JP3403404B2 - ホスホリパーゼａ▲２▼阻害物質 - Google Patents

ホスホリパーゼａ▲２▼阻害物質

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和重 田中
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なホスホリパーゼA2阻害物質に関す
る。より具体的には、本発明は、チエラビア属に属する
チエラビア・テリコーラ（Thielavia terricola）RF−1
43株などの菌株が産生する生理活性物質チエロシン類の
同族体である、ホスホリパーゼA2阻害作用を有する新規
化合物に関する。
従来技術 ホスホリパーゼA2は多くの生物の細胞および分泌液、
特にヘビの毒液、哺乳類の膵、各種動物の血小板、高等
動物の関節炎浸出液などに存在する酵素である。この酵
素は、1,2−ジアシルグリセロールリン脂質のＣ−２位
脂肪酸エステルを特異的に加水分解してリゾグリセロリ
ン脂質と脂肪酸とを生成させるなど、リン脂質を特異的
に加水分解する。この酵素活性に関連し、ホスホリパー
ゼA2は神経、筋肉、心臓に対して毒性作用、抗凝血作用
を示し、痙攣、低血圧、溶血、出血、浮腫などを誘発し
得ると指摘されている。また、その他の炎症をはじめと
する臨床症状にも直接または間接的に関与している可能
性もあり得る。重要なことは、ホスホリパーゼA2がヒト
における起炎物質の１つと認識されていることである。
起炎物質であるホスホリパーゼA2の酵素活性を阻害し
得るならば、その活性に起因または関連する様々な疾患
の処置が可能となるであろう。かかる観点からメパクリ
ン、ｐ−ブロモフェナシルブロミドなどが既に開発さ
れ、また本出願人は特開平２−286088、特願平２−2349
55号において新規なホスホリパーゼA2阻害物質を開示
し、特許請求している。しかし、ホスホリパーゼA2の分
子種は多種多様であり、しかも構造によってその活性は
一様ではないので、さらなる阻害物質の開発が待たれて
いる。
発明の開示 本発明者らは、チエラビア・テリコーラRF−143株が
産生するチエロシンA1αおよびA1β等を特許出願してい
るが（特願平１−109939など）、今回、新たに化学合成
によって種々の有用なチエロシン誘導体を見いだし、本
発明を完成した。
すなわち、本発明は、式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は個別に
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
はハロゲンであり、 E1およびE2は個別に水素またはエステル残基であり、 ｍおよびｎは個別に０−４の整数であり、 −Ｙ−は、 で示される基群の中から選ばれる２価の基である。
上記基群中、Ｘは単結合、CH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2
であり、 R9およびR10は個別に単結合、水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンである
か、または一緒になってメチレン、エーテル、スルフィ
ド、スルフィニルもしくはスルホンを形成してもよく、 Ｒ9'およびＲ10'は個別に単結合、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであ
るか、または一緒になってメチレン、エーテル、スルフ
ィド、スルフィニルもしくはスルホンを形成してもよ
く、 R11は水素または低級アルキルであり、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30お
よびR31は個別に単結合、水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである。
但し、R9、R15、R16、R17およびR18のいずれか１つ、
R10、R12、R13およびR14のいずれか１つ、Ｒ9'、R23、R
24、R25およびR26のいずれか１つ、Ｒ10'、R19、R20、R
21およびR22のいずれか１つ、ならびにR27、R28、R29、
R30およびR31のいずれか１つは単結合である。
R32、R33、R34、R35およびR36は個別に水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたは
Ｚであり、R37は水素またはアミノ保護基である。
ここに、Ｚは単結合または式： で示される２価の基であり、 R38、R39、R40、R41およびR42は個別に単結合、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは
ハロゲンである。
但し、R32、R33、R34、R35およびR36のいずれか１つ
は必ずＺであり、かつＺが単結合でない場合はR38、
R39、R40、R41およびR42のいずれか１つは単結合であ
り、またはR32、R33、R34、R35およびR36の２つ以上が
Ｚである場合、ＺならびにR38、R39、R40、R41およびR
42のいずれか１つのみが単結合である。］ で示されるチエロシン誘導体またはその塩に関する。
本明細書において使用している語句は以下のように定
義される： 「低級アルキル」とは、C1−C6アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味す
る。
「低級アルコキシ」とは、C1−C6アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、
ヘキシルオキシなどを意味する。
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意
味する。
「エステル残基」とは、炭素数１〜８のアルキル（メ
チル、メトキシメチル、エチル、エトキシメチル、ヨー
ドエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、エトキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホ
ニルエチル、トリクロロエチル、ｔ−ブチルなど）、炭
素数３〜８のアルケニル（プロペニル、アリル、ブレニ
ル、ヘキセニル、フェニルプロペニル、ジメチルヘキセ
ニルなど）、炭素数７〜19のアラルキル（ベンジル、メ
チルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシベンジル、
エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、
ジフェニルメチル、フェニルエチル、トリチル、ジ−ｔ
−ブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、フェナシル
など）、炭素数６〜12のアリール（フェニル、トルイ
ル、メトキシフェニル、ジイソプロピルフェニル、キシ
リル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、イ
ンダニルなど）、炭素数１〜12のＮ−ヒドロキシアミノ
化合物とのエステル（アセトンオキシム、アセトフェノ
ンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこは
く酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエス
テル）、炭素数３〜12の炭化水素化シリル（トリメチル
シリル、ジメチルメトキシシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリルなど）、炭素数３〜12の炭化水素化スタニル（ト
リメチルスタニルなど）、炭素数２〜15の１−酸素置換
アルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノ
イルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシエ
チル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセト
キシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘ
キシルメチルなど）、炭素数３〜15のアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキ
シプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２−オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルエステルなど）など｝、炭素数８〜12の置換
アラルキル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６
〜12のアリール（フェニル、キシリル、インダニルな
ど）、炭素数２〜12のアルケニル（アリル、（２−オキ
ソ−1,3−ジオキソリル）メチルなど）と定義される。
「アミノ保護基」とは、通常使用されているものが用
いられるが、好ましいアミノ保護基としては、例えばベ
ンゾイル、アセチル、ホルミル、トリフルオロアセチル
などのアシル誘導体、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メト
キシカルボニルなどのウレタン型誘導体、またはアリ
ル、ベンジル、トリチル、テトラヒドロピラニルなどの
アルキル誘導体などが挙げられる。
また本発明化合物は、例えばアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムな
ど）などカルボン酸と塩を形成しうる金属と塩を形成し
てもよい。
本発明化合物は、式： ROC−Ｙ−COR' （式中、ＲおよびR'はそれぞれヒドロキシ、ハロゲン、
エステル残基を表わす）で示されるジカルボン酸誘導体
と、式： （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、E1、E2、
ｍ、およびｎは前記と同意義である）で表わされるアル
コールとをカップリングさせ、所望により脱エステル反
応に付すことにより製造することができる。
本発明はさらに、本発明のチエロシン誘導体またはそ
の塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明化合物は、各種担体とともに、経口剤、外用剤
などとすることができる。投与量は、目標とする治療効
果、投与方法、年齢、体重などによって変わるので一概
には規定できないが、通常、一日投与量は、経口的に
は、約0.1mg〜約500mg、好ましくは、約0.5mg〜約100mg
であり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。
上記一般式によって示される特定の本発明化合物を以
下に具体的に例示する： 本発明は別の態様として、同様にホスホリパーゼA2阻
害活性を有している別のクラスの下記化合物をも提供す
る。
上記の本発明化合物はすべて当技術分野既知の方法に
よって製造することができる。以下に製造例および実施
例を挙げて本発明化合物にかかる製造方法を詳細に説明
する。
製造例１ ［工程１］（１→２） 文献既知化合物１（5.0g,25.5mM）、PhCH2Br（3.2ml,
25.5mM×1.06）、K2CO3（8.8g,25.5mM×2.5）、アセト
ン200mlの混合物を室温で23時間撹拌した後、固形物を
濾去する。濾液を酢酸エチルと2N塩酸に分配し、有機層
を水洗、Na2SO4にて乾燥後、減圧濃縮し、粗製の２が得
られる。これをエーテル−ｎ・ヘキサンから再結晶し、
ベンジル化合物２（4.8g,66％）を得る。無色針状晶。
m.p.77−78℃。TLC（Rf;0.6、ｎ・ヘキサン−酢酸エチ
ル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.15（s,3H）,2.51（s,3H）,3.92
（s,3H）,5.12（s,2H）,6.34（s,1H）,7.28−7.50（m,5
H）,11.84（s,1H）。
IR（Nujol）:1648,1577,803cm-1。
元素分析（C17H18O4として） 計算値:C,71.31;H,6.34（％） 実測値:C,70.99;H;6.32（％） ［工程２］（２→３） 化合物２（4.8g,16.8mM）、Me2SO4（4.74ml,16.8mM×
３）、K2CO3（11.58g,16.8mM×５）、アセトン200mlの
混合物を２時間加熱還流し、冷後、固形物を濾去する。
濾液を酢酸エチルと2N塩酸に分配し、有機層を水洗、Na
2SO4にて乾燥後、減圧濃縮し粗製の３を得る。これをエ
ーテル−ｎ・ヘキサンから再結晶し、化合物３（5.04g,
100％）を得る。無色柱状晶,m.p.56−57℃、TLC（Rf 0.
5;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.17（s,3H）,2.29（s,3H）,3.77
（s,3H）,3.90（s,3H）,5.07（s,2H）,6.54（s,1H）,7.
24〜7.50（m,5H） IR（Nujol）;1725,1605,1580,760,703cm-1 元素分析（C18H20O4として） 計算値:C,71.98;H,6.71（％） 実測値:C,71.97;H,6.90（％） ［工程３］（３→４） 化合物３（5.04g,16.8mM）をDMSO68.2mlに溶解し、０
℃で13.6mlの水に溶解させたKOH（5.64g,16.8mM×６）
を加え、90℃で一晩撹拌する。冷後、氷を入れた2N塩酸
に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を水洗し、乾燥
後、減圧濃縮すると粗製の４が得られる。これをエーテ
ル−ｎ・ヘキサンで再結晶し、化合物４（4.44g,93％）
を得る。無色鱗片状晶。m.p.124−125℃,TLC（Rf 0.3;
クロロホルム−メタノール（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.20（s,3H）,2.56（s,3H）,3.85
（s,3H）,5.12（s,2H）,6.65（s,1H）,7.25−7.50（m,5
H） IR（Nujol）:2200−3360,1685,1600,1567,1170,1115c
m-1。
元素分析（C17H18O4として） 計算値:C,71.31;H,6.34（％） 実測値:C,71.30;H,6.44（％） ［工程４］（４→５） 化合物４（4.34g,15.2mM）、Pd−Ｃ（800mg）、酢酸
エチル25ml、メタノール6mlの混合物に常温常圧で水素
ガス（340ml,15.2mM）を通じて水素添加を行い、触媒を
濾去した後、減圧濃縮すると無色の結晶５（2.97g,100
％）を得る。m.p.153〜155℃。TLC（Rf 0.25;クロロホ
ルム−メタノール（9:1）にて展開）。
1HNMR（CD3OD）：δ2.08（s,3H）,2.24（s,3H）,3.74
（s,3H）,6.44（s,1H）。
IR（Nujol）:2200−3440,3200,1715,1610,1588,1263,
1155cm-1。
元素分析（C10H12O4として） 計算値:C,61.22;H,6.17（％） 実測値:C,61.02;H,6.22（％） ［工程５］（５→６） 化合物５（2.97g,15.2mM）を酢酸エチル30mlに溶解
し、室温でジフェニルジアゾメタン（5.89g,15.2mM×
２）を加えて一晩放置した。これに2N塩酸を加えて過剰
のジフェニルジアゾメタンを分解させ、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗後、乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をカラムクロマト［SiO280g,n・ヘキサン−酢酸エチル
（19:1）〜（1:1）にて展開］に付し、ベンズヒドリル
エステル体６を得る。これをエーテル−ｎ・ヘキサンか
ら再結晶し、無色の結晶６（3.76g,69％）を得る。m.p.
