SU297186A1 - Способ получения стероидных производных замещенных в положении ii - Google Patents
Способ получения стероидных производных замещенных в положении iiInfo
- Publication number
- SU297186A1 SU297186A1 SU1109209A SU1109209A SU297186A1 SU 297186 A1 SU297186 A1 SU 297186A1 SU 1109209 A SU1109209 A SU 1109209A SU 1109209 A SU1109209 A SU 1109209A SU 297186 A1 SU297186 A1 SU 297186A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- beta
- alpha
- water
- methyl
- ethinyl
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- PWBQRCXCXXGUGY-AJOXZCOLSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-3-methylsulfanylpropyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxop Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PWBQRCXCXXGUGY-AJOXZCOLSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- -1 mercaptan Chemical compound 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HWCYISVQOIISSU-HULBTWJISA-N C([C@@H]12)CCCC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 HWCYISVQOIISSU-HULBTWJISA-N 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N Butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N Ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N Propanethiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N estratriene group Chemical group C[C@@]12C=CC=C1C1=CCC3CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2 BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M hydroperoxide group Chemical group [O-]O MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 101700022658 mlc-1 Proteins 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к области получени новых 1 Ьзамещенных Д -э-З-кетостероидов общей формулы гДе R представл ет собой алкокси, аралкилОКСИ- , ТИО-, алкилтио- или азидогруппу, X - замещенный или незамещенный остаток кольца А, X - замещенный или незамещенный остаток колец В, С и D стероидной молекулы . Полученные соединени обладают эндокринным и метаболическим действием и могут найти применение в фармацевтической промышленности . Предлагаемый способ состоит в том, что соответствующее 11 р-гидроксильное производное подвергают взаимодействию со спиртом, меркаптаном, сероводородом или азидом щелочного металла в присутствии сильной органической или неорганической кислоты (кроме сол ной, вызывающей ароматизацию кольца А) в среде подход щего органического растворител . Пример 1. Получение 11-метилового эфира 17-альфа-этинил-Д -- -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. 5 г 17-альфа-этинил-А49-эстрадиендиол-11бета , 17-бета-она-З внос т в 250 мл хлористого метилена, содержащего 3%о метанола, затем при энергичном перемешивании внос т 1 мл 65%-ной хлорной кислоты, продолл ают несколько минут перемешивать и затем выливают в смесь воды со льдом. Декантируют, органическую фазу промывают водой, отфильтровывают и сушат под вакуумом . Остаток хроматографируют на силикагеле. Полученный продукт подвергают очистке путем растворени в хлористом метилене, обработки активированным углем, фильтрации и выпарки досу.са. Осадок перекристаллизовывают из эфира и получа от досуха. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают 2,6 г 11-метилового эфира 17-альфа-этинилД4 ,9-диендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл. 162-163°С/а/| -93,5°. (,1% метанола ). УФ спектр в этаноле: .макс 210 ММК 1 % 167
Хмако 293 ммк 1 %
628. 1 см
Анализ: С21Н2бОз 326,42. Вычислено: С 77,27%; Н 8,03%. Найдено: С 77,3%; Н 8,0%.
Продукт имеет вид игольчатых стойких кристаллов , нерастворимых в воде и растворимых в большинстве общеупотребительных органических растворителей.
При замещении в приведенном способе хлористого метилена на циклогексан, бензол, эфир, четыреххлористый углерод или хлороформ получают идентичный продукт с аналогичным выходом.
Указанное соединение в литературе не описано .
Пример 2. Получение И-этилового эфира 17-альфа-этинил-А 9-эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З.
Раствор ют 1 г 17-альфа-этинил-А49-эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З в 50 мл хлороформа , содержащего 1 % этанола, затем вливают 0,2 мл 65%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь перемешивают несколько минут при комнатной температуре.
РеакционнуЕО смесь выливают в смесь воды со льдом, органическую фазу декантируют, водную фазу экстрагируют хлороформом, объедин ют органические растворы, промывают водой, выпаривают досуха.
Осадок (остаток) очищают хроматографией на силикагеле.
