JP2003261541A

JP2003261541A - 新規なヘアピン型ポリアミド

Info

Publication number: JP2003261541A
Application number: JP2002063608A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Sugiyama; 弘杉山; Toshikazu Bando; 俊和板東; Retsu Saito; 烈斎藤
Original assignee: Japan Science and Technology Corp
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2003-09-19
Anticipated expiration: 2022-03-08
Also published as: EP1491534B1; US20050176647A1; WO2003076412A1; US7456294B2; EP1491534A4; JP3898532B2; DE60328669D1; EP1491534A1

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、ＤＮＡ上に存在する特定の塩基配
列に対して、従来のこの種の機能分子よりも更に高いＤ
ＮＡアルキル化能と配列認識能を兼ね備えたピロール−
イミダゾールポリアミド系の機能分子を提供することを
目的とする。【解決手段】本発明は、ピロール−イミダゾールポリ
アミドの末端にビニールリンカーを介してアルキル化反
応部位を有するヘアピン型ポリアミドに関する。また、
本発明は、上記ヘアピン型ポリアミドを含んでなる、特
定遺伝子の発現を抑制する薬剤並びに抗ガン性を有する
薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、特定の遺伝子の発
現を抑制し、高い抗ガン作用を有する新規で且つ極めて
有用なヘアピン型ピロール−イミダゾールポリアミドに
関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトの遺伝子配列の解明がほぼ完了した
現在、ある特定の塩基配列に対して特異的な機能を有す
る分子に多くの研究者の注目が集まっている。例えばＤ
ｅｒｖａｎらは逆平行に配向したピロール（Ｐｙ）−イ
ミダゾール（Ｉｍ）ポリアミドが塩基配列特異的にＤＮ
Ａのマイナーグルーブに結合することを見い出した（Bi
oorg. Med. Chem. 2001, 9, 2215；Curr. Opin. Str. B
iol. 1997, 7, 355；J.Am. Chem. Soc. 1997, 119, 763
6 等）。これらの分子は転写因子などに匹敵する結合定
数と特異性を有しているので（J. Am Chem. Soc. 1998,
120, 3534；J.Am Chem. Soc. 1998, 120, 6219 等）、
実際これらの分子を用いて遺伝子の発現の制御が既に検
討されている（Nature, 1997, 387, 202；Proc. Natl.
Acad.Sci. USA 1998, 95, 12890等）。しかしながら遺
伝子の発現の制御は転写因子の結合を阻害することによ
って行われているため、ポリアミドが結合するターゲッ
ト配列は限られている（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,
4856）。本発明者らはＰｙ−Ｉｍポリアミドにデュオ
カルマイシンＡのアルキル化部位であるセグメントＡ
（Ｄｕ）を結合したハイブリット分子１を先に開発し特
許出願している（ＷＯ00／15641号公報）。そのハイブ
リット分子１はＰｙ−Ｉｍポリアミドによる配列認識能
と４５０塩基対のＤＮＡフラグメントの１ケ所をアルキ
ル化する（J. Am Chem. Soc. 1999, 121, 4961）。しか
しながら、１によるＤＮＡの配列特異的アルキル化反応
は、完了するのに１週間以上要し、反応の効率も７％と
低かった。

【化９】本発明者らは、また、アルキル化反応部位とＰｙ−Ｉｍ
ポリアミドとの間にビニルリンカーを挿入したＩｍＰｙ
ＬＤｕ８６（Ｌはビニルリンカーを示す。以下同じ。）
が２量体となって選択的にＰｙＧ（Ａ／Ｔ）ＣＰｕとい
う配列において５塩基離れた両方の鎖で反応することを
見い出している（特開２０００−２８１６７９号公報；
J. Am Chem. Soc. 2000, 122, 1602）。この際、アルキ
ル化部分の安定性を高めるためにサイクロプロピルイン
ドール（ＣＰＩ）であるＤｕ８６のセグメントＡに変更
した。この化合物は２５ｎＭという低濃度においても、
用いたＩｍＰｙＬＤｕ８６の７０％がアルキル化を引き
起こし、リンカー部の導入により反応性と効率が劇的に
向上することが判明した。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＤＮＡ上に
存在する特定の塩基配列に対して、従来のこの種の機能
分子よりも更に高いＤＮＡアルキル化能と配列認識能を
兼ね備えたピロール−イミダゾールポリアミド系の機能
分子を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、ピロール−イ
ミダゾールポリアミドの末端にビニールリンカーを介し
てアルキル化反応部位を有するヘアピン型ポリアミドに
関する。

【０００５】また、本発明は、上記ヘアピン型ポリアミ
ドを含んでなる、特定遺伝子の発現を抑制する薬剤に関
する。

【０００６】更に、本発明は、上記ヘアピン型ポリアミ
ドを含んでなる、抗ガン性を有する薬剤に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】上記本発明のヘアピン型ポリアミ
ドとしては、例えば下記一般式［１］

【化１０】（式中、Ｒ^１はアルキル化反応部位を表し、Ｒ^２は水素
原子、アルキル基又はアセトアミド基を表し、ｋ，ｐ，
ｑ，ｍ及びｎはそれぞれ独立して自然数を表す。）で示
される化合物が挙げられる。