96−97℃。TLC（Rf.0.25;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:
1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.12（s,6H）,3.54（s,3H）,4.97
（s,1H）,6.39（s,1H）,7.15（s,1H）,7.21−7.50（m,1
0H） IR（Nujol）:3410,1686,1610,1590,1160,1095cm-1。
元素分析（C23H22O4として） 計算値:C,76.22;H,6.12（％） 実測値:C,76.31;H,6.12（％） 製造例２ ［工程１］（７→８） 文献既知化合物７（12.7g,40.4mM）を製造例１の工程
３の方法と同様に加水分解し、無色の結晶８（11.7g,97
％）を得る。m.p.122−130℃。
TLC（Rf.0.5;クロロホルム−メタノール（9:1）にて
展開）。1HNMR（CDCl3）：δ2.22（s,3H）,2.23（s,3
H）,2.33（s,3H）,3.82（s,3H）,4.78（s,2H）,7.28−
7.55（m,5H）。
IR（KBr）:3650−2250,3430,2950,1687,1222,1105,73
7,693cm-1。
元素分析（C18H20O4として） 計算値:C,71.98;H,6.71（％） 実測値:C,72.17;H,6.76（％） ［工程２］（８→９） 化合物８（5.0g,16.6mM）を製造例１の工程４と同様
に水素添加を行ない、無色の結晶９（3.8g,97％）を得
る。m.p.130−132℃。TLC（Rf.0.4;クロロホルム−メタ
ノール（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.16（s,3H）,2.19（s,3H）,2.35
（s,3H）,3.81（s,3H）。
IR（KBr）:3660−2100,3320,1714,1562,1380,1205cm
-1。
元素分析（C11H14O4として） 計算値:C,62.85;H,6.71（％） 実測値:C,62.58;H,6.65（％） ［工程３］（９→10） 化合物９（3.36g,16.0mM）を製造例１の工程５と同様
にベンズヒドリル化し、エステル10（5.76g,96％）を得
る。無色柱状晶。m.p.125−127℃。TLC（Rf.0.2;n・ヘ
キサン−酢酸エチル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）δ2.06（s,3H）,2.11（s,3H）,2.15
（s,3H）,3.52（s,3H）,4.82（s,1H）,7.17（s,1H）,7.
22−7.50（m,10H）。
IR（Nujol）:3360,1695,1585,1290,1205cm-1。
元素分析（C24H24O4として） 計算値:C,76.57;H,6.43（％） 実測値:C,76.49;H,6.55（％） ［工程４］（８＋10→11） 化合物８（4.19g,13.28mM×1.05）をCH2Cl220mlに溶
解し、室温でオキザリルクロライド（4.25ml,13.28mM×
1.05×3.5）を加えて室温にて30分、次いで30分間穏や
かに加温還流する。減圧濃縮後、残渣をTHFに溶解して
再度減圧濃縮する。別に化合物10（5.00g,13.28mM）をT
HF20mlに溶解し、−78℃にて、ｎ・BuLi（1.6Mヘキサン
溶液,8.30ml,13.28mM）をゆっくり加え、同温度にて30
分間撹拌する。この反応液に先に得た８の酸クロライド
のTHF（30ml）溶液を−78℃にて加え、10分間同温度で
撹拌する。ゆっくりと温度を室温にまで上昇させ、一晩
放置する。反応液を酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機
層を水洗し、乾燥する。減圧濃縮した後、残渣をカラム
クロマト［SiO2200g,トルエン−酢酸エチル（０％〜10
％）にて展開］に付し、無色の結晶11（7.32g,84％）を
得る。m.p.183−185℃。TLC（Rf:0.7,ベンゼン−酢酸エ
チル（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.09（s,3H）,2.22（s,3H）,2.25
（s,3H）,2.26（s,3H）,2.28（s,3H）,2.37（s,3H）,3.
58（s,3H）,3.81（s,3H）,4.80（s,2H）,7.20（s,1H）,
7.28−7.55（m,15H）。
IR（Nujol）:1760,1723,1573,1455,1156,740,697c
m-1。
元素分析（C42H42O7として） 計算値:C,76.57;H,6.43（％） 実測値:C,76.83;H,6.55（％） ［工程５］（11→12） 化合物11（7.32g,11.1mM）を製造例１の工程４の方法
と同様に水素添加を行ない、得られた粗製の12をトルエ
ン−ｎ・ヘキサンより再結晶し、無色の結晶12（4.31g,
96％）を得る。m.p.207−209℃。TLC（Rf:0.2,クロロホ
ルム−メタノール，（9:1）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.10−2.30（m,18H）,3.69（s,3
H）,3.71（s,3H）,8.70−8.93（brs,1H）。
IR（KBr）:3650−2260,3500,1750,1576,1460,1410,11
70cm-1。
元素分析（C22H26O7として） 計算値:C,65.66;H,6.51（％） 実測値:C,65.50;H,6.58（％） ［工程６］（12→13） 化合物12（4.31g,10.7mM）を製造例１の工程５の方法
と同様にベンズヒドリル化し、エーテル−ｎ・ヘキサン
より再結晶し、13（5.31g,87％）を得る。無色柱状晶。
m.p.195−197℃。TLC（Rf:0.4;トルエン−酢酸エチル
（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.08（s,3H）,2.19−2.24（m,12
H）,2.37（s,3H）,3.56（s,3H）,3.80（s,3H）,4.95
（s,1H）,7.19（s,1H）,7.28−7.52（m,10H）。
IR（Nujol）:3390,1737,1706,1285,1156,759,700c
m-1。
元素分析（C35H36O7として） 計算値:C,73.92;H,6.38（％） 実測値:C,73.75;H,6.41（％） 製造例３ 14→16 ５−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸・一酸水和
物14（10g,39.8mM）を製造例１の工程５の方法と同様に
ベンズヒドリル化して15とし、これを同工程２の方法に
よりジメトキシ化し、粗結晶16を得る。これをエーテル
−ｎ・ヘキサンから再結晶し、16（13.6g,80％）を得
る。無色柱状晶。m.p.124−125℃。TLC（Rf;0.2;n−ヘ
キサン−酢酸エチル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ3.94（s,3H）,3.95（s,3H）,6.48
（s,1H）,7.07（s,1H）,7.21−7.48（m,10H）,8.16（s,
1H） IR（Nujol）:1708,1600,1248,1214,1029cm-1。
元素分析（C22H19O4Brとして） 計算値:C,61.84;H,4.48;Br,18.70（％） 実測値:C,61.85;H,4.61;Br,18.43（％） 製造例４ ［工程１］（１→17） 文献既知化合物１（5.0g,25.5mM）を1,2−ジクロロエ
タン50mlに懸濁させ、０℃で臭素（945μl,25.5mM×1.
2）の1,2−ジクロロエタン10ml溶液を加え、一晩撹拌す
る。クロロホルムで希釈した後、溶液を水、５％亜硫酸
ソーダ水、水の順で順次洗浄した後乾燥する。減圧濃縮
後、残渣をカラムクロマト［SiO290g,n・ヘキサン−酢
酸エチル（9:1）〜（2:1）にて展開］に付し、化合物17
を得る。エーテル−ｎ・ヘキサンから再結晶し、17（5.
64g,80％）を得る。無色柱状晶。m.p.87−88℃。TLC（R
f:0.75;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて展開） 1HNMR（CDCl3）：δ2.18（s,3H）,2.64（s,3H）,3.95
（s,3H）,6.15（s,1H）,11.63（s,1H）。
IR（Nujol）:3440,3420,1655,1607,1265cm-1。
元素分析（C10H11O4Brとして） 計算値:C,43.66;H,4.03;Br,29.05（％） 実測値:C,43.63;H,4.08;Br,29.13（％） ［工程２］（17→19） 化合物17（5.72g,20.8mM）を製造例１の工程２の方法
によりジメトキシ化し、粗製の18を得る。これをそのま
ま製造例１の工程３の方法により加水分解し、粗製の19
を得る。これを石油エーテルより再結晶し、19（4.69g,
78％）を得る。無色針状晶。m.p.115−116℃。TLC（Rf:
0.7;1％酢酸−酢酸エチルにて展開） 1HNMR（CDCl3）：δ2.28（s,3H）,2.47（s,3H）,3.82
（s,3H）,3.83（s,3H） IR（Nujol）:3380−2000,1690,1582,1556,1303,1105,
680cm-1 元素分析（C11H13O4Brとして） 計算値:C,45.70;H,4.53;Br,27.64（％） 実測値:C,45.81;H,4.62;Br,27.37（％） ［工程３］（19→20） 化合物19（1.30g,4.50mM）を製造例１の工程５の方法
と同様にベンズヒドリル化し、これをカラムクロマト
［SiO260g,n・ヘキサン−酢酸エチル（10:0）〜（9:1）
にて展開］に付し、結晶20を得る。酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶し、20（1.87g,91％）を得る。無色柱状
晶。m.p.136−137℃。TLC（Rf:0.6,n・ヘキサン−酢酸
エチル（4:1）にて展開） 1HNMR（CDCl3）：δ2.19（s,3H）,2.24（s,3H）,3.54
（s,3H）,3.78（s,3H）,7.12（s,1H）,7.24−7.46（m,1
0H） IR（Nujol）:1725,1266,1160,743,699cm-1 製造例５ ２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸21（20g,131m
M）を水酸化ナトリウム水溶液（NaOH32g,水335ml）に溶
解し、K2S2O8（40g,131mM×1.13）の水溶液260mlを０℃
にて加える。反応液を室温にて４時間撹拌し、４日間放
置する。希硫酸（硫酸44ml,水300ml）を加えると、かっ
色の沈澱がでる。これを濾去後、濾液を９時間加熱還流
する。冷後、酢酸エチルとNaClを加えて分液し、有機層
を少量のシリカゲル（40g）に通し、溶出液を濃縮する
とかっ色の結晶性粉末22が得られる。これを製造例１の
工程５の方法と同様にベンズヒドリル化し、これをカラ
ムクロマト［SiO2;150g,n・ヘキサン−酢酸エチル（9:
1）にて展開］に付し、化合物23（15.2g）を得る（収
率:34.8％）。淡黄色ガム状物質。
1HNMR（CDCl3）：δ2.22（s,3H）,4.55（brs,1H）,6.
