alanină; înlocuirea restului de serină la poziția B9 cu acid aspartic; eliminarea aminoacidului la poziția B1, singur sau în combinație, cu o eliminare la poziția B2; și eliminarea treoninei de la poziția B3O.
Toate abrevierile aminoacizilor utilizați în această descriere sunt cele acceptate de Oficiul de patente al S.U.A. după, cum sunt specificate în 37 C.F.R. 1.822 (b) (2). Un analog de monomeric de insulină, în mod special preferat, este LysB2BProB2B insulină umană, (B28 este Lys; B29 este Pro).
Termenul “tratare, ce este utilizat aici, descrie managerul și întreținerea unui pacient pentru combaterea bolii, și cuprinde administrarea compusului prezentei invenții pentru a preveni atacul simptomelor sau a complicațiilor, ușurarea simptomelor sau a complicațiilor, sau eliminarea bolii.
Termenul “agent izotonic” se referă la un agent care este tolerat din punct de vedere fiziologic și investește o tonicitate convenabilă la formulare, pentru a preveni debitul net al apei peste
RO 113530 Bl membrana celulară. Compușii, precum este glicerina, sunt în mod obișnuit utilizați, pentru astfel de scopuri, la concentrații cunoscute.
Termenul “derivat fenolic” sau “fenolic” este m-crezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol. De preferință, derivatul fenolic este m-crezol.
Termenul “soluție tampon tolerată sau acceptată din punct de vedere fiziologic” este cunoscut în practică. O soluție tampon acceptată din punct de vedere fiziologic este de preferință o soluție tampon de fosfat, precum este fosfatul de sodiu. Alte soluții acceptate din punct de vedere fiziologic cuprind TRIS, acetat de sodiu, sau citrat de sodiu. Selecționarea și concentrația soluției tampon este cunoscută în practică.
Analogul insulinei din prezenta invenție este un complex cu ioni de zinc și un derivat fenolic, ce formează o conformație hexamer, stabilă. Ambii, zincul și derivatul fenolic sunt substanțe critice pentru realizarea unui complex, care este stabil și capabil de a se disocia rapid și de a acționa dintr-o dată. Complexul hexamer constă din doi ioni de zinc per hexamerul insulinei umane analoage și devin cel puțin trei molecule ale unui derivat fenolic, ales dintr-o grupă, constând din m-crezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol.
Analogul monomeric solubil este transformat în complex hexamer prin dizolvarea analogului monomeric într-un diluant conținând derivatul fenolic, la un pH de circa 7,5 și adăugând zinc. Zincul este preferat a fi adăugat sub forma unei sări. Exemplele reprezentative de săruri de zinc cuprind acetat de zinc, bromură de zinc, clorură de zinc, florură de zinc, iodură de zinc și sulfat de zinc. Specialiștii din domeniu pot recunoaște aceea că sunt multe alte săruri de zinc, care de asemenea, pot fi utilizate în procedeul prezentei invenții. De preferință, este utilizat acetatul de zinc sau clorură de zinc, deoarece aceste săruri nu pot să adauge noi ioni chimici la procedeul acceptat din punct de vedere comercial.
Dizolvarea analogului poate fi ajustată prin aceea că ea este bine cunoscută, ca o dizolvare acidă, pH-ul este scăzut la circa 3,0 până la 3,5, cu un acid acceptat din punct de vedere fiziologic, de preferință acidul clorhidric care ajută în dizolvarea analogului monomeric. Alți acizi care sunt tolerați din punct de vedere fiziologic cuprind acidul acetic, acidul citric, și acidul fosforic, pH-ul este apoi ajustat cu o bază acceptată din punct de vedere fiziologic, de preferință hidroxidul de sodiu, de la circa 7,4 la circa 7,5. Alte baze acceptabile din punct de vedere fiziologic cuprind hidroxidul de potasiu și hidroxidul de amoniu.
