CN117430653A - 一种氢化可的松醋酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种氢化可的松醋酸酯的制备方法，至少包括以下步骤：将含有11β,17α,21‑三羟基孕甾‑4‑烯‑9α‑溴‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯的原料在脱溴剂的作用下，进行脱溴反应，得到氢化可的松醋酸酯；所述脱溴剂为有机膦盐。本申请以有机膦盐作为脱溴剂进行氢化可的松醋酸酯的制备，避免了传统工艺中含铬化合物的使用，降低了工艺的环保成本，并且反应过程简单易操作，具有很好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本申请涉及一种氢化可的松醋酸酯的制备方法，属于医药制备领域。
背景技术
氢化可的松醋酸酯(11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21醋酸酯)，属于皮质激素类药物、是一种具有抗炎、抗过敏和免疫抑制作用的药物，常用于治疗多种炎症性和过敏性疾病。氢化可的松醋酸酯主要以局部应用的形式使用，通常作为眼药水或眼膏的成分，用于治疗眼部炎症、过敏性结膜炎等眼部疾病，能够减轻眼部炎症引起的红肿、疼痛和瘙痒等症状，具有较好的疗效。
皮质激素类药物制备的传统路线以薯蓣皂素为原料。由于薯蓣皂素提取的污染大、成本高，目前国内外都已改用植物甾醇为原料。氢化可的松醋酸酯的制备中，常采用11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯(化合物II)与脱溴试剂反应得到氢化可的松醋酸酯(化合物I)：
美国专利US5426198A公开了采用的含铬化合物作为脱溴试剂进行氢化可的松醋酸酯的制备，也是目前工业使用的方法。然而，由于含铬化合物的毒性高、对环境威胁很大，近年来国内外使用越来越受到限制。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种氢化可的松醋酸酯的制备方法，该方法在氢化可的松醋酸酯的制备过程中。
所述氢化可的松醋酸酯的制备方法，至少包括以下步骤：
将含有11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯的原料在脱溴剂的作用下，进行脱溴反应，得到氢化可的松醋酸酯；
所述脱溴剂的通式为：
其中，M为碱金属元素；
R1、R2相同或者不同，且各自独立选自碳原子数1-5的烷基、取代或为取代的碳原子数6-12的芳基、碳原子数5-6的环烷基。
可选地，所述M选自Li、Na、K中的任意一种。优选地，所述M为K。
可选地，所述芳基的取代基分别独立地选自碳原子数1-6的烷基。
可选地，所述R1、R2相同，且各自独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、苯基、环己烷基、环戊烷基；
优选地，所述R1、R2相同，且选自苯基或环戊烷基。
可选地，所述脱溴剂选自以下物质中的任意一种；
可选地，所述11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与所述脱溴剂的摩尔比为1:2～5。
优选地，所述11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与所述脱溴剂的摩尔比为1:2～2.5。
具体地，11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与所述脱溴剂的摩尔比可独立选自1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5，或者上述数值之间的任一比值。
可选地，所述脱溴反应的反应温度为20～100℃。
优选地，所述脱溴反应的反应温度为30～50℃。
具体地，所述脱溴反应的温度的下限可独立选自20℃、25℃、30℃、40℃、45℃，所述脱溴反应的温度的上限可独立选自50℃、60℃、80℃、90℃、100℃。
脱溴反应是否完成可以采用薄层色谱鉴定，在本申请中，具体反应时间为4～6h。
可选地，所述原料中还包括有机溶剂；
所述有机溶剂选自乙腈、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、醚类溶剂、氯代烃类溶剂、芳香烃类溶剂中的至少一种。
可选地，所述醚类溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、碳原子数1-5的醚中的至少一种；
所述氯代烃类溶剂为碳原子数1-3的氯代烷烃；
所述芳香烃类溶剂选自苯或甲苯。
具体地，碳原子数1-5的醚可以为甲醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等。
碳原子数1-3的氯代烷烃可以为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1,1-三氯乙烷等。
可选地，所述原料中，11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:5～50。
优选地，11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:8～20。