90（d,J＝3.2Hz,1H）,7.09（s,1H）,7.26−7.50（m,11
H）,10.50（s,1H）。
製造例６ 化合物23（7.6g,22.7mM）を製造例１の工程１の方法
と同様にベンジル化し、粗製の24を得る。これをカラム
クロマト［SiO2150g,n・ヘキサン−AcOEt（9:1）にて展
開］に付し、淡黄色油状物質として化合物24（8.1g,84.
4％）を得る。つづけて、製造例１の工程２の方法でメ
トキシ化し、粗製の25を得る。これをカラムクロマト
［SiO2150g,n・ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〜（4:1）
にて展開］に付し、淡黄色油状物質として化合物25（7.
77g,92％）を得る。TLC（Rf.0.4;n・ヘキサン−酢酸エ
チル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.29（s,3H）,3.66（s,3H）,5.03
（s,2H）,6.99（d,J＝3.0Hz,1H）,7.12（s,1H）,7.20−
7.50（m,16H） 製造例７ ［工程１］（25→26） 化合物25（7.53g,17.2mM）を製造例１の工程４の方法
と同様に水素添加を行ない、26の粗結晶を得る。これを
エーテル−石油エーテルより再結晶し、26（2.83g,90
％）を得る。無色プリズム晶。m.p.142−144℃,TLC（R
f,0.5;酢酸エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.17（s,3H）,3.64（s,3H）,6.77
（d,J＝3.0Hz,1H）,6.87（d,J＝3.0Hz,1H）,9.34（brs,
1H） IR（Nujol）:3320,1679,1606cm-1 元素分析（C9H10O4として） 計算値:C,59.34;H,5.53（％） 実測値:C,59.32;H,5.56（％） ［工程２］（26→27） 化合物26（2.62g,14.4mM）を製造例１の工程５の方法
と同様にベンズヒドリル化し、粗製の27を得る。これを
カラムクロマト［SiO2150g;n・ヘキサン−酢酸エチル
（19:1）〜（2:1）にて展開。］に付し精製し、これを
エーテル−石油エーテルから結晶化させ、27（3.45g,69
％）を得る。無色プリズム晶。m.p.101〜103℃。TLC（R
f:0.4,ベンゼン−酢酸エチル（9:1）にて展開。） 1HNMR（CDCl3）：δ2.27（s,3H）,3.66（s,3H）,4.92
（s,1H）,6.85（d,J＝3Hz,1H）,7.12（s,1H）,7.18（d,
J＝3Hz,1H）,7.21−7.50（m,10H）。
IR（Nujol）:3430,1689cm-1。
元素分析（C22H20O4として） 計算値:C,75.84,H,5.79（％） 実測値:C,75.89,H,5.81（％） 製造例８ 78の合成 文献既知化合物１（10.00g,51.0mM）に、氷冷した濃
硫酸（30ml）を加え０℃で一晩放置する。これを氷の上
にあけ、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で抽出し、水層を2N塩酸で酸性と
し、エーテルで再抽出する。これを水洗後、乾燥し、減
圧濃縮し、無色の結晶78（7.63g,82％）を得る。m.p.19
0−192℃。TLC（Rf:0.2;クロロホルム−メタノール（9:
1）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ1.93（s,3H）,2.40（s,3H）,3.36
（brs,1H）,6.26（s,1H）,10.05（s,1H）,12.90（brs,1
H） IR（KBr）:3660−2080,3410,1639,1458,1262,1175,10
91cm-1。
元素分析（C9H10O4として） 計算値:C,59.34;H,5.53（％） 実測値:C,59.25;H,5.56（％） 製造例９ 64の合成 化合物63（1.00g,1.76mM）を製造例１の工程５と同様
にベンズヒドリル化し、粗製の64を得る。これを酢酸エ
チル−ｎ・ヘキサンより結晶化し、無色結晶64（765mg,
59％）を得る。m.p.198−200℃。TLC（Rf,0.2;n・ヘキ
サン−酢酸エチル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.02−2.28（m,18H）,2.40（s,3
H）,2.65（s,3H）,3.57（s,3H）,3.83（s,3H）,5.44
（s,1H）,6.32（s,1H）,7.20（s,1H）,7.28−7.50（m,1
0H）,11.86（s,1H）。
実施例１ ４−カルボキシフェニル（5'−カルボキシ−2',4'−ジ
メトキシフェニル）エーテル ［工程１］（28→29） ４−ヒドロキシ安息香酸28（2.76g,20mM）を製造例１
の工程５の方法と同様にベンズヒドリル化し、粗結晶29
を得る。これを塩化メチレン−トルエンから再結晶し、
29（4.47g,74％）を得る。
融点135−137℃。
TLC（Rf,0.2;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて展
開） 1HNMR（CDCl3）：δ5.63（s,1H）,6.80−6.90（m,A2B
2 A−Part,2H）,7.08（s,1H）,7.21−7.48（m,10H）,7.
98−8.12（m,A2B2 B−Part,2H） ［工程２］（29＋16→30） 化合物29（1.61g,5.29mM）をDMF15mlに溶解させ、ア
ルゴン気流下、０℃でNaH（212mM,5.29mM）を加える。3
0分間室温で撹拌した後、カッパーブロマイドジメチル
サルファイドコンプレックス（3.26g,5.29mM×３）を加
え、しばらく撹拌する。そこへ化合物16（2.26g,5.29m
M）を加えた後、160℃で約20時間撹拌する。冷後、これ
を酢酸エチルと2N塩酸に分配し、有機層を塩酸で３回洗
った後、水洗後乾燥し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロ
マト［SiO270g、ｎ・ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〜
（1:1）にて展開］に付し、油状の化合物30（180mg,5
％）を得る。
TLC（Rf.0.2;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて展
開）。
1HNMR（CDCl3）：δ3.84（s,3H）,3.97（s,3H）,6.59
（s,1H）,6.85−6.94（m,A2B2 A−part,2H）,7.06（s,1
H）,7.09（s,1H）,7.18−7.48（m,20H）,7.77（s,1H）,
8.03−8.12（m,A2B2 B−part,2H）。
［工程３］（30→31） 化合物30（180mg,277mM）、トリフルオロ酢酸（1m
l）、アニソール（0.5ml）の混合物を室温にて30分間撹
拌し、減圧濃縮後、残渣にエーテルを加えて結晶化し、
化合物31（62mg,70％）を得る。
融点:237−239℃。
TLC（Rf.0.4;酢酸エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ3.86（s,3H）,3.99（s,3H）,6.80
−6.90（m,A2B2 A−part,2H）,6.85（s,1H）,7.64（s,1
H）,7.90−8.00（m,A2B2 B−part,2H）。
IR（KBr）:3680−2320,3300,1725,1675,1618,1230,10
23cm-1。
元素分析（C16H14O7として） 計算値:C,60.38;H,4.43（％） 実測値:C,60.12;H,4.70（％） 実施例２ ４−カルボキシ−３−メトキシ−2,5−ジメチルフェニ
ル（5'−カルボキシ−2',4'−ジメトキシフェニル）エ
ーテル ［工程１］（６＋16→32） 化合物６（2.0g,5.52mM）、化合物16（2.36g,5.52m
M）を、実施例１の工程２の方法と同様に処理し、粗製
の32を得る。これをカラムクロマト［SiO290g,n・ヘキ
サン−酢酸エチル（9:1）〜（1:1）にて展開］に付し、
油状の化合物32（670mg,17％）を得る。
TLC（Rf.0.2;n−ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて展
開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.04（s,3H）,2.24（s,3H）,3.58
（s,3H）,3.86（s,3H）,3.96（s,3H）,6.16（s,1H）,6.
58（s,1H）,7.05（s,1H）,7.16（s,1H）,7.18−7.58
（m,20H）,7.63（s,1H）。
［工程２］（32→33） 化合物32（670mg,945μＭ）を実施例１の工程３の方
法と同様に処理し、無色の結晶33（288mg,81％）を得
る。
融点:199〜200℃。
TLC（Rf:0.5,酢酸エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.10（s,3H）,2.14（s,3H）,3.73
（s,3H）,3.87（s,3H）,3.89（s,3H）,6.17（s,1H）,6.
86（s,1H）,7.32（s,1H）。
IR（KBr）:3680−2730,3430,3260,1731,1688,1611,15
12,1440,1423cm-1。
元素分析（C19H20O8・0.75H2Oとして） 計算値:C,58.53;H,5.56 実測値:C,58.51;H,5.25 実施例３ ３−カルボキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル
（5'−カルボキシ−2',4'−ジメトキシフェニル）エー
テル ［工程１］（27＋16→34） 化合物27（1.0g,2.87mM）、化合物16（1.23g,2.87m
M）を実施例１の工程２の方法と同様に処理し、粗製の3
4を得る。これをカラムクロマト［SiO280g,n・ヘキサン
−酢酸エチル（4:1）〜（2:1）にて展開］に付し、油状
の化合物34（400mg,20％）を得る。
TLC（Rf,0.1;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）にて展
開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.26（s,3H）,3.67（s,3H）,3.86
（s,3H）,3.96（s,3H）,6.58（s,1H）,6.87（d,J＝4Hz,
1H）,7.05（s,1H）,7.07（s,1H）,7.10−7.54（m,11
H）,7.70（s,1H）。
［工程２］（34→35） 化合物34（320mg,461μＭ）を実施例１の工程３の方
法と同様に処理し、淡黄色の結晶35（112mg,67％）を得
る。
TLC（Rf,0.3;酢酸エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.22（s,3H）,3.69（s,3H）,3.86
（s,3H）,3.90（s,3H）,6.82（d,J＝3.0Hz,1H）,6.87
（s,1H）,6.95（d,J＝3.0Hz,1H）,7.39（s,1H）。
IR（KBr）:3680−2320,3440,2960,1695,1616,1215,11
20cm-1。
元素分析（C18H18O8・0.3H2Oとして） 計算値:C,58.79;H,5.10（％） 実測値:C,58.86;H,5.09（％） 実施例４ ビス（３−カルボキシ−4,6−ジメトキシ−2,5−ジメチ
ルフェニル）メタン ［工程１］アセテート39の合成 文献既知アルデヒド36（3.70g,16.5mM）を製造例１の
工程２の方法と同様にメトキシ化し、赤色油状物37（6.