【０００８】上記一般式［１］において、Ｒ^１で表され
るアルキル化反応部位としては、ＤＮＡ上に存在する特
定の塩基配列に対して、アルキル化能と配列認識能を兼
ね備えた基であればどのような基でも良いが、例えば、
下記構造式

【化１１】で示されるＣＰＩであるＤＵ−８６のセグメントＡ（Ｄ
ｕ８６）の残基や、下記構造式

【化１２】で示されるＣＢＩである１，２，９，９ａ−テトラヒド
ロシクロプロパ［ｃ］ベンズ［ｅ］インドール−４−オ
ンの残基等が挙げられる。

【０００９】一般式［１］において、Ｒ^２で表されるア
ルキルとしては、例えば炭素数１〜２０、好ましくは１
〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝状の低
級アルキル基が挙げられ、具体例としては、例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられる。また、ｋ，ｐ，ｑ，
ｍ，ｎで表される自然数としては、通常１〜１０位，好
ましくは１〜５位の自然数が挙げられる。

【００１０】一般式［１］で示される化合物の例として
は、例えば下記一般式［２］

【化１３】（式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアセトアミド
基を表し、ｋ，ｐ，ｑ，ｍ及びｎはそれぞれ独立して自
然数を表す。）で示される化合物が挙げられる。

【００１１】一般式［２］で示される化合物の具体例と
しては、例えば下記構造式

【化１４】で示されるヘアピン型ポリアミド、下記構造式

【化１５】で示されるヘアピン型ポリアミド、下記構造式

【化１６】で示されるヘアピン型ポリアミド。下記構造式

【化１７】で示されるヘアピン型ポリアミド等が挙げられる。

【００１２】一般式［１］で示される化合物の他の例と
しては、例えば下記一般式［３］

【化１８】（式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアセトアミド
基を表し、ｋ，ｐ，ｑ，ｍ及びｎはそれぞれ独立して自
然数を表す。）で示される化合物が挙げられる。

【００１３】一般式［３］で示される化合物の具体例と
しては、例えば下記構造式

【化１９】で示されるヘアピン型ポリアミド等が挙げられる。

【００１４】本発明のヘアピン型ポリアミドの合成法の
概略を化合物１３及び１４を例にして反応スキーム１に
示す。なお、反応スキーム１には、比較のために使用し
た既存のタイプのヘアピン型ポリアミド（化合物１２）
の合成法も併せて示した。

【００１５】

【化２０】

【００１６】即ち２と３のカップリングを市販のＦＤＰ
Ｐを用いて行いトリアミド４を合成した。その加水分解
により得られるカルボン酸５を１２−１４のＮ末端側の
半分にあたる共通のパーツとして利用した。８ａ−ｃと
５をカップリングすることによりヘアピンエステル９ａ
−ｃを合成した。アルキル化部分としては、ポリアミド
部分とのカップリング条件でより安定なＤＵ８６のセグ
メントＡを用い、１２−１４をそれぞれ合成した。最終
化合物はＨＰＬＣにより分取、精製をおこない、ＮＭＲ
及びエレクトロスプレーマスにより構造確認した。

【００１７】長鎖ＤＮＡ（４００ｂｐ）に対するアルキ
ル化能ヘアピンポリアミド１、１２−１４のＤＮＡとの反応に
ついて長鎖ＤＮＡ（ｐＵＣ−Ｉ’）を用いて検討した。
アルキル化反応を２４時間行いシークエンスゲル電気泳
動を用いて解析した結果を図１に示す。比較の対象とし
て用いたＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙＤｕ（１）は
サイト３の５'−ＧＴＣＡＧ−３'配列のＧで選択的に反
応した。一方で、ＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙＤｕ
８６（１２）のアルキル化は１００ｎＭ−１２．５ｎＭ
では観察できなかった（レーン５−８）。更に１０μＭ
まで濃度をあげてもＤＮＡは全く消失せず、アルキル化
は起こらなかった。この事実はＤｕの方がＤｕ８６より
も高い反応性を有していることを示している。一方、ピ
ロールを１つ除きビニルリンカーを挿入したＩｍＰｙＰ
ｙ−γ−ＩｍＰｙＬＤｕ８６（１３）は１より優れたア
ルキル化能を示し、サイト３のＧＴＣＡＧ配列のＡ（レ
ーン９−１２）で反応した上、１００ｎＭの条件ではほ
とんどの出発ＤＮＡが消失した（レーン９）。加えてＩ
ｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙにビニルリンカーを挿入
したＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙＬＤｕ８６（１
４）は１３と比較すれば若干反応性が低下しているもの
の、優先的にアルキル化する塩基配列がサイト３のＧＴ
ＣＡＧ配列のＧと異なるマッチサイトであるサイト７や
サイト４、ミスマッチサイトであるサイト２でもアルキ
ル化が進行し、１とは配列特異性が異なっていたことが
明らかとなった（レーン１３−１６）。これらの結果は
Ｄｕ８６の近傍の自由度が増したためと考えられる。な
お、上記及び以下の記載において、−γ−はγ−アミノ
酪酸残基を表す。

