JP2004531589A - ポリマー - Google Patents
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Abstract
連結鎖によって連結して骨格を形成する、同じか、または異なった複数の５〜６員不飽和環を有し、前記５〜６員不飽和環の少なくとも一部がリガンドを有するポリマー。この性質のポリマーは、ＤＮＡ模倣体およびオリゴヌクレオチド生成に使用する担体として作用することができる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー、特に核酸模倣体として有用であるポリマー、またはオリゴマーの固相合成において使用するためのポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
自然界に見出されるＤＮＡは、生物学的物質などの検体の検出において、特に病原性細菌などの微生物の診断および検出において、道具またはプローブとして使用されることが多い。
【０００３】
近年、ＤＮＡと相互作用し、ペプチド核酸（ＰＮＡ）として知られる、知られている核酸模倣体が開発されてきた。ペプチド核酸は、ＤＮＡ鎖のプリンが豊富な部位に侵入して、三重構造を形成する傾向のあることが知られている（Ｐ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｏｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１、２５４、ｐ１４９７〜１５０６、Ｔｕｒｎｅｙ Ｄ．Ｙ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３、９０、１６６７〜１６７０）。
【０００４】
ＰＮＡは、ヌクレオチド単位間に６個の結合、および骨格とそれぞれのヌクレオチド塩基の間に３個の結合を保有させることによって、ＤＮＡの鎖をその立体配置で模倣するために合成された、ポリマーまたは偽ペプチド骨格を有している。一般的に、検出法においてＤＮＡ模倣体を使用することの利点は、これらのＤＮＡ模倣体は、天然に存在するＤＮＡに対して検出限界を高めたことである。ハイブリッド形成速度はＤＮＡよりも速いと思われ、その構造はＤＮＡよりも頑丈である、すなわち安定性があると思われる。
【０００５】
バイオテクノロジーの研究および療法的な適用例において、核酸模倣体の多くの用途が存在しており、その中のいくつかは、非環状ヌクレオチド模倣体の構造と共に、たとえばＥＰ−Ａ−０８３９８３０中に要約されている。オリゴマーの固相合成に有用な他のポリマーは、ＷＯ９２／０７８８２中に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人は、５〜６員不飽和環が、核酸模倣体および他のポリマーに関して良い骨格要素となることを見出している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、同じであるか異なっていてよく、連結鎖によって１つに連結して骨格を形成してよい複数の５〜６員不飽和環を有するポリマーであって、前記５〜６員不飽和環の少なくともいくつかがリガンドを有するポリマーを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【０００９】
【化１】
上式でｎが１より大きな整数であり、それぞれのＡが同じであるか異なっており、５または６員不飽和環であり、それぞれのＲ１が任意の他のこのような基と同じであるか異なっており、水素またはリガンド基から選択され、それぞれのＲ２が同じであるか異なっており、場合によっては置換された連結基であり、Ｒ３が水素またはブロック基であり、Ｒ４が連結基の少なくとも一部分であり、ｐが０または１であり、かつＲ５が脱離基またはそのブロック誘導体である化合物を提供する。
【００１０】
適切な５〜６員不飽和環Ａは、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ５〜６シクロアルキニル、フェニルまたは不飽和複素環である。複素環は１つまたは複数のヘテロ原子を含んでよい。適切なヘテロ原子は酸素、窒素またはイオウである。したがって、適切な複素環の例にはトリアジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピロール、フラン、チアジンおよびチオフェンがある。
【００１１】
５〜６員不飽和環は、正常の条件下では一般に平面状であることが好ましく、したがって好ましい環は、フェニルなどの芳香族環、またはトリアジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、チアジンおよびチオフェンなどの複素環式芳香族化合物の環である。
【００１２】
最も好ましくは、不飽和環Ａは、サブ式（ｉ）の６員の芳香族基であって、
【００１３】
【化２】
上式でＸ１、Ｘ２およびＸ３がＣまたはＮから独立に選択される。
【００１４】
詳細には、サブ式（ｉ）の基は、トリアジン、ピリジンおよびピリミジンなどの窒素を含む環であって、これらの中ではトリアジンが最も好ましい基である。
【００１５】
適切な連結基Ｒ２は、必要とされるポリマーの厳密な性質、および予定するその用途に応じて変わるであろう。しかしながらＲ２は、原子が炭素原子、または窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子から選択される、場合によっては置換された原子数２〜８個の鎖、または場合によっては置換された原子数３〜８個の環を一般に含むであろう。
【００１６】
Ｒ２が環である場合、それは芳香族または非芳香族であってよい。芳香族環連結基の具体例はベンジルであり、非芳香族環連結基Ｒ２の具体例はシクロヘキシルである。
【００１７】
特に連結基Ｒ２は、原子数２〜８個、好ましくは原子数３〜８個の場合によっては置換された鎖を含む。
【００１８】
連結基Ｒ２が炭素原子または窒素原子を含む場合、これらの連結基は原子価の制約を満たすために他の基で置換され、これらの基は水素であってよいが、あるいは任意選択の置換基であってよい。
【００１９】
連結基Ｒ２の適切な任意選択の置換基には、アルキル（Ｃ１〜４アルキルなど）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよび特にヒドロキシメチルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜４アルコキシなど）、アルカノイル（Ｃ１〜４アルカノイルなど）、カルボキシまたはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、カルボキシアルキル（カルボキシＣ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＣＯＯＨなど）またはその塩またはエステル、（アルキルエステルなど）、ニトロ、ニトロアルキル、Ｃ１〜４ニトロアルキル特に−ＣＨ２ＮＯ２）など、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル特に−ＣＨ２ＣＮ）など、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル（アミノＣ１〜４アルキルおよび特に−ＣＨ２ＮＨ２など）リン酸、アルキルリン酸（リン酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＰＯ３など）、硫酸、硫酸アルキル（硫酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＳＯ３など）、メルカプト、アルキルチオ（Ｃ１〜４アルキルチオなど）、アルキルスルホニル、またはレポーター分子またはタグがある。
【００２０】
連結基上の置換基は、所望のポリマーの親油性または親水性に影響を与える可能性がある。たとえば、親油性ポリマーが必要とされる場合、置換基を省略することができるか、あるいはＣ１〜４アルキルなどのアルキル基、特にメチルから選択することができる。親水性ポリマーが必要とされる場合は、帯電しているかあるいは電子が豊富な置換基であるヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、カルボキシアルキル、ニトロ、シアノ、リン酸、アルキルリン酸、硫酸または硫酸アルキルなどを、適切に使用することができる。
【００２１】
連結基Ｒ２の任意選択の置換基がレポーター分子またはタグを含む場合、該置換基は蛍光標識を含むことができる。典型的な核酸の標識には、フルオレセイン誘導体（５−カルボキシフルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フルオレセインジクロロトリアジン（ＤＴＡＩ）など）、ローダミン誘導体（５−カルボキシテトラメチルローダミン、ローダミン６Ｇ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ（商標）、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｒｅｄ（商標）、Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ（商標）、ローダミンＢなど）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（商標）、ＢＯＤＩＰＹ（商標）およびＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ（商標）がある。核酸を検出するために使用することができる他の染料には、臭化エチジウム、アクリジンホモジマー、アクリジンオレンジ、エチジウム−アクリジンヘテロジマー、ＳＹＢＲ（商標）Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ（商標）ＧｏｌｄおよびＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（商標）がある。