8g）を得る。これをイソプロピルアルコール30mlに溶解
し、室温にてNaBH4（0.94g,16.5mM×1.5）を加えて撹拌
後、反応液を酢酸エチルと水に分配する。有機層を2N塩
酸、ついで水にて洗い、乾燥後、減圧濃縮、残渣をカラ
ムクロマト［SiO270g,n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）
〜（1:1）にて展開］に付し、アルコール体38（3.18g,1
より76％）を得る。無色油状物。TLC（Rf.0.2;n・ヘキ
サン−酢酸エチル（4:1）にて展開）。
次いで、これをCH2Cl220mlに溶解し、無水酢酸6ml,ピ
リジン10ml,ジメチルアミノピリジン50mgを加えて室温
にて２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルと2N塩酸に分
配し、有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮すると粗製の39
が得られる。これをエーテル−ｎ・ヘキサンから再結晶
し、アセテート39（3.35g,91％）を得る。無色柱状晶。
m.p.69−70℃。TLC（Rf.0.4;n・ヘキサン−酢酸エチル
（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.07（s,3H）,2.22（s,3H）,2.24
（s,3H）,3.74（s,3H）,3.78（s,3H）,3.93（s,3H）,5.
18（s,2H）。
［工程２］40の合成 文献既知化合物１（1.45g,6.74mM×1.1）、アセテー
ト39（2.00g,6.74mM）をトルエン25mlに溶解し、室温に
てBF3・OEt2（0.83ml,6.74mM）を加えて室温にて15分間
撹拌。反応液に酢酸エチルを加えて水洗後、乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をカラムクロマト［SiO2;Merck製Loba
rB,n−ヘキサン−酢酸エチルにて展開］に付し、化合物
40（2.91g,100％）を得る。無色プリズム晶。m.p.169−
170℃。TLC（Rf:0.3,n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）
にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.07（s,6H）,2.25（s,3H）,2.55
（s,3H）,3.75（s,6H）,3.88（s,3H）,3.92（s,3H）,3.
95（s,2H）,7.20（s,1H）,11.38（s,1H）． IR（Nujol）:3285,1743,1644cm-1. 元素分析（C23H28O8として） 計算値:C,63.87;H,6.54（％） 実測値:C,63.65;H,6.57（％） ［工程３］41の合成 化合物40（2.91g,7.4mM）を製造例１の工程２の方法
と同様にメトキシ化し、粗生成物をカラムクロマト［Si
O260g,トルエン−酢酸エチル（9:1）〜（4:1）にて展
開］に付し、化合物41（2.97g,96％）を得る。無色柱状
晶。m.p.271−220℃。TLC（Rf:0.5,ベンゼン−酢酸エチ
ル（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.03（s,6H）.2.20（s,6H）,3.48
（s,6H）,3.74（s,6H）,3.88（s,6H）,4.03（s,2H）。
IR（Nujol）:1730,1588,1572,1104cm-1。
元素分析（C25H32O8として） 計算値:C,65.19;H,7.02（％） 実測値:C,65.14;H,7.04（％） ［工程４］（41→42） 化合物41（600mg,130mM）を製造例１の工程３の方法
と同様に加水分解し、無色の結晶42（559mg,99％）を得
る。m.p.265〜267℃。TLC（Rf:0.7,酢酸エチル−酢酸−
水（18:1:1）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ1.96（s,6H）,2.12（s,6H）,3.48
（s,6H）,3.66（s,6H）,3.98（s,2H）。
IR（KBr）:3670−2400,3430,2940,1710,1217,1105cm
-1。
元素分析（C23H28O8・0.4H2Oとして） 計算値:C,62.83;H,6.60（％） 実測値:C,62.88;H,6.63（％） 実施例５ ビス［５−［4'−（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−
2",5",6"−トリメチルフェノキシカルボニル）−3'−メ
トキシ−2',5',6'−トリメチルフェノキシカルボニル］
−2,4−ジメトキシ−3,6−ジメチルフェニル］メタン ［工程１］43の合成 化合物42（100mg,231μＭ），化合物13（263mg,231μ
Ｍ×２）を用い、製造例２の工程４の方法と同様にエス
テル化し、粗製の43を得る。これをカラムクロマト［Si
O215g;n・ヘキサン−酢酸エチル（4:1）〜（2:1）にて
展開］に付し、無色の結晶43（219mg,62％）を得る。m.
p.245−247℃。TLC（Rf:0.7,ベンゼン−酢酸エチル（9:
1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.08（s,6H）,2.20（s,6H）,2.25
（s,12H）,2.30（s,18H）,2.39（s,6H）,3.57（s,6H）,
3.60（s,6H）,3.83（s,12H）,4.17（s,2H）,7.19（s,2
H）,7.22−7.50（m,20H） IR（Nujol）:1745,1150,1097,1074cm-1 元素分析（C93H96O20として） 計算値:C,72.83;H,6.31（％） 実測値:C,72.74;H,6.33（％） ［工程２］44の合成 化合物43（186mg,121μＭ）を実施例１の工程３の方
法と同様に脱保護し、無色粉末44（140mg,96％）を得
る。TLC（Rf,0.4;酢酸エチル−酢酸（１％）にて展
開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.12−2.40（m,48H）,3.54（s,6
H）,3.73（s,6H）,3.77（s,12H）,4.14（s,2H） IR（KBr）:3680−2400,3450,2940,1743,1697,1140cm
-1 元素分析（C67H76O20）として 計算値:C,66.99;H,6.38（％） 実測値:C,66.73;H,6.31（％） 実施例６−11 以下同様にして下記の化合物を合成した： 物性値データ 46 無色結晶。m.p.141〜143℃。TLC（Rf.0.4:酢酸エ
チル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（CD3OD）：δ1.99（s,3H）,2.10（s,3H）,2.16
−2.28（m,15H）,3.54（s,3H）,3.62（s,3H）,3.77（s,
3H）,3.78（s,3H）,3.80（s,3H）,4.16（s,2H） IR（KBr）:3420,2930,1738,1569,1150,1095cm-1。
48 無色粉末。TLC（Rf,0.4;酢酸エチル−酢酸（１
％）にて展開）。
1HNMR（CD3OD）：δ2.00（s,3H）,2.11（s,3H）,2.18
−2.34（m,21H）,2.41（s,3H）,3.57（s,3H）,3.63（s,
3H）,3.77（s,3H）,3.82（s,3H）,3.83（s,3H）,4.18
（s,2H）。
IR（KBr）:3440,2950,1745,1703,1570,1460,1145,109
5,1075cm-1。
50 無色結晶。m.p.267〜269℃。TLC（Rf.0.4:酢酸エ
チル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.04−2.28（m,30H）,3.52（s,6
H）,3.70（s,6H）,3.74（s,6H）,4.11（s,2H）。
IR（KBr）:3440,2940,1740,1700,1460,1155cm-1。
元素分析（C45H52O14として） 計算値:C,66.16;H,6.42（％） 実測値:C,65.97;H,6.48（％） 52 無色結晶。m.p.267−269℃。TLC（Rf.0.4;酢酸エ
チル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ2.08−2.26（m,30H）,2.37（s,6
H）,3.73（s,6H）,3.79（s,6H）,7.98（t,J＝9Hz,1H）,
8.66（dd,J＝9Hz,J＝1Hz,2H）,8.93（m,1H） IR（KBr）:3430,2940,1745,1700,1222,1160cm-1。
元素分析（C52H54O16・H2Oとして） 計算値:C,65.54;H,5.92（％） 実測値:C,65.44;H,5.84（％） 54 無色板状晶。m.p.294−296℃。TLC（Rf:0.3,酢酸
エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.16（s,6H）,2.21（s,6H）,2.26
（s,6H）,2.29（s,6H）,2.36（s,6H）,2.42（s,6H）,3.
84（s,6H）,3.87（s,6H）,7.52（s,2H）。
元素分析（C51H52O18として） 計算値:C,64.27;H,5.51（％） 実測値:C,63.88;H,5.57（％） 56 無色粉末（吸湿性）。TLC（Rf.0.3;酢酸エチル−
酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（DMSO）：δ1.90（s,3H）,1.98−2.90（m,27
H）,2.28−2.37（m,9H）,3.68−3.81（m,15H）,3.96
（s,3H）,4.00（s,3H）,7.03（s,1H）,7.18（d,J＝2.8H
z,1H）,7.28（d,J＝2.8Hz,1H）,7.80（s,1H） IR（KBr）:3430,2930,1745,1575,1462,1150cm-1。
元素分析（C62H66O20・3.5H2Oとして） 計算値:C,62.36;H,6.16（％） 実測値:C,62.31;H,5.92（％） 実施例12 ３−［3'−（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−2",5",6"
−トリメチルフェノキシカルボニル）−4'−メトキシフ
ェニル］−チオ−６−メトキシ安息香酸ｎ−ブチルエス
テル 59の合成 化合物57（50mg,150μＭ）および化合物10（56mg,150
μＭ）を製造例２の工程４の方法と同様に処理し、ハー
フエステル体とする。そこへｎ−ブチルリチウム（1.6N
ヘキサン溶液、93μl,150μＭ）を作用させ、常法処理
をして粗製の58を得る。これをカラムクロマト［SiO2,3
g;トルエン−酢酸エチル（1:0）〜（4:1）にて展開。］
に付し、58を得る。無色油状物質。これを実施例１の工
程３の方法と同様に脱保護し、59（14mg,16％）を得
る。無色油状物質。
TLC（Rf.0.5;酢酸エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ0.95（t,J＝7.2Hz,3H）,1.30−1.
53（m,2H）,1.59−1.80（m,2H）,2.08（s,3H）,2.09
（s,3H）,2.30（s,3H）,3.80（s,3H）,3.89（s,3H）,3.
