CN101052617B - 制备5-(二羧酰亚氨基)乙酰丙酸烷基酯和4-氧-戊烯酸烷基酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯的方法。该方法包括两个反应步骤，其中，所述两个反应步骤的第一步为乙酰丙酸烷基酯的溴化，以得到(3和5)-溴化乙酰丙酸烷基酯，以及所述两步反应的第二步为通过所述第一步中得到的(3和5)-溴化乙酰丙酸烷基酯与二羧酰亚胺阴离子反应，合成二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
Description
技术领域
本发明是关于制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸(dicarboxyimidolevulinic acid)的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(例如反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)的方法。
背景技术
最近，δ-氨基乙酰丙酸的衍生物(DALA)因为它们的生物学作用，已成为广范加强的调查和研究的课题。已经发现了δ-氨基乙酰丙酸(DALA)衍生物的新作用，例如抗癌作用、火害(pesticide)作用以及杀虫(insecticide)作用。由此使DALA的衍生物可以用于技术领域，例如作为抗癌剂、火害剂、杀虫剂以及植物生长因子。
反式-4-氧-2-戊烯酸酯也是具有很大化学价值的化合物，因此非常需要寻找到制备该化合物的简便、经济并节省时间的方法。反式-4-氧-2-戊烯酸酯为活泼烯酮，例如可以用于酮和相似化合物的共轭加成，如鲁宾逊增环反应(Robinson annelations)。
Neuberger，A.等人在J.Chem.Soc，1954，p.1820中记载了，采用水解，将δ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸(δ-phtalimidolevulinic acid)的酯通过除去邻苯二甲酸(phtalic acid)作为DALA的前体的用途。
Lopez，R.F.V.等人在Adv.Drug Delivery Reviews，56，p.77-94，2004中公开了例如将δ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸的酯用作PDT(光动力疗法)的敏化剂时，由于与DALA相比的相对稳定性，因此可以用于作为DALA的替代物。
Dabrowski Zbigniew等人，在″The synthesis and application of5-aminolevulinic acid derivatives in photodynamic therapy and photodiagnosis″，Acta poloniae pharmaceutica，vol.60，p.219 to 224，2003中记载了在光动力疗法和光诊断(photodiagnosis)中使用ALA-酯的方法，该方法中，5-溴乙酰内酸酯与邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)的反应得到了5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸酯。这种方法存在很多缺点：第一，该方法需要蒸馏将乙酰丙酸溴化获得的粗反应混合物。第二，该方法只是5-溴化乙酰丙酸酯与邻苯二甲酰亚胺反应，存在需要在非常低的温度下通过繁琐的提纯步骤提纯产物的缺点，该步骤成本高且耗费时间。所述提纯步骤还产生了含有溴化污染物的反应剩余物(根据该文章，所述溴化污染物构成所用粗原料的65％)。第三，根据该文章，所述反应步骤的结果是，没有得到反式-4-氧-2-戊烯酸酯，而该化合物具有重要经济和科学价值。
Katsumi等人在″Synthesis of5-[4，5-13C2]and5-[1，5-13C2]aminolevulinicacid″，Journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals，pages 569 to 576，2002中记载了邻苯二甲酰亚胺和溴[1，2-13C]乙酸乙酯的反应。该文章的目的与本发明的目的不同，即，本发明的目的是得到邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸或琥珀酰亚氨基乙酰丙酸以及反式-4-氧-2-戊烯酸酯。因此，该文章中实行的方法没有公开所述物质的组合获得。此外，在该方面所述文章包括C13标记ALA的六步制备方法，该制备方法与本发明完全不同，并且因此使用完全不同的物质。尽管所述制备方法的中间产物与根据本发明的最终产物之一相似。
公开现有技术状态的其他文献有，记载了制备氨基乙酰丙酸的US5907058，以及记载了与邻苯二甲酰亚胺的其他反应的两个文献CN 1056868和PL 104118。
因此，改进制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(反式-β-乙酰丙烯酸烷基酯)的方法会非常有利，特别需要超越现有技术的方法来增加收率、提高成本效率、提高时间效率并且简便，甚至如果二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(反式-β-乙酰丙烯酸烷基酯)能够在同一反应中制备，这样将更加有利，所述反应容易操作，比现有技术的方法更经济，并且比现有技术的方法更节省时间。此外，提供一种制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(反式-β-乙酰丙烯酸烷基酯)的方法，该方法可以省去现有技术中繁琐且成本高的蒸馏和提纯步骤并且不会得到溴化污染物，这将非常有益。