Затем осадок перекристаллизовывают из гор чего этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют, упаривают до небольшого объема и оставл ют кристаллизоватьс .
После отжима и сушки получают 343 мг 11-этилового эфира П-альфа-этинил-Д -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З. Т. пл. 100-110°С.
Полученное соединение имеет вид бесцветных палочек, не растворимо в воде, раствор етс в этаноле и хлороформе.
Анализ: СзгНгзОз 340,44.
Вычислено: С 77,61%; Н 8,29%.
Найдено: С 77,4%; Н 8,3%.
Указанное соединение в литературе не описано .
Пример 3. Получение 11 -изопропилового эфира 17-альфа-этинил-А ®-эстрадиендиол-11бета , 17-бета-она-З.
Раствор ют 3 г 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З в 150 жл чистого хлористого метилена, не содержащего метанола, добавл ют 1,8 мл изопропилового спирта, затем 0,8 мл 50%-ной серной кислоты, перемешивают в течение 5 мин, затем выливают смесь воды со льдом и выдел ют образующийс продукт по описанному способу. Получают 1,8 г 11-изопропилового эфира 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11бета , 17-бета-она-З.
Пример 4. Получение И-бензйловОгО эфира 17-альфа-этннил-А -эстрадиендиол-11бета- 17-бета-она-З.
Суснендируют 100 мг 17-альфа-этинил-А эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З Ь мл четыреххлористого углерода, содержащего 0,07 бензилового спирта. Затем добавл ют 0,02 мл 65%-ной хлорной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 мин и выливают в смесь воды со льдом. Продукт выдел ют по описанному в примере 1 способу и получают 44 мг И-бензилового эфира 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11бета , 17-бета-она-З. Т. пл. 169-170°С. Пример 5. Получение 11-метилового эфира-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З.
Раствор ют 0,5 г А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 25 мл хлористого метилена, содержащего 2% метанола, затем приливают 0,1 мл 65%-ной хлорной кислоты и перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, упаривают досуха под вакуумом и осадок перекристаллизовывают из этилового эфира.
Получают 0,333 г И-метилового эфира Л эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-опа-З. Т. пл. 145°С.
Продукт представл ет собой бесцветные
игольчатые кристаллы, нерастворим в воде,
разбавленных кислотах и щелочах, растворим
в больщинстве обычных органических растворителей .
Аналогичным образом, исход из 17-метилА -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З, получают 11-метиловый эфир 17-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З. Аналогичным образом из А -эстрадиендиоЛ -11-бета, 17-бета-она-З получают 11-этиловый эфир А -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З. Т. пл. 128°С.
Пример 6. Получение 11-метилового эфира А -эстрадиенол-И-бета-диона-З..
Раствор ют при комнатной температуре 0,5 г А -эстрадиенол-11-бета-диона-3,17 в 25 мл хлористого метилена, содержащего 2% метанола, затем приливают 5 г паратолуолсульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, упаривают досуха под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира.
Получают 0,46 г 11-метилового эфира А эстрадиенол-11-бета-диона-3 ,17. Т. пл. 140°С. Продукт имеет форму призм, не растворим в воде, разбавленных растворах кислот и щелочей , растворим в большинстве обычных органических растворителей. Соединение в литературе не описано. Аналогичным образом перевод т А -эстрадиенол-11-бета-дион-3 ,17 под действием хлористого метилена, содержащего 2% этанола, в присутствии ге-толуолсульфоновой кислоты в 11-этиловый эфир А -эстрадиенол-11-бета-диона-3 ,17.
Соединение в литературе не описано. Пример 7. Получение 17-альфа-этинилА -эстрадиенол-17-бета - метил-тио-11-бетаона-3 .
Раствор ют 10 г 17-альфа-этинил-Д -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З в 800 мл хлористого метилена, содержащего 10 мл метилмеркаптана . Добавл ют 5 мл 32%-ной хлорной кислоты. Перемешивают несколько минуг при комнатной температуре и приливают равный объем воды. Отдел ют органическую фазу , промывают водой, упаривают досуха под вакуумом.
