WO1991015202A1 - Pharmazeutische wässrige lösung von 4-[2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure - Google Patents

Pharmazeutische wässrige lösung von 4-[2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure Download PDF

Info

Publication number
WO1991015202A1
WO1991015202A1 PCT/EP1991/000578 EP9100578W WO9115202A1 WO 1991015202 A1 WO1991015202 A1 WO 1991015202A1 EP 9100578 W EP9100578 W EP 9100578W WO 9115202 A1 WO9115202 A1 WO 9115202A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
basic salt
solutions
benzenesulfonylamino
solution
Prior art date
Application number
PCT/EP1991/000578
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinrich Woog
Werner Gruber
Werner Heller
Fritz Demmer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Priority to JP91506805A priority Critical patent/JPH05505813A/ja
Priority to US07/930,592 priority patent/US5324749A/en
Publication of WO1991015202A1 publication Critical patent/WO1991015202A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a stable pharmaceutical aqueous solution of 4- [2-benzenesulfonyl-a ino) -ethyl] -phenoxyacetic acid.
  • This solution is used as an injection or infusion solution or in concentrated form as an additive to infusion solutions.
  • the active ingredient 4- [2- (benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid and its preparation is described in EP-A-004, Oll as example 1.
  • This compound is particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with increased platelet aggregation.
  • the active substance has a significant lipid-lowering effect and has a pronounced inhibitory effect on platelet aggregation.
  • Atherosclerotic diseases of the vascular system diseases of the kidney, and the treatment of the shock lung.
  • the following indications also come into consideration in this connection: prevention of damage to the microcirculation by radiation therapy (eg in the kidney); Treatment of sudden hearing loss; Preventing the 're- occlusion in bypass operations, (e.g., urokinase, streptokinase kinase, tPA and their derivatives.)
  • bypass operations e.g., urokinase, streptokinase kinase, tPA and their derivatives.
  • fibrinolytic agents Prevention or reduction of platelet drop in dialysis or extracorporeal circulation and keeping open arterial and venous cannulas and catheters, also together with prostacyclin and prostacyclin mimetics
  • Prevention of at Neutralization of heparin with side effects of protamine sulfate Prevention of attacks with unstable angina and TIA (transient ischaemic attacks
  • the active ingredient can take the form of solid pharmaceutical forms, such as, for example, B. tablets, pellets or dragees, or liquid pharmaceutical formulations can be administered as a solution for injection or infusion.
  • the active ingredient should be administered parenterally in the highest possible concentration of up to 50 mg / ml in order to achieve a therapeutically sufficient dosage.
  • the free acid of the active ingredient as such is relatively slightly soluble in aqueous solution, so that the corresponding sodium salt was first used to prepare the solutions.
  • the sodium salt has a solubility of about 55 mg / ml (164 mmol / 1). In itself, this should be sufficient to prepare the concentrated solutions suitable for injections.
  • particle-free injection or infusion solutions are required which are practically free of suspended particles.
  • limits are set for particle size, which must not exceed certain values.
  • the maximum permissible particle size per container is 10-25 ⁇ .
  • a basic salt former is added to the aqueous solution or suspension of the active ingredient.
  • Suitable salt formers also come from basic amino acids, such as arginine, histidine or lysine; Meglumine (N-methylglucosamine) or tri (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS®, Tro etamol®) in question.
  • These pharmaceutical solutions contain the active ingredient in a concentration of 25-100 mg / ml (about 75-300 mmol / 1, molar mass of the Na salt: 335.5 g / mol).
  • the proportion of the basic salt former can vary widely depending on the type of salt former used.
  • the molar ratio between active substance and basic salt former is usually in the range from 1: 0.1 to 1: 2, preferably 1: 0.5 to 1: 1.5. However, an approximately equimolar amount is particularly preferably used.
  • basic amino acids are used, their concentrations are generally between 10 and 60 mg / ml (approximately 60 to 350 mmol / l), preferably 13 to 50 mg / ml (approximately 70 to 320 mmol / l).
  • Meglumine is used in an amount of 14 to -70 mg / ml (about 70 to 360 mmol / 1), preferably 16 to 64 mg / ml (about 80 to 330 mmol / 1).
  • the finished pharmaceutical dosage form of an injection solution in ampoule form contains the active ingredient in an amount of 0.25 to 3 g, the volume being between 5 ml and 10 ml depending on requirements.
  • concentrated solutions which are used as an additive to conventional infusion solutions and are added to these solutions shortly before application, are commercially available.
  • concentrated solutions contain the active substance in a concentration of 25 to 100 mg / ml (about 70 to 300 mmol / 1), with a total volume of 10 ml and an amount of active ingredient from 0.25 to 1 g.
  • amino acids which can be used as basic salt formers can be used in the form of their racemates or their optically active forms, but preferably in the L form.
  • solutions according to the invention are also physiologically well tolerated in higher concentrations of the active ingredient and, when used, show very good vein tolerance. In addition, they survive heat treatment at 100 to 130 ° C to reduce germs without significant decomposition. Furthermore, these solutions have the advantage that, surprisingly, they can be stored even at room temperature over a longer period of time without cloudiness occurring or the active substance changing chemically. Based on previous experience, such solutions are stable in storage over a period of at least three years.
  • the solutions according to the invention have increased solubility compared to the sodium salt of the active ingredients. While the sodium salt of 4- [benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid has a solubility of 55 mg / ml (164 mmol / 1), a significantly higher solubility was found in the solutions prepared with basic salt formers.