【００２２】
連結基Ｒ２は、炭素およびヘテロ原子の両方、特に酸素または窒素原子を含むことが適切である。
【００２３】
特に好ましい連結基Ｒ２は、サブ式（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の基であって、
【００２４】
【化３】
上式でｍ、ｓおよびｔは１〜６、好ましくは２〜４の整数から独立に選択され、Ｙ１およびＹ２は単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３から独立に選択され、Ｒ１２およびＲ１３が水素またはメチルなどのＣ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｙ３は２つの部分を一緒に結合させることによって形成される基であり、Ｒ１２およびＲ１３が前に定義したものである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３のエステルおよびアミドなどであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、前に記載した水素、アルキル（Ｃ１〜４アルキルなど）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよび特にヒドロキシメチルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜４アルコキシなど）、アルカノイル（Ｃ１〜４アルカノイルなど）、カルボキシまたはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、カルボキシアルキル（カルボキシＣ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＣＯＯＨなど）またはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、ニトロ、ニトロアルキル（Ｃ１〜４ニトロアルキル特に−ＣＨ２ＮＯ２など）、シアノ、シアノアルキル（Ｃ１〜４シアノアルキル特に−ＣＨ２ＣＮなど）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル（アミノＣ１〜４アルキルおよび特に−ＣＨ２ＮＨ２など）リン酸、アルキルリン酸（リン酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＯＰＯ３など）、硫酸、硫酸アルキル（硫酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＳＯ３など）、メルカプト、アルキルチオ（Ｃ１〜４アルキルチオなど）、アルキルスルホニル、またはレポーター分子またはタグから独立に選択される。
【００２５】
少なくともいくつかの基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であることが適切である。最大で１つの基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素以外であることが最も好ましい。
【００２６】
Ｒ１２およびＲ１３は水素であることが好ましい。
【００２７】
本明細書で使用するように、「アルキル」という語は、直鎖および分枝鎖基の両方を含み、他に特に述べない限りは、たとえば１〜１０個、適切には１〜６個の炭素原子を含んでよい。本明細書で使用する、アルコキシおよびアルカノイルなどの他の語は、従来の官能基と組み合わせて、ここで論じるようにアルキル基を含むものとする。
【００２８】
サブ式（ｉｉ）の連結基の具体例は、基−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＰＯ３ ２−）ＣＨ２ＮＨ２−、または−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ−である。連結基Ｒ２の特に好ましい例は、基−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。親油性ポリマーが必要とされる場合は特に、このような連結基は有用であろう。
【００２９】
Ｒ１の適切なリガンドの例は、ポリマーの性質、およびそれが配置される目的に依存するであろう。リガンドＲ１は、たとえば核酸塩基、および特に天然に存在する核酸塩基、核酸塩基の結合基またはＤＮＡ挿入剤から選択することができる。リガンドは環Ａに直接結合することができ、あるいはＣ１〜４、好ましくはＣ１〜２アルキレン鎖などのスペーサー基が核酸塩基、核酸塩基の結合基またはＤＮＡ挿入剤と環Ａとの間に介在してもよい。
【００３０】
このようなリガンドによって、式（Ｉ）の化合物は、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子と、相互作用体のハイブリッド形成相互作用体などを形成することができるであろう。
【００３１】
しかしながら、ＤＮＡ模倣体として使用するためには、リガンドＲ１は天然に存在する核酸塩基を含むことが一般的であろう。しかしながら、いくつかの場合、リガンド間の追加的なスペースが必要とされる場合は、少なくともいくつかの基Ｒ１は水素であってよい。しかしながら、すべてではないが大部分の基Ｒ１は水素以外であることが好ましい。
【００３２】
概して言えば、Ｒ３、存在する場合はＲ４、およびＲ５の性質は、以下に略述したようなポリマーの製造において使用する生成法、および連結基Ｒ２の性質に依存するであろう。適切なブロック基Ｒ３は、ポリマー生成反応中に、前述のサブ式（ｉｉ）中の基Ｙ２を保護するために使用される基である。したがって、たとえば、Ｙ２が酸素であるときは、Ｒ３はアルキルカルボニルまたはベンジルカルボニル基などのアリルカルボニルであってよく、Ｙ２がＮＨ−であるときは、Ｒ３はｔ−ブトキシカルボニルエステルなどのアルコキシカルボニルエステルであってよい。しかしながら一般には、Ｒ３は水素であろう。
【００３３】
同様に、Ｒ５は脱離基であって、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンなど、およびメシレートまたはトシレート、特に塩素であってよい。このような脱離基は、必要な場合はポリマー鎖をその方向に伸張させるために、生成法において必要とされる可能性がある。しかしながら、望むならば、あるいはその方向に鎖を延長させることを妨げることが必要である場合は、以降に記載したような従来的な化学的性質を使用して、末端の脱離基をブロックすることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物では、整数ｎは、生成される生成物の性質に応じて任意の整数であってよい。しかしながら、概して言えば、ｎは２〜２００、好ましくは約６〜１００、より好ましくは１０〜６０の範囲であろう。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物であって、
【００３６】
【化４】
上式でＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎが式（Ｉ）に関して定義したものであり、それぞれのＲ１が同じであるか異なっており、式（Ｉ）に関して定義したものであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３がサブ式（ｉｉ）に関して定義したものである化合物である。
【００３７】
特に適切な式（ＩＩ）の化合物は、以下のように部分的に表すことができる：
【００３８】
【化５】
上式でＢ１、Ｂ２およびＢ３が核酸塩基を表し、
ａ、ｂおよびｃが０または１〜６の整数から独立に選択され、ただしａ＋ｂ＋ｃはサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したようにｍに等しく、
それぞれのＲ２０が前に定義した連結基の任意選択の置換基であり、
Ｒ５は式（Ｉ）に関して定義したものであり、
Ｙ１およびＹ２がサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものであり、
かつ、ポリマーは点線の方向に同様にさらに延長する。
【００３９】
好ましくは、上式中では、ｂは０、１または２であり、０または１であることが好ましい。
【００４０】
ａおよびｃは、０、１または２から独立に選択されることが適切である。
【００４１】
ｂが１である場合、ａまたはｃの１つが０であり、他が１であることが好ましい。
【００４２】
Ｒ５が脱離基である場合、ポリマーの端部でのさらなる鎖の成長が助長される。
【００４３】
式（Ｉ）のポリマー化合物は、文献中の従来的な方法によって適切に調製される。特に、これらの化合物は、適切に置換されたモノマーを鎖に連続的に加えることによって調製することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下のステップを含む反復法によって適切に調製される。
【００４４】
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【００４５】
【化６】
上式でＡ、Ｒ４、Ｒ５およびｐが式（Ｉ）に関して定義したものであり、
Ｒ１’が式（Ｉ）に関して定義した基Ｒ１であるか、あるいはその保護誘導体であり、