Очищают хроматографически на силикагеле и получают 1,2 г соединени , которое перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Т. пл. 136°С.
Анализ: C2iH26O2S 342,48.
Вычислено: С 73,64%; Н 7,65%; S 9,36%.
Найдено: С 73,5%; Н 7,6%; S 9,1%.
Аналогичным образом, исход из 17-бензилового эфира Л -эстрадиендиол-11-бета, 17-бета-она-З; 17-альфа-хлорэтинил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З; 17-альфа-метил-А -эстрадиендиол-l 1-бета, 17-бета-она-З; 17-альфа-этил-А -эстрадиендиол-11 - бета, 17бета-она-З , получают соответствующие производные 11-бета-метокси, 11-бета-этокси, 11-бета-изопропилокси , 11-бета-бензилокси, 11-бетаметил-меркапто и т. д.
Полученные соединени вл ютс новыми.
Пример 8. Получение 17-альфа-этинилд4 ,9.эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-она-3.
Раствор ют 3 г 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-И-бета , 17-бета-она-З в 30 мл хлористого метилена, содержащего 1,5 г сероводорода на 100 мл раствора. Добавл ют 1,5 мл 65%-ной хлорной кислоты и перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре. Затем раствор промывают водой, сушат и фильтруют. Довод т досуха.
Пеочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 0,600 г продукта, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Т. пл. 190°С/а/|5 + 184,5° (С 0,5% диоксана).
Анализ: C2oH24O2S 328,45.
Вычислено: С 73,12%; Н 7,37%.
Найдено: С 73,20%; Н 7,4%.
Пример 9. Получение 11-бутилтиоэфира 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол - 11-бета, 17-бета-она-З.
Раствор ют 500 мг 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-И-бета , 17-бета-она-З в 50 мл хлористого метилена. Добавл ют 1,6 мл н-бутилмеркаптана , затем 0,25 мл 32%-ной хлорной кислоты. Перемешивают в течение 2 мин при комнатной температуре. Затем декантируют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натри , отфильтровывают и высушивают под вакуумом.
Сухой остаток весом 667 мл очищают хро матографией на силикагеле. Перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают 210 мг продукта. Т. пл. 140°С. Аналогичным образом из 17-альфа-этинилА -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З получают 11-т/ ег-бутиловый эфир 17-альфа-этинил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З. Т. пл. около 100°С.
УФ спектр в этаноле:
Ямакс 231-232 ммк 1 % jg
1 см 302 ммк Е 1
412.
1 см
Пример 10. Получение 11-метилового эфира 17 - альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З. Раствор ют 760 мг 17-альфа-этипил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бетаона-З в 38 мл хлористого метилена, содержащего 0,5% метанола и 0,16 мл 32%-ной хлорной кислоты, перемещивают в течение 7 мин, добавл ют смесь воды со льдом и подщелачивают триэтиламином. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, сушат, фильтруют и упаривают досуха. Хроматографируют на силикате магни , затем перекристаллизовывают из гор чего этилацетата и охлаждают. Получают 520 мг 11-метилового эфира 17-альфа-этинил7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17бета-она-З . Т. пл. 196°С. Анализ: С22Н950з 340,44.
Вычислено: С 77,61%; Н 8,29%. Найдено: С 77,9%; Н 8,0%. Инфракрасный спектр в хлороформе. Наличие ОН при 3590 Наличие С СН при 3300 сж-1
Наличие сопр женной кетонной св зи.