  • the solubility is 78 mg / ml (233 mmol / 1)
  • the arginine salt has a solubility of 320 mg / ml (954 mmol / 1) and the corresponding meglumine salt even has a solubility of 430 mg / ml (1282 mmol / 1). Due to this shift in the solubility limit to significantly higher values, it can be assumed that the tendency to form visible or invisible floating particles in the solution is relatively low.
  • there is the possibility of producing a concentrate of the active substances can be used as an additive to conventional infusion solutions. Such highly concentrated solutions can be added to other infusion solutions, which are used, for example, to feed the patient, without further addition, which means that the required volume of infusion can be significantly reduced compared to separate administration.
  • the solutions according to the invention have a pH of 8.0 to 8.4, the basic salt formers being present in a buffer capacity of up to 0.1 val / l.
  • the equivalence point is at pH 6.2, in the case of the meglumine salt at pH 7.4, while the sodium salt has an equivalence point at pH 8.5.
  • the injection solution has the best compatibility with the arginine salt, since it surprisingly has the lowest pH value and the lowest equivalence point.
  • the solutions according to the invention do not lead to significant changes in pH at the injection site, so that an almost painless intravenous or intra-arterial application of these solutions is possible.
  • like solutions can be applied undiluted.
  • the buffer capacities of the basic salt formers used are of the order of 0.1 val / 1, preferably 0.05 to 0.1 val / 1.
  • the solutions according to the invention can be brought to the pH of the blood of 7.4 by adding an approximately equivalent amount of acid, for example hydrochloric acid. With a normal ampoule content of 10 ml injection solution with a content of about 0.1 eq / 1 of the basic salt former, the addition of 10 ml of a 0.1 normal hydrochloric acid solution is sufficient to set the desired physiological pH.
  • the solutions according to the invention are used as an additive to infusion solutions in the form of concentrated solutions, the solution is applied unchanged via infusion pumps or diluted with corresponding infusion solutions, such as a 5% glucose solution or one 0.9% sodium chloride solution.
  • the solutions according to the invention can furthermore contain customary pharmacological auxiliaries, such as, for. B. mannitol, also organic solubilizers such. B. polyethylene glycols, propylene glycol or other alkaloids such as ethanol.
  • customary pharmacological auxiliaries such as, for. B. mannitol, also organic solubilizers such. B. polyethylene glycols, propylene glycol or other alkaloids such as ethanol.
  • further pharmaceutical active ingredients can be present in the solution, provided the active ingredients are mutually compatible and simultaneous administration is therapeutically expedient.
  • Example 1 The following embodiments explain the invention by way of example, without any intention that the inventive concept should be restricted thereby:
  • Example 1
  • the solution suitable for filling in approx. 1000 ampoules is produced as follows:
  • the solution suitable for filling in approx. 1000 ampoules is produced as follows:
  • 4- [2- (benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxy acetic acid is introduced into 7 l of water for injections with nitrogen gas and suspended by vigorous stirring.
  • the 4- [2- (benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid is dissolved by slowly adding the arginine.
  • a pH of 8.0 to 8.2 is established.
  • the mannitol is dissolved and the solution made up to a final volume of 10 l and stirred well.
  • the solution is sterile filtered through the usual filters, filled into ampoules and sterilized with nitrogen before and after gassing.
  • the pH of the solution thus obtained is 8.1.
  • 4- [2- (Benzol ⁇ sulfonylamino) -ethyl] -phenoxyacetic acid is initially introduced into 15 l of water for injections with nitrogen gassing and suspended by vigorous stirring. By slowly adding the meglumine, 4- [benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid is dissolved. The solution is made up to the final volume and stirred well, sterile-filtered through the usual filters, filled with nitrogen in ampoules with pre- and post-gassing, and sterilized. The pH value of the infusion solution concentrate thus obtained is 8.3.
  • the solution suitable for filling in approx. 1000 ampoules is produced as follows:
  • 4- [benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxy acetic acid is initially introduced into 15 l of water for injection purposes while gassing with nitrogen and suspended by vigorous stirring. By slowly adding the arginine, the 4- [benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid is dissolved. The solution is filled up to the final volume and stirred well, sterile filtered through the usual filters, filled into ampoules with nitrogen before and after gassing and sterilized. The pH of the infusion solution concentrate thus obtained is 8.2.
  • the titration basicity corresponds to 0.68 ml of 0.1 normal hydrochloric acid, which are required per ampoule to lower the pH from 8.2 to 7.4.
  • the solution suitable for filling in approx. 1000 ampoules is produced as follows:
  • 4- [2- (benzenesulfonylamino) ethyl] phenoxy acetic acid is introduced into 15 l of water for injections with nitrogen gassing and suspended by vigorous stirring. By slowly adding the arginine, the 4- [benzene-sulfonylamino) ethyl] phenoxyacetic acid is dissolved. The solution is made up to the final volume and stirred well, filtered through the usual filters, filled into ampoules with nitrogen before and after gassing, and sterilized. The pH of the infusion solution concentrate thus obtained is 8.2. The titration basicity corresponds to 0.34 ml 0.1. normal hydrochloric acid, which are required per ampoule to lower the pH from 8.2 to 7.4.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine lagerstabile, wässrige Lösung von 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure zu pharmazeutischen Zwecken.