ｐが０である場合、Ｒ２’が式（Ｉ）に関して定義した基Ｒ２であるか、あるいはその保護形であり、ｐが１である場合、Ｒ２’はＲ２あるいはその保護形が−Ｒ２’−Ｒ４−によって形成されるような前駆体基であり、かつ
Ｒ１４が保護基である化合物と、
式（ＩＶ）の化合物であって、
【００４６】
【化７】
上式でＡ、Ｒ２、Ｒ４およびｐが請求項１に関して定義したものであり、ｑが０または１であり、Ｒ１’およびＲ２’が式（ＩＩＩ）に関して定義したものであり、これらはすべて式（ＩＩＩ）の化合物中の対応する部分と同じであるか異なっていてよく、Ｒ１５が保護基であり、ｑが０または１である化合物を反応させるステップ、次いで
（ｂ）保護基Ｒ１４を除去し、生成物を式（ＩＩＩ）の他の化合物と反応させるステップ、または
（ｃ）ｑが１である場合、保護基Ｒ１５を除去し、生成物を式（ＩＩＩ）の他の化合物と反応させるステップ、および
（ｄ）所望のポリマーが得られるまで、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）を繰り返すステップ、
（ｅ）Ｒ１’および／またはＲ２’上の任意の保護基を除去し、その後望むならばあるいは必要ならば、任意の残りの保護基Ｒ１４またはＲ１５を除去する、かつ／あるいはブロック基Ｒ３を導入するステップ。
【００４７】
したがって、この方法では、ステップ（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）中の段階の合計数は合計ｎ−１であり、ｎは式（Ｉ）に関して定義したものである。
【００４８】
それぞれのステップでは、使用する式（ＩＩＩ）の化合物は、同じであるかあるいは異なっていてよい。これらが異なる場合は、式（Ｉ）の標的ポリマーの正確な構造を選択することができる。
【００４９】
たとえば、ポリマー鎖中に含まれる連結基の性質を変えることによって、非常に弱いポイントを含ませることができ、したがって必要な場合は、これをその後開裂させることができる。
【００５０】
前述の方法のカップリング反応は、従来的な条件下で行うことが適切である。たとえばカップリングは、０〜８０℃、好ましくは３０〜５０℃の範囲であってよい適度な温度において、溶媒中、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒中で行うことが適切である。この反応は、塩基の存在下で行うことができ、塩基はトリエチルアミンなどの弱塩基であることが適切である。
【００５１】
ｐが１である場合、カップリングによって、連結基Ｒ２の形成がもたらされる。たとえば、連結基Ｒ２の中尖部にアミド結合などの結合を形成することは、特に適切である可能性があり、したがってこれは前に定義したサブ式（ｉｉｉ）のものであってよい。したがってこの場合、式（ＩＶ）中の非常に適切である基Ｒ２’はサブ式（ｉｖ）の基を含むと思われ、
【００５２】
【化８】
上式でＲ８、Ｒ９およびｓがサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものであり、式（ＩＩＩ）の化合物においては、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ４がサブ式（ｖ）の基であり、
【００５３】
【化９】
上式でＲ１０、Ｒ１１およびｔがサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものである。
【００５４】
保護基Ｒ１４およびＲ１５の厳密な性質は、それらが結合している部分（すなわち、それぞれＲ２’またはＲ２）に応じて変わり、適切な例は熟練した化学者には明白であると思われる。一度にこれらの基の１つを除去するのを助長するために、Ｒ１４はＲ１５とは異なることが好ましい。適切な保護基Ｒ１４およびＲ１５、（たとえばＲ２’および／またはＲ２がアミノ基を含む場合）には、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルエステル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニルエステル（ＦＭＯＣ）などのアルコキシカルボニルエステル、またはＮ−ホルミルなどのアミド、またはフタルイミドなどのイミドがある。Ｒ２’およびＲ２が酸素原子を含むエーテルなどである場合、Ｒ１４および／またはＲ１５は酢酸エステル、特にＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはトリフルオロ酢酸エステルなどのエステル、アルキルカルバメート、特に−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３などのカルバメート、または第三級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、またはトリメチルシリルエーテルなどのエーテルであることが適切である。
【００５５】
類似の考察は、基Ｒ１’および／またはＲ２’上の保護基の有無に関しても当てはまる。たとえば、Ｒ１が天然に存在する核酸塩基である場合、１つまたは複数のアミノ基または環の窒素原子を保護して、ポリマーの偶発的な「架橋」が形成中に起こらないようにすることを確実にすることが、好ましいと思われる。適切な保護基には、アルカノイルまたはベンゾイルなどのアロイル基がある。たとえば以降に示すような従来の方法を使用した予備ステップとして、この基は塩基上に適切に導入される。
【００５６】
Ｒ２’がヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基などの反応性置換基を含む場合、Ｒ１４およびＲ１５に関して略述した方法と類似の方法を使用して、調製中にこれらの基を保護することができる。
【００５７】
保護基Ｒ１４およびＲ１５およびＲ１’またはＲ２’上に存在する任意の保護基の除去は、以降に与える実施例中にも例示するような従来の条件下で行うことができる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に任意の順序で適切な置換基を導入することによって適切に調製される。
【００５９】
【化１０】
上式でＡが式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が同じであるか異なっており、それぞれ脱離基である。適切な方法の例は、以降で与える。置換基が式（Ｖ）の化合物に導入される順序は、関連する個々の置換基の性質に応じて変わるであろう。Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は互いに異なることが好ましい。なぜなら、このことによって、環周囲の各置換基の正確な標的位置の決定が可能であるからである。しかしながら、本出願人は、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の２つ以上は同じであってよく、反応条件を注意深く調節することによって所望の置換生成物の良い収率が与えられることを見出している。
【００６０】
適切な脱離基Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９には、Ｒ５に関して前に列挙した脱離基があり、特に塩素などのハロ基である。
【００６１】
たとえば、ｐが０でありＲ５がＲ１９と同じ脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物であって、
【００６２】
【化１１】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１４が式（ＩＩＩ）に関して定義したものであり、かつＲ１７およびＲ１９が式（Ｖ）に関して定義したものである化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【００６３】
【化１２】
上式でＲ１’が式（ＩＩＩ）に関して定義したものである化合物を反応させることによって適切に調製される。この反応は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下において、アセトン／水溶媒などの溶媒中で適切に行われる。適度な温度、たとえば０°〜５０℃、好都合にはほぼ室温を使用して、Ｒ１７およびＲ１９が同じ脱離基である場合に具体的な危険要素である可能性がある、望ましくない三置換体の過剰生産を避ける。
【００６４】
式（ＶＩ）の化合物は、前に定義した式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【００６５】
【化１３】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１４が式（ＩＩＩ）に関して定義したものである化合物を反応させることによって調製することができる。この反応は、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下において、アセトン／水溶媒などの有機溶媒中で適切に行われる。この場合、低温、たとえば−２０°〜１０℃、および好都合には約０℃を使用して、望ましくない二または三置換体の過剰生産を避ける。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、
式（Ｘ）の化合物であって、
【００６７】
【化１４】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１４が式（ＩＩＩ）に関して定義したものである化合物を、塩化シアヌルと、式（ＸＩ）の化合物であって、
【００６８】
【化１５】
上式でＲ２およびＲ１４が前に定義したものである化合物を、１０℃未満の温度、好ましくは約０℃で反応させることによって調製する方法を提供する。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物であって、
