CN1490305A - 5-氨基酮戊酸及其衍生物的新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5－氨基酮戊酸及其衍生物的新的制备方法，该方法包括用式(I)的化合物，式中，R代表C1～C4的烷基；经溴化后，不经纯化分离，直接经盖伯瑞尔反应，制备N－烷基邻苯二甲酰亚胺。纯化后，经水解反应制备高纯度的5－氨基酮戊酸及其衍生物。
Description
本发明涉及5-氨基酮戊酸(ALA)及其衍生物的新的制备方法。
光化学疗法，既光动力疗法(PDT)，是一种新近出现的用于治疗各种皮肤或其它上皮组织或粘膜异常或失调的技术，尤其是癌或癌前期损害，以及某些非恶性损害。光化学疗法涉及光致敏(光化学治疗)剂应用于身体受侵袭部位，然后曝光于光致敏光以活化光致敏剂并将它们转化为细胞毒形式，由此杀死受侵袭细胞或减少其增生潜能。盐酸氨基乙酰丙酸为新一代光动力学治疗药物，是Pp前体5-氨基酮戊酸(ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(Actinic Keratoses，AK)的治疗。
有文献及专利报道的5-氨基酮戊酸及其衍生物的制备方法有以下几种：
1.以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(Synthetic Communications，24(18)，2557(1994))。
2.以氨基乙酸为原料，经酰亚胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(Journal of Chemical Society，1820(1954))。
3.以丁二酸酐为起始原料，经单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(Tetrahedron Letters，25(28)，2977(1984))。
4.以呋喃甲胺为起始原料，经酰亚胺化、光氧化、还原、水解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(EP607，952)。：
5.以呋喃甲胺为起始原料，经还原、酰亚胺化、钌催化氧化、水解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(EP483，714)。
6.以环氧氯丙烷为起始原料，经盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、水解、脱羧、水解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(Journal of OrganicChemistry，24，556(1959))。
7.以乙酰丙酸为原料，经溴化、盖伯瑞尔反应、水解反应制备盐酸氨基乙酰丙酸(Canadian Journal of Chemistry，52，3257(1974)；Bulletin de Societe Chimique de France，1750(1956))。
以上七条路线中，路线1原料简单易得，但使用叠氮化钠，工业生产不安全；路线2反应步骤长，部分原料不易得；路线3原料简单，步骤较长，且使用剧毒物质氰化物，污染大操作不安全；路线4方法新颖，但光氧化反应不易工业化；路线5采用贵金属钌催化氧化且该步反应收率低(37％)，亦不可取；路线6反应路线长，工业化前景差；路线7所用方法步骤短，原料易得价廉，因此最适合工业化生产。但应用路线7方法也存在工业化生产的技术难题：在乙酰丙酸溴化过程中，除5-溴取代产物外，主要副产物3-溴取代产物的比例也很高，此同分异构的副产物很难通过控制反应条件来控制，而主要通过纯化分离的方法。在过去的技术中，主要是通过柱层析或高真空精馏的方法进行分离，而实现此类工艺操作成本均较高，且由于溴代物对人体有较大的刺激性，上述分离过程均会对操作人员造成不同程度的身体损害。
基于以上原因，我们致力于寻找一种新的纯化方法以解决上述问题。我们发现，溴代物由于均为油状物，因此只能用柱层析或真空精馏的方式进行分离，但在经过盖伯瑞尔反应制备成N-烷基邻苯二甲酰亚胺后，产物为固体。由于不同取代位置的N-烷基邻苯二甲酰亚胺在某一溶剂中不同的溶解度，因此可以用简单的重结晶方法对产物进行分离。这直接促成了本发明的产生。
本发明的方法有如下优点：
1.本法中不需要对溴化后产物进行分离，将反应混合物直接经盖伯瑞尔反应制备成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，然后通过重结晶的方法即可达到纯化分离效果，同时减少了操作者同溴化物接触的机会从而避免了对身体的损害。
2.将依本法纯化后的N-烷基邻苯二甲酰亚胺进行水解，即可得到高纯度的5-氨基酮戊酸或其衍生物。
发明详述
本发明涉及5-氨基酮戊酸及其衍生物的制备方法。
本发明的制备方法分为二个阶段：阶段一，用公知的方法，将式(I)的化合物
式中，R代表C1～C4的烷基经溴化后，进行简单的后处理，不经纯化分离，直接经盖伯瑞尔反应制备成N-烷基邻苯二甲酰亚胺；阶段二，将阶段一制备的N-烷基邻苯二甲酰亚胺，在合适的溶剂中，如醇类、芳烃、酮类等，进行重结晶；阶段三，将阶段二制备的N-烷基邻苯二甲酰亚胺，用公知的方法，如在酸液或碱液中，进行水解，最终得到高纯度的5-氨基酮戊酸或其衍生物。
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
2L三口瓶中，加入乙酰丙酸116g(1.0mol)，甲醇1200ml，搅拌下滴加液溴180g(1.0mol)。滴加完毕，加热，回流，冷却，浓缩。于浓缩物中加入水和乙酸乙酯，碳酸氢钠中和。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。向残余物中加入N，N-二甲基甲酰胺700ml，邻苯二甲酰亚胺钾盐181g(1.0mol)，加热反应。冷却，过滤。滤液倾入冰水中，析出固体。过滤，干燥，得浅黄色固体165g。
实施例2
2L三口瓶中，加入依照实施例1制备的邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸甲酯165g，无水乙醇1200ml，活性炭20g，回流30分钟后，趁热抽滤，滤液室温放置，析出固体。过滤，干燥，得类白色固体67.7g，收率26％(以乙酰丙酸计算)，熔点：89.4-91.0℃。
1H-NMR(300M，CDCl3)：δ：2.65(2H，t，-CH2-)，2.83(2H，t，-CH2-)，3.67(3H，s，-OCH3)，4.53(2H，s，Ar-CH2-CO-)，7.87(2H，m，Ar-H)，7.74(2H，m，Ar-H).