Description

Pharmazeutische wässrige Lösung von 4-[2-(Benzolsulfonyl- --niino)-ethyl]-phenoxyessiqsäure
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine stabile pharmazeutische wässrige Lösung von 4-[2-Benzolεulfonyl- a ino)-ethyl]-phenoxyessigsäure. Diese Lösung wird als Injektions- oder Infusionεlösung beziehungsweise in konzen¬ trierter Form als Zusatz zu Infusionslösungen verwendet.
Der Wirkstoff 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessig- säure und seine Herstellung ist in EP-A-004, Oll als Beispiel 1 beschrieben. Diese Verbindung eignet sich insbe¬ sondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation im Zusammenhang stehen. Der Wirkstoff weist eine signifikante lipidsenkende Wirkung auf und besitzt eine ausgeprägte Hemm¬ wirkung auf die Thrombozytenaggregation.
Krankheiten, die mit diesem Wirkstoff behandelt werden können, sind beispielsweise atherosklerotische Erkrankungen des Gefäßsystems, Erkrankungen der Niere, sowie die Behand¬ lung der Schocklunge. Weiterhin kommen in diesem Zusammenhang folgende Indikationen in Frage: Verhinderung der Schädigung der Mikrozirkulation durch Strahlentherapie (z. B. in der Niere); Behandlung des Hörsturzes; Verhinderung der' Re- occlusion bei Bypass-Operationen, bei der koronaren und peripheren Thrόmbolyse sowie Lyse im venösen Stromgebiet, in Kombination mit Fibrinolytika (z. B. Urokinase, Strepto- kinase, tPA und deren Derivate) ; Verhinderung oder Ver¬ minderung des Thrombozytenabfalls bei Dialyse oder extrakorporalen Kreislauf sowie Offenhalten von arteriellen und venösen Kanülen und Kathetern, auch zusammen mit Prosta- cyclin und Prostacyclinmimetika; Verhinderung der bei der Neutralisation von Heparin mit Protaminsulfat auftretenden Nebenwirkungen; Verhinderung von Attacken bei instabiler Angina und TIA (Transient ischaemic attacks) und in Kombina¬ tion mit Prostaglandinen (z. B. PGE., ) ; Verbesserung der Nierenfunktion bei verschiedenen Arten von Glomeru- lonephritiden, bei systemischen Lupus erythematodes, bei den durch Cyclosporin-A oder anderen Medikamenten induzierten Nephrotoxizitäten und als Folgen einer Hydronephrose; Ver¬ hinderung ischämischer Organschäden beim Schock; Verhinderung von Abstoßungskrisen bei Organtransplantationen sowie Erhaltung der Organfunktion in vitro und Verbesserung der Organdurchblutung nach Transplantationen, Verbesserung der Nierenfunktion bzw. Verminderung der Nebenwirkungen bei Kombinationen mit Diuretika verschiedener Wirktypen (z. B. Schleifendiuretika) ; Verbesserung der peripheren Durch¬ blutungsstörungen, auch in Kombination mit Prostacyclin- (Mimetika) und anderen Prostaglandinen (z. B. PEG1 ) ; Behand¬ lung von Prophylaxe von gastro-intestinalen Entzündungen; Verhinderung bzw. Abschwächung von Asthmaanfällen und der bronchialen Hyperreaktivität auch in Kombination mit anderen Antiasthmatika (z. B. ß-Mimetika, Theophyllin und Gluco- corticosteroiden) ; zur Behandlung der Exklampsie und Hemmung der frühzeitigen Wehentätigkeit; Behandlung von Hirninfarkten und Subarachnoidal-Blutung; Behandlung von Arrhythmien. Der Wirkstoff kann prinzipiell in Form von festen Arzneimittel¬ formen, wie z. B. Tabletten, Pellets oder Dragees, oder auch flüssigen Arzneimittelformulierungen als Injektions- oder Infusionslösung verabreicht werden.
Im Verlauf der Entwicklung einer nach üblichen Verfahren hergestellten Injektionslösung aus dem Natriumsalz des Wirkstoffes hat sich gezeigt, daß diese Lösungen nicht venen¬ verträglich sind. Der Wirkstoff wurde in einer relativ hohen Konzentration von 25 bis 50 mg/ml verabreicht, wobei die zu Injektionszwecken verwendeten Lösungen einen pH-Wert von 9,6 bis 9,8 aufwiesen. Bei der Anwendung derartiger Injektions- lösungen traten in vielen Fällen wandständige Thrombosen an der Einstichstelle auf, die auf die interarterielle Unver¬ träglichkeit dieser Lösungen hingewiesen haben. In einem Fall traten bei einer Dosierung von 250 mg/10 ml Natrium-4-[2- (Benzolsulfonylamino)ethyl]-phenoxyacetat bei der Behandlung der Schocklunge am Menschen Unverträglichkeiten auf.