【００７０】
【化１６】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１５およびｑが式（ＩＶ）に関して定義したものである化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物に転換することができる。この反応は、高温、たとえば溶媒の還流温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒中で適切に行われる。
【００７１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の中間体は、新規な化合物の場合もあり、したがって本発明の他の態様を形成する。
【００７２】
式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は知られている化合物であるか、あるいはこれらは、従来の方法によって知られている化合物から調製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物を生成するための方法は、必要な場合は自動式にすることができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、環構造Ａおよび連結基が下図のＤＮＡに見られるものとはかなり異なっているという事実にもかかわらず、特に優れたＤＮＡ模倣体であり、下図で「ＴＮＡ」は本発明の化合物の好ましい例であり、Ｂは核酸塩基を表し、Ｙ１およびＹ２は前述のサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものである。
【００７５】
【化１７】
これは、式（Ｉ）の化合物には、オリゴマー生成技法を含めたバイオテクノロジー、および治療用途においても、広い適用例が見出されることを意味する。
【００７６】
ここで本発明を、実施例によって詳細に記載する。
【実施例１】
【００７７】
ステップ１
エチレンジアミンの保護
エチレンジアミン（１０．４５ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かしたものを、ｔ−ブトキシカルボニルエステル（Ｂｏｃ）無水物（４．９０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かした溶液に２時間にわたって加えた。溶媒を蒸発させる前に、反応混合物を２２時間室温で攪拌した。水（１００ｍｌ）を残留物に加え、不溶性生成物を濾過によって除去した。ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）を用いて水溶液を抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、無色の油として所望のモノ保護生成物を得た（２３．０１ｇ、８３％）。
【００７８】
【化１８】
【００７９】
ステップ２
ｍｏｎ−Ｂｏｃ保護エチレンジアミンの塩化シアヌルへの結合
ステップ１からのＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（５００ｍｇ）を、アセトン（１２ｍｌ）中の塩化シアヌル（７５ｍｇ）をスラリーに加え、次いでそのスラリーを０℃に保った氷水中に攪拌しながら注いだ。重炭酸ナトリウム（２６２ｍｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、白い固体を濾過除去し、水で洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５で乾燥させた。反応の温度が０℃を超えないことを確実にして、望ましくない二および三置換生成物の形成、および塩素基の加水分解を妨げるために、注意を払った。ピリジンから再結晶化させた白い固体（７６３ｍｇ、９３％）として、所望の生成物を得た。
【００８０】
【化１９】
【００８１】
ステップ３
ベンゾイルアミノ誘導体としての核酸塩基（チミン）のモノ保護
チミン（２．６２ｇ）をアセトニトリル（３３ｍｌ）中に溶かし、ピリジン（１３．５ｍｌ）および塩化ベンゾイル（１１．６８ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。生成したオレンジ色の溶液を蒸発させて乾燥状態にし、残留物を１：１ジオキサン／水混合物（６２ｍｌ）に抽出した。炭酸カリウム（４．８６ｇ）を加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。塩酸（１Ｎ）を溶液に加えて、ｐＨを約３に下げ、その後沈殿を回収しエタノールから再結晶化させた。淡い黄色の針状結晶（２．５ｇ）として、所望の３−ベンゾイルアミノ誘導体を得た。
【００８２】
【化２０】
【００８３】
ステップ４
核酸塩基の一置換体への結合
ステップ（３）からの３−Ｎ−ベンゾイルチミン（０．４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）、およびステップ２の一置換体（０．５ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶かしたものを、一緒に混合した。次いで、反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の終了を示した。生成した黄色の沈殿を濾過除去し、乾燥させて淡い黄色の固体（０．４１ｇ）として所望の生成物を得た。
【００８４】
【化２１】
【００８５】
ステップ５
ベンジルアミノ誘導体としてのエチレンジアミンのモノ保護
第３の置換基をトリアジン分子に導入した、第２のモノマーを調製した。エチレンジアミン（１０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かしたものを、塩化ベンジル（２１．０１ｇ）をジクロロメタンに溶かしたものと混合させた。この混合物を室温で数時間攪拌し、減圧下で溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、生成した溶液を１Ｍの硫酸水素カリウム（２×１００ｍｌ）、５％硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、無色の油として所望の生成物を得た（２２．４０ｇ、９２％）。
【００８６】
【化２２】
【００８７】
ステップ６
二置換トリアジン誘導体の三置換
前のステップ４で生成し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）中に懸濁させた二置換誘導体（０．１ｇ）を、ステップ５からのベンジル保護エチレンジアミン化合物（０．０３４ｇ）で処理した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、ＴＬＣによって他の出発物質が観察されなくなったとき、反応が終了したとみなした。生成した灰色がかった白色の固体を濾過し、さらなるＴＨＦで洗浄した。ピリジンからの再結晶後、灰色がかった白色の固体として所望の生成物を得た（８４ｍｇ、６３％）。
【００８８】
【化２３】
【００８９】
ステップ７
二量体の調製
次いで、ステップ４および６でそれぞれ生成した２つのモノマーを、以下の反応スキームに示したように、溶液中で段階式に結合させた。
【００９０】
詳細には、ステップ６の三置換体（０．５０ｍｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２４．５２ｍｌ）中に溶かし、ステップ４の二置換体（３４ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、混合物が塩基性になるまで、さらにトリエチルアミンを加えた。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、硫酸水素カリウム（２×５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２×５ｍｌ）および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、減圧下で溶媒を除去して、灰色がかった白色の固体として所望の生成物を得た（７０．９１．９３％）。
【００９１】
ステップ７のプロセスは、最適な鎖が得られるまで、同じまたは異なるモノマーについて繰り返すことができた。
【００９２】
【化２４】
【０００１】
本発明は、ポリマー、特に核酸模倣体として有用であるポリマー、またはオリゴマーの固相合成において使用するためのポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
自然界に見出されるＤＮＡは、生物学的物質などの検体の検出において、特に病原性細菌などの微生物の診断および検出において、道具またはプローブとして使用されることが多い。
【０００３】
近年、ＤＮＡと相互作用し、ペプチド核酸（ＰＮＡ）として知られる、知られている核酸模倣体が開発されてきた。ペプチド核酸は、ＤＮＡ鎖のプリンが豊富な部位に侵入して、三重構造を形成する傾向のあることが知られている（Ｐ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｏｎ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１、２５４、ｐ１４９７〜１５０６、Ｔｕｒｎｅｙ Ｄ．Ｙ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９３、９０、１６６７〜１６７０）。
【０００４】