92（s,3H）,4.27（t,J＝7Hz,2H）,6.90−7.05（m,2H）,
7.40−7.54（m,2H）,7.82（d,J＝1.2Hz,1H）,8.01（Ｊ
＝1.2Hz,1H）。
実施例13 ビス［５−［4'−（4"−ピバロイルオキシメチルオキシ
カルボニル−3"−メトキシ−2",5",6"−トリメチルフェ
ノキシカルボニル）−3'−メトキシ−2',5',6'−トリメ
チルフェノキシカルボニル］−2,4−ジメトキシ−3,6−
ジメチルフェニル］メタン 60の合成 化合物44（100mg,83.2μＭ）をアセトン（1ml）に溶
解し、そこへ3mlのアセトンに溶解したヨードピバロイ
ルオキシメチル（tBuCOOCH2I:48mg,83.2μＭ×2.4）を
加え、さらに無水K2CO3（40mg,83.2μＭ×3.5）を加
え、室温で２日半撹拌する。常法処理の後、カラムクロ
マト［SiO210g,トルエン−酢酸エチル（19:1）〜（9:
1）にて展開。］に付し、これをエーテル−ｎ・ヘキサ
ンで結晶化し、無色の結晶60（103mg,87％）を得る。m.
p.211−213℃。TLC（Rf:0.3,ベンゼン−酢酸エチル（9:
1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ1.28（s,18H）,2.20−2.37（m,42
H）,2.41（s,6H）,3.62（s,6H）,3.74−3.88（m,18H）,
4.27（s,2H）,6.01（s,4H）。
IR（Nujol）:1751,1570,1150,983cm-1。
元素分析（C79H96O24・H2Oとして） 計算値:C,65.55;H,6.82（％） 実測値:C,65.58;H,6.63（％） 実施例14 ビス［５−［4'−（4"−カルボキシ−3"−ヒドロキシ−
2",5",6"−トリメチルフェノキシカルボニル）−3'−ヒ
ドロキシ−2',5',6'−トリメチルフェノキシカルボニ
ル］−2,4−ジヒドロキシ−3,6−ジメチルフェニル］メ
タン ［工程１］43→61 化合物43（500mg,326μＭ）、BBr3（371μl,326μＭ
×12）、CH2Cl2（15ml）の混合物を室温で６時間撹拌し
た後、水を加え、これを酢酸エチルと食塩水に分配す
る。食塩水で３回洗浄後、乾燥して減圧濃縮する。これ
を酢酸エチル（6ml）に溶解し、製造例１の工程５と同
様にベンズヒドリル化し、粗製の61を得る。これをカラ
ムクロマト［Lober（Merck製:B）］，トルエン−酢酸エ
チル（1:0）〜（0:1）にて展開］に付し、これをエチル
−ｎ・ヘキサンにて粉末化し、無色粉末61（162mg,35
％）を得る。TLC（Rf:0.5,ベンゼン−酢酸エチル（9:
1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.00−2.20（m,30H）,2.55（s,6
H）,2.67（s,6H）,2.74（s,6H）,4.17（s,2H）,6.31
（s,2H）,7.20（s,2H）,7.28−7.48（m,20H）,11.04
（s,2H）,11.33（s,2H）,11.56（s,2H）。
［工程２］61→62 化合物61（61mg,106μＭ）を製造例１の工程４と同様
に水素添加を行い、62を得る。これをエーテルから結晶
化させ、無色結晶62（49mg,43％）を得る。分解点162−
220℃。TLC（Rf:0.2,酢酸エチル−酢酸（１％）にて展
開）。
1HNMR（DMSO）：δ1.96−2.40（m,48H）,4.09（s,2
H）,9.43（s,2H）,9.90（s,2H）。
IR（Nujol）:3700−2560,1670,1455,1155cm-1。
実施例15−17 ［工程１］67の合成 Ｎ−メチルニトロソウレア（10g,20.2mM×4.8）のエ
ーテル溶液と、水酸化カリウム水溶液とからジアゾメタ
ンガスを発生させ、氷冷下のエーテルでトラップし、ジ
アゾメタンのエーテル溶液をつくる。そしてメタノール
に溶解したＮ−ｔ−Boc−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン6
5（7.5g,20.2mM）に、溶液に黄色い色がつくまで、先の
エーテル溶液を加える。そこへ酢酸を無色になるまで加
え、過剰のジアゾメタンを分解させる。これを減圧濃縮
し、66を得る。これを再びメタノールに溶解し、製造例
１の工程４の方法と同様に水素添加を行い、粗製の67を
得る。エーテル−ｎ・ヘキサンから再結晶し、無色の結
晶67（5.88g,99％）を得る。m.p.100−101℃。TLC（Rf:
0.3,ベンゼン−酢酸エチル（4:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ1.42（s,9H）,2.94−3.06（m,2
H）,3.72（s,3H）,4.26−4.61（m,1H）,4.92−5.06（m,
1H）,5.42（s,1H）,6.74（d,J＝8.2Hz,2H）,6.98（d,J
＝8.2Hz,2H）。
IR（Nujol）:3399,1716,1690,1519cm-1。
［α］25.0 Ｄ＝＋49.1±0.9゜（CHCl3,C＝1.008
％）。
元素分析（C15H21NO5・0.4H2Oとして） 計算値:C,59.55;H,7.26;N,4.63（％） 実測値:C,59.55;H,6.88;N,4.71（％） ［工程２］20＋67→68 化合物20（2.56g,5.61mM），化合物67（1.66g,5.61m
M）を実施例１の工程２の方法と同様に処理し、粗製の6
8を得る。これをカラムクロマト［SiO2,75g,n・ヘキサ
ン−酢酸エチル（9:1）〜（4:1）にて展開］に付し、68
（226mg,6％）を得る。無色泡状物質。TLC（Rf:0.2;n・
ヘキサン−酢酸エチル（2:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ1.41（s,9H）,1.95（s,3H）,2.18
（s,3H）,2.94〜3.04（m,2H）,3.58（s,3H）,3.70（s,3
H）,3.71（s,3H）,4.24−4.62（m,1H）,4.89−5.01（m,
1H）,6.72（d,J＝8.4Hz,2H）,7.00（d,J＝8.4Hz,2H）,
7.17（s,1H）,7.26−7.48（m,10H） IR（Nujol）:3370,1720,1169cm-1 ［α］24.0 Ｄ＝＋21.4±0.6゜（CHCl3,C＝1.002％） 元素分析（C39H43NO9として） 計算値:C,69.94;H,6.47;N,2.09（％） 実測値:C,69.85;H,6.44;N,2.17（％） ［工程３］68→69 化合物68（198mg,296μＭ）を製造例１の工程４と同
様に水素添加を行い、69（149mg,100％）を得る。無色
泡状物質。TLC（Rf:0.1;ベンゼン−酢酸エチル（4:1）
にて展開。） 1HNMR（CDCl3）：δ1.41（s,9H）,2.22（s,3H）,2.23
（s,3H）,2.94−3.09（m,2H）,3.71（s,3H）,3.76（s,3
H）,3.86（s,3H）,4.48−4.64（m,1H）,4.94−5.06（m,
1H）,6.72（d,J＝8.6Hz,2H）,7.02（d,J＝8.6Hz,2H） ［工程４］64＋69→70＋71 化合物64（434mg,296μＭ×２）、化合物69（149mg,2
96μＭ）を製造例２の工程４の方法と同様に処理し、粗
製の70および71の混合物を得る。これをカラムクロマト
［SiO2,15g;トルエン−酢酸エチル（２％）〜（28％）
にて展開］に付し、70（145mg,40％）および71（118mg,
33％）を各々得る。
70 無色ガラス状物質。TLC（Rf,0.5;ベンゼン−酢酸
エチル（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ1.42（s,9H）,2.05−2.45（m,27
H）,2.76（s,3H）,3.57（s,3H）,3.72（s,3H）,3.78
（s,3H）,3.84（s,3H）,3.91（s,3H）,4.52−4.64（m,1
H）,4.93−5.05（m,1H）,6.70（s,1H）,6.78（d,J＝8.6
Hz,2H）,7.05（d,J＝8.6Hz,2H）,7.20（s,1H）,7.25−
7.50（m,10H）,11.81（s,1H）。
71 無色ガラス状物質。TLC（Rf,0.1;ベンゼン−酢酸
エチル（9:1）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ1.90−2.38（m,27H）,2.50（s,3
H）,2.88−3.01（m,2H）,3.57（s,3H）,3.65（s,3H）,
3.73（s,3H）,3.74（s,3H）,3.86（s,3H）,4.46−4.58
（m,1H）,4.90−5.02（m,1H）,5.71（s,1H）,6.61（d,J
＝8.4Hz,2H）,6.70（s,1H）,6.98（d,J＝8.4Hz,2H）,7.
20（s,1H）,7.28−7.50（m,10H） 実施例18 ［５−［4'−［4"−（4"'−カルボキシ−3"'−メトキシ
−2"',5"',6"'−トリメチルフェノキシカルボニル）−
3"−メトキシ−2",5",6"−トリメチルフェノキシカルボ
ニル］−3'−ヒドロキシ−2',5'−ジメチルフェノキシ
カルボニル］−2,4−ジメトキシ−3,6−ジメチルフェニ
ル］［4""−（2""'−アミノ−2""'−カルボキシエチ
ル）フェニル］エーテル・トリフルオロ酢酸塩 ［工程１］70→73 化合物70（128mg,105μＭ）を製造例１の工程３と同
様にして加水分解し、72（122mg,96％）を得る。無色油
状物質。TLC（Rf:0.4,酢酸エチル−酢酸（１％）にて展
開）。これを製造例１の工程４と同様に水素添加し、73
（105mg,100％）を得る。無色粉末。TLC（Rf:0.3;酢酸
エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（CDCl3）：δ2.10−2.46（m,27H）,2.76（s,3
H）,3.03−3.08（m,2H）,3.74−3.92（m,12H）,4.52−
4.68（m,1H）,4.92−5.02（m,1H）,6.70（s,1H）,6.80
（d,J＝8.6Hz,2H）,7.13（d,J＝8.6Hz,2H）,11.80（s,1
H）。
［工程２］73→74 化合物73（109mg,105μＭ）、トリフルオロ酢酸（1.2
ml）、塩化メチレン（2ml）の混合物を室温で２時間撹
拌し、そのまま減圧濃縮する。これを酢酸エチルに溶解
し、再び減圧濃縮。これを酢酸エチル−エーテルより粉
末化し、74（64mg,58％）を得る。無色粉末。
1HNMR（DMSO）：δ2.10−2.58（m,30H）,2.72−2.92
（m,2H）,3.73（m,6H）,3.78（s,3H）,3.84（s,3H）,6.
74（d,J＝8.6Hz,2H）,6.80（s,1H）,7.22（d,J＝8.6Hz,
2H） IR（Nujol）:3680−2280,1750,1700,1665,1610,1160,
1140,1080cm-1 ［α］26.0 Ｄ＝−12.1±0.8゜（DMSO,C＝0.644％） 元素分析（C51H55NO16・0.2CF3COOHとして） 計算値:C,64.26;H,5.79;N,1.49;F,1.19（％） 実測値:C,64.18;H,5.89;N,1.49;F,0.95（％） 実施例19 ［５−［6'−［4"−（4"'−カルボキシ−3"'−メトキシ
−2"',5"',6"'−トリメチルフェノキシカルボニル）−
3"−メトキシ−2",5",6"−トリメチルフェノキシカルボ
ニル］−3'−ヒドロキシ−2',5'−ジメチルフェノキシ
カルボニル］−2,4−ジメトキシ−3,6−ジメチルフェニ
ル］［4""−（2""'−アミノ−2""'−カルボキシエチ
ル）フェニル］エーテル・トリフルオロ酢酸塩 ［工程１］71→75 化合物71（110mg,90.3μＭ）を製造例１の工程３と同
様に加水分解し、75（100mg,92％）を得る。無色油状物
質。TLC（Rf;0.5,酢酸エチル−酢酸（１％）にて展
開）。
1HNMR（CDCl3）：δ1.90−2.50（m,30H）,2.78−3.02
（m,2H）,3.56（s,3H）,3.73（s,3H）,3.74（s,3H）,3.