Außerdem bestand das Problem, daß der Wirkstoff in einer möglichst hohen Konzentration von bis zu 50 mg/ml parenteral verabreicht werden sollte, um eine therapeutisch ausreichende Dosierung zu erreichen. Die freie Säure des Wirkstoffes als solche ist in wässriger Lösung relativ schwach löslich, so daß zunächst das entsprechende Natriumsalz zur Herstellung der Lösungen verwendet wurde. Das Natriumsalz besitzt eine Löslichkeit von etwa 55 mg/ml (164 mmol/1) . Diese sollte an sich ausreichen, um die zu Injektionszwecken geeigneten konzentrierten Lösungen herzustellen. Derartige hoch¬ konzentrierte Lösungen, die nahe an der oberen Löslich- keitsgrenze des Wirkstoffes liegen, neigen jedoch leicht dazu, bei längerer Lagerung oder bei einer durchzuführenden Hitzesterilisation Kristallisationskei e zu bilden, die in Form von mikroskopisch kleinen Partikeln in der Lösung vor¬ liegen oder bei längerer Lagerzeit zu Trübungen dieser Lösungen führen. Diese Lösungen sind für pharmazeutische Anwendung ungeeignet.
Nach den in der Europäischen Pharmakopoe angegebenen Richt¬ linien werden partikelfreie Injektionε- oder Infusions¬ lösungen gefordert, die praktisch frei von Schwebeteilchen sind. In der amerikanischen oder britischen Pharmakopoe sind Grenzen für die Partikelgröße festgeschrieben, die bestimmte Werte nicht übersteigen dürfen. In der USP XXI beträgt beispielsweise die maximal zulässige Partikelgröße pro Behältnis 10 - 25 μ .
Es stellte sich somit die Aufgabe, pharmazeutische Lösungen des Wirkstoffes für die Anwendung als Infusionε- oder Injektionslösung zur Verfügung zu stellen, die gut venenver¬ träglich sind und über einen längeren Zeitraum lagerstabil sind, ohne daß es zu einer verstärkten Partikelbildung oder Trübung der Lösungen kommt.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß der wässrigen Lösung- oder Suspension des Wirkstoffeε ein baεischer Salzbildner zugefügt wird. Auch geeignete Salzbildner kommen basischen Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Histidin oder Lysin; Meglumin (N-Methylglucosamin) oder Triε(hydroxymethyl) amino- methan (TRIS®, Tro etamol®) in Frage.
Diese pharmazeutischen Lösungen enthalten den Wirkstoff in einer Konzentration von 25 - 100 mg/ml (etwa 75 - 300 mmol/1, Molmasse des Na-Salzeε: 335,5 g/mol) . Der Anteil des basischen Salzbildners kann je nach Art des verwendeten Salzbildners in weiten Bereichen variieren. Üblicherweise liegt das molare Verhältnis zwischen Wirkstoff und basiεchem Salzbildner im Bereich von 1 : 0,1 biε 1 : 2, vorzugεweise 1 : 0,5 biε 1 : 1,5. Beεonders bevorzugt wird jedoch eine etwa aquimolare Menge eingesetzt. Werden basische Aminosäuren verwendet, so liegen deren Konzentrationen in der Regel zwischen 10 und 60 mg/ml (etwa 60 bis 350 mmol/1) , vorzugs¬ weise bei 13 bis 50 mg/ml (etwa 70 bis 320 mmol/1) . Meglumin wird in einer Menge von 14 bis -70 mg/ml (etwa 70 bis 360 mmol/1) , vorzugsweiεe von 16 bis 64 mg/ml (etwa 80 biε 330 mmol/1) eingesetzt.
Die fertige pharmazeutische Darreichungsform einer Injektionslösung in Ampullenform enthält den Wirkstoff in einer Menge von 0,25 bis 3 g, wobei das Volumen je nach Bedarf zwiεchen 5 ml und 10 ml betragen kann. Soll der Wirkεtoff infundiert werden, εo kommen vorzugεweise konzen¬ trierte Lösungen in den Handel, die als Zuεatz zu üblichen Infusionslösungen verwendet werden und diesen Lösungen kurz vor der Applikation zugesetzt werden. Derartig konzentrierte Lösungen enthalten den Wirkεtoff in einer Konzentration von 25 bis 100 mg/ml (etwa 70 bis 300 mmol/1) , bei einem Geεa t- volu en von 10 ml und einer Menge deε Wirkstoffeε von 0,25 bis 1 g.
Die als basische Salzbildner verwendbaren Aminosäuren können in Form ihrer Racemate oder ihrer optisch aktiven Formen, vorzugsweise jedoch der L-Form eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind auch in höheren Konzen¬ trationen des Wirkstoffeε physiologisch gut verträglich und zeigen bei der Anwendung eine sehr gute Venenverträglichkeit. Außerdem überεtehen sie eine Hitzebehandlung bei 100 bis 130 °C zur Keimreduktion ohne nennenswerte Zersetzung. Ferner haben diese Lösungen den Vorteil, daß sie überraschenderweise über einen längeren Zeitraum hinweg selbst bei Raumtemperatur aufbewahrt werden können, ohne daß Trübungen auftreten oder der Wirkstoff sich chemisch verändert. Nach den bisherigen Erfahrungen sind solche Lösungen über einen Zeitraum von mindestens drei Jahren lagerstabil.