【００１８】更に１と１３の反応性の差を詳細に調べる
ために、短い反応時間でのアルキル化を解析した。その
結果、興味深いことに１３は５分という短時間での反応
でもアルキル化が見られたが、１は１時間でもまだ反応
していないことが明らかになった。これらのことは１３
は１に比べてＤＮＡに対して劇的に配列特異的アルキル
化のスピードが向上している事実を示している（図２）

【００１９】短鎖ＤＮＡ（１０ｂｐ）に対するアルキル
化アルキル化サイトの反応塩基部を明確に確認するため
に、ポリアミド１２、１３、１４によるアルキル化につ
いてＤＮＡオリゴマー５'−ＣＡＡＧＴＣＡＧＡＧ／５'
−ＣＴＣＴＧＡＣＴＴＧを基質としてＨＰＬＣを用いて
検討した。結果を図３に示す。ポリアミドによって反応
性に著しい違いがあったが、すべての場合において反応
の進行に伴いアルキル化体と考えられるピークが観測さ
れた。更に加熱により分解し、先に本発明者らが論文に
示した方法（Tetrahedron Lett.1990, 31, 7197；Tetra
hedron Lett. 1993, 34, 2179 等）によりオリゴマーの
分解生成物を調べることにより、矢印のところでアルキ
ル化反応が起こっていることが確認された。オリゴマー
に対する反応性においても１２の反応性は１と比較して
も非常に悪いことが確認された（１７ｈで１３％、図
３）。この事実は長鎖ＤＮＡに対する反応性と同様Ｄｕ
とＤｕ８６の反応性の差から起因していると思われる。
また逆に１３は劇的な反応性の向上が見られた（５分で
７５％）。このことはアルキル化部位（Ｄｕ８６）の反
応性よりもＤＮＡマイナーグルーブ内における位置がＤ
ＮＡアルキル化能に重要な影響を与えていることを示し
ている。１４は短鎖ＤＮＡに対する反応性だけで見ると
１とほぼ同等（２ｈで４６％）であるが、１３と比べる
と反応性が劣っている。以上の結果から、１３のような
分子設計、即ちイミダゾール−ピロールヘアピン型ポリ
アミドとＣＰＩアルキレーターの間にビニル基を配置し
たこと、それが、ＤＮＡアルキル化能の劇的な向上に大
きく寄与していることが明らかになった。また、ＤＮＡ
アルキル化剤の塩基配列認識でもビニル基とセグメント
Ａとの組み合わせは効果的に機能することが判明した。
ここで合成したヘアピン型ポリアミド１３及び１４は、
高いＤＮＡアルキル化能を有した塩基配列特異的アルキ
ル化剤であり、遺伝子発現制御やがん細胞に対する抗細
胞増殖阻害活性の結果については後述する。

【００２０】認識塩基配列を拡張した配列特異的アルキ
ル化剤の分子設計更に認識配列を拡張した機能分子として、１４のＮ末端
にイミダゾール環を付けたＡｃＩｍＩｍＰｙＰｙ−γ−
ＩｍＰｙＰｙＬＤｕ８６（１５）を設計した。更に、Ｎ
末端のアルキル化能に与える影響も確認するために、ア
セチル基を削除したＩｍＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰ
ｙＬＤｕ８６（１６）を設計した。合成方法はスキーム
１と同様の方法で、カルボン酸１７，１８とアミン体１
９とをＦＤＰＰによりカップリングを行い２０を合成
し、８ｃとのカップリング後、１５，１６へと導いた。
最終化合物はＨＰＬＣにより分取、精製をおこない、Ｎ
ＭＲ及びエレクトロスプレーマスにより構造確認した
（スキーム２）。

【００２１】

【化２１】

【００２２】ヘアピンポリアミド１４，１５，１６を比
較するために長鎖ＤＮＡ（ｐＵＣ−ＩＩ）を用いるＤＮ
Ａアルキル化反応を行った。反応時間を２４時間行い、
シークエンスゲル電気泳動を用いて解析した結果、それ
ぞれｎＭ濃度下での５'−ＴＧＡＣＣＡ−３'における配
列特異的なアルキル化を観察することができた（図
４）。興味深いことに、１４もマッチ配列である５'−
ＴＧＡＣＣＡ−３'でアルキル化が観察されているが、
その反応性は１５，１６と比べると低く、ミスマッチ配
列でのアルキル化も観察されている。明らかにＤｕ８６
の近傍の自由度があることがその配列認識能の低下を引
き起こしている。また、Ｎ末端のアセチル基を外すこと
による影響は、ほとんどなかった。１５，１６のような
分子設計は、Ｉｍ−Ｐｙ認識則に従った配列認識能を有
しており、認識塩基配列をイミダゾール−ピロールの配
置によって、変えることができる。このような塩基配列
認識能を有しながら高いＤＮＡアルキル化能を兼ね備え
た配列特異的アルキル化剤は前例がないものである。