可选地，所述方法还包括对所述氢化可的松醋酸酯进行纯化。
所述纯化过程包括：对所述氢化可的松醋酸酯进行萃取分离，取有机相，洗涤、过滤、干燥后，得到纯化的所述氢化可的松醋酸酯。
具体地，将所述氢化可的松醋酸酯加入二氯甲烷溶解后，加入水，并用10wt％的稀硫酸调节pH至中性，静置分相；取有机层，干燥；然后加入甲醇洗涤、过滤、干燥，得到纯化的所述氢化可的松醋酸酯。
纯化过程中各溶剂的用量的选择，本领域技术人员可根据实际情况进行确定。本申请具体实施过程中，二氯甲烷与水的体积比为1:1，二氯甲烷的加入量以所述氢化可的松醋酸酯溶清为准；甲醇洗涤过程中，控制体系温度在-15℃～-5℃(优选-10℃)。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的氢化可的松醋酸酯的制备方法，以有机膦盐作为脱溴剂进行氢化可的松醋酸酯的制备，避免了传统工艺中含铬化合物的使用，降低了工艺的环保成本，并且反应过程简单易操作，具有很好的工业化应用前景。
2)采用本申请所提供的方法制备氢化可的松醋酸酯，收率可达90％以上，且纯度达到99.5％。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
在本申请中，基团的碳原子数，指的是所有碳原子数。
在本申请中，烷基可以包括直链烷基或支链烷基。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本申请中，芳基指的是衍生自芳香碳环的任选官能团或取代基。芳基可以是单环芳基(例如苯基)或多环芳基，换言之，芳基可以是单环芳基、稠环芳基、通过碳碳键共轭连接的两个或者更多个单环芳基、通过碳碳键共轭连接的单环芳基和稠环芳基、通过碳碳键共轭连接的两个或者更多个稠环芳基。即，除非另有说明，通过碳碳键共轭连接的两个或者更多个芳香基团也可以视为本申请的芳基。其中，稠环芳基例如可以包括双环稠合芳基(例如萘基)等。芳基中不含有B、N、O、S、P、Se和Si等杂原子。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买得到。
其中，化合物11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯购自西安国康瑞金制药有限公司。
本申请中脱溴剂按照文献Chemische Berichte Volume92,Issue5,1959,Pages1118-1126,公开的方法制备。
本申请一种氢化可的松醋酸酯的制备方法，将11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯(化合物II)与有机膦盐反应，脱溴得到氢化可的松醋酸酯(化合物I)，反应式如下：
其中，有机膦盐的通式为：
其中，R1、R2相同或者不同，且各自独立选自碳原子数1-5的烷基、取代或为取代的碳原子数6-12的芳基、碳原子数1-5的烷氧基。
进一步地，碳原子数1-5的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基；
芳基的取代基选自碳原子数1-6的烷基中的任意一种；取代或为取代的碳原子数6-12的芳基选自苯基、联苯基、萘基、苯甲基。
碳原子数1-5的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、正丁基氧基。
优选地，R1、R2相同，且各自独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、苯基、环己烷基、环戊烷基。
具体步骤为：
步骤1、按照质量体积比1:5～50g/ml将化合物II加入有机溶剂中，搅拌溶解后，加入控制反应温度为20～100℃，按照化合物II与有机膦盐的摩尔比为1:2～5，加入有机膦盐，进行脱溴反应，反应时间为4～6h，得到产品粗品。
步骤2、对产品粗品进行萃取分离，对有机相进行洗涤、过滤、干燥，得到，纯化产品。
实施例1
所采用的有机膦盐为
三口瓶中依次加入化合物Ⅱ2.4g，有机膦盐2.5g，二甲基亚砜20ml，在50℃反应4h，薄层色谱监控反应完成后，在体系中加入100ml水，并用10wt％的稀硫酸调节pH为6.5，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次加入的二氯甲烷的量为100ml，合并有机相；
对上述有机相用100ml水洗一次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干；然后再加入5ml甲醇，搅拌2h，冷却到-10℃，过滤，干燥，得到产品1.9g。收率95％，HPLC纯度99.5％。
实施例2
所采用的有机膦盐为
三口瓶中依次加入化合物Ⅱ2.4克，有机膦盐2.2克，二甲基亚砜20ml，40℃反应6h，薄层色谱监控反应完成后，在体系中加入100ml水，并用10wt％的稀硫酸调节pH为6.0，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次加入的二氯甲烷的量为100ml，合并有机相；
对上述有机相用100ml水洗一次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干；然后再加入5ml甲醇，搅拌2h，冷却到-10℃，过滤，干燥，得到产品1.7g。收率85％，HPLC纯度99.2％。