Complexul analog poate fi formulat ca formulări stabile, ce acționează rapid. Concentrația analogului insulinei în formulare este de circa 0,5 până la circa 20 mg/ml, de preferință, de la circa 1,2 până la circa 17,5 mg/ml, cel mai preferabil este de circa 3,5 mg/ml. In general, concentrația zincului este de la circa 10 până la circa 50 pg/ml. Concentrația optimă de zinc în formulare este de la circa 14 până la 35 pg/ml, în care doi ioni de zinc sunt legați la fiecare hexamer. Când se formulează, complexul hexamer leagă de asemenea șapte derivați fenolici. In general, când se formulează, sunt legați la hexamer șase derivați fenolici. In consecință, un exces fenolic este de preferat a fi adiționat la formulare. Prin urmare, concentrația preferată este de la circa 23 la circa 35 mM, mai preferabil 29 mM. Derivatul fenolic este m-crezol. Derivatul fenolic acționează, de asemenea, ca un conservant.
Un agent izotonic, de preferință glicerina, poate fi admis în formulare. Concentrația agentului izotonic este din domeniul cunoscut în practică, pentru formulările insulinei, de preferință, de circa 16 mg/ml, pH-ul formulării poate fi reglat cu o soluție tampon tolerată sau acceptată din punct de vedere fiziologic, de preferință o soluție tampon de tip fosfat, precum este fosfatul de sodiu.
Pe timpul desfășurării invenției,
RO 113530 Bl literatura publicată sugera faptul că, în practică, este necesară eliberarea agregării, în legătură cu obținerea unei absorbții rapide. Prin urmare, este cât se poate de surprinzător faptul că analogul hexamer formulat produce un atac rapid al acțiunii. Neasemănător cu insulina, formarea unui complex hexamer analog insulinei nu are un efect advers, în timpul necesar realizării vârfului sau a picului concentrației de ser analog insulinei. Fig. 1 demonstrează, la un pacient uman, procentul infuziei mediului de glucoză, în legătură cu o formulare, conținând Lys828 ProB29=hi monomerică ( formulare fără zinc); a unui hexamer formulat Lys828 Pro829=hi; și a unei insuline umane Regular. Complexul hexamer formular menține acțiunea rapidă a Lys828 ProB29=hi monomerică. Procentul de absorbție este semnificativ mai mare decât al insulinei umane Regular. Astfel, rezultatele din fig. 1 ilustrează: mai întâi, hexamerul LysB2BProB29=hi și Lys828 ProB29=hi monomerică au procente similare de absorbție; în al doilea rând, ambii LysB28ProB29=hi monomerică și hexameric și monomeric au un procent de absorbție mai mare ca al insulinei.
Formularea cuprinzând complexul analog insulinei, sub formă de hexamer, este stabilă. In studiile comparative, LysB28ProB29=hi monomerică etalează cel mai mare procent de degradare, cu o creștere de 1,63% pe săptămână, în formarea polimerului, timp de șase săptămâni, cât a durat studiul. Insulina umană neformulată suferă un procent mai scăzut de formare a polimerului, de □,61% pe săptămână. După formulare, câteodată, procentul de formare a polimerului cu greutate moleculară înaltă, este redus la 0,095% pe săptămână pentru insulină. Lys828Pro829=hi formulată, ca un complex hexamer, prezintă un procent diminuat de polimer format cu greutate moleculară înaltă, de 0,11% pe săptămână, care este capabil de a supraveghea procentul pentru insulina formulată. Aceste studii sunt exemplificate în exemplul 1 și ilustrate în fig. 2.
