SE528435C2 - Tillverkningsprocess av estrar av delta-ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4-oxo-2-pentenoater - Google Patents

Description

25 30 ftalimidolevulinsyra som ett substitut för DALA, på grund av den relativa stabiliteten i jämförelse med DALAI t~eX- när denna används som en PDT (fotodynamisk terapi) sensibiliserare.

Således skullen en förbättrad metod för tillverkningen av estrar av Ö-ftalimidolevulin, eller succinimidolevulinsyra och trans-4-oxo-pentenoater (trênS' ß-acetylakrylat) vara fördelaktig, och speciellt efterfrågad för att möjliggöra ökat utbyte, kostnadseffektivitet, tidseffektivitet och lätthet i jämförelse med processerna enligt tidigare känd teknik, och det skulle vara ännu mer fördelaktigt om estrar av ö- ftalimidolevulinsyra och trans-4~oxo-2-pentenoat kunde tillverkas i samma reaktion, där nämnda reaktion är lätt manövrerbar, mer ekonomisk än processerna enligt tidigare känd teknik, och som är tidssparande i jämförelse med processerna enligt tidigare känd teknik.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Således försöker föreliggande uppfinning minska, lindra eller eliminera en eller flera av de ovan identifierade bristerna i tidigare känd teknik, eller nackdelarna för sig själv i eller i vilken kombination som helst, och löser åtminstone de ovan nämnda problemen genom att tillhandahålla en metod enligt de bifogade patentkraven.

Den allmänna lösningen enligt föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en metod, innefattande en tvåstegsprocess för att tillverka estrar av ö- ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4- oxo-2-pentenoater, varvid det första steget av nämnda tvâ 10 15 20 25 30 stegsprocess är brominering av levulinatestrar, och det andra steget av nämnda tvàstegsprocess är syntesen av estrar av ö-ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4-oxo~2-pentenoater från blandningen av 3- bromlevulinat och 5-bromlevulinat, som erhållits från nämnda bromineringssteg av levulinatestrar.

Enligt en aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod som är tidssparande i jämförelse med processerna enligt tidigare känd teknik.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod som är lättutförlig i jämförelse med processerna enligt tidigare känd teknik.

Enligt ytterligare en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod som tillhandahåller ett totalt högre utbyte än processerna enligt tidigare känd teknik.

Enligt ytterligare en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod som är mer kostnadseffektiv än processerna enligt tidigare känd teknik.

Enligt ytterligare en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod, vari både estrar av ö- ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans~4- oxo-2-pentenoater erhålls samtidigt.

Enligt ytterligare en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod som är mer miljömässigt föredragen än processerna enligt tidigare känd teknik.

För att uppfylla dessa syften tillhandahåller föreliggande uppfinning en metod som är tidssparande, lättutförlig och tillhandahåller ett högre utbyte i jämförelse med processerna enligt tidigare känd teknik, och är mer ekonomisk och mer miljömässigt föredragen än processerna enligt tidigare känd teknik, och som 10 15 20 25 30 "l NJ CO 435 tillhandahåller både estrar av ö-ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4-oxo-2-pentenoater.

Föredragna utföringsformer framgår av de beroende kraven enligt föreliggande ansökan.

DETALJERAD BESKRIVNING AV FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMER Följande beskrivning fokuserar på en utföringsform av föreliggande uppfinning som är applicerbar på en tillverkningsprocess. Det är dock underförstått att uppfinningen inte är begränsad till denna tillämpning utan även kan appliceras på många andra liknande processer.

Processen enligt föreliggande uppfinning utförs i två steg: Först en brominering av metyl-levulinat, och därefter syntes av metyl- ö-ftalimidolevulinat och metyltrans-4-oxo- 2-pentenoat.