ＰＮＡは、ヌクレオチド単位間に６個の結合、および骨格とそれぞれのヌクレオチド塩基の間に３個の結合を保有させることによって、ＤＮＡの鎖をその立体配置で模倣するために合成された、ポリマーまたは偽ペプチド骨格を有している。一般的に、検出法においてＤＮＡ模倣体を使用することの利点は、これらのＤＮＡ模倣体は、天然に存在するＤＮＡに対して検出限界を高めたことである。ハイブリッド形成速度はＤＮＡよりも速いと思われ、その構造はＤＮＡよりも頑丈である、すなわち安定性があると思われる。
【０００５】
バイオテクノロジーの研究および療法的な適用例において、核酸模倣体の多くの用途が存在しており、その中のいくつかは、非環状ヌクレオチド模倣体の構造と共に、たとえばＥＰ−Ａ−０８３９８３０中に要約されている。オリゴマーの固相合成に有用な他のポリマーは、ＷＯ９２／０７８８２中に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人は、５〜６員不飽和環が、核酸模倣体および他のポリマーに関して良い骨格要素となることを見出している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、同じであるか異なっていてよく、連結鎖によって１つに連結して骨格を形成してよい複数の５〜６員不飽和環を有するポリマーであって、前記５〜６員不飽和環の少なくともいくつかがリガンドを有するポリマーを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【０００９】
【化１】
上式でｎが１より大きな整数であり、それぞれのＡが同じであるか異なっており、５または６員不飽和環であり、それぞれのＲ１が任意の他のこのような基と同じであるか異なっており、水素またはリガンド基から選択され、それぞれのＲ２が同じであるか異なっており、場合によっては置換された連結基であり、Ｒ３が水素またはブロック基であり、Ｒ４が連結基の少なくとも一部分であり、ｐが０または１であり、かつＲ５が脱離基またはそのブロック誘導体である化合物を提供する。
【００１０】
適切な５〜６員不飽和環Ａは、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｃ５〜６シクロアルキニル、フェニルまたは不飽和複素環である。複素環は１つまたは複数のヘテロ原子を含んでよい。適切なヘテロ原子は酸素、窒素またはイオウである。したがって、適切な複素環の例にはトリアジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピロール、フラン、チアジンおよびチオフェンがある。
【００１１】
５〜６員不飽和環は、正常の条件下では一般に平面状であることが好ましく、したがって好ましい環は、フェニルなどの芳香族環、またはトリアジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、チアジンおよびチオフェンなどの複素環式芳香族化合物の環である。
【００１２】
最も好ましくは、不飽和環Ａは、サブ式（ｉ）の６員の芳香族基であって、
【００１３】
【化２】
上式でＸ１、Ｘ２およびＸ３がＣまたはＮから独立に選択される。
【００１４】
詳細には、サブ式（ｉ）の基は、トリアジン、ピリジンおよびピリミジンなどの窒素を含む環であって、これらの中ではトリアジンが最も好ましい基である。
【００１５】
適切な連結基Ｒ２は、必要とされるポリマーの厳密な性質、および予定するその用途に応じて変わるであろう。しかしながらＲ２は、原子が炭素原子、または窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子から選択される、場合によっては置換された原子数２〜８個の鎖、または場合によっては置換された原子数３〜８個の環を一般に含むであろう。
【００１６】
Ｒ２が環である場合、それは芳香族または非芳香族であってよい。芳香族環連結基の具体例はベンジルであり、非芳香族環連結基Ｒ２の具体例はシクロヘキシルである。
【００１７】
特に連結基Ｒ２は、原子数２〜８個、好ましくは原子数３〜８個の場合によっては置換された鎖を含む。
【００１８】
連結基Ｒ２が炭素原子または窒素原子を含む場合、これらの連結基は原子価の制約を満たすために他の基で置換され、これらの基は水素であってよいが、あるいは任意選択の置換基であってよい。
【００１９】
連結基Ｒ２の適切な任意選択の置換基には、アルキル（Ｃ１〜４アルキルなど）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよび特にヒドロキシメチルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜４アルコキシなど）、アルカノイル（Ｃ１〜４アルカノイルなど）、カルボキシまたはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、カルボキシアルキル（カルボキシＣ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＣＯＯＨなど）またはその塩またはエステル、（アルキルエステルなど）、ニトロ、ニトロアルキル、Ｃ１〜４ニトロアルキル特に−ＣＨ２ＮＯ２）など、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル特に−ＣＨ２ＣＮ）など、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル（アミノＣ１〜４アルキルおよび特に−ＣＨ２ＮＨ２など）リン酸、アルキルリン酸（リン酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＰＯ３など）、硫酸、硫酸アルキル（硫酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＳＯ３など）、メルカプト、アルキルチオ（Ｃ１〜４アルキルチオなど）、アルキルスルホニル、またはレポーター分子またはタグがある。
【００２０】
連結基上の置換基は、所望のポリマーの親油性または親水性に影響を与える可能性がある。たとえば、親油性ポリマーが必要とされる場合、置換基を省略することができるか、あるいはＣ１〜４アルキルなどのアルキル基、特にメチルから選択することができる。親水性ポリマーが必要とされる場合は、帯電しているかあるいは電子が豊富な置換基であるヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、カルボキシアルキル、ニトロ、シアノ、リン酸、アルキルリン酸、硫酸または硫酸アルキルなどを、適切に使用することができる。
【００２１】
連結基Ｒ２の任意選択の置換基がレポーター分子またはタグを含む場合、該置換基は蛍光標識を含むことができる。典型的な核酸の標識には、フルオレセイン誘導体（５−カルボキシフルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フルオレセインジクロロトリアジン（ＤＴＡＩ）など）、ローダミン誘導体（５−カルボキシテトラメチルローダミン、ローダミン６Ｇ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ（商標）、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｒｅｄ（商標）、Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ（商標）、ローダミンＢなど）、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（商標）、ＢＯＤＩＰＹ（商標）およびＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ（商標）がある。核酸を検出するために使用することができる他の染料には、臭化エチジウム、アクリジンホモジマー、アクリジンオレンジ、エチジウム−アクリジンヘテロジマー、ＳＹＢＲ（商標）Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ（商標）ＧｏｌｄおよびＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（商標）がある。
【００２２】
連結基Ｒ２は、炭素およびヘテロ原子の両方、特に酸素または窒素原子を含むことが適切である。
【００２３】
特に好ましい連結基Ｒ２は、サブ式（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の基であって、
【００２４】
【化３】