Analogul de insulină din prezenta invenție poate fi preparat prin oricare dintre variațiile cunoscute ale tehnicilor (cunoscute) de sinteză a peptidelor, cuprinzând metode (soluții) clasice, metode în fază solidă, metode semisintetice, și mai recent, metodele recombinării AND. De exemplu, Chance et al., în EP 383.472, și Brange et al., în EP 214.826, descriu descoperirea a diferiți analogi monomerici.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
- intrare rapidă în acțiune;
- evită nivelele extreme ale glicemiei;
Următoarele exemple de realizare sunt prezentate în legătură cu cele 3 figuri, care reprezintă:
- fig. 1, este reprezentarea grafică a profilului acțiunii Lys82BPro829=hi și a insulinei umane. Graficul indică procentul de răspuns sau viteza de răspuns la injectarea cu glucoză drept agent. Figura demonstrează avantajele prezentei invenții;
- fig. 2, este reprezentarea grafică a stabilității insulinei umane Lys828 Pro829. Graficul reprezintă stabilitatea prin măsurarea formării polimerului analog insulinei în asociere hexamerică, comparat cu insulina umană-Lys828 Pro829monomerică și cu insulina. Figura demonstrează avantajele prezentei invenții;
- fig. 3, este reprezentarea grafică a disocierii insulinei umane-Lys828 Pro829 într-un complex hexamer. Graficul prezintă disocierea in vitro a insulinei formulate (o); a lui LysB2BProB29-hi formulat ca un complex hexamer (Δ); insulina neformulată (□); și LysB28ProB29-hi monomerică (X), monitorizat prin difuzialuminii statice la 488 nm la un unghi de 90°. Exemplele formulate conțin □,5 mol Zn per mol proteină, 1,25mg (ml /77-crezol și 1,09mg/ml fenol, 7 mM fosfat de sodiu și 16mg/ml glicerol. Mostrele neformulate și cea monomerică au conținutul, fără excipienți. Figura demonstreză avantajele prezentei metode.
Exemplul 1. Prepararea stocului de inRO 113530 Bl sulină. Probele, mostrele sau eșantioanele de insulină și LysB2BProB29-hi sunt preparate la 3,5 mg/ml în 7mM fosfat de sodiu, și cu sau fără 1,25 mg/ml mcrezol, 1,09 mg/ml fenol și 16 mg/ml glicerol, depinzând de execuția experimentului. Mostrele sau probele de LysB2a ProB2a-hi sub formă de complex hexamer sunt preparate într-o formă identică, cu excepția a 19,4 pg/ml de zinc, ce este adăugat. Toate probele sunt puse într-o fază acidă, la un pH=3,O, timp în care este adăugat zincul, în loturile formulate, pH-ul este apoi ajustat la 7,4. Concentrațiile proteinei sunt determinate înaintea adăugării fenolicelor, prin spectroscopie de absorbție UV, utilizând un model AVIV, spectrofotometrul 14 DS cu dublu fascicul. Concentrațiile proteinei sunt calculate, așa după cum sunt descrise de Frank, B.H., Pekar, A.H. și Veros, A.J. [1972] Diabetes, 21 (Suppi. 2), 486...491.
Stabilitatea chimică.
Degradarea este inițiată prin incubarea preparatelor formulate și neformulate, de insulină, și LysBaaProB29hi monomerică și hexamerică, la 3O°C. Insulina formulată și hexamerul LysB2a ProB29-hi conțin:3,5 mg/ml proteină, 16 mg/ml glicerol, 7 mM fosfat de sodiu bibazic heptahidrat, 1,25 mg/ml m-crezol, 1,09 mg/ml fenol, și 0,0245 mg/ml oxid de zinc la un pH de la 7,3 la 7,4. Insulina neformulată și LysB2BProB29-hi monomerică conțin 3,5 mg/ml proteină, 16 mg/ml glicerol, 7 mM fosfat de sodiu bibazic heptahidrat, 1,25 mg/ml m-crezol, și 1,09 mg/ml fenol la un pH de la 7,3 la 7,4. După un interval de șapte zile, probele sunt izolate într-un incubator la 30°C, și sunt probate pentru formarea speciilor cu greutate moleculară înaltă, utilizând dimensiunea de excludere HPLC. Analiza este executată prin injectarea într-o coloană Dupont Zorbax GF-250 Special (9,4x250 mm] a 20 pl din probă, utilizând un amestec din 0,4 M bicarbonat de amoniu și acetonitril ca soluție de eluție (viteza de curgere este de 0,5 ml/min la temperatura mediului ambiant și detectarea la 214 nm). Procentul de polimer format este determinat din procentul picului greutății moleculare înalte la suprafața totală a monomerului și picurile (vârfurile] greutății moleculare înalte. Rezultatele sunt ilustate în fig. 2. In continuare, se prezintă un test pentru determinarea difuziei luminii statice a complexului analog de insulină umană.
Proprietățile de disociere in vitro a LysB28ProB29-hi monomeric, LysB2B ProB29-hi ca complex hexamer, și a insulinei, sunt probate utilizând difuzia luminii statice.