【００２３】より実用性を重視した配列特異的アルキル
化剤の分子設計ここまで述べてきた本発明者らが開発した機能分子１
３，１４，１５，１６は、非常に優れた塩基配列認識能
と、ｎＭ濃度で発現するＤＮＡアルキル化能を兼ね備え
た理想的な配列特異的アルキル化剤である。その上、イ
ミダゾール−ピロールの配置を変えることで、認識配列
を変えることも可能にしている。しかしながら、これら
の化合物は何れもＤＮＡアルキル化部分に天然物である
デュオカルマイシンＢ_２由来のセグメントＡを使用して
いるので大量生産という点で若干問題が残る。この点に
ついては、本発明者らは、既にＢｏｇｅｒらによって合
成法が報告されている（J. Org. Chem. 1992, 57, 287
3；J. Org. Chem. 1995, 60, 1271 等）、ＣＢＩ：１，
２，９，９ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ベンズ
［ｅ］インドール−４−オン（２２）をＤｕ８６の代わ
りに使用することでこの問題が解決できると考えた。Ｃ
ＢＩを使う上での利点として１，３−ジヒドロキシナフ
タレンという市販品を出発原料として用いることができ
る点、また両エナンチオマーも光学分割によって供給可
能になる点などが挙げられる。そこで、本発明者らは、
１６のＤｕ８６部をＣＢＩに置き換えた化合物２３を新
しく合成した。そしてそのＤＮＡアルキル化能評価を長
鎖ＤＮＡ（ｐＵＣ−ＩＩ）を用いて行った。結果を図５
に示す。

【００２４】その結果、ＣＢＩはＤｕ８６のセグメント
Ａと比べても遜色なく配列特異的にアルキル化を行うこ
とができることを見い出した。このＣＢＩへの変換は、
本発明者らが開発してきた配列特異的アルキル化剤に適
用可能であると考えられる。本発明者らのこの新しい発
見は、既存のＩｍ−ＰｙヘアピンポリアミドとＣＢＩを
ビニルリンカーで結合させたことである。このビニルリ
ンカーでの結合による分子設計の最適化が、配列特異的
アルキル化剤実現の重要な因子であった。この発見によ
って、本発明者らが開発した配列特異的アルキル化剤の
実用化、汎用化の可能性が一段と大きくなった。

【００２５】塩基配列特異的アルキル化剤としてのＰｙ
−Ｉｍポリアミドの応用例（ｉ）遺伝子発現制御ツールとしての可能性―新しいジ
ーンノックアウト法の開発に向けて特定の遺伝子の発現を人為的にコントロールする方法と
しては、遺伝子の転写産物であるｍＲＮＡに対する相補
的なＤＮＡ誘導体を投与し、タンパク質への翻訳を阻害
するアンチセンス法や、ｍＲＮＡを配列選択的に切断す
るリボザイム法などがあり、前者はＨＩＶ患者に対する
サイトメガロウイルスに対する点眼薬として既に実用化
されている。遺伝子の転写の段階を抑える方法としては
オリゴヌクレオチド誘導体を標的とする２本鎖ＤＮＡに
三重鎖を形成させるアンチジーン法が提案されており、
米国ではベンチャービジネスも数社設立された。しか
し、この方法はターゲットとなる塩基配列がＡとＧの連
続した部分に限られていることや、またオリゴヌクレオ
チドの核への透過の困難さから、実用化の段階には達し
ていない。

【００２６】これに比べ、Ｐｙ−Ｉｍポリアミドは標的
となる塩基配列を自由に選択でき、更に細胞膜や核膜の
透過性も非常にすぐれているため、遺伝子の発現をコン
トロールする分子として大きく発展する可能性を秘めて
いる。実際、Ｄｅｒｖａｎらによってピロール（Ｐｙ）
−イミダゾール（Ｉｍ）ポリアミドを用いて遺伝子の発
現の制御の報告がなされている。しかしながら、Ｄｅｒ
ｖａｎらの遺伝子発現の制御は転写因子の結合を阻害す
ることによって行われるため、ポリアミドが結合するタ
ーゲット配列は限られているのが現状である。アルキル
化能をもつＰｙ−ＩｍポリアミドはＤＮＡに配列特異的
に結合するので、特定の遺伝子の発現を制御領域のみで
なく、蛋白をコードしている領域でも効果的に制御する
ことが可能であると考えられる。従ってこれらの分子
は、ポストゲノム時代に必要とされているノックアウト
ジーン法として未知遺伝子の機能解析や、更にはテーラ
ーメード医薬としてもさまざまな利用が考えられる。ア
ルキル化能をもつＰｙ−ＩｍポリアミドはＤＮＡに配列
特異的に共有結合するので、特定遺伝子のタンパクの発
現をコードする領域でも効果的に制御することが可能で
あると考えられる（図６）。このことはターゲットが似
ている配列が多い調節領域にとどまらず、任意の配列を
ターゲットに選べることを意味している。