87（s,3H）,4.40−4.54（m,1H）,4.90−5.00（m,1H）,
6.56（d,J＝8.6Hz,2H）,6.68（s,1H）,7.00（d,J＝8.6H
z,2H）,7.21（s,1H）,7.28−7.50（m,10H） ［工程２］75→76 化合物75（100mg,83.0μＭ）を製造例１の工程４と同
様に水素添加し、76（70mg,81％）を得る。無色粉末。T
LC（Rf;0.3,酢酸エチル−酢酸（１％）にて展開）。
1HNMR（d6−アセトン）：δ1.33（s,9H）,1.92−2.05
（m,9H）,2.18−2.40（m,18H）,2.49（s,3H）,2.97−3.
17（m,2H）,3.75（s,3H）,3.78（s,3H）,3.81（s,3H）,
3.93（s,3H）,4.24−4.46（m,1H）,5.91−6.02（m,1
H）,6.63（d,J＝8.6Hz,2H）,6.88（s,1H）,7.18（d,J＝
8.6Hz,2H）,7.25（s,1H）。
IR（Nujol）:3680−2260,3340,1730,1158cm-1。
［工程３］76→77 化合物76（70mg,67.4μＭ）を実施例18の工程２と同
様に脱保護し、77（52mg,73％）を得る。無色粉末（吸
湿性）。（Rf:0.5,酢酸エチル−酢酸−水（8:1:1）にて
展開）。
IR（Nujol）:3690−2400,3400,1735,1276,1158cm-1 ［α］26.0 Ｄ＝−9.3±1.0゜（DMSO,C＝0.515％） 元素分析（C51H55NO16・0.25CF3COOH・3.5H2Oとし
て） 計算値:C,60.77;H,5.99;N,1.34;F,1.36（％） 実測値:C,60.85;H,5.80;N,1.55;F,1.42（％） 実施例20 ビス［３−［4'−［（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−
2",5",6"−トリメチル）フェノキシカルボニル］−3'−
メトキシ−2',5',6'−トリメチル］フェノキシカルボニ
ル−４−メトキシフェニル］スルフィド ［工程１］ 5,5'−チオジサリチル酸6.62g（0.022モル）をアセト
ン300mlに溶かし、MeSO411.0g（0.087モル）、K2CO315.
2g（0.11モル）を加え、撹拌下に、７時間加熱還流す
る。冷後、約400mlの氷水を加えたのち、クロロホルム
（200ml×２）抽出、有機層を乾燥（Na2SO4）後、減圧
下に乾固して、8.22gの残渣を油状物質として得る。
上に得た粗ジメチルエステル8.22gをメタノール300ml
に溶かし、1M−苛性カリ水溶液50mlを加えて、３時間加
熱還流する。室温に戻したのち、酢酸3.3gを加えて中和
後、減圧下に反応混合物を乾固、残分をクロロホルム−
水に分配する。有機層を水洗、乾燥（Na2SO4）後、減圧
下に乾固して、7.7gの固体を得る。少量のエーテルにて
洗浄、5.78g（76％）の102aを得る。m.p.158−159℃
（クロロホルム−ｎ・ヘキサン） 元素分析（C16H14O6Sとして） 実測値（％）:C;57.34,H;4.15,S;9.39 計算値（％）:C;57.47,H;4.22,S;9.59 ［工程２］ 上に得た化合物102a（58.7mg、0.18mmol）を乾燥した
塩化メチレン2mlに溶かし、オキサリルクロリド0.16ml
（1.8mmol）を室温にて滴下、次いで10％−ジメチルホ
ルムアミドの塩化メチレン溶液を２滴加え、室温にて１
時間撹拌したのち、40〜50℃（油温）にて更に１時間加
熱撹拌する。
減圧下に反応混合物を乾固し、残渣を乾燥テトラヒド
ロフラン4mlにとかして減圧乾固する。この操作を２回
繰り返して、残存する過剰の試薬を除去したのち、残分
を3mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かして、103aのテ
トラヒドロフラン溶液を得る。
化合物105（200mg、0.35mmol）を、テトラヒドロフラ
ン5mlに溶かし、−78℃にて、ｎ−ブチルリチウム（1.5
5Mヘキサン溶液）0.23ml（0.36mmol）をゆっくりと滴下
したのち、−78℃にて１時間撹拌する。次いで、−78℃
にて、上に得た103aのテトラヒドロフラン溶液をゆっく
りと滴下し、−78℃にて30分間撹拌後、反応混合物を1.
5時間を要して撹拌下に室温に戻す。減圧下に乾固し、
残渣をＮ−塩酸／酢酸エチルに分配し、有機層を飽和重
ソウ水、飽和食塩水にて洗滌、乾燥（Na2SO4）後、減圧
に乾固して、0.28gの無色の油状物を得る。薄層クロマ
ト（KGF（メルク），展開溶媒；酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝1:2）にて精製して、138mg（54.7％）の104a−ジベ
ンズヒドリールエステルを得る。
NMR（CDCl3）:2.08,2.13,2.17,2.20,2.25,2.38（CH3,
各々ｓ）,3.57,3.81,3.96（OCH3,各々ｓ）,7.02〜8.09
（芳香族H,多重項）。
上に得た104a−ジベンズヒドリールエステル138mg
（0.1mmol）を、5mlの塩化メチレンに溶解、０℃に冷却
下に、アニソール46mg（0.43mmol），トリフルオロ酢酸
110mgを1mlの塩化メチレンに溶かして加える。０℃に
て、５時間撹拌後、室温に戻して反応混合物を減圧下に
乾固して、181mgの着色した粘稠な油状物を得る。薄層
クロマトグラフィー（KGF（メルク），展開溶媒；クロ
ロホルム−メタノール＝3:1）にて精製して、68mg（64
％）の104aを得る。m.p.278−280℃（分解）（80％含水
エタノールγの再結晶） 元素分析（C60H62O18S・1/2H2Oとして） 実測値（％）:C;64.96,H;5.76,S;2.79 計算値（％）:C;64.80,H;5.71,S;2.88 NMR（CDCl3）:2.14,2.18,2.25,2.29,2.36,2.40（CH3,
各々ｓ）,3.83,3.86,3.97（OCH3,各々ｓ）,8.095（芳香
族H,d,J＝2Hz）,7.60（芳香族H,dd,J1＝2,J2＝8.8Hz）,
7.05（芳香族H,d,J＝8.8Hz）。
実施例21 ビス［３−［4'−［（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−
2",5",6"−トリメチル）フェノキシカルボニル］−3'−
メトキシ−2',5',6'−トリメチル］フェノキシカルボニ
ル−４−メトキシフェニル］スルホン 104a ジベンズヒドリールエステル200mg（0.14mmo
l）をクロロホルム5mlに溶解、氷水冷却下に、ｍ−クロ
ロホルム過安息香酸（80％）,120mg（0.56mmol）を加
え、4.5時間撹拌する。
反応混合物で５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重
ソウ水の順に洗ったのち、水洗、乾燥（Na2SO4）後、減
圧下に溶媒を留去し、260mgの粗スルホン体ジベンズヒ
ドリールエステルを得る。ここに得た104b−ジベンズヒ
ドリールエステル260mg（0.18mmol），アニソール90mg
（0.83mmol）を塩化メチレン5mlに溶解、０℃に冷却、
撹拌下にトリフルオロ酢酸210mg（1.8mmol）を塩化メチ
レン1mlに溶解して滴下する。０℃にて３時間撹拌した
のち、反応混合物をＮ−HCl,酢酸エチルに分配する。有
機層で水洗、乾燥（Na2SO4）後、減圧下に乾固し、248m
gの粗生成物を得る。99％エタノールより再結晶、123mg
の104bを得る。収率80.9％。m.p.294−295℃（分解）。
元素分析（C60H62O20S・1/2H2Oとして） 実測値（％）:C;63.04,H;5.49,S;2.81 計算値（％）:C;62.94,H;5.55,S;2.80 NMR（CDCl3）:2.12,2.16,2.23,2.27,2.34,2.38（CH3,
各々ｓ）,3.80,3.85,4.04（OCH3,各々ｓ）,8.65（芳香
族H,d,J＝2.6Hz）,8.20（芳香族H,dd,J＝2.2Hz,J＝9.0H
z）,7.20（芳香族H,d,J＝9.0Hz）。
実施例22 ビス［３−［4'−［（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−
2",5",6"−トリメチル）フェノキシカルボニル］−3'−
メトキシ−2',5',6'−トリメチル］フェノキシカルボニ
ル−４−メトキシフェニル］スルホキシド 104a ジベンズヒドリールエステル200mg（0.14mmo
l）を塩化メチレン5mlに溶解、氷水冷却下にｍ−クロロ
安息香酸（80％）30mg（0.14mmol）を加え、０℃にて3.
5時間撹拌する。反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、飽和重ソウ水の順に洗ったのち、水洗、乾燥
（Na2SO4）、減圧下に溶媒を留去し、245mgの粗生成物
を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
（SiO240g,酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（2:1）溶出）151
mgの104c−ジベンズヒドリールエステル体を得る。
ここに得た104c−ジベンズヒドリールエステル146mg
（0.1mmol）、アニソール50mgを塩化メチレン5mlに溶か
し、氷水冷却下に、トリフルオロ酢酸110mgを塩化メチ
レン1mlに溶かして滴下する。０℃にて５時間撹拌した
のち、反応混合物を減圧下に乾固、残渣をＮ−塩酸−酢
酸エチルに分配する。有機層を水洗ののち乾燥（Na2S
O4）、減圧下に溶媒を留去して、126mgの粗生成物を得
る。エーテル−ｎ・ヘキサンより再結晶118mgの粗104c
を得る。
更に99％エタノールより再結晶して95mgの104c（60.9
％）を得る。m.p.193−５℃。
元素分析（C60H62O19S・H2Oとして） 実測値:C;63.33,H;5.72,S;2.69 計算値:C;63.37,H;5.67,S;2.82 NMR（CDCl3）:2.11,2.16,2.23,2.27,2.34,2.38（CH3,
各々ｓ）,3.81,3.85,4.01（OCH3,各々ｓ）,8.35（芳香
族H,d,J＝2.2Hz）,7.92（芳香族H,dd,J＝2.2,J'＝9.0H
z）,7.21（芳香族H,d,J＝9.0Hz）。
実施例23 ビス［３−［4'−［（4"−ピバロイルオキシメチルオキ
シカルボニル−3"−メトキシ−2",5",6"−トリメチル）
フェノキシカルボニル］−3'−メトキシ−2',5',6'−ト
リメチル］フェノキシカルボニル−４−メトキシフェニ
ル］スルフィド 104a 500mg（0.45mmol）、ピバロイルオキシメチル
ヨーダイド265mg（1.09mmol），炭酸カリウム216mg（1.