Trei cantități sau stocuri de soluții de proteină formulată sau neformulată sunt preparate după cum s-a descris, cu excepția aceea că stocul de soluții de proteină neformulată nu conțin zinc, glicerol sau substanțe de conservare. Utilizând aceste stocuri de 3,5 mg/ml, se prepară o serie de diluții pentru ambele, insulină și LysB2BProB29-hi, cuprinzând domeniul de concentrații al proteinei de la 3,5 la 0,2 mg/ml. Toate diluțiile sunt făcute la un volum final de 10 ml, cu 7 mM de soluție tampon de fosfat de sodiu, pH=7,4, pentru a mima situația în zona subcutanată după injectare. Toate soluțiile sunt filtrate prin filtre 0,2 um Gelman, proteină slab fixată, înaintea efectuării măsurătorilor SLS. Concentrația proteinei pentru probele acestea este determinată utilizând faza reversă HPLC.
Pentru analizarea probelor formulate, se prepară blanchete de solvent fără proteină. Aceste blanchete, preparate pentru fiecare set de probe de proteină, conțin excipienți la aceeași concentrație ca a seturilor de probă corespunzătoare proteinei. Pentru analiza probelor neformulate, o singură blanchetă de 7 mM de fosfat de sodiu este utilizată. Utilizând aceste blanchete de solvent specific, se asigură aceea că, datele reflectă doar difuzia substanței dizolvate și nu se adaugă și contribuția dată de schimbările solventului.
Difuzia luminii statice (STS) este utilizată pentru experimente, folosind un Brookhaven Instruments 2030AT auto
RO 113530 Bl corelator și goniometru. Toate măsurătorile sunt făcute cu un orificiu de 1 mm la un unghi de difuzie de 90°, utilizând un laser cu ion de argon Lexel Model 3500 la 488 nm. Temperatura este menținută la 25°C, folosind o baie de tip Naslab RTE-110. Semnalul la tubul fotomultiplier este calibrat utilizând 0,1 um toluen filtrat.
Valoarea medie ca greutăților moleculare se calculează, utilizând ecuațiile descrise în Cantor, C.R. and Schimmel, P. R., Biophysical Chemistry, W. H. Fr eeman and Company, New York, pp. 838 ...843 (1982). Fig. 3 arată rezultatele studiului de difuzie a luminii. Profilul disocierii in vitro LysB28ProB29-hi, drept complex hexamer și a insulinei sunt cu totul diferite. Rezultatele analogului insulinei demonstrează o disociere rapidă, care permite o mai iute absorbție decât a insulinei umane. Cu toate că ambele preparate conțin structuri asociate hexameric și formulările sunt egal stabile, pe de altă parte, la degradarea chimică, hexamerul LysB28ProB29-hi are o tendință mai mare de a se disocia decât insulina.
Claims (6)
1. Complecși analogi de insulină umană, caracterizați prin aceea că, ei conțin: șase molecule dintr-un analog de insulină umană, doi ioni de zinc și cel puțin trei molecule dintr-un derivat fenolic, ales dintr-un grup constând din mcrezol, fenol sau un amestec de m-crezol și fenol, astfel încât complexul analog este un hexamer, iar analogul de insulină umană este o insulină umană în care Pro la poziția B28 este substituit cu Asp,
Lys, Leu, Val sau Ala și Lys la poziția
B29 este Lys sau Pro.
2. Complecși analogi de insulină umană, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, analogul de insulină umană este LysB28ProB29-insulină umană.
3. Complecși analogi de insulină umană, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, analogul de insulină umană este AspB28-insulină umană.
4. Formulări farmaceutice parenterale, caracterizate prin aceea că, ele cuprind: de la aproximativ 0,5 la aproximativ 20 mg/ml complex analog de insulină, conform revendicării 1, aproximativ 10 până la aproximaiv 50 pg/ml zinc, aproximativ 23 până la 35 mM derivat fenolic, preferabil m-crezol, și opțional aproximativ 16 mg/ml agent izotonic și un tampon tolerat fiziologic, de preferință un tampon fosfat.