Außerdem wurde überraεchenderweiεe gefunden, daß die erfindungεgemäßen Lösungen gegenüber dem Natriumsalz deε Wirkstoffeε eine erhöhte Löεlichkeit aufweiεen. Während daε Natriumsalz der 4-[Benzolsulfonylamino)ethyl]-phenoxy- essigsäure eine Löslichkeit von 55 mg/ml (164 mmol/1) besitzt, wurde bei den mit basischen Salzbildnern herge¬ stellten Lösungen eine deutlich höhere Löεlichkeit gefunden. Bei Verwendung von Trometamol® als basiεcher Salzbildner beträgt die Löεlichkeit 78 mg/ml (233 mmol/1) , daε Ärginin- salz beεitzt eine Löεlichkeit von 320 mg/ml (954 mmol/1) und daε entsprechende Megluminsalz sogar eine Löslichkeit von 430 mg/ml (1282 mmol/1) . Aufgrund dieser Verschiebung der Löslichkeitεgrenze zu deutlich höheren Werten kann davon ausgegangen werden, daß die Tendenz zur Bildung von sicht¬ baren oder unsichtbaren Schwebeteilchen in der Lösung relativ gering ist. Ferner besteht durch die erhöhte Löslichkeit die Möglichkeit, ein Konzentrat deε Wirkεtoffeε herzuεtellen, daε alε Zusatz zu üblichen Infusionεlöεungen verwendet werden kann. Derartige hochkonzentrierte Löεungen können anderen Infuεionεlöεungen, die beiεpielεweiεe zur Ernährung des Patienten dienen, ohne weitereε zugesetzt werden, womit sich daε erforderliche Infuεionsvolumen gegenüber einer getrennten Verabreichung deutlich reduzieren läßt.
Die erfindungsgemäßen Lösungen weisen einen pH-Wert von 8,0 bis 8,4 auf, wobei die basischen Salzbildner in einer Puffer¬ kapazität von bis zu 0,1 val/1 vorliegen. Im Falle des Argininsalzeε deε Wirkstoffeε liegt der Äquivalenzpunkt bei pH 6,2, beim Megluminεalz bei pH 7,4, während daε Natπumεalz einen Äquivalenzpunkt bei pH 8,5 aufweist.
Bei der Herstellung von pH-stabilen Löεungen mit den oben genannten Salzbildnern iεt eε auch möglich, durch Zugabe höherer Mengen an Basen über den Äquivalenzpunkt hinauε einen pH-Wert-Abfall bei der Lagerung der Löεungen zu verhindern. Bei einem konstanten, über dem Äquivalenzpunkt liegenden pH- Wert wird erreicht, daß durch den Überschuß an basiεchen Komponenten die εchwer löεliche Säure deε Wirkεtoffeε nicht ausfallen kann und dadurch die Partikelbildung unterbunden wird.
Aufgrund der oben angeführten pH-Werte der Injektionslöεungen sowie der ermittelten Äquivalenzpunkte der einzelnen Wirk¬ εtoffsalze läßt εich ableiten, daß die Injektionεlöεung mit dem Argininsalz die beste Verträglichkeit aufweist, da sie überraschenderweiεe den niedrigεten pH-Wert und den niedrigεten Äquivalenzpunkt hat.
Wegen der geringen Pufferkapazität der verwendeten basischen Salzbildner führen die erfindungεge äßen Löεungen nicht zu εignifikanten pH-Wert-Änderungen an der Injektionεεtelle, εo daß eine nahezu εchmerzfreie intravenöεe oder intraarterielle Anwendung dieser Lösungen möglich ist. Außerdem können der- artige Lösungen unverdünnt appliziert werden. Die Puffer¬ kapazitäten der verwendeten basischen Salzbildner liegt in der Größenordnung von 0,1 val/1, vorzugsweiεe 0,05 biε 0,1 val/1. Gegebenenfallε können die erfindungsgemäßen Lösungen durch Zugabe einer ungefähr äquivalenten Menge an Säure, beispielsweise Salzsäure auf den pH-Wert des Blutes von 7,4 gebracht werden. Bei einem normalen Ampulleninhalt von 10 ml Injektionslöεung mit einem Gehalt von etwa 0,1 val/1 des basischen Salzbildners ist die Zugabe von 10 ml einer 0,1 normalen Salzsäurelösung ausreichend, um den ge¬ wünschten phyεiologischen pH-Wert einzustellen.
Für den Fall, daß die erfindungεge äßen Löεungen alε Zusatz zu Infuεionεlöεungen in Form von konzentrierten Lösungen verwendet werden, erfolgt die Applikation der Lösung unver¬ ändert über Infusionεpumpen oder verdünnt mit entεprechenden Infusionslösungen, wie zum Beispiel einer 5%igen-Glucoεe- lösung oder einer 0,9%igen-Natriumchlorid-Löεung.
Die erfindungεgemäßen Lösungen können ferner übliche pharma- kologische Hilfsεtoffe enthalten, wie z. B. Mannit, ferner organischen Lösungεvermittler wie z. B. Polyethylenglykole, Propylenglykol oder andere Alkaloide, wie etwa Ethanol. Außerdem können weitere pharmazeutiεche Wirkstoffe in der Lösung vorhanden εein, εofern die Wirkεtoffe untereinander verträglich sind, und eine gleichzeitige Verabreichung therapeutisch zweckmäßig ist.
Die folgenden Ausführungsformen erläutern die Erfindung in beispielhafter Weise, ohne daß dadurch der Erfindungsgedanke eingeschränkt werden soll: Beiεpiel 1 :
4-[2-(Benzolεulfonylamino) -ethyl]-phenoxyeεεigεäure Injektionslösung von 250 mg/10 ml unter Zusatz von Meglumin
4-[2-(Benzolsulfonylamino) -ethyl]- phenoxyessigsäure 250,0 g (745 mmol)
Meglumin 160,0 g (820 mmol)
D-Mannit 260,0 g
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 1