上式でｍ、ｓおよびｔは１〜６、好ましくは２〜４の整数から独立に選択され、Ｙ１およびＹ２は単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３から独立に選択され、Ｒ１２およびＲ１３が水素またはメチルなどのＣ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｙ３は２つの部分を一緒に結合させることによって形成される基であり、Ｒ１２およびＲ１３が前に定義したものである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−、または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３のエステルおよびアミドなどであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、前に記載した水素、アルキル（Ｃ１〜４アルキルなど）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシＣ１〜４アルキルおよび特にヒドロキシメチルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜４アルコキシなど）、アルカノイル（Ｃ１〜４アルカノイルなど）、カルボキシまたはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、カルボキシアルキル（カルボキシＣ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＣＯＯＨなど）またはその塩またはエステル（アルキルエステルなど）、ニトロ、ニトロアルキル（Ｃ１〜４ニトロアルキル特に−ＣＨ２ＮＯ２など）、シアノ、シアノアルキル（Ｃ１〜４シアノアルキル特に−ＣＨ２ＣＮなど）、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル（アミノＣ１〜４アルキルおよび特に−ＣＨ２ＮＨ２など）リン酸、アルキルリン酸（リン酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＯＰＯ３など）、硫酸、硫酸アルキル（硫酸Ｃ１〜４アルキルおよび特にＣＨ２ＳＯ３など）、メルカプト、アルキルチオ（Ｃ１〜４アルキルチオなど）、アルキルスルホニル、またはレポーター分子またはタグから独立に選択される。
【００２５】
少なくともいくつかの基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であることが適切である。最大で１つの基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素以外であることが最も好ましい。
【００２６】
Ｒ１２およびＲ１３は水素であることが好ましい。
【００２７】
本明細書で使用するように、「アルキル」という語は、直鎖および分枝鎖基の両方を含み、他に特に述べない限りは、たとえば１〜１０個、適切には１〜６個の炭素原子を含んでよい。本明細書で使用する、アルコキシおよびアルカノイルなどの他の語は、従来の官能基と組み合わせて、ここで論じるようにアルキル基を含むものとする。
【００２８】
サブ式（ｉｉ）の連結基の具体例は、基−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＰＯ３ ２−）ＣＨ２ＮＨ２−、または−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ−である。連結基Ｒ２の特に好ましい例は、基−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。親油性ポリマーが必要とされる場合は特に、このような連結基は有用であろう。
【００２９】
Ｒ１の適切なリガンドの例は、ポリマーの性質、およびそれが配置される目的に依存するであろう。リガンドＲ１は、たとえば核酸塩基、および特に天然に存在する核酸塩基、核酸塩基の結合基またはＤＮＡ挿入剤から選択することができる。リガンドは環Ａに直接結合することができ、あるいはＣ１〜４、好ましくはＣ１〜２アルキレン鎖などのスペーサー基が核酸塩基、核酸塩基の結合基またはＤＮＡ挿入剤と環Ａとの間に介在してもよい。
【００３０】
このようなリガンドによって、式（Ｉ）の化合物は、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子と、相互作用体のハイブリッド形成相互作用体などを形成することができるであろう。
【００３１】
しかしながら、ＤＮＡ模倣体として使用するためには、リガンドＲ１は天然に存在する核酸塩基を含むことが一般的であろう。しかしながら、いくつかの場合、リガンド間の追加的なスペースが必要とされる場合は、少なくともいくつかの基Ｒ１は水素であってよい。しかしながら、すべてではないが大部分の基Ｒ１は水素以外であることが好ましい。
【００３２】
概して言えば、Ｒ３、存在する場合はＲ４、およびＲ５の性質は、以下に略述したようなポリマーの製造において使用する生成法、および連結基Ｒ２の性質に依存するであろう。適切なブロック基Ｒ３は、ポリマー生成反応中に、前述のサブ式（ｉｉ）中の基Ｙ２を保護するために使用される基である。したがって、たとえば、Ｙ２が酸素であるときは、Ｒ３はアルキルカルボニルまたはベンジルカルボニル基などのアリルカルボニルであってよく、Ｙ２がＮＨ−であるときは、Ｒ３はｔ−ブトキシカルボニルエステルなどのアルコキシカルボニルエステルであってよい。しかしながら一般には、Ｒ３は水素であろう。
【００３３】
同様に、Ｒ５は脱離基であって、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンなど、およびメシレートまたはトシレート、特に塩素であってよい。このような脱離基は、必要な場合はポリマー鎖をその方向に伸張させるために、生成法において必要とされる可能性がある。しかしながら、望むならば、あるいはその方向に鎖を延長させることを妨げることが必要である場合は、以降に記載したような従来的な化学的性質を使用して、末端の脱離基をブロックすることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物では、整数ｎは、生成される生成物の性質に応じて任意の整数であってよい。しかしながら、概して言えば、ｎは２〜２００、好ましくは約６〜１００、より好ましくは１０〜６０の範囲であろう。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物であって、
【００３６】
【化４】
上式でＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎが式（Ｉ）に関して定義したものであり、それぞれのＲ１が同じであるか異なっており、式（Ｉ）に関して定義したものであり、かつＸ１、Ｘ２およびＸ３がサブ式（ｉｉ）に関して定義したものである化合物である。
【００３７】
特に適切な式（ＩＩ）の化合物は、以下のように部分的に表すことができる：
【００３８】
【化５】
上式でＢ１、Ｂ２およびＢ３が核酸塩基を表し、
ａ、ｂおよびｃが０または１〜６の整数から独立に選択され、ただしａ＋ｂ＋ｃはサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したようにｍに等しく、
それぞれのＲ２０が前に定義した連結基の任意選択の置換基であり、
Ｒ５は式（Ｉ）に関して定義したものであり、
Ｙ１およびＹ２がサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものであり、
かつ、ポリマーは点線の方向に同様にさらに延長する。
【００３９】
好ましくは、上式中では、ｂは０、１または２であり、０または１であることが好ましい。
【００４０】
ａおよびｃは、０、１または２から独立に選択されることが適切である。
【００４１】
ｂが１である場合、ａまたはｃの１つが０であり、他が１であることが好ましい。
【００４２】
Ｒ５が脱離基である場合、ポリマーの端部でのさらなる鎖の成長が助長される。
【００４３】
式（Ｉ）のポリマー化合物は、文献中の従来的な方法によって適切に調製される。特に、これらの化合物は、適切に置換されたモノマーを鎖に連続的に加えることによって調製することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下のステップを含む反復法によって適切に調製される。
【００４４】
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【００４５】
【化６】
上式でＡ、Ｒ４、Ｒ５およびｐが式（Ｉ）に関して定義したものであり、
Ｒ１’が式（Ｉ）に関して定義した基Ｒ１であるか、あるいはその保護誘導体であり、
ｐが０である場合、Ｒ２’が式（Ｉ）に関して定義した基Ｒ２であるか、あるいはその保護形であり、ｐが１である場合、Ｒ２’はＲ２あるいはその保護形が−Ｒ２’−Ｒ４−によって形成されるような前駆体基であり、かつ
Ｒ１４が保護基である化合物と、
式（ＩＶ）の化合物であって、
【００４６】
【化７】
上式でＡ、Ｒ２、Ｒ４およびｐが請求項１に関して定義したものであり、ｑが０または１であり、Ｒ１’およびＲ２’が式（ＩＩＩ）に関して定義したものであり、これらはすべて式（ＩＩＩ）の化合物中の対応する部分と同じであるか異なっていてよく、Ｒ１５が保護基であり、ｑが０または１である化合物を反応させるステップ、次いで
（ｂ）保護基Ｒ１４を除去し、生成物を式（ＩＩＩ）の他の化合物と反応させるステップ、または
（ｃ）ｑが１である場合、保護基Ｒ１５を除去し、生成物を式（ＩＩＩ）の他の化合物と反応させるステップ、および
（ｄ）所望のポリマーが得られるまで、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）を繰り返すステップ、
（ｅ）Ｒ１’および／またはＲ２’上の任意の保護基を除去し、その後望むならばあるいは必要ならば、任意の残りの保護基Ｒ１４またはＲ１５を除去する、かつ／あるいはブロック基Ｒ３を導入するステップ。
【００４７】
したがって、この方法では、ステップ（ａ）、（ｂ）および／または（ｃ）中の段階の合計数は合計ｎ−１であり、ｎは式（Ｉ）に関して定義したものである。
【００４８】
それぞれのステップでは、使用する式（ＩＩＩ）の化合物は、同じであるかあるいは異なっていてよい。これらが異なる場合は、式（Ｉ）の標的ポリマーの正確な構造を選択することができる。
【００４９】
たとえば、ポリマー鎖中に含まれる連結基の性質を変えることによって、非常に弱いポイントを含ませることができ、したがって必要な場合は、これをその後開裂させることができる。
【００５０】