5. Formulări farmaceutice parenterale, conform revendicării 4, caracterizate prin aceea că, analogul de insulină umană este LysB28ProB29-insulină umană.
6. Formulări farmaceutice parenterale, conform revendicărilor 4 și 5, caracterizate prin aceea că, ele cuprind: aproximativ 3,5 mg/ml LysB2B ProB29-insulină umană, circa 19,7 pg/ml zinc: aproximativ 7 mM fosfat de sodiu, aproximativ 29 mMm-crezol și aproximativ 16 mg/ml glicerină.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/260,634 US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Insulin analog formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113530B1 true RO113530B1 (ro) | 1998-08-28 |
Family
ID=22989969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01140A RO113530B1 (ro) | 1994-06-16 | 1995-06-14 | Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5474978A (ro) |
| JP (2) | JP3171541B2 (ro) |
| KR (1) | KR100382326B1 (ro) |
| CN (1) | CN1105576C (ro) |
| AT (1) | AT408720B (ro) |
| BE (1) | BE1009408A5 (ro) |
| BR (1) | BR9502795A (ro) |
| CA (1) | CA2151560C (ro) |
| CH (2) | CH689935A5 (ro) |
| CO (1) | CO4410203A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ287484B6 (ro) |
| DE (1) | DE19521720B4 (ro) |
| DK (1) | DK173015B1 (ro) |
| ES (1) | ES2091727B1 (ro) |
| FI (1) | FI118207B (ro) |
| FR (2) | FR2721214B1 (ro) |
| GB (1) | GB2291427B (ro) |
| GR (1) | GR1003004B (ro) |
| HU (1) | HU227240B1 (ro) |
| IE (1) | IE68853B1 (ro) |
| IL (1) | IL114151A (ro) |
| IT (1) | IT1276723B1 (ro) |
| LU (1) | LU88626A1 (ro) |
| MY (1) | MY115631A (ro) |
| NL (1) | NL1000566C2 (ro) |
| NO (1) | NO322128B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ272359A (ro) |
| PE (1) | PE19496A1 (ro) |
| PL (1) | PL181310B1 (ro) |
| PT (1) | PT101722B (ro) |
| RO (1) | RO113530B1 (ro) |
| RS (1) | RS49577B (ro) |
| RU (1) | RU2152399C2 (ro) |
| SE (1) | SE509052C2 (ro) |
| SI (1) | SI9500200A (ro) |
| TW (1) | TW421596B (ro) |
| UA (1) | UA26874C2 (ro) |
| ZA (1) | ZA954943B (ro) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352050A (en) * | 1992-07-27 | 1994-10-04 | Choate John I M | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard |
| US5836705A (en) * | 1992-07-27 | 1998-11-17 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard |
| US5498088A (en) * | 1992-07-27 | 1996-03-12 | Choate; John I. M. | Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard |
| DK72793D0 (da) * | 1993-06-21 | 1993-06-21 | Novo Nordisk As | Nyt produkt |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| EP0835129B1 (en) * | 1995-06-30 | 2003-10-29 | Novo Nordisk A/S | Prevention of a disease having the characteristics of diabetes |
| UA72427C2 (en) * | 1996-06-20 | 2005-03-15 | Novo Nordisk As | Water-soluble insulin preparation containing mannite, method for manufacturing composition containing soluble insulin or crystalline insulin |
| BR9709845B1 (pt) * | 1996-06-20 | 2008-11-18 | preparaÇço aquosa de insulina, formulaÇço farmacÊutica parenteral, e, processso para aumentar a estabilidade quÍmica de uma preparaÇço de insulina. | |
| AR012894A1 (es) * | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
| JP2001521006A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
| US6531448B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-03-11 | Eli Lilly And Company | Insoluble compositions for controlling blood glucose |
| WO1999034821A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DK1121145T3 (da) * | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
| UA65636C2 (uk) * | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
| EP1131089B1 (en) * | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US20040214747A1 (en) * | 1999-01-06 | 2004-10-28 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US20040037828A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-02-26 | Bar-Ilan University | Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds |
| CA2416788A1 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Tamar Tennenbaum | Methods and pharmaceutical compositions comprising protein kinase c isoforms for healing wounds |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| RU2202365C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2003-04-20 | Институт биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Способ приготовления быстродействующего раствора инсулина для инъекций |
| EP1469827B1 (en) | 2002-01-09 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate |
| US20030211976A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-11-13 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin formulation |
| US20040005999A1 (en) * | 2002-03-07 | 2004-01-08 | Andreasen Kasper Huus | Polyamino acid-based particle insulin preparation |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| PL1633876T3 (pl) | 2003-06-17 | 2009-01-30 | Sembiosys Genetics Inc | Sposoby wytwarzania insuliny w roślinach |
| DK1648933T3 (da) * | 2003-07-25 | 2009-09-07 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Langvarige insulinderivater og fremgangsm der |