【００２７】この利点は、病気の分子生物学的知見に基
づいた新しい抗がん剤として有望であると考えられる。
即ち抗がん剤として細胞において重要な役割を果たして
いることが知られている遺伝子、例えばｒａｓオンコジ
ーン、細胞周期を調節するＥ２Ｆ遺伝子、テロメア領域
やテロメアーゼ遺伝子などをターゲットとする方法があ
げられる。現在、まだ初期的な実験として、Ｔ７プロモ
ーターとＴ７ポリメラーゼを用い、ＧＦＰプロテイン発
現コード領域を使った実験を進めているが、そのコード
領域中の３８７ｎｔ位のアデニンに対する化合物１３の
配列特異的なアルキル化に由来したポリメラーゼの転写
阻害から生成したｍＲＮＡを観察することができている
（図７）。まだ、実験条件が整っていない段階であり、
更に詳細な転写阻害機構を解析していく必要がある。し
かしながら、この結果は、配列特異的アルキル化剤がコ
ード領域中で特異的に転写を阻害する能力を有していた
ことを世界で初めて示した実験であり、その意義は大き
いと考えられる。新しいノックアウトジーン法の開発に
向けてのブレイクスルーになるものである。

【００２８】（ii）配列特異的アルキル化剤が抗細胞増
殖阻害活性に与える効果・・・・・・テーラーメード抗がん
剤の開発に向けて本発明者らが合成した多くの配列特異的アルキル化能を
もつＰｙ−Ｉｍポリアミドについて３９種類のヒト培養
がん細胞に対する抗細胞活性を検討した結果（３９種類
のヒト培養がん細胞に対する抗細胞活性評価は、全て
(財)癌研究会癌化学療法センター、矢守隆夫氏に依頼し
た。）、いくつか興味深い事実が明らかになってきた。
ひとつは、ＤＮＡアルキル化能と抗細胞活性の間に比例
関係がみられたことである（図８）。例えば、平均ＩＣ
_５０値はそれぞれＩｍＰｙＤｕ（−４．５９）、ＩｍＰ
ｙＤｕ８６（−５．９５）、ＩｍＰｙＬＤｕ８６（−
８．２５）のようにＤＮＡアルキル化能の増大に伴い、
小さくなっていく。特に、ビニルリンカーをイミダゾー
ル−ピロールポリアミドとＤｕ８６の間に配置したこと
による劇的な抗細胞活性の向上が、同系列の配列特異的
アルキル化剤（ＰｙＰｙＬＤｕ８６、ＰｙＰｙＰｙＬＤ
ｕ８６、ＩｍＰｙＰｙＬＤｕ８６）でも観察されている
ことは特筆すべき事実である。

【００２９】更に興味深い結果が、ヘアピン型配列特異
的アルキル化剤、ＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＬＤｕ３
６（１３）とＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙＬＤｕ３
６（１４）の場合について抗細胞活性を示すフィンガー
プリントパターンを比較したときに得られた（図９）。
一般に、作用機序が類似した薬剤間でフィンガープリン
トパターンを比較した場合、高い相関係数（ｒ＝０．７
５〜１．０）が得られてくることが知られており、実
際、ＤＮＡインターカレーター、ドキソルビシン、ダウ
ノルビシン、エピルビシン間では非常に高い類似性が見
られる。しかし、１３と１４は、同じＤＮＡマイナーグ
ループでアデニン、グアニンのＮ３位をアルキル化する
反応機序であるにもかかわらず、両者のフィンガープリ
ントパターンの相関性はかなり低いものであった（ｒ＝
０．６０）。この１３と１４のように、構造が類似して
いながら塩基配列認識能の違いだけで、抗細胞活性に影
響を与えられたことは、これまで前例がなく、非常に重
要な知見になった。これらの結果はアルキル化剤に配列
選択性を付与することで抗細胞増殖阻害活性を変えるこ
とが可能であることを意味しており、新しい抗ガン剤や
遺伝子治療薬への道を拓くものであることを示唆してい
る。

【００３０】ＤＮＡアルキル化剤は第一世代の抗がん剤
と言われマイトマイシン、シスプラチン、ナイトロジェ
ンマスタード、サイクロフォスファミドなど様々な薬物
が開発され、現在でも臨床で用いられている。しかし、
正常細胞に対する重い副作用など克服が難しい問題があ
り、開発はその後頭打ちになっている。そのため、メト
トキセートや５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤
や、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼの阻害剤、
タキソールなどのチュブリンをターゲットとするＤＮＡ
以外を標的とした抗がん剤の開発が主流になっている。
ＤＮＡアルキル化剤にＤＮＡの塩基配列特異性を付与す
ることによって、特定の遺伝子の発現を選択的にコント
ロールすることにより、副作用のないテーラーメード抗
がん剤を開発する糸口になると考えられる。