前述の方法のカップリング反応は、従来的な条件下で行うことが適切である。たとえばカップリングは、０〜８０℃、好ましくは３０〜５０℃の範囲であってよい適度な温度において、溶媒中、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒中で行うことが適切である。この反応は、塩基の存在下で行うことができ、塩基はトリエチルアミンなどの弱塩基であることが適切である。
【００５１】
ｐが１である場合、カップリングによって、連結基Ｒ２の形成がもたらされる。たとえば、連結基Ｒ２の中尖部にアミド結合などの結合を形成することは、特に適切である可能性があり、したがってこれは前に定義したサブ式（ｉｉｉ）のものであってよい。したがってこの場合、式（ＩＶ）中の非常に適切である基Ｒ２’はサブ式（ｉｖ）の基を含むと思われ、
【００５２】
【化８】
上式でＲ８、Ｒ９およびｓがサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものであり、式（ＩＩＩ）の化合物においては、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ４がサブ式（ｖ）の基であり、
【００５３】
【化９】
上式でＲ１０、Ｒ１１およびｔがサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものである。
【００５４】
保護基Ｒ１４およびＲ１５の厳密な性質は、それらが結合している部分（すなわち、それぞれＲ２’またはＲ２）に応じて変わり、適切な例は熟練した化学者には明白であると思われる。一度にこれらの基の１つを除去するのを助長するために、Ｒ１４はＲ１５とは異なることが好ましい。適切な保護基Ｒ１４およびＲ１５、（たとえばＲ２’および／またはＲ２がアミノ基を含む場合）には、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルエステル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニルエステル（ＦＭＯＣ）などのアルコキシカルボニルエステル、またはＮ−ホルミルなどのアミド、またはフタルイミドなどのイミドがある。Ｒ２’およびＲ２が酸素原子を含むエーテルなどである場合、Ｒ１４および／またはＲ１５は酢酸エステル、特にＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはトリフルオロ酢酸エステルなどのエステル、アルキルカルバメート、特に−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３などのカルバメート、または第三級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、またはトリメチルシリルエーテルなどのエーテルであることが適切である。
【００５５】
類似の考察は、基Ｒ１’および／またはＲ２’上の保護基の有無に関しても当てはまる。たとえば、Ｒ１が天然に存在する核酸塩基である場合、１つまたは複数のアミノ基または環の窒素原子を保護して、ポリマーの偶発的な「架橋」が形成中に起こらないようにすることを確実にすることが、好ましいと思われる。適切な保護基には、アルカノイルまたはベンゾイルなどのアロイル基がある。たとえば以降に示すような従来の方法を使用した予備ステップとして、この基は塩基上に適切に導入される。
【００５６】
Ｒ２’がヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基などの反応性置換基を含む場合、Ｒ１４およびＲ１５に関して略述した方法と類似の方法を使用して、調製中にこれらの基を保護することができる。
【００５７】
保護基Ｒ１４およびＲ１５およびＲ１’またはＲ２’上に存在する任意の保護基の除去は、以降に与える実施例中にも例示するような従来の条件下で行うことができる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に任意の順序で適切な置換基を導入することによって適切に調製される。
【００５９】
【化１０】
上式でＡが式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が同じであるか異なっており、それぞれ脱離基である。適切な方法の例は、以降で与える。置換基が式（Ｖ）の化合物に導入される順序は、関連する個々の置換基の性質に応じて変わるであろう。Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は互いに異なることが好ましい。なぜなら、このことによって、環周囲の各置換基の正確な標的位置の決定が可能であるからである。しかしながら、本出願人は、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９の２つ以上は同じであってよく、反応条件を注意深く調節することによって所望の置換生成物の良い収率が与えられることを見出している。
【００６０】
適切な脱離基Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９には、Ｒ５に関して前に列挙した脱離基があり、特に塩素などのハロ基である。
【００６１】
たとえば、ｐが０でありＲ５がＲ１９と同じ脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物であって、
【００６２】
【化１１】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１４が式（ＩＩＩ）に関して定義したものであり、かつＲ１７およびＲ１９が式（Ｖ）に関して定義したものである化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【００６３】
【化１２】
上式でＲ１’が式（ＩＩＩ）に関して定義したものである化合物を反応させることによって適切に調製される。この反応は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下において、アセトン／水溶媒などの溶媒中で適切に行われる。適度な温度、たとえば０°〜５０℃、好都合にはほぼ室温を使用して、Ｒ１７およびＲ１９が同じ脱離基である場合に具体的な危険要素である可能性がある、望ましくない三置換体の過剰生産を避ける。
【００６４】
式（ＶＩ）の化合物は、前に定義した式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【００６５】
【化１３】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１４が式（ＩＩＩ）に関して定義したものである化合物を反応させることによって調製することができる。この反応は、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下において、アセトン／水溶媒などの有機溶媒中で適切に行われる。この場合、低温、たとえば−２０°〜１０℃、および好都合には約０℃を使用して、望ましくない二または三置換体の過剰生産を避ける。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、
式（Ｘ）の化合物であって、
【００６７】
【化１４】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１４が式（ＩＩＩ）に関して定義したものである化合物を、塩化シアヌルと、式（ＸＩ）の化合物であって、
【００６８】
【化１５】
上式でＲ２およびＲ１４が前に定義したものである化合物を、１０℃未満の温度、好ましくは約０℃で反応させることによって調製する方法を提供する。
【００６９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物であって、
【００７０】
【化１６】
上式でＲ２が式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ１５およびｑが式（ＩＶ）に関して定義したものである化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物に転換することができる。この反応は、高温、たとえば溶媒の還流温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒中で適切に行われる。
【００７１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の中間体は、新規な化合物の場合もあり、したがって本発明の他の態様を形成する。
【００７２】
式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は知られている化合物であるか、あるいはこれらは、従来の方法によって知られている化合物から調製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物を生成するための方法は、必要な場合は自動式にすることができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、環構造Ａおよび連結基が下図のＤＮＡに見られるものとはかなり異なっているという事実にもかかわらず、特に優れたＤＮＡ模倣体であり、下図で「ＴＮＡ」は本発明の化合物の好ましい例であり、Ｂは核酸塩基を表し、Ｙ１およびＹ２は前述のサブ式（ｉｉｉ）に関して定義したものである。
【００７５】
【化１７】
これは、式（Ｉ）の化合物には、オリゴマー生成技法を含めたバイオテクノロジー、および治療用途においても、広い適用例が見出されることを意味する。
【００７６】