| US7658721B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-02-09 | Biodel Inc. | Sublingual drug delivery device |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| CN102040535B (zh) | 2004-05-06 | 2012-10-17 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 |
| NZ551241A (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-27 | Emisphere Tech Inc | Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2005115341A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticles for oral delivery |
| RU2527893C2 (ru) | 2004-07-19 | 2014-09-10 | Биокон Лимитед | Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения |
| EP1773376A4 (en) | 2004-08-03 | 2009-07-01 | Emisphere Tech Inc | ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| EP1781257B1 (en) * | 2004-08-13 | 2018-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
| ES2779957T3 (es) * | 2004-10-05 | 2020-08-20 | Novo Nordisk As | Preparación farmacéutica que contiene insulina en forma cristalina así como también solubilizada |
| US8263551B2 (en) | 2004-11-22 | 2012-09-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP1862174A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-12-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibitor for insulin polymer formation |
| EP2452686A3 (en) | 2005-08-29 | 2012-09-05 | HealOr Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
| CN105641686A (zh) * | 2005-09-19 | 2016-06-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| US7713929B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
| WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| EP2012817A2 (en) | 2006-04-12 | 2009-01-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2008043033A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
| EP3050568B1 (en) | 2007-03-13 | 2020-12-02 | JDS Therapeutics, LLC | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| JP5526018B2 (ja) * | 2007-03-21 | 2014-06-18 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | アリルオキシおよびアルキルオキシ安息香酸送達薬剤 |
| JP2010525033A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-22 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 高濃縮のインスリン溶液及び組成物 |
| WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| RU2453332C2 (ru) | 2007-10-16 | 2012-06-20 | Байокон Лимитид | Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц |
| PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
| MX2011001181A (es) | 2008-07-31 | 2011-04-05 | Univ Case Western Reserve | Insulina estabilizada con halogeno. |
| US8354435B2 (en) | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| CN102202669A (zh) | 2008-10-28 | 2011-09-28 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 醛脱氢酶调节剂及其使用方法 |
| WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| BRPI1007457A2 (pt) | 2009-01-28 | 2015-08-25 | Smartcells Inc | Conjungado, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba. |
| JP2012517459A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ | 代謝障害治療のためのカルジオトロフィン１の使用 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8623345B2 (en) | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| EP2523677A2 (en) | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
| WO2011106378A2 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral b12 therapy |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| CN107759771A (zh) | 2010-09-30 | 2018-03-06 | 索尔维公司 | 天然来源的环氧氯丙烷的衍生物 |
| WO2012115641A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Elona Biotechnologies | Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom |
| EP4070801A1 (en) | 2011-03-01 | 2022-10-12 | Nutrition 21, LLC | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
| US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| KR20150021011A (ko) | 2011-10-27 | 2015-02-27 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 초고도 농축된, 속효성 인슐린 유사체 제형 |
| WO2014096985A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| WO2014004278A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
| EP2877200B1 (en) | 2012-07-17 | 2019-05-08 | Case Western Reserve University | O-linked carbohydrate-modified insulin analogues |
| CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2017-12-12 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
| MX2015006997A (es) | 2012-12-26 | 2015-09-23 | Wockhardt Ltd | Composicion farmaceutica. |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| EP3185887B1 (en) | 2014-08-26 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CA3014308A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| CN110662551B (zh) | 2017-06-01 | 2023-07-18 | 伊莱利利公司 | 速效胰岛素组合物 |
| EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
| US11413352B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-08-16 | Merck, Sharp & Dohme LLC | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| EP4049032A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-08-31 | Cercacor Laboratories, Inc. | Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same |
| GB2610490A (en) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Protomer Tech Inc | Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols |
| IL302775A (en) | 2020-11-19 | 2023-07-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