När man utförde bromineringssteget av metyl- levulinat, modifierades proceduren enligt Hyun-Joon Ha et al., då nämligen: Reaktionstiden reducerades från 3,5 timmar till 25 minuter, medan utbytet av brominerad ester ökades till ungefär 96%, 64%). (i Hyun-Joon Ha et al. var utbytet 29,6 g levulinsyra (O,25 mol 98%), upplöst i 600 ml metanol (analytisk 99,8 %), värmdes till återloppskokning. 40 g brom insattes droppvis under omrörning den återloppskokande levulinsyralösningen på följande sätt. De första tre dropparna behövde ungefär 2 minuters initieringstid för att reagera (fullständigt försvinnande av brom). Sedan justerades tillsatsen med avseende på försvinnandet av brom. Omrörningen fortsatte under ytterligare 2 minuter efter det att den totala mängden brom 10 15 20 25 30 hade tillsatts, tills det att lösningen var färglös (ungefär 25 minuter).

Lösningsmedlet destillerades bort med hjälp av reducerat tryck (eller evaporering), tills volymen för reaktionsblandningen nådde 75 ml. En volym på ungefär 80 ml kallt vatten tillsattes lösningen under omrörning. Därefter tillsattes en koncentrerad NaHCO3 lösning försiktigt tills det att lösningen nådde neutralt pH.

Produkten, som är en organisk blandning och har en högre densitet än vatten, extraherades med 25 ml etylacetat, och det lägre skiktet (etylacetatfasen) separerades. Det övre skiktet (vattenfasen) extraherades ytterligare två gånger med 40 ml etylacetat. Det kombinerade organiska skiktet tömdes sedan ut (det fanns inget behov att torka lösningen, eftersom fuktinnehållet avlägsnas asotropiskt tillsammans med lösningsmedlet under evaporeringen), och lösningsmedlet evaporerades bort under reducerat tryck. Den erhållna produkten var en blandning av metyl-3-bromlevulinat och metyl-5-bromlevulinat. Nämnda blandning (50,5 gram (96,6%) av en färglös oljig substans) användes sedan utan ytterligare behandling i nästa steg.

Syntessteget av metyl ö-ftalimidolevulinat och metyl trans- 4-oxo-2-pentenoater (figur 1) initierades genom att tillsätta 20,9 g av den råa brominerade produkten (en blandning av metyl-3-bromlevulinat och metyl-5- bromlevulinat, erhållen från nämnda bromineringssteg av metyl-levulinat) droppvis till en kall suspension av 20 g K-ftalimid och i 30 ml torr N,N-dimetylformamid (DMF), som kyldes på ett isbad, med omrörning. Den ovan använda ftalimidanjonen kan självklart vara vilken sorts ftalimidanjon som helst, men föredraget en 10 15 20 25 30 CO 455 LH š alkalimetallftalimid, såsom K-ftalimid, Na-ftalimid, etc.

Tillsatshastigheten justerades på ett Sådant Sätt att reaktionstemperaturen inte överskred 5°C (denna reaktion är exotermisk). Efter att hela den råa brominerade produkten, som erhållits ovan, tillsats (ungefär 15 minuter) tillsattes en ytterligare mängd av 5 ml DMF. Den erhållna svagt rosa suspensionen omrördes, under kylning på ett isbad, under ytterligare 15-20 minuter. Därefter tillsattes 45 ml kall 2N HCl lösning under kraftig omrörning i l till 2 minuter. Detta följdes av en tillsats av 250 ml kallt vatten. En vit utfällning erhölls, som kyldes under natten.

Därefter filtrerades utfällningen bort och tvättades två gånger med kallt vatten.

Den kombinerade vattenlösningen (filtratet) bevarades för senare behandling, men den filtrerade produkten trituerades med 120 ml toluen och filtrerades sedan av.

Denna procedur upprepades två gånger med 40 ml toluen varje gång.

Det olösliga vita materialet som kvarblev (ftalimid) avlägsnades, och evaporeringen av toluenlösningen, med hjälp av reducerat tryck, gav ungefär 15 g kristaller av metyl-5-ftalimidolevulinat (smältpunkt ungefär 90-93° C).

Rekristallisering från 20 ml toluen gav 13,8 g (50,2 %) av en nästan helt vit kristallinprodukt (smältpunkt 96-97°C) (96-97°C enligt Neuberger et al.).