УФ спектр в этаноле: .макс 212 ммк 1 % 147 1 см
Ямакс 250 ММК 1 % 139 1 см
Ямакс 297-298 Л1МК 1 % 574 1 см
50
Соединение в литературе не описано. Аналогичным образом, заменив метанол этанолом или изопропанолом, получают 11-этиловый эфир или 11-изопропиловый эфир 17-альфа - этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З. Полученные соединени вл ютс новыми. Пример 11. Получение 11-бета-азидо-17альфа-этинил-А -эстрадиенол-17-бета - она-3. Раствор ют 2 г 17-альфа-этипил-А -эстрадиенол-11-бета , 17-бета-она-З в 100 мл чистого хлористого метилена при комнатной температуре . Затем в атмосфере азота внос т 2 г азида натри , перемешивают в течение 1 мин, добавл ют 2 мл 65%-ной хлорной кислоты
перемешивают 3 мин. Затем реакционную смесь выливают в 200 см смеси воды со льдом, органическую фазу .промывают водой, водным раствором бикарбоната натри и упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в 10 мл эфира, фильтруют, осадок на фильтре промывают эфиром. Собирают 1,40 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикате магни . Получают 11-бета-азидо-17-альфа-этинил-А -эстрадиенол-17-бета-он-З . Т. пл. 152° С.
Анализ: С22Н2з02Ыз 337,40.
Вычислено: С 71,19%; Н 6,87%; N 12,45%.
Найдено: С 71,1%; Н 7,0%; N 12,4%.
Инфракрасный спектр в хлороформе.
Наличие NS при 2090 .
Наличие С О при 1660 см.
Наличие С С при 1612 см
Наличие ОН при 3590 см.
Наличие С С при 3300 см
УФ спектр в этаноле: Ямакс при 214 ммк Е I % 151
1 см Инфлекси при 228 жл1/с 1% i4i
1 см Ямакс при 292-293 ммк Е 1 % Sl
1 СЛ1
Соединение в литературе не описано.
Пример 12. Получение 11-бензилового эфира 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З.
В 250 мл четыреххлористого углерода внос т 5 г 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-Д эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З, приготовленного по методу, описанному в примере 10, и 5,2 мл бензилового спирта. Внос т 2 мл 32%-ной хлорной кислоты и полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут. Затем разбавл ют водой, органическую фазу декантируют, затем промывают водой, сущат над сульфатом натри и упаривают досуха . Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле и получают 11-бензиловый эфир 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З.
Соединение в литературе не описано.
Получение 17-альфа-этинил-7-альфа-метилд4 ,9.эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-она-3.
В 40 мл хлористого метилена, содержащего 0,60 г сероводорода, внос т 4 г 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиендиол - 11-бета , 17-бета-она-З, приготовленного по методу, описанному в примере 10, добавл ют 2 мл 65%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Разбавл ют водой, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат и упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А - эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-он-3 .
Соединение в литературе не описано. Пример 14. 11-метиловый эфир 17-альфаэтинил-7-альфа-метил-А -эстрадиенол - 17-бета-тиол-11-бета-он-3 .
В 400 мл хлористого метилена, содержащего 5 мл метилмеркаптана, внос т 5 г 17-альфаэтинил-7-альфа - метил-А -эстрадиендиол-11бета , 17-бета-она-З, приготовленного по описанному в примере 10 методу, добавл ют
2,5 мл 32%-ной хлорной кислоты, перемешивают несколько минут при комнатной температуре , разбавл ют водой, органическую фазу декантируют, промывают водой, сущат и упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле , получают 11-метиловый эфир 17-альфа - этинил-7-альфа - метил - А -эстрадиенол-17-бета-тиол-11 -бета-он-3. Соединение в литературе не описано.
Аналогичным образом, замен метилмеркаптан на этилмеркаптан, пропилмеркаптан или бутилмеркаптан, получают И-этиловый эфир, 11-пропиловь1Й эфир или 11-бутиловый эфир 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиенол-17-бета-тиол-11-бета-она-З .
Указанные соединени в литературе не описаны .
Пример 15. Получение 11-метилового эфира 17-альфа-этинил-13-бета-этил-А -гонадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З.
Раствор ют 0,5 г 17-альфа-этинил-13-бетаэтил-А -гона диендиол-11-бета, 17-бета-она-З в 25 мл хлористого метилена, содержащего 0,15% метанола, затем добавл ют 0,1 мл
65%-ной хлорной кислоты. Перемещивают в течение нескольких минут при комнатной температуре . Раствор промывают водой до нейтральной реакции, затем упаривают под вакуумом досуха. Остаток хроматографируют на
силикагеле и элюируют смесью бензола с этилацетатом. Продукт очищают перекристаллизацией из эфира. Получают 0,2 г 11-метилового эфира 17-альфа-этинил-13-бета-этилА -гонадиендиол-11-бета , 17-бета-она-З. Т. пл.