56mmol）、アセトン25mlの混合物を室温にて16時間撹拌
する。約200mlの氷水を投入して、酢酸エチル抽出、有
機層を水洗、乾燥（Na2SO4）後、減圧下に溶媒を留去
し、0.65gの粗生成物を得る。酢酸エチル−ｎ・ヘキサ
ンより再結晶して0.516gの104dを得る。m.p.120゜（分
解）。
元素分析（C72H82O22S・1/2ヘキサンとして） 実測値（％）:C;65.69,H;6.73,S;2.28 計算値（％）:C;65.53,H;6.53,S;2.33 実施例24 ３−カルボキシ−４−メトキシフェニル｛3'−［4"−
（4"'−カルボキシ−3"'−メトキシ−2"',5"',6"'−ト
リメチルフェノキシカルボニル）−3"−メトキシ−2",
5",6"−トリメチルフェノキシカルボニル］−4'−メト
キシフェニル］｝スルフィド ［工程１］ 102a（1.31g,3.9mmol）を塩化メチレン50mlに溶か
し、氷水冷却下にジフェニルジアゾメタン0.8g（4.1mmo
l）を加え、1.8時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残渣（2.07g）をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
（SiO2,150g）、溶出液ベンゼン−酢酸エチル（5:1）で
溶出し、次いでクロロホルム−メタノール（9:1）にて
溶出し、1.06g（54％）の106を得る。
［工程２］ 106 300mg（0.6mmol）、オキザリルクロリド761mg
（0.52mmol）を用いて、実施例20の工程１と同様に反応
を行い、107の乾燥テトラヒドロフラン溶液9mlを得る。
次いで、105 341mg（0.6mmol）を15mlの乾燥テトラヒ
ドロフランに溶かし、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
（1.55M）0.37mlを用いて、実施例20の工程２に従っ
て、縮合反応を実施、688mgの粗生成物を得る。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（SiO240g,溶出液：酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン（1:2））にて精製して、213mg（0.2mmo
l）のジベンズヒドリルエステルを得る。
上に得たジベンズヒドリルエステルを10mlの塩化メチ
レンに溶かし、トリフルオロ酢酸231mg（2mmol），アニ
ソール100mg（0.92mmol）を用いて実施例20の工程２に
記載した方法に做って脱保護化を行い、123mgの108を得
た。m.p.192−194℃（含水エタノールより再結晶）。
元素分析（C38H38O12Sとして） 実測値（％）:C;63.40,H;5.30,S;4.36 計算値（％）:C;63.50,H;5.33,S;4.46 NMR（CDCl3）:2.14,2.19,2.25,2.29,2.35.2.39（CH3,
各々ｓ）,3.83,3.85,3.97,4.08（OCH3,各々ｓ）,8.08
（芳香族H,d,J＝2.4Hz）,8.18（芳香族H,d,J＝2.4Hz）,
7.60（芳香族H,dd,J＝2.4Hz,J'＝8.8Hz）,7.55（芳香族
H,dd,J＝2.4Hz,J'＝8.8Hz）,7.03（芳香族H,d,J＝8.8H
z）,7.05（芳香族H,d,J＝8.8Hz）。
実施例25 ビス［３−（4'−カルボキシ−3'−メトキシ−2',5',6'
−トリメチルフェノキシカルボニル）−４−メトキシフ
ェニル］スルフィド（110b） 102a 150mg（0.45mmol），オキザリルクロリド0.4ml
（4.6mmol）を用いて、実施例20の工程１と同様に反応
を行い、103aの乾燥テトラヒドロフラン溶液3mlを得
る。次いで、109 338mg（0.9mmol）を50mlの無水テト
ラヒドロフランに溶かし、ｎ−ブチルリチウムヘキサン
溶液（1.55M）0.56ml（0.9mmol）を用いて、実施例20の
工程２に従って、縮合反応を実施、504mgの組成物を得
る。シリカゲルクロマトグラフィー（SiO235g,溶出液：
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（2:3））にて精製して、0.4
64gの110b−ジベンズヒドリルエステルを得る。
上に得たジベンズヒドリルエステル0.464gを塩化メチ
レン10mlに溶かし、アニソール215mg（2mmol），トリフ
ルオロ酢酸503mg（4.4mmol）を用いて、実施例20の工程
２に記載した方法に做って、脱保護化を行い、227mgの1
10bを得る。m.p.237−239℃（ベンゼン再結晶）。
元素分析（C38H38O12S・1/2ベンゼンとして） 実測値（％）:C;65.06,H;5.51,S;4.11 計算値（％）:C;64.98,H;5.45,S;4.23 NMR（CDCl3）:2.08,2.09,2.32（CH3,各々ｓ）,3.81,
3.95（OCH3,各々ｓ）,8.09（arom.H,d,J＝2.4Hz）,7.60
（芳香族H,dd,J＝2.4Hz,J'＝8.8Hz）,7.03（芳香族H,d,
J＝8.8Hz）。
実施例26 ビス［３−［4'−カルボキシ−3'−メトキシ−2',5',6'
−トリメチルフェノキシカルボニル）−４−メトキシフ
ェニル］エーテル（110a） 102b 150mg（0.47mmol）、オキザリルクロリド0.41m
l（47mmol）を用いて、実施例20の工程１に記載した処
法に順じて反応を行い、103bの乾燥テトラヒドロフラン
溶液5mlを得る。次いで、109 355mg（0.94mmol）を15m
lの無水テトラヒドロフランに溶かし、ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液（1.55M）0.59ml（0.94mmol）を用い
て、実施例20の工程２に従って縮合反応を実施、539mg
の組成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（SiO2
35g,溶出液，酢酸エチル:n−ヘキサン（2:3））にて精
製し、490mgの110a−ジベンズヒドリルエステルを得
る。
上に得た110a−ジベンズヒドリルエステル490mg（0.4
7mmol）を5mlの塩化メチレンに溶かし、アニソール228m
g（2.1mmol）、トリフルオロ酢酸534mg（4.7mmol）を用
いて、実施例20の工程２に記載した処法により脱保護化
を行い、214mgの110aを得る。
m.p.194−５℃（含水エタノール再結晶）。
元素分析（C38H38O13・H2Oとして） 実測値（％）:C;63.28,H;5.38 計算値（％）:C;63.33,H;5.59 NMR（CDCl3）:2.11,2.12,2.33（CH3,各々ｓ）,3.82,
3.95（OCH3,各々ｓ）,7.73（芳香族H,d,J＝3Hz）,7.27
（芳香族H,dd,J＝3Hz,J'＝9.2Hz）,7.06（芳香族H,d,J
＝9.2Hz）。
実施例27 ビス［３−［4'−（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−
2",5",6"−トリメチルフェノキシカルボニル）−3'−メ
トキシ−2',5',6'−トリメチルフェノキシカルボニル］
−４−メトキシフェニル］エーテル（120） ［１］中間体118aの製造 115 200mg（1.1mmol）をDMF5mlに溶かし、NaH（60％
油性）46mg（1.15mmol）を加え、1.5時間撹拌する。臭
化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体690mg（3.36mmol）を加
えたのち、臭化物117,270mg（1.1mmol）を0.5mlのDMFに
溶かして加え、撹拌下に22時間還流する。冷後、反応混
合物をＮ−HCl−酢酸エチルに分配し、有機層をＮ−HC
l、水、飽和食塩水の順に洗って乾燥する（Na2SO4）。
減圧下に溶媒を留去し、残渣（383mg）をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、（SiO240g,酢酸エチル：ヘキ
サン（2:3）溶出）163mgの118aを得た。m.p.94−95℃
（酢酸エチル−ヘキサン（2:3））。
元素分析（C18H18O7として） 実測値（％）:C;62.26,H;5.25 計算値（％）:C;62.42,H;5.24 あるいは、以下の操作により118aを得る。
115 200mg（1.1mmol）、117 272mg（1.1mmol）、K2
CO3167mg（1.2mmol）、ピリジン4mlの混合物を130℃
（浴油）に15分間加熱撹拌したのち、酸化銅（II）87mg
（1.1mmol）を加え、140℃（浴油）に23時間加熱撹拌す
る。冷後、約50mlのエーテルにて反応混合物を希釈、沈
澱物を濾別したのち、濾液を希塩酸、水、飽和食塩水の
順に洗って乾燥（Na2SO4）する。減圧下に溶媒を留去
し、残渣（293mg）をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、161mgの118aを得る。収率42.3％。
［２］中間体118bの製造 118a 684mg（2mmol）をメタノール10mlに溶かし、1M
−苛性カリ水溶液を5ml加え、５時間加熱還流する。減
圧下に反応混合物を乾固し、残分をＮ−HCl、酢酸エチ
ルに分配する。有機層を水洗乾燥（Na2SO4）後、減圧下
に溶媒を留去し、残渣（560mg）をメタノールより再結
晶して、268mgの118bを得た。m.p.178−180℃。
元素分析（C16H14O7として） 実測値（％）:C;60.32,H;4.47 計算値（％）:C;60.38,H;4.43 ［３］標題化合物の製造 118b 100mg（0.31mmol）、オキザリルクロリド0.3m1
（3.4mmol）を用いて、実施例20の工程１に記載した処
法で反応を行い、119の乾燥テトラヒドロフラン溶液5ml
を得る。次いで、105 357mg（0.63mmol）を10mlの無水
テトラヒドロフランに溶かし、ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（1.59M）0.39ml（0.62mmol）を用いて、実施
例20の工程２に従って、縮合反応を実施、490mgの粗生
成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（SiO245g,
溶出液：酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（2:3））にて精製
し、443mgの120−ジベンズヒドリルエステルを得る。
上に得た120−ジベンズヒドリルエステル440mg（0.31
mmol）を5mlの塩化メチレンに溶かし、アニソール150mg
（1.4mmol）、トリフルオロ酢酸370mg（3.2mmol）を用
いて、実施例20の工程２に記載した処法により脱保護化
を行い、285mgの120を得る。
m.p.258−260℃（含水エタノール再結晶）。
元素分析（C60H62O19・1/2EtOHとして） 実測値（％）:C;65.80,H;5.75 計算値（％）:C;66.00,H;5.90 NMR（CDCl3）:2.16,2.20,2.26,2.29,2.36,2.38,2.40
（CH3,各々ｓ）,3.83,3.86,3.97（OCH3,各々ｓ）,7.74
（芳香族H,d,J＝3.2Hz）,7.29（芳香族H,dd,J＝3.2Hz,
J'＝9.2Hz）,7.08（芳香族H,d,J＝9.2Hz）。
実施例28 トランス−1,2−ビス［4'−（4"−カルボキシ−3"−メ
トキシ−2",5",6"−トリメチルフェノキシカルボニル）
−3'−メトキシ−2',5',6'−トリメチルフェノキシカル
ボニル］エテン（121a） 105 2.0g（3.5mmol）を乾燥テトラヒドロフラン80ml
に溶かし、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.59M）
2.2mlを、−78℃にてゆっくりと滴下する。−78℃にて5
0分間撹拌したのち、塩化フマリル270mg（0.19ml,1.77m
mol）を3mlのテトラヒドロフランに溶かして滴下する。
−78℃にて更に4.5時間撹拌したのち、減圧下に溶媒を
留去し、残渣をＮ−HCl/酢酸エチルに分配する。有機層
を水洗、乾燥（Na2SO4）後、減圧下に溶媒を留去し、2.