发明内容
因此，本发明优选寻求缓和、减轻或消除一个或多个上述鉴别的现有技术中的缺陷以及单独或任意组合的缺点，并通过根据所附专利权利要求书提供的方法至少解决上述问题。
根据本发明的一般方案为提供一种方法，该方法包括两步过程来制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯(例如反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)，其中所述两步过程的第一步为将乙酰丙酸烷基酯溴化，所述两步过程的第二步为从所述乙酰丙酸烷基酯溴化步骤得到的3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物，合成二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
根据本发明的一个方面，提供了一种比现有技术节省时间的方法。
根据本发明的另一个方面，提供了一种比现有技术简便的方法。
根据本发明的又一个方面，提供了一种比现有技术的收率更高的方法。
根据本发明的又一个方面，提供了一种可以在比现有技术更低的温度下进行的方法。
根据本发明的再一个方面，提供了一种比现有技术更经济的方法。
根据本发明的再一个方面，提供了一种方法，其中，同时获得δ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
根据本发明的又一个方面，提供了一种不包括繁琐且成本高的提纯步骤的方法。
为了满足这些目的，本发明提供了一种与现有技术的方法相比，节约时间、简便并且收率更高的方法，并比现有技术的方法更经济，还可同时提供二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯，在还省去获得溴化污染物的同时无需不必要的提纯步骤。
优选的实施方式存在于本申请的从属权利要求中。
附图说明
从下列对本发明实施方式的描述，参考所作附图，这些及其他方面、特征以及本发明能够达到的优点将得以阐明并显而易见，其中
图1为根据本发明的一个实施方式的反应。
具体实施方式
下列描述集中在可适用于制备方法的本发明的实施方式。然而，可以理解本发明并不限于本申请，还可以用于许多其他相似的方法。
根据本发明，所述方法通过两步进行：首先，将乙酰丙酸烷基酯溴化，然后，合成二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
当进行乙酰丙酸甲酯的溴化步骤时，修改了根据Hyun-Joon Ha等人的所述过程，即：反应时间从3.5小时减少到25分钟，同时溴化酯的收率增加到大约96％(在Hyun-Joon Ha等人中，所述收率为64％)。
在本发明的一个实施方式中，根据图1，将溶于600ml甲醇(分析纯99.8％)中的29.6g乙酰丙酸(0.25mol98％)加热回流。以下列方式向正在回流的乙酰丙酸溶液中在搅拌下滴加40g溴(12.86ml)。最初三滴需要约2分钟起始时间来反应(溴完全消失)。然后以溴消失的速率调整滴加。在加完全部量的溴(大约25分钟)以后再持续搅拌两分钟，直到溶液无色。
然后减压蒸馏(或蒸发)出溶剂直至反应混合物的体积达到75ml。在搅拌下向该溶液中加入约80ml体积的冰冷水。此后，小心加入浓缩的NaHCO3溶液至溶液达到中性。
所得产物为密度高于水的有机混合物，将该产物用25ml乙酸乙酯萃取，并分离下层(乙酸乙酯相)。然后将上层(水相)再用40ml乙酸乙酯萃取两次。然后排放岀合并的有机层(三次的乙酸乙酯相)(没必要干燥所述溶液，因为水分在蒸发过程中与溶剂一起除去(azotroped))，并减压蒸发溶剂。所得产物为3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物。将所述混合物(50.5g(96.6％)无色油状物质)足够干燥，使无需进一步处理就可以用于根据图1的合成步骤。
根据图1，通过在搅拌下，将20.9g的粗溴化产物(从乙酰丙酸甲酯的所述溴化步骤得到的3-溴化乙酰丙酸甲酯和5-溴化乙酰丙酸甲酯的混合物)滴加到在冰浴中冷却的干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的20g K-邻苯二甲酰亚胺的悬浮液中，开始了二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯的合成步骤。上述使用的邻苯二甲酰亚胺自然可以是任何种类的邻苯二甲酰亚胺，优选例如K-邻苯二甲酰亚胺、Na-邻苯二甲酰亚胺等的碱金属邻苯二甲酰亚胺，或例如三乙胺邻苯二甲酰亚胺、吡啶邻苯二甲酰亚胺等的叔胺邻苯二甲酰亚胺。加入的速率以反应温度不超过5℃的方式调整(该反应是放热的(exotermic))。在全部加入上述所得的粗溴化产物(大约15分钟)后，用5ml额外量的DMF洗涤。在冰浴冷却的过程中，再搅拌所得的淡粉红色悬浮液15至20分钟。此后，在有力搅拌1至2分钟下加入45ml冷却的(例如在0至10℃之间，如0至5℃)2N HCl溶液。