164°С (а)|° ±2,5° (,58% метанола).
УФ спектр в этаноле:
Ямакс 231 ммк 1% 1
137.
1 см
Ямакс 295 ммк Е % 5УЗ 1 см
Анализ: С22Н28Оз 340,44. Вычислено: С 77,60%; Н 8,29%. Найдено: С 77,5%; Н 8,6 %.
Продукт растворим в спиртах, ацетоне, бензоле и хлороформе.
Получение 17-альфа-этинил-7-альфаметилА -эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-она-7. Стади А. Получение 3,3-диметилкетал 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А (-эстрадиенол-17-бета-она-З .
При температуре -50°С в 105 мл аммиака
ют поток ацетилена в течение 30 мин. Осадок разбавл ют 28 мл эфира, добавл ют еще 28 мл эфира и 7 г 3,3-диметилкетал , 7-альфа-метил-А (°)()-эстрадиеи-она-17, поддержива температуру -50°С при перемешивании и пропускании инертного газа, затем продолжают перемешивать в течение еще 4 час при -40°С под потоком ацетилена. Затем внос т 3,5 г хлористого аммони , довод т температуру до 0°С и отгон ют аммиак. Добавл ют 30 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывной воды, сушат, фильтруют, выпаривают досуха. Собирают 7,7 г неочищенного этинильного производного , которое очищают хроматографией на силикате магни , и перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 5,2 г 3,3диметилкетал 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А (°) (1-эстрадиенола-17-бета-она-3 (выход 69%) в виде твердого бесцветного вещества , растворимого в обычных органических растворител х, не растворимого в воде и водных разбавленных кислотах и щелочах. Т. пл. около 130°С.
Инфракрасный спектр.
Отсутствие .
Присутствие ОН при 3590 .
Присутствие С С при 3300 см.
Наличие двух св зей типа (сопр женной ) при 1643 см и см.
Соединение в литературе не описано.
Получение 3,3-диметилкетал 7-альфа-метил-Д ° )(-эcтpaдиeнoнa-17, исходного продукта этой стадии, описано в за вке этих же авторов на «Способ получени повых эстратриеновых производных, замещенных в положении 7 (№ 1031).
Стади В. Получение 17-альфа-этинила-7альфа - метила-Д((1 -эстрадиенола-17-бетаона-3 .
Суспендируют 6,1 г 3,3-диметилкетал 17альфа-этинил-7 - альфа - метил-А(°(-эстрадиенол-17-бета-она-З в 30 мл уксусной кислоты , содержащей 5% воды, и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре в атмосфере инертного газа, затем добавл ют 15 мл воды и перемешивают 15 мин. Медленно приливают (при комнатной температуре и в атмосфере инертного газа) 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри со льдом в течение 30 мин, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции промывной воды и сушат под вакуумом. Получают 5.2 г 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А5(1)(-эстрадиенол-17бета-она-3 , плав щегос при 226°С. Соединение имеет форму игольчатых бесцветных кристаллов , растворимых в обычных органических растворител х и не раствор ющихс в воде и разбавленных водных растворах кислот и щелочей.
УФ спектр в этаноле:
Инфл. при 237 ммк Е 1 % 610
1 см
Л:.т5кс при 241-242 .МЖК 1% 530
1 см
Инфл. при 250 ммк Е I % 440 1 см
Инфл. при 290 ммк Е 1 % 497 см
Этот спектр характерен дл диенового гетероцикла .
Инфракрасный спектр в хлороформе. Наличие ОН при 3590 см.
Наличие С СН при 3300 слг. Наличие кето-группы (не сопр женной). Соединение в литературе не описано. Стади С. Получение 17-альфа-этинил-7альфа-метил-А -эстрадиенол-17-бета-она-З .