ここで本発明を、実施例によって詳細に記載する。
【実施例１】
【００７７】
ステップ１
エチレンジアミンの保護
エチレンジアミン（１０．４５ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かしたものを、ｔ−ブトキシカルボニルエステル（Ｂｏｃ）無水物（４．９０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かした溶液に２時間にわたって加えた。溶媒を蒸発させる前に、反応混合物を２２時間室温で攪拌した。水（１００ｍｌ）を残留物に加え、不溶性生成物を濾過によって除去した。ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）を用いて水溶液を抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、無色の油として所望のモノ保護生成物を得た（２３．０１ｇ、８３％）。
【００７８】
【化１８】
【００７９】
ステップ２
ｍｏｎ−Ｂｏｃ保護エチレンジアミンの塩化シアヌルへの結合
ステップ１からのＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（５００ｍｇ）を、アセトン（１２ｍｌ）中の塩化シアヌル（７５ｍｇ）をスラリーに加え、次いでそのスラリーを０℃に保った氷水中に攪拌しながら注いだ。重炭酸ナトリウム（２６２ｍｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した後、白い固体を濾過除去し、水で洗浄し、真空中においてＰ２Ｏ５で乾燥させた。反応の温度が０℃を超えないことを確実にして、望ましくない二および三置換生成物の形成、および塩素基の加水分解を妨げるために、注意を払った。ピリジンから再結晶化させた白い固体（７６３ｍｇ、９３％）として、所望の生成物を得た。
【００８０】
【化１９】
【００８１】
ステップ３
ベンゾイルアミノ誘導体としての核酸塩基（チミン）のモノ保護
チミン（２．６２ｇ）をアセトニトリル（３３ｍｌ）中に溶かし、ピリジン（１３．５ｍｌ）および塩化ベンゾイル（１１．６８ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。生成したオレンジ色の溶液を蒸発させて乾燥状態にし、残留物を１：１ジオキサン／水混合物（６２ｍｌ）に抽出した。炭酸カリウム（４．８６ｇ）を加え、懸濁液を室温で一晩攪拌した。塩酸（１Ｎ）を溶液に加えて、ｐＨを約３に下げ、その後沈殿を回収しエタノールから再結晶化させた。淡い黄色の針状結晶（２．５ｇ）として、所望の３−ベンゾイルアミノ誘導体を得た。
【００８２】
【化２０】
【００８３】
ステップ４
核酸塩基の一置換体への結合
ステップ（３）からの３−Ｎ−ベンゾイルチミン（０．４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）、およびステップ２の一置換体（０．５ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶かしたものを、一緒に混合した。次いで、反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の終了を示した。生成した黄色の沈殿を濾過除去し、乾燥させて淡い黄色の固体（０．４１ｇ）として所望の生成物を得た。
【００８４】
【化２１】
【００８５】
ステップ５
ベンジルアミノ誘導体としてのエチレンジアミンのモノ保護
第３の置換基をトリアジン分子に導入した、第２のモノマーを調製した。エチレンジアミン（１０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かしたものを、塩化ベンジル（２１．０１ｇ）をジクロロメタンに溶かしたものと混合させた。この混合物を室温で数時間攪拌し、減圧下で溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、生成した溶液を１Ｍの硫酸水素カリウム（２×１００ｍｌ）、５％硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、無色の油として所望の生成物を得た（２２．４０ｇ、９２％）。
【００８６】
【化２２】
【００８７】
ステップ６
二置換トリアジン誘導体の三置換
前のステップ４で生成し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）中に懸濁させた二置換誘導体（０．１ｇ）を、ステップ５からのベンジル保護エチレンジアミン化合物（０．０３４ｇ）で処理した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、ＴＬＣによって他の出発物質が観察されなくなったとき、反応が終了したとみなした。生成した灰色がかった白色の固体を濾過し、さらなるＴＨＦで洗浄した。ピリジンからの再結晶後、灰色がかった白色の固体として所望の生成物を得た（８４ｍｇ、６３％）。
【００８８】
【化２３】
【００８９】
ステップ７
二量体の調製
次いで、ステップ４および６でそれぞれ生成した２つのモノマーを、以下の反応スキームに示したように、溶液中で段階式に結合させた。
【００９０】
詳細には、ステップ６の三置換体（０．５０ｍｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２４．５２ｍｌ）中に溶かし、ステップ４の二置換体（３４ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、混合物が塩基性になるまで、さらにトリエチルアミンを加えた。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、硫酸水素カリウム（２×５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２×５ｍｌ）および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、減圧下で溶媒を除去して、灰色がかった白色の固体として所望の生成物を得た（７０．９１．９３％）。
【００９１】
ステップ７のプロセスは、最適な鎖が得られるまで、同じまたは異なるモノマーについて繰り返すことができた。
【００９２】
【化２４】
Claims (18)
- 同じか、または異なっており、連結鎖によって一緒に連結されて骨格を形成する複数の５〜６員不飽和環を有し、前記５〜６員不飽和環の少なくともいくつかがリガンドを有しているポリマー。
- 一般式（Ｉ）
の化合物を含む請求項１に記載のポリマー。 - 環Ａが芳香族環である請求項２に記載のポリマー。
- 環Ａがサブ式（ｉ）のものであって、
- その基またはサブ式（ｉ）の少なくともいくつかがトリアジン基である請求項４に記載のポリマー。
- 連結基Ｒ２が、場合によっては置換されていてもよい炭素原子またはヘテロ原子から選択される、原子数２〜８個の鎖または原子数３〜８個の環から独立に選択される請求項１から５のいずれか一項に記載のポリマー。
- 少なくともいくつかの連結基Ｒ２がサブ式（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の基であって、
請求項６に記載のポリマー。 - 少なくともいくつかの連結基Ｒ２が式−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−の基である請求項７に記載のポリマー。
- 基Ｒ１が水素、核酸塩基、核酸塩基の結合基またはＤＮＡ挿入剤から独立に選択され、かつ核酸塩基、核酸塩基の結合基またはＤＮＡ挿入剤が環Ａに直接結合するか、あるいはこれらの間に介在したＣ１〜４アルキレン鎖を有してもよい請求項１から８のいずれか一項に記載のポリマー。
- 少なくともいくつかの基Ｒ１が天然に存在する核酸塩基である請求項９に記載のポリマー。
- 式（ＩＩ）
請求項１から１０のいずれか一項に記載のポリマー。 - 適切に置換されたモノマーを連続的に付加させて、１つの鎖にすることを含む請求項１から１１のいずれか一項に記載のポリマーを調製するための方法。
- （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Ｒ１’が請求項１で定義した基Ｒ１であるか、あるいはその保護誘導体であり、
ｐが０である場合、Ｒ２’が請求項１に関して定義した基Ｒ２であるか、あるいはその保護形であり、あるいはｐが１である場合、Ｒ２’が、Ｒ２あるいはその保護形が−Ｒ２’−Ｒ４−によって形成されるような前駆体基であり、かつ
Ｒ１４が保護基である化合物を、
式（ＩＶ）の化合物であって、
反応させるステップ、次いで
（ｂ）保護基Ｒ１４を除去し、生成物を式（ＩＩＩ）の他の化合物と反応させるステップ、または
（ｃ）ｑが１である場合、保護基Ｒ１５を除去し、生成物を式（ＩＩＩ）の他の化合物と反応させるステップ、および
（ｄ）所望のポリマーが得られるまで、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）を繰り返すステップ、
（ｅ）Ｒ１’および／またはＲ２’上の任意の保護基を除去し、その後所望または必要ならば、任意の残りの保護基Ｒ１４またはＲ１５を除去し、かつ／あるいはブロック基Ｒ３を導入するステップ
を含む請求項１２に記載の方法。 - 自動方式で行われる請求項１２または請求項１３に記載の方法。
- 請求項１２で定義した式（ＩＩＩ）の化合物。
- 請求項１２で定義した式（ＩＶ）の化合物。
- 式（ＶＩ）の化合物であって、
- 式（Ｘ）の化合物であって、
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