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 7 1 Wasεer für Injektionεzwecke wird 4-[2-(Benzolεulfonyl¬ amino) -ethyl]-phenoxyessigsäure unter Stickstoffbegaεung vorgelegt und durch kräftigeε Rühren εuspendiert. Durch langεa eε Zugeben deε Meglu inε wird das 4-[Benzolεulfonyl¬ amino) -ethyl]-phenoxyeεsigεäure gelöst. Dabei εtellt εich ein pH-Wert von 8,2 biε 8,4 ein. Man löεt daε Mannit und füllt die Löεung zum Endvolumen von 10 1 auf und rührt gut durch. Die Lösung wird über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und unter Vor- und Nachbegasung mit Stick- εtoff sterilisiert. Der pH-Wert der so erhaltenen Löεung beträgt 8,3.
Beispiel 2:
4-[2-(Benzolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxyeεεigεäure Injektionεlöεung von 250 mg/10 ml unter Zuεatz von Arginin 4-[2-(Benzolεulfonylamino)-ethyl]- phenoxyessigsäure 250,0 g (745 mmol)
L-Arginin 140,0 g (804 mmol)
D-Mannit • 260,0 g
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 1
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 7 1 Wasser für Injektionszwecke wird 4-[2-(Benzolεulfonyl¬ amino)-ethyl]-phenoxyeεεigεäure unter Stickεtoffbegaεung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suεpendiert. Durch langsames Zugeben des Arginins wird das 4-[2-(Benzolsulfonyl¬ amino)-ethyl]-phenoxyeεsigsäure gelöst. Dabei stellt sich ein pH-Wert von 8,0 bis 8,2 ein. Man löst daε Mannit und füllt die Lösung zum Endvolumen von 10 1 auf und rührt gut durch. Die Lösung wird über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen abgefüllt und unter Vor- und Nachbegasung mit Stick¬ stoff sterilisiert. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung beträgt 8,1.
Beispiel 3:
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigεäure Infusionslösungskonzentrat von 2 g/20 ml unter Zuεatz von Meglumin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl] phenoxyessigεäure 2000,0 g (5,96 mol)
Meglumin 1280,0 g (6,56 mol)
Waεεer für Injektionszwecke ad 20,0 1 Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 15 1 Wasser für Injektionszwecke wird 4-[2-(Benzol¬ sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyesεigsäure unter Stick- stoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsameε Zugeben des Megluminε wird daε 4-[ Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchgerührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen unter Vor- und Nachbegasurig mit Stickstoff abgefüllt und εteriliεiert. Der pH-Wert deε so erhaltenen Infusionslöεungε- konzentrats beträgt 8,3.
Beispiel 4:
4-[2-(Benzolεulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure Infusionslösungskonzentrat von 2 g/20 ml unter Zusatz von Arginin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]- phenoxyeεsigεäure 2000,0 g (5,96 mol)
L-Arginin 1120,0 g (6,43 mol)
Waεser für Injektionszwecke ad . 20,0 1
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 15 1 Wasser für Injektionszwecke wird 4-[Benzolsulfonyl¬ amino)-ethyl]-phenoxyeεεigsäure unter Stickstoffbegasung vorgelegt und durch kräftiges Rühren εuεpendiert. Durch langεameε Zugeben deε Argininε wird daε 4-[Benzolεulfonyl¬ amino)-ethyl]-phenoxyesεigεäure gelöεt. Die Löεung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchgerührt, über die üblichen Filter sterilfiltriert, in Ampullen unter Vor- und Nachbe¬ gasung mit Stickstoff abgefüllt und sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionεlöεungskonzentratε beträgt 8,2. Die Titrationεbasizität entspricht 0,68 ml 0,1 normaler Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 8,2 auf 7,4 benötigt werden.
Beispiel 5:
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyesεigsäure Infusionεlöεungεkonzentrat von 1 g/10 ml unter Zusatz von Arginin
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]- phenoxyeεsigsäure 1000,0 g (2,98 mol)
L-Arginin 560,0 g (3,21 mol)
Waεser für Injektionszwecke ad 10,0 1
Die zur Abfüllung in ca. 1000 Ampullen geeignete Lösung wird wie folgt hergestellt:
In 15 1 Wasser für Injektionszwecke wird 4-[2-(Benzol¬ sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeεεigεäure unter Stickεtoffbe- gaεung vorgelegt und durch kräftiges Rühren suspendiert. Durch langsames Zugeben deε Argininε wird daε 4-[Benzol¬ εulfonylamino)-ethyl]-phenoxyesεigεäure gelöst. Die Lösung wird zum Endvolumen aufgefüllt und gut durchgerührt, über die üblichen Filter εterilfiltriert, in Ampullen unter Vor- und Nachbegaεung mit Stickstoff abgefüllt und sterilisiert. Der pH-Wert des so erhaltenen Infusionslösungskonzentratε beträgt 8,2. Die Titrationsbasizität entspricht 0,34 ml 0,1. normaler Salzsäure, die pro Ampulle zum Absenken des pH-Wertes von 8,2 auf 7,4 benötigt werden.