Det ovan erhållna filtratet extraherades med etylacetat. Evaporering av etylacetatet gav en olja (6,2 g), som stelnade vid rumstemperatur (smältpunkt 60,5 till 6l°C) (eter/PE)). Den erhållna föreningen var metyl-trans- 4-oxo-2-pentenoat. 10 15 20 25 30 (jï på C9 $> CN Lfi I denna utföringsform användes DMF som lösningsmedel.

Naturligtvis kan vilket lösningsmedel som helst som är lösligt i vatten användas, såsom metanol, etanol, DMSO, tetrahydrofuran, etc, men det föredragna lösningsmedlet är DMF.

I en andra utföringsform av föreliggande uppfinning användes metylsuccinimidolevulinat istället för metyl 5- ftalimidolevulinat.

I andra utföringsformer av föreliggande uppfinning användes andra Ö-ftalimidolevulinat och succinimidolevulinat istället för metyl ö- ftalimidolevulinat och metyl succinimidolevulinat. Sådana ö-ftalimidolevulinat och succinimidolevulinat kan t.ex. vara vilka alkyliska 6-ftalimidolevulinat eller succinimidolevulinat som helst.

Medan uppfinningen har beskrivits i anslutning till en specifik utföringsform därav är det underförstått att det är möjligt att ytterligare modifiera denna, och denna ansökan är ämnad att täcka samtliga variationer, användningar eller anpassningar av uppfinningen som allmänt följer principerna för uppfinningen och innefattar sådana avvikelser från föreliggande beskrivning som ligger inom den vanliga praktiken i tekniken, till vilken uppfinningen hänför sig, och som kan tillämpas pà de essentiella särdragen som här ovan angivits, och som faller inom omfånget för uppfinningen och begränsa bifogade krav.

Dessutom, även om individuella särdrag kan innefattas i olika krav, kan dessa möjligen fördelaktigt kombineras, och innefattningen i olika krav är inte ämnade att tolkas som att en kombination av särdragen inte är lämplig och/eller fördelaktig. Dessutom utesluter inte singulära 528 435 referenser en pluralitet. Termerna ”en”, ”första”, ”andra” etc. utesluter inte en pluralitet.

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 L CG .Pm Ufl LN PATENTKRAV

1. Tillverkningsmetod av estrar av ö- ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4- oxo-2-pentenoater, kännetecknad av två reaktionssteg, vari det första steget av nämnda två reaktionssteg är en brominering av levulinatester, för att erhålla en blandning av 3-bromlevulinat och 5-bromlevulinat, och det andra steget av nämnda två reaktionssteg är en syntes av estrar av ö-ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra och trans-4-oxo-2-pentenoater, genom att reagera 3-bromlevulinat/5-bromlevulinat, som erhållits i nämnda första steg, med ftalimid eller succinimidanjon.

2. Metod enligt krav 1, vari nämnda estrar av 6- ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra erhålls i en utfällning efter nämnda reaktion mellan 3-bromlevulinat/5- bromlevulinat och ftalimid, succinimidanjon.

3. Metod enligt krav 1, vari nämnda trans-4-oxo-2- pentenoater erhålls i vattenlösningen (filtrat) efter nämnda reaktion mellan 3-bromlevulinat/5-bromlevulinat och ftalimid, succinimid, anjon.

4. Metod enligt krav 1, ftalimidolevulin- eller succinimidolevulinsyra upprenas vari estrar av ö- genom triturering med toluen, följt av evaporering av nämnda toluen.

5. Metod enligt krav 1, vari trans-4-oxo-2-pentenoat upprenas genom extraktion med etylacetat, följt av evaporering av nämnda etylacetat.

6. Metod enligt krav l, vari nämnda bromineringssteg utförs tills det att reaktionsblandningen är färglös. lO 15 20 25 30 35 10

7. Metod enligt krav 6, vari nämnda bromineringssteg utförs under ungefär 25 minuter.

8. Metod enligt krav 6, vari lösningsmedlet i den erhållna reaktionsblandningen destilleras bort med ungefär 90%.