【００３１】

【実施例】以下、実施例により本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定される
ものではない。

【００３２】実施例１５'−テキサスレッドラベルし
た４５０塩基対ＤＮＡの合成ＤＮＡフラグメント（ｐＵＣ−Ｉ'）は、５'−テキサス
レッドでラベルした２０塩基対プライマー：５'−ＡＧ
ＡＡＴＣＡＧＧＧＧＡＴＡＡＣＧＣＡＧ−３’（ｐＵＣ
１８ｆｏｒｗａｒｄ，７８０−７９９）、２０塩基対
プライマー：５’−ＴＴＡＣＣＡＧＴＧＧＣＴＧＣＴＧ
ＣＣＡＧ−３'（ｐＵＣ１８ｒｅｖｅｒｓｅ，１４５９
−１４７８）を用いてｐＵＣ１８を鋳型としてＰＣＲ法
によって合成した。得られたＤＮＡフラグメントはＳｕ
ｐｒｅｃ−０２にてろ過精製した後、ＵＶ吸収を測定し
てその濃度を決定した。ＤＮＡフラグメント（ｐＵＣ−
ＩＩ）は、５'−テキサスレッドでラベルした２１塩基
対プライマー：５'−ＴＧＣＴＧＧＣＣＴＴＴＴＧＣＴ
ＣＡＣＡＴＧ−３'（ｐＵＣ１８ｒｅｖｅｒｓｅ，１８
６１−１８８１）、１８塩基対プライマー：５'−ＴＧ
ＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣＡＧＴ−３'（ｐＵＣ１８
ｆｏｒｗａｒｄ，３７８−３９５）を用いてｐＵＣ１８
を鋳型としてＰＣＲ法によって合成した。得られたＤＮ
ＡフラグメントはＳｕｐｒｅｃ−０２にてろ過精製した
後、ＵＶ吸収を測定してその濃度を決定した。

【００３３】実施例２ポリアクリルアミドゲル電気泳
動を用いた解析全量１０μｌのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
５ｍＭ中に５'末端がテキサスレッドでラベルされたＤ
ＮＡフラグメント（ｐＵＣ−Ｉ'）１０ｎＭ、ＤＭＦ１
０％（ｖ／ｖ）と図１に表記した濃度の薬剤を含む標準
反応溶液を微量遠心分離管（エッペンドルフ）に入れて
２３℃下で２４時間静置した。［レーン１−４，１００，５０，２５，１２．５ｎＭ
（１）；レーン５−８，１００，５０，２５，１２．５
ｎＭ（１２）；レーン９−１２，１００，５０，２５，
１２．５ｎＭ（１３）；レーン１３−１６，１００，５
０，２５，１２．５ｎＭ（１４）；レーン１７，ＤＮＡ
コントロール］子牛胸腺ＤＮＡ（１ｍＭ，１μＬ）を加えクェンチング
を行い、９０℃にて５分間振動させた。遠心減圧下得ら
れたＤＮＡにローディング色素（フューシンレッドのＤ
ＭＦ溶液）８μｌを加え溶解させた後、９４℃にて２０
分間振動させた。直ちに０℃にて急冷した後、その２μ
ｌについて、ＨＩＴＡＣＨＩ５５００−ＳＤＮＡシ
ーケンサーシステムを用いた６％ディネーチャーポリア
クリルアミドゲルでの電気泳動を行った。結果を図１に
示す。

【００３４】実施例３ポリアクリルアミドゲル電気泳
動を用いた解析全量１０μｌのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
５ｍＭ中に５'末端がテキサスレッドでラベルされたＤ
ＮＡフラグメント（ｐＵＣ−Ｉ’）１０ｎＭ、ＤＭＦ１
０％（ｖ／ｖ）と図２に表記した濃度の薬剤を含む標準
反応溶液を微量遠心分離管（エッペンドルフ）に入れて
２３℃下で５分、１時間、２時間、それぞれ静置した。［レーン１，ＤＮＡコントロール；レーン２−４，１０
０，５０，２５ｎＭ（１３）；レーン５−７，１０
０，５０，２５ｎＭ（１３）；レーン８−１０，１０
０，５０，２５ｎＭ（１３）；レーン１１−１３，１０
０，５０，２５ｎＭ（１）；］各反応時間後、子牛胸腺ＤＮＡ（１ｍＭ，１μＬ）を加
えクェンチングを行い、９０℃にて５分間振動させた。
遠心減圧下得られたＤＮＡにローディング色素（フュー
シンレッドのＤＭＦ溶液）８μｌを加え溶解させた後、
９４℃にて２０分間振動させた。直ちに０℃にて急冷し
た後、その２μｌについて、ＨＩＴＡＣＨＩ５５００
−ＳＤＮＡシーケンサーシステムを用いた６％ディネ
ーチャーポリアクリルアミドゲルでの電気泳動を行っ
た。結果を図２に示す。

【００３５】実施例４ＤＮＡオリゴマーに対するアル
キル化反応の解析ＤＮＡオリゴマーはＤＮＡ合成機で合成したものを用い
た。全量５０μｌのカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ
７．０）５０ｍＭ中に二本鎖ＤＮＡフラグメント１５０
μＭ、ＤＭＦ１０％（ｖ／ｖ）とそれぞれの試薬１，１
２，１３，又は１４（１５０μＭ）を含む標準反応溶液
を微量遠心分離管（エッペンドルフ）に入れて２３℃下
で静置した反応の進行をケムコボンド５−ＯＤＳ−Ｈカラム
（４．６×１５０ｍｍ）を用いてＨＰＬＣにて測定し
た。ＨＰＬＣ条件を以下に表記する。［５０ｍＭギ酸ア
ンモニウム及び０−５０％アセトニトリルリニアグラ
ジエント（０−４０ｍｉｎ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉ
ｎ、２５４ｎｍ］結果を図３に示す。