Claims

Patentanεprüche
1. Pharmazeutiεche Lösung von 4-[2-(Benzolsulfonylamino) - ethyl]-phenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere basische Salzbildner enthält.
2. Pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der basische Salzbildner eine basische Aminosäure ist.
3. Pharmazeutische Lösung gemäß Anspruch 1 dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der basiεche Salzbildner Arginin, Histidin, Lysin, Meglumin oder Tris (hydroxymethyl) amino- methan iεt.
4. Pharmazeutiεche Löεung gemäß einem der Anεprüche 1 - 3 , dadurch gekennzeichnet, daß der basische Salzbildner in einer Pufferkapazität von bis zu 0,1 val/1 enthalten ist.
5. Pharmazeutische Lösung gemäß einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert von 8,0 biε 9,5 aufweiεen.
6. Pharmazeutische Lösung gemäß einem der Anεprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß daε molare Verhältniε zwischen Wirkstoff und basischem Salzbildner im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 2 liegt.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Lösung von 4-[Benzolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxyesεigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer wässrigen Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eineε organiεchen Löεungsmittels εuεpendiert oder gelöεt und ein baεiεcher Salzbildner hinzugefügt wird.
8. Verfahren gemäß Anεpruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung anschließend steril filtriert und unter Inertgasatmosphäre aufbewahrt wird.
9. Verwendung von basiεchen Salzbildnern zur Löslichkeitε- erhöhung von 4-[Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy¬ essigsäure.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von
Injektions- oder Infusionεlösungen oder zur Herstellung von Konzentraten alε Zuεatz zu Infusionslösungen.
PCT/EP1991/000578 1990-04-02 1991-03-26 Pharmazeutische wässrige lösung von 4-[2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure WO1991015202A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP91506805A JPH05505813A (ja) 1990-04-02 1991-03-26 ４―［２―（ベンゼンスルホニルアミノ）―エチル］―フェノキシ酢酸の医薬用水溶液
US07/930,592 US5324749A (en) 1990-04-02 1991-03-26 Pharmaceutical aqueous solution of 4-[2-(benzene-sulphonylamino)-ethyl]-phenoxyacetic acid

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4010536A DE4010536A1 (de) 1990-04-02 1990-04-02 Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
DEP4010536.9 1990-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1991015202A1 true WO1991015202A1 (de) 1991-10-17

Family

ID=6403562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1991/000578 WO1991015202A1 (de) 1990-04-02 1991-03-26 Pharmazeutische wässrige lösung von 4-[2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5324749A (de)
EP (1) EP0523086A1 (de)
JP (1) JPH05505813A (de)
AU (1) AU7550391A (de)
DE (1) DE4010536A1 (de)
WO (1) WO1991015202A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003039532A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0499142A3 (en) * 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
ES2117264T3 (es) * 1993-03-17 1998-08-01 Meiji Seika Co Nuevo compuesto con actividad inhibitoria de la agregacion plaquetaria.
US6806291B1 (en) * 2003-10-09 2004-10-19 The Foundation For The Lsu Health Sciences Center Analgesic compounds, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
JP5108750B2 (ja) 2005-05-13 2012-12-26 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤の医薬製剤
CN104602682B (zh) 2012-05-08 2018-12-14 埃罗米克斯公司 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物
CA2929821A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Aeromics, Inc. 2-{[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}-4-chlorophenyl dihydrogen phosphate formulations and kits
DE202014105015U1 (de) 2014-10-21 2014-10-29 Ebm-Papst Mulfingen Gmbh & Co. Kg Erdungsvorrichtung