接着在分离步骤中加入250ml冷水(大约0至15℃，例如0至5℃)。得到白色沉淀，将该沉淀冷藏过夜。此后，过滤出所述沉淀，用冷水(大约0至15℃，例如0至5℃)洗涤两次。为后续的处理保留所合并的水溶液(滤液)。将所述过滤的产物与120ml甲苯研磨，然后再次过滤。将所述操作再重复两次，每次用40ml甲苯。
过滤出留下的白色不溶物质(邻苯二甲酰亚胺)，并通过减压蒸发甲苯溶剂，产生约15gδ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸甲酯结晶(熔点约92-93℃)。从20ml甲苯中重结晶产生13.8g(50.2％)几乎纯净的白色结晶产物(熔点96-97℃)(根据Neuberger等人，96-97℃)。
将上述所得滤液用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯产生在室温下凝固(溶点60.5至61℃(醚/聚乙烯))的油(6.2g)。所得化合物为反式-4-氧-2-戊烯酸甲酯(反式-β-乙酰丙烯酸甲酯)。
在此实施方式中，DMF用作溶剂。自然，可以使用任何溶于水的溶剂，例如甲醇、乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃等。
在本发明的其他实施方式中，所述乙酰丙酸甲酯上的甲基可以被任何其他合适的烷基取代，例如乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，但是本发明并不限于这些例子。
在本发明的其它实施方式中，使用除邻苯二甲酰亚胺外的其他二羧酰亚胺。所述二羧酰亚胺可以例如选自由琥珀酰亚胺、1，8-萘二甲酰亚胺、马来酰亚胺、乙内酰脲、联苯四酰环亚胺(diphenicimide)等组成的组中，但是本发明并不限于这些例子。在本发明这些实施方式中，所得的二羧酰亚氨基乙酰丙酸酯可以为1，8-萘二甲酰亚氨基乙酰丙酸酯、马来酰亚氨基乙酰丙酸酯、乙内酰脲乙酰丙酸酯或联苯四酰环亚氨基乙酰丙酸酯。
当结合其具体实施方式描述本发明时，可以理解它能进一步修改，并且此申请意在涵盖随本发明之后的任何变化、使用或适应，一般而言，本发明的原理以及包括脱离本发明的公开，当作对本发明适合的本领域内已知或惯用的实践范围内，并当作可以用于以上陈述的实质特征，并且当作落入本发明的范围内以及所附权利要求书的限制。
此外，虽然个别特征可能包括在不同权利要求中，但是这些特征可能被有利地结合，并且包括在不同权利要求中并不意味，特征的结合并不是可行的和/或不是有利的。另外单数的参数不排除多数。词语“第一”、“第二”等不排除多数。
Claims (11)
1.一种制备二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯的方法，其特征在于，
第一步，将乙酰丙酸烷基酯溴化，得到3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物，以及
第二步，通过将所述第一步中得到的3-溴化乙酰丙酸烷基酯和5-溴化乙酰丙酸烷基酯的混合物与二羧酰亚胺阴离子反应，合成二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯和反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述二羧酰亚胺为邻苯二甲酰亚胺、1，8-萘二甲酰亚胺、马来酰亚胺、乙内酰脲、联苯四酰环亚胺或琥珀酰亚胺，由此，所述合成的二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯为δ-邻苯二甲酰亚氨基乙酰丙酸的酯、1，8-萘二甲酰亚氨基乙酰丙酸的酯、马来酰亚氨基乙酰丙酸的酯、乙内酰脲乙酰丙酸的酯、联苯四酰环亚氨基乙酰丙酸的酯或琥珀酰亚氨基乙酰丙酸的酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述烷基为甲基或乙基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括第三步：将二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯与反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯分离。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，通过在水溶液中沉淀来进行所述分离。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在水中进行所述沉淀后，在沉淀中得到所述二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，在所述水溶液中得到所述反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，从所述水溶液中萃取所述反式-4-氧-2-戊烯酸烷基酯。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，采用乙酸乙酯进行所述萃取。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在所述萃取后，接着蒸发所述乙酸乙酯。
11.根据权利要求4所述的方法，其中，通过与甲苯研磨，然后蒸发所述甲苯，来提纯二羧酰亚氨基乙酰丙酸的酯。
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