【００３６】実施例５ポリアクリルアミドゲル電気泳
動を用いた解析全量１０μｌのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
５ｍＭ中に５'末端がテキサスレッドでラベルされたＤ
ＮＡフラグメント（ｐＵＣ−ＩＩ）１０ｎＭ、ＤＭＦ１
０％（ｖ／ｖ）と図４に表記した濃度の薬剤を含む標準
反応溶液を微量遠心分離管（エッペンドルフ）に入れて
２３℃下で２４時間静置した。［レーン１，ＤＮＡコントロール；レーン２−７，５
０，２５，１２．５，１０，７．５，５，２．５ｎＭ
（１５）；レーン８−１３，５０，２５，１２．５，１
０，７．５，５，２．５ｎＭ（１６）；レーン１４−１
９，５０，２５，１２．５，１０，７．５，５，２．５
ｎＭ（１４）］子牛胸腺ＤＮＡ（１ｍＭ，１μＬ）を加えクェンチング
を行い、９０℃にて５分間振動させた。遠心減圧下得ら
れたＤＮＡにローディング色素（フューシンレッドのＤ
ＭＦ溶液）８μｌを加え溶解させた後、９４℃にて２０
分間振動させた。直ちに０℃にて急冷した後、その２μ
ｌについて、ＨＩＴＡＣＨＩ５５００−ＳＤＮＡシー
ケンサーシステムを用いた６％ディネーチャーポリアク
リルアミドゲルでの電気泳動を行った。結果を図４に示
す。

【００３７】実施例６ポリアクリルアミドゲル電気泳
動を用いた解析全量１０μｌのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
５ｍＭ中に５'末端がテキサスレッドでラベルされたＤ
ＮＡフラグメント（ｐＵＣ−ＩＩ）１０ｎＭ、ＤＭＦ１
０％（ｖ／ｖ）と図５に表記した濃度の薬剤を含む標準
反応溶液を微量遠心分離管（エッペンドルフ）に入れて
２３℃下で２４時間静置した。［レーン１−５，５０，２５，１２．５，６．３ｎＭ
（１６）；レーン６−１０，５０，２５，１２．５，
６．３ｎＭ（２３）］子牛胸腺ＤＮＡ（１ｍＭ，１μＬ）を加えクェンチング
を行い、９０℃にて５分間振動させた。遠心減圧下得ら
れたＤＮＡにローディング色素（フューシンレッドのＤ
ＭＦ溶液）８μｌを加え溶解させた後、９４℃にて２０
分間振動させた。直ちに０℃にて急冷した後、その２μ
ｌについて、ＨＩＴＡＣＨＩ５５００−ＳＤＮＡシー
ケンサーシステムを用いた６％ディネーチャーポリアク
リルアミドゲルでの電気泳動を行った。結果を図５に示
す。

【００３８】実施例７〜９化合物１２，１３及び１４
の合成反応スキーム１に従って、化合物１２，１３及び１４を
合成した。（１）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＣＯ_２ＣＨ_３ (４)の合
成化合物２（１．０ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）のメタノール
−酢酸エチル混合溶液（１：１，３０ｍＬ）に１０％パ
ラジウム−炭素（２２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、
室温にて３時間撹拌した。触媒成分をセライトろ過によ
り除去した後、ろ液を濃縮してクルードのアミン体を得
て（８５９ｍｇ）、更なる精製をすることなく、これを
次の反応に用いた。クルードのアミン体（８５９ｍｇ，
３．５９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＦに溶かし、化合
物３（８２０ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）とＦＤＰＰ：ペ
ンタフルオロフェニルジフェニルフォスフィネート
（１．７０ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて^ｉＰ
ｒ_２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍ
Ｌ，８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温
にて２４時間撹拌した後、反応溶液の溶媒を留去して得
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−
１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３、グラジエント溶離）にて
精製することにより化合物４（１．３３ｇ）を収率９４
％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.23 (s, 1H),
9.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.02 (brt, 1H), 7.42
(s, 1H), 7.27 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 1.5
Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 1.5
Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),
3.59 (s, 3H), 3.16 (dt, J= 6.0, 7.0 Hz,2H), 2.34
(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.74 (qu, J= 7.0
Hz, 2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_６ (M+H) 527.
2, found 527.1。

【００３９】（２）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＣＯ_２Ｈ
（５）の合成化合物４（１．３３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を蒸留水５
０ｍｌで懸濁し、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ，２０
ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて２４時間撹拌した
のち、１０％ＨＣｌ水溶液を０℃下で加えて酸性（ｐＨ
２）にした。生じた沈殿物をろ取し、水洗してから乾燥
し、化合物５（１．１０ｇ）を収率８５％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.24 (s, 1H), 9.
95 (s, 1H), 9.89 (s,1H), 8.02 (brt, 1H), 7.42 (s,
1H), 7.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5 Hz, 1
H), 7.11 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.5 Hz, 1
H), 3.94 (s,3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.17
(dt, J= 6.0, 7.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 7.0 Hz, 2H),
2.01 (s, 3H), 1.79 (qu, J= 7.0 Hz, 2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_６ (M+H) 513.
2, found 513.3。