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004011A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-19 Roche Diagnostics GmbH Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0083775A2 (de) * 1981-12-23 1983-07-20 Bauer, Kurt Heinz, Prof. Dr. rer. nat. Gut lösliche 5-Aminosalicylsäure-Arzneimittelzubereitungen
EP0332306A2 (de) * 1988-03-07 1989-09-13 E.R. Squibb & Sons, Inc. Verwendung eines Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung von Thrombozytenverlust

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2054370B (en) * 1979-07-24 1983-09-21 Rosco As Injectable potentiated sulphonamide compositions
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NZ230742A (en) * 1986-10-09 1991-03-26 Smithkline Beckman Corp Thrombolytic composition comprising a plasminogen activator (tpa, uk or sk) and a thromboxane receptor antagonist; kits thereof; and process for preparation thereof
US4931460A (en) * 1987-09-17 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists
US4808627A (en) * 1987-12-16 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preventing or treating toxemia in pregnancy using a thromboxane A2 receptor antagonist
DE68909958D1 (de) * 1988-01-19 1993-11-25 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004011A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-19 Roche Diagnostics GmbH Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0083775A2 (de) * 1981-12-23 1983-07-20 Bauer, Kurt Heinz, Prof. Dr. rer. nat. Gut lösliche 5-Aminosalicylsäure-Arzneimittelzubereitungen
EP0332306A2 (de) * 1988-03-07 1989-09-13 E.R. Squibb & Sons, Inc. Verwendung eines Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung von Thrombozytenverlust

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Derwent File Supplier WPIL, 1990, AN 90-23456 (31), Derwent Publications Ltd Ltd (London, GB) & JP-A-2160758 (SHIONOGI) 20. Juni 1990 *
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 250, Nr. 3, September 1989 (US) G.A. Kopia et al.: "Combination of the thromboxane receptor antagonist, sulotroban (BM 13.177;SK&F 95587), with Streptokinase: demonstration of thrombolytic synergy", Seiten 887-895 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003039532A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
CN1302771C (zh) * 2001-11-02 2007-03-07 坎伯兰医药品股份有限公司 2－(4－异丁苯基)丙酸的药物组合物
AU2002224475B2 (en) * 2001-11-02 2008-01-17 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU7550391A (en) 1991-10-30
DE4010536C2 (de) 1992-05-07
US5324749A (en) 1994-06-28
EP0523086A1 (de) 1993-01-20
DE4010536A1 (de) 1991-10-10
JPH05505813A (ja) 1993-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3528979C2 (de)
DE2513797C2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung
EP0242328B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen im Auge
DE69720985T3 (de) Verabreichung von nikotin im dickdarm zur behandlung von entzündlicher eingeweidenerkrankung
DE4340781C3 (de) Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3924207C2 (de)
EP1206244B1 (de) Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon
WO1991015202A1 (de) Pharmazeutische wässrige lösung von 4-[2-(benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
EP0580685B1 (de) Pharmazeutische verpackungseinheit enthaltend plasminogenaktivatoren zur mehrfachbolusgabe
US5276044A (en) Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions
DE69920468T2 (de) Stabilisierte carvedilol-injektionslösung
EP2136816B1 (de) Oleylphosphocholin
DE3430366C2 (de)
DE4220616C2 (de) Dexniguldipin zur intravenösen Verabreichung
DE69937574T2 (de) Verwendung des pharmazeutischen präparates "histochrome" zur behandlung des akuten herzinfarkts und ischämischer herzerkrankungen
DE2161588C3 (de) Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien
DE2723936A1 (de) Ophthalmische loesung fuer die glaucom-behandlung
DE2821737C2 (de)
DE2948345A1 (de) Faktor viii-praeparate und verfahren zu ihrer gewinnung
EP0656777B1 (de) Spritzfertige azosemid-injektionslösungen
EP1458389B1 (de) Wässrige lösungen von moxaverin zur behandlung der erektilen dysfunktion
DE3621036A1 (de) Fluessige ibuprofen-zubereitungen
DE4100782A1 (de) Waessrige ozonpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0051163A2 (de) Intramuskulär schmerzlos anwendbare 4-Dimethylaminophenol Hydrochlorid-Lösung und Verfahren zu deren Herstellung
CH638400A5 (de) Verfahren zur herstellung einer glucosehaltigen infusionsloesung.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA FI HU JP KR NO PL SU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1991906603

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991906603

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1991906603

Country of ref document: EP