实施例3
1L的三口瓶中，加入依照实施例2制备的5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸甲酯53g，7N盐酸530ml，加热回流，反应至水解完全。冷却，过滤。滤液用二氯甲烷提取，浓缩水相，得类白色固体。水-丙酮的混合溶剂中重结晶，得9.0g白色晶体，收率27％，mp：148.6-150.2℃。
1H-NMR(300M，D2O)：δ：2.52(2H，t，-CH2-)，2.71(2H，t，-CH2-)，3.94(2H，s，-CH2-).
Claims (5)
1.5-氨基酮戊酸及其衍生物的新的方法，该方法包括用式(I)的化合物
式中，R代表C1～C4的烷基经溴化后，不经纯化分离，直接经盖伯瑞尔反应，制备N-烷基邻苯二甲酰亚胺。纯化后，经水解反应制备高纯度的5-氨基酮戊酸及其衍生物。
2.权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物为乙酰丙酸。
3.权利要求2所述的方法，其中盖伯瑞尔反应的产物为5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸甲酯。
4.权利要求3的方法，其中5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸甲酯的纯化方法为重结晶。
5.权利要求3的方法，其中5-邻苯二甲酰亚胺乙酰丙酸甲酯水解后制备的产物为盐酸氨基乙酰丙酸。
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|---|---|---|---|---|
| CN101052617B (zh) * | 2004-11-03 | 2010-11-03 | 阿尔法合成有限公司 | 制备5-(二羧酰亚氨基)乙酰丙酸烷基酯和4-氧-戊烯酸烷基酯的方法 |
| CN102627573A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-08 | 山东大学 | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 |
| CN102649769A (zh) * | 2011-02-25 | 2012-08-29 | 上海泺安医药技术有限公司 | 一种盐酸氨基乙酰丙酸酯的制备新工艺 |
| CN101745102B (zh) * | 2008-12-16 | 2013-08-07 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 5-氨基酮戊酸及其衍生物的组合物及其用途 |
| CN104140376A (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-12 | 王俊科 | 一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法 |
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101052617B (zh) * | 2004-11-03 | 2010-11-03 | 阿尔法合成有限公司 | 制备5-(二羧酰亚氨基)乙酰丙酸烷基酯和4-氧-戊烯酸烷基酯的方法 |
| CN101745102B (zh) * | 2008-12-16 | 2013-08-07 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 5-氨基酮戊酸及其衍生物的组合物及其用途 |
| CN102649769A (zh) * | 2011-02-25 | 2012-08-29 | 上海泺安医药技术有限公司 | 一种盐酸氨基乙酰丙酸酯的制备新工艺 |
| CN102649769B (zh) * | 2011-02-25 | 2015-12-16 | 上海泺安医药技术有限公司 | 一种盐酸氨基乙酰丙酸酯的制备工艺 |
| CN102627573A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-08 | 山东大学 | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 |
| CN102627573B (zh) * | 2012-03-30 | 2013-09-25 | 山东大学 | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 |
| CN104140376A (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-12 | 王俊科 | 一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法 |
| WO2014180175A1 (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | 甘肃祁连食用菌工程技术研究中心 | 一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法 |
| CN104140376B (zh) * | 2013-05-10 | 2015-11-18 | 王俊科 | 一种合成5-氨基乙酰丙酸的方法 |
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