Суспендируют 1,2 г 17-альфа-этинил-7-альфа-метил-А -эстрадиенол-П-бета-она-З а 30 мл этанола, содержащего 1% триэтиламина . В течение 24 час пропускают струю кислорода при комнатной температуре. Выпаривают досуха и получают 1,87 г производного 11-гидроперекиси, которое используют в дальнейшем синтезе.
Восстановление.
Полученное производное с гидроперекисью в положении 11 внос т в 6,5 мл этанола, добавл ют 0,65 мл триэтилфосфита, перемешивают в течение 1 час при обратном холодильнике . Довод т температуру до комнатной и добавл ют 1,3 мл перекиси водорода (ПО объемов) и 1,3 мл дистиллированной воды , перемешивают в течение часа и добавл ют 35 мл воды. Экстрагируют хлористым метиленом , органическую фазу промывают водои , сушат над сульфатом натри , выпаривают досуха. Остаток (осадок) замешивают с гор чим изопропиловым эфиром, охлаждают, фильтруют, осадок отн имают, промывают водой п сушат. Получают 0,79 г 17-альфа-этинил-7-альфа - метил-А ®-эстрадиендиол-11-бета , 17-бета-диона-З в виде твердого вещества, малорастворимого в обычных органических растворител х, растворимого в воде и разбавленных водных растворах кислот и щелочей, плав щегос при 195°С.
Предмет изобретени
Способ получени стероидных производных. замещенных в положении 11, общей формулы
гт
.
60.
где R представл ет собой алкокси, аралкилОКСИ- , ТИО-, алкилтио-, аралкилтио- или азидо11 остаток кольца А; X - замещенный или незамещенный остаток колец В, С и D стероидной молекулы, отличающийс тем, что соответствующее 11-оксипроизводное подвергают 12 взаимодействию со спиртом или меркаптаном, или сероводородом, или азидом щелочного металла в присутствии сильной кислоты в среде органического растворител .
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU297186A1 true SU297186A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
| EP0100874A2 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| Antonucci et al. | Δ5, 7-Steroids. XIII. Steroidal Cyclic Ketals. II1, 2 the Preparation of Δ4, 7-Pregnadiene-3, 20-Dione and Δ4, 7-Pregnadiene-21-Ol-3, 20-Dione-Acetate | |
| SU297186A1 (ru) | Способ получения стероидных производных замещенных в положении ii | |
| IL290973B1 (en) | An industrial process for the preparation of estradiol with a high degree of purity | |
| JPH075629B2 (ja) | 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物 | |
| JP7308811B2 (ja) | ステロイド系誘導体ｆｘｒアゴニストの製造方法 | |
| US2646434A (en) | Method of preparing delta4-pregnenes | |
| Riegel et al. | Introduction of the 3-Keto-▵ 4-conjugated System in the Desoxycholic Acid Series | |
| CS231197B2 (en) | Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone | |
| US3109016A (en) | Ozonolysis process and intermediates in the manufacture of 17-oxygenated 2-oxa-5alpha-androstan-3-ones | |
| US3472885A (en) | Novel process for preparation of optically active keto steroids | |
| US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins | |
| US2954374A (en) | Novel steroid intermediates | |
| EP0164298A2 (de) | Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide | |
| US3068243A (en) | 2-keto-delta3, (5) a-norcortisones | |
| US3000914A (en) | 3beta-alkanoyloxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-ones | |
| JPS5826359B2 (ja) | ゴナトリエンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| JPH0411557B2 (ru) | ||
| SE435626B (sv) | Anti-inflammatorisk steroid | |
| SU1055334A3 (ru) | Способ получени стероидных /16 @ ,17 @ /-циклогексен-21-карбоновых кислот или их эфиров | |
| SU399138A1 (ru) | Способ получения 17-азастероидов | |
| US4162364A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| US2931806A (en) | dl-delta5-3-ethylenedioxy-11-keto-20-cyano pregnenes | |
| JP2631472B2 (ja) | ブラシノステロイド誘導体及びその製造法 |