| IL317049A (en) | 2022-05-18 | 2025-01-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
| DE2933946A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung. |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| US4608634A (en) * | 1982-02-22 | 1986-08-26 | Texas Instruments Incorporated | Microcomputer with offset in store-accumulator operations |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3717370A1 (de) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Hoechst Ag | Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus |
| JPH03506023A (ja) * | 1988-07-20 | 1991-12-26 | ノボ ノルデイスク アクツイエセルスカプ | ポリペプチド |
| HUT56857A (en) * | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| IL93282A (en) * | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| JP2837956B2 (ja) * | 1993-06-21 | 1998-12-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶 |
| EP1132404A3 (en) * | 1993-09-17 | 2002-03-27 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| US5597893A (en) * | 1994-10-31 | 1997-01-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
-
1994
- 1994-06-16 US US08/260,634 patent/US5474978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-24 TW TW083105767A patent/TW421596B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-12 CA CA002151560A patent/CA2151560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 RS YUP-396/95A patent/RS49577B/sr unknown
- 1995-06-13 HU HU9501716A patent/HU227240B1/hu unknown
- 1995-06-14 NL NL1000566A patent/NL1000566C2/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 IL IL11415195A patent/IL114151A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 LU LU88626A patent/LU88626A1/fr unknown
- 1995-06-14 BR BR9502795A patent/BR9502795A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 KR KR1019950015782A patent/KR100382326B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 GB GB9512038A patent/GB2291427B/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DE DE19521720A patent/DE19521720B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 IE IE950436A patent/IE68853B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 GR GR950100229A patent/GR1003004B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CZ CZ19951542A patent/CZ287484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 AT AT0101695A patent/AT408720B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 NZ NZ272359A patent/NZ272359A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 SE SE9502167A patent/SE509052C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CH CH02040/98A patent/CH689935A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RU RU95110109/04A patent/RU2152399C2/ru active
- 1995-06-14 IT IT95MI001278A patent/IT1276723B1/it active IP Right Grant
- 1995-06-14 MY MYPI95001593A patent/MY115631A/en unknown
- 1995-06-14 JP JP14732195A patent/JP3171541B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 CH CH01763/95A patent/CH689250A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 ZA ZA9504943A patent/ZA954943B/xx unknown
- 1995-06-14 NO NO19952357A patent/NO322128B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 FR FR9507094A patent/FR2721214B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 PL PL95309098A patent/PL181310B1/pl unknown
- 1995-06-14 FI FI952931A patent/FI118207B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 RO RO95-01140A patent/RO113530B1/ro unknown
- 1995-06-14 ES ES09501195A patent/ES2091727B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-14 PE PE1995271263A patent/PE19496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 DK DK199500677A patent/DK173015B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 UA UA95062794A patent/UA26874C2/uk unknown
- 1995-06-14 CN CN95106568A patent/CN1105576C/zh not_active Ceased
- 1995-06-14 BE BE9500526A patent/BE1009408A5/fr active
- 1995-06-14 PT PT101722A patent/PT101722B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 CO CO95026235A patent/CO4410203A1/es unknown
- 1995-06-14 SI SI9500200A patent/SI9500200A/sl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 FR FR9700156A patent/FR2741078B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-18 JP JP2001010342A patent/JP2001199899A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113530B1 (ro) | Complecsi analogi de insulina umana si formulari farmaceutice parenterale ale acestora | |
| US5547929A (en) | Insulin analog formulations | |
| AU747926B2 (en) | Insoluble insulin compositions | |
| KR100386038B1 (ko) | 단량체성인슐린유사체의제제 | |
| US5177058A (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus | |
| WO2003053460A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
| CA2805031A1 (en) | Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin | |
| US20050054818A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
| HU203840B (en) | Process for producing mixed cristals suspension and mixed cristals containing native insuline and basically modificated insuline and injectable composition contining them | |
| AU731636B2 (en) | Insulin analog formulations | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
| HK1013952A (en) | Insulin analog formulations |