实施例3
所采用的有机膦盐为
三口瓶中依次加入化合物Ⅱ2.4g，有机膦盐2.0g，二甲基亚砜20ml，40℃反应6h，薄层色谱监控反应完成后，在体系中加入100ml水，并用10wt％的稀硫酸调节pH 7.0，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次加入的二氯甲烷的量为100ml，合并有机相；
对上述有机相用100ml水洗一次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干；然后再加入5ml甲醇，搅拌2h，冷却到-10℃，过滤，干燥，得到产品1.7g。收率85％，HPLC纯度99.0％。
实施例4
所采用的有机膦盐为
三口瓶中依次加入化合物Ⅱ2.4克，有机膦盐2.5克，二甲基亚砜25ml，30℃反应5.5h，薄层色谱监控反应完成后，在体系中加入100ml水，并用10wt％的稀硫酸调节pH为6.8，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次加入的二氯甲烷的量为100ml，合并有机相；
对上述有机相用100ml水洗一次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干；然后再加入5ml甲醇，搅拌2h，冷却到-10℃，过滤，干燥，得到产品1.2g。收率60％，HPLC纯度98.5％。
实施例5
所采用的有机膦盐为
三口瓶中依次加入化合物Ⅱ2.4克，有机膦盐2.3克，二甲基亚砜100ml，70℃反应4h，薄层色谱监控反应完成后，在体系中加入100ml水，并用10wt％的稀硫酸调节pH为6.4，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次加入的二氯甲烷的量为100ml，合并有机相；
对上述有机相用100ml水洗一次后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干；然后再加入5ml甲醇，搅拌2h，冷却到-10℃，过滤，干燥，得到产品1.1g。收率55％，HPLC纯度95.0％。
实施例6-7
本实施例的产品的制备过程与实施例1基本相同，不同之处在与有机膦盐的R1、R2基团。
| 实施例 | R1、R2基团 | 产品产量g | 收率％ | HPLC纯度％ |
| 实施例6 | 正丁基 | 1.25克 | 62％ | 98.5％ |
| 实施例7 | 甲苯 | 1.8克 | 90％ | 99.2％ |
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (9)
1.一种氢化可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
将含有11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯的原料在脱溴剂的作用下，进行脱溴反应，得到氢化可的松醋酸酯；
所述脱溴剂的通式为：
其中，M为碱金属元素；
R1、R2相同或者不同，且各自独立选自碳原子数1-5的烷基、取代或为取代的碳原子数6-12的芳基、碳原子数5-6的环烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基的取代基分别独立地选自碳原子数1-6的烷基；
所述M选自Li、Na、K中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1、R2相同，且各自独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、苯基、环己烷基、环戊烷基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与所述脱溴剂的摩尔比为1:2～5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱溴反应的反应温度为20～100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料中还包括有机溶剂；
所述有机溶剂选自乙腈、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、醚类溶剂、氯代烃类溶剂、芳香烃类溶剂中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、碳原子数1-5的醚中的至少一种；
所述氯代烃类溶剂为碳原子数1-3的氯代烷烃；
所述芳香烃类溶剂选自苯或甲苯。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述原料中，11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-9α-溴-3,20-二酮-21-醋酸酯与有机溶剂的质量体积比为1:5～50。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括对所述氢化可的松醋酸酯进行纯化。
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