267gの粗ジベンズヒドリルエステルを得る。
上に得た粗生成物2.0gを塩化メチレン50mlに溶かし、
アニソール0.82g（7.6mmol）、トリフルオロ酢酸1.87g
（16.4mmol）を０℃にて加え、０℃にて3.5時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残渣をエーテル洗浄して、
121aの無色の固体（1.24g）を得る。N,N−ジメチルホル
ムアミドより再結晶する。m.p.300℃以上。
元素分析（C48H52O16・1/2H2O・1/2DMFとして） 実測値（％）:C;64.01,H;5.91 計算値（％）:C;64.01,H;6.09 NMR（d6−DMSO）:2.45,2.48,2.52,2.53,2.53,2.70（C
H3,各々ｓ）,4.07,4.11（OCH3,各々ｓ）,7.78（芳香族
H,s）。
実施例29 1,2−ビス［4'−（4"−カルボキシ−3"−メトキシ−2",
5",6"−トリメチル−フェノキシカルボニル）−3'−メ
トキシ−2',5',6'−トリメチルフェノキシカルボニルエ
タン（122） 実施例28で得たジベンズヒドリルエステル100mgを酢
酸エチル5ml,酢酸0.5mlの混合溶媒に溶かし、10％Pd−
炭素20mgを触媒として、常圧還元する。触媒を濾別し、
析出した結晶をクロロホルム−メタノールに溶かし、濾
液を合して、減圧下に溶媒を留去し、残分を酢酸エチル
−Ｎ−塩酸に分配し、有機層を水洗、乾燥（Na2SO4）
後、減圧下に乾固させ、92mgの無色の固体を得る。クロ
ロホルム−ｎ・ヘキサン−メタノールより再結晶し、42
mgの122を得た。m.p.＞270℃（分解）。
元素分析（C48H54O6として） 実測値（％）:C;65.00,H;6.14 計算値（％）:C;65.17,H;6.11 NMR（d6−DMSO）:2.04,2.07,2.17,2.18.2,19,2.32（C
H3,各々ｓ）,3.18（CH2,s）,3.72,3.73（OCH3,s,6H eac
h）。
実施例30 チエロシンB3 ［工程１］ チエラビンB5.0g（8.82mmol）をトリフルオロ酢酸100
mlに溶かし、０℃に冷却する。ヘキサメチレンテトラミ
ン1.5g（0.01mmol）を加え、０℃にて１時間撹拌したの
ち、50℃（浴温）にて4.5時間、加熱撹拌する。減圧下
に反応混合物を乾固し、残渣に300mlの水を加えて、60
℃（浴温）にて６時間加熱撹拌する。冷後、析出した固
体を濾取し、十分に水洗したのち、酢酸エチル（約200m
l）に溶解し、Na2SO4にて乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、5.34gの泡状物質を得る。ここに得た泡状物質をク
ロロホルム100mlに溶かし、０℃にて、ジフェニルジア
ゾメタン1.94gを加え、２時間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去し、残渣（5.84g）をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（SiO2350g,酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:4）溶
出）に付し、2.32gの123を得る。
［工程２］ 上に得た123 2.03g（2.67mmol）をメタノール50mlに
溶かし、室温にて、NaBH40.5g（0.013mol）を固形のま
ま、少量づつ添加し、添加終了後更に1.5時間撹拌す
る。減圧下に反応混合物を濃縮し、残分をＮ−HCl−酢
酸エチルに分配する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）後、減圧下に溶媒を留去し、2.22gの粗生
成物を得る。酢酸エチル−ｎ・ヘキサン（1:3）の混合
溶媒より再結晶して1.75gの124を得る。
NMR（CDCl3）:2.09,2.12,2.17,2.21,2.25,2.40,2.65
（CH3,各々ｓ）,3.57,3.83（OCH3,各々ｓ）,5.03（CH2O
H,br.S）,8.50（s,OH）,11.65（s,OH）。
［工程３］ 124 1.5g（2mmol）、チエラビンＤ−Bh−エステル1.
4g（2mmol）をトルエン150mlに溶かし、撹拌下に三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル錯体0.24ml（2mmol）を加
え、室温にて30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
150mlで希釈したのち、水洗し、乾燥（Na2SO4）する。
減圧下に溶媒を留去して得られる残渣3.61gを塩化メチ
レン40mlに溶かし、氷水冷却下に、アニソール0.96g、
トリフルオロ酢酸2.2gを加えて、１時間撹拌する。一夜
放置後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に希塩酸を加え、
析出する油状物をデカンテーションによって分け、酢酸
エチルに溶解する。酢酸エチル層を水洗し、乾燥（Na2S
O4）後、減圧下に溶媒を留去し、3.79gの粗生成物を得
る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（溶出
液：クロロホルム−メタノール−酢酸＝500:50:25）
し、チエロシンB3 1.234gを得る。
チエロシンB3:含水エタノールより再結晶、m.p.205−
207℃（分解） IR（KBr）:3400,1740,1710,1648,1610,1280,1145cm-1 NMR（CDCl3）:2.13,2.18,2.26,2.29,2.35,2.41,2.65,
2.89（CH3,各々ｓ）,3.85,3.86（OCH3,各々ｓ）,6.37
（芳香族H,s.）,11.52,12.52（OH,各々s,D2Oを加えると
消失）。
元素分析（C62H66O20・2H2Oとして） 実測値（％）:C;64.03,H;6.22 計算値（％）:C;63.80,H;6.05 実施例 31 チエロシンA1（6.5mg）のクロロホルム溶液（0.3ml）
にトリメチルオルソホルメート（1.8ml）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（60mg）を加え、室温にて５日間放置す
る。反応混合物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を乾
燥（Na2SO4）後、減圧下に溶媒を留去し、残渣を薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒、CHCl3:MeOH:水 62:25:
4,Rf0.3）によって精製し、5.3mgの化合物125を得る。
m.p.198−200℃。
HRMS MNa+bbsd m/z1061.3763（計算値:C56H62O19とし
て1061.3779）。
発明の効果 以下に記載の試験法により本発明化合物のホスホリパ
ーゼA2阻害活性を調べた。
方法 基質には、Ｌ−３−ホスファチジルエタノールアミ
ン、１−パルミトイル−２−［１−14C］リノレオイル
（Amersham社,59mCi/mmol）を、Ｌ−α−ホスファチジ
ルエタノールアミン（Sigma社，卵白由来）により希釈
（2,000dpm/nmol）し、これを音波処理したものを用い
た。PLA2（ホスホリパーゼA2）には、ラット血小板由来
のものを使用した。反応は、トリスバッファー（0.1M,p
H7.4）、CaCl2（3mM）の溶液中にPLA2および基質調整液
を加え、37℃で20分間反応後にドールズ試薬1.25mlを入
れ直ちに撹拌し反応を止めた。これに蒸留水0.5mlとｎ
−ヘプタン0.8mlを加え撹拌後遠心し、上層を別に分取
した。さらにｎ−ヘプタン0.8mlとシリカゲルを加え撹
拌後、遠心し上清をバイアル瓶に分取し、これにトルエ
ンカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターに
よりPLA2によって遊離されてくる脂肪酸量を測定した。
阻害活性値（％）は、［（阻害剤添加時のDPM値−PLA
2無添加時のDPM値）／（PLA2単独作用時のDPM値−PLA2
無添加時のDPM値）］×100により算出した。
結果 得られた結果を以下の表１に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/92 Ｃ０７Ｃ 69/92 69/94 69/94 229/36 229/36 271/22 271/22 317/46 317/46 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 309/38 Ｃ０７Ｄ 309/38 493/10 493/10 Ｃ // Ｃ０７Ｃ 65/24 Ｃ０７Ｃ 65/24 (72)発明者 藤井 康彦 兵庫県神戸市北区鹿の子台北町２丁目７ 番３−304 (72)発明者 白波瀬 和裕 大阪府寝屋川市明徳２−５−２−202 (56)参考文献 特開 昭49−67993（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−222445（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−27284（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−122249（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−268654（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−83184（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−227971（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−70568（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−78558（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−117346（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−159251（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−286088（ＪＰ，Ａ) Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｒａ ｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．，（1985），Ｖ ｏｌ．６，Ｎｏ．９，ｐ601−606 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は個別に
    水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまた
    はハロゲンであり、 E1およびE2は個別に水素またはエステル残基であり、 ｍおよびｎは個別に０−４の整数である。但し、R1、
    R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は同時に水素でなく、
    またｍ＋ｎ≠０。 −Ｙ−は、 で示される基群の中から選ばれる２価の基である。 上記基群中、Ｘは単結合、CH2、Ｏ、Ｓ、SOまたはSO2で
    あり、 R9およびR10は個別に単結合、水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであるか、
    または一緒になってメチレン、エーテル、スルフィド、
    スルフィニルもしくはスルホンを形成してもよく、 Ｒ9'およびＲ10'は個別に単結合、水素、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンであ
    るか、または一緒になってメチレン、エーテル、スルフ
    ィド、スルフィニルもしくはスルホンを形成してもよ
    く、 R11は水素または低級アルキルであり、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、
    R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30およびR
    31は個別に単結合、水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロゲンである。 但し、R9、R15、R16、R17およびR18のいずれか１つ、R
    10、R12、R13およびR14のいずれか１つ、Ｒ9'、R23、R
    24、R25およびR26のいずれか１つ、Ｒ10'、R19、R20、R
    21およびR22のいずれか１つ、ならびにR27、R28、R29、
    R30およびR31のいずれか１つは単結合であり、該単結合
    はＹに隣接するいずれかのCOと結合する。 R32、R33、R34、R35およびR36は個別に水素、低級アル
    キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＺ
    であり、R37は水素または、ベンゾイル、アセチル、ホ
    ルミル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
    ニル、メトキシカルボニル、アリル、ベンジル、トリチ
    ルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる
    アミノ保護基である。 ここに、Ｚは単結合または式： で示される２価の基であり、 R38、R39、R40、R41およびR42は個別に単結合、水素、
    低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロ
    ゲンである。 但し、R32、R33、R34、R35およびR36のいずれか１つは
    必ずＺであり、かつＺが単結合でない場合はR38、R39、
    R40、R41およびR42のいずれか１つは単結合であり、該
    単結合はＹに隣接するいずれかのCOと結合し；またはR
    32、R33、R34、R35およびR36の２つ以上がＺである場
    合、ＺならびにR38、R39、R40、R41およびR42のいずれ
    か１つのみが単結合であり、該単結合はＹに隣接するい
    ずれかのCOと結合する。］ で示されるチエロシン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】ｍおよびｎがともに２である請求の範囲第
    １項記載のチエロシン誘導体またはその塩。
  3. 【請求項３】−Ｙ−が、式： ［式中、Ｒ9'、Ｒ10'、R19、R20、R21、R22、R23、
    R24、R25、R26、およびＸは前記と同意義］ で示される基である請求の範囲第１項または第２項記載
    のチエロシン誘導体またはその塩。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記
    載のチエロシン誘導体またはその塩を含有する、ホスホ
    リパーゼA2に関連する疾患を処置するための医薬組成
    物。
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