【００４０】（３）ＮＯ_２ＩｍＰｙＰｙＬＣＯ_２ＣＨ_２
ＣＨ_３（８ｃ）の合成化合物６（５００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のメタノー
ル−酢酸エチル混合溶液（１：１，２０ｍＬ）に１０％
パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加えた。更に水素化
ほう素ナトリウム（１７０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を
蒸留水（１ｍｌ）で懸濁したものを、０℃下で滴下した
後、反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌
した。触媒成分をシリカゲルろ過にて除去した後、ろ液
を濃縮してクルードのアミン体を得て（４１８ｍｇ）、
更なる精製をすることなく、これを次の反応に用いた。
クルードのアミン体（４１８ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）
を１４ｍｌのＤＭＦに溶かし、化合物７（３３０ｍｇ，
１．１３ｍｍｏｌ）とＦＤＰＰ：ペンタフルオロフェニ
ルジフェニルフォスフィネート（１．３ｇ，３．３９ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて^ｉＰｒ_２ＮＥｔ：ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．１８ｍＬ，６．７８ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を２０時間撹拌した後、反応溶液
の溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３、グラ
ジエント溶離）にて精製することにより化合物８ｃ（３
５９ｍｇ）を収率８３％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.86 (s, 1H),
9.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.51 (d, J= 16.0 Hz, 1
H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),6.74
(s, 1H), 6.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.0
Hz, 2H), 4.05(s,3H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H),
1.23 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_６ (M+H) 470.
2, found 470.1。

【００４１】（４）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰ
ｙＣＯ_２ＣＨ_３（９ａ）の合成化合物８ａ（２００ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）のメタ
ノール−酢酸エチル混合溶液（１：１，８ｍＬ）に１０
％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気
下、室温にて５時間撹拌した。触媒成分をセライトろ過
により除去した後、ろ液を濃縮してクルードのアミン体
を得て（１７８ｍｇ）、更なる精製をすることなく、こ
れを次の反応に用いた。クルードのアミン体（１７８ｍ
ｇ，０４４６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かし、化
合物５（１９０ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）とＦＤＰ
Ｐ：ペンタフルオロフェニルジフェニルフォスフィネー
ト（２６８ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて
^ｉＰｒ_２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン（０．２
４３ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温にて１６時間撹拌した後、反応溶液の溶媒を留去
して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（０−１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３、グラジエント溶
離）にて精製することにより化合物９ａ（１５４．５ｍ
ｇ）を収率４９％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.26 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.94 (s,
1H), 9.90 (s, 1H), 8.02 (brt, 1H), 7.45 (s, 1H),
7.42 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s,
1H), 7.12 (s,1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.9
4 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H),3.82 (s, 3
H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.35
(m, 2H),2.01 (s, 3H), 1.78 (m, 2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_４１Ｈ_４８Ｎ_１５Ｏ_９ (M+H) 89
4.4, found 894.3。

【００４２】（５）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＬ
ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（９ｂ）の合成化合物８ｂ（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル−酢酸エチル混合溶液（１：１，４ｍＬ）に１０％パ
ラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加えた。更に水素化ホウ
素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を蒸留
水（０．２ｍｌ）で懸濁したものを、０℃下で滴下した
後、反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて２０分間撹拌
した。触媒成分をシリカゲルろ過にて除去した後、ろ液
を濃縮してクルードのアミン体を得て（６０ｍｇ）、更
なる精製をすることなく、これを次の反応に用いた。ク
ルードのアミン体（６０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を
０．６ｍｌのＤＭＦに溶かし、化合物５（９７ｍｇ，０
１８９ｍｍｏｌ）とＦＤＰＰ：ペンタフルオロフェニル
ジフェニルフォスフィネート（１０９ｍｇ，０．２８４
ｍｍｏｌ）を加え、続いて^ｉＰｒ_２ＮＥｔ：ジイソプロ
ピルエチルアミン（９９μＬ，０．５６８ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、反応溶液
の溶媒を留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ_３、グラ
ジエント溶離）にて精製することにより化合物９ｂ（１
０７ｍｇ）を収率６９％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.27 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 9.95 (s,1H), 9.89 (s, 2H), 8.01 (br
t, 1H), 7.51 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 7.4
3 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J= 1.
0 Hz, 1H), 7.17(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0
Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.0
Hz, 1H), 6.11 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.
0 Hz, 2H),3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3
H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H),3.20 (dt, J= 5.5,
7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3
H), 1.79(q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.0 Hz, 3
H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_３８Ｈ_４６Ｎ_１３Ｏ_８ (M+H) 81
2.4, found 812.3。

【００４３】なお、上記（３）において原料として用い
た化合物７及び８、及び上記（４）において原料として
用いた化合物８ａ、並びに上記（５）において原料とし
て用いた化合物８ｂは、J. Am Chem. Soc. 1999, 121,
4961 及び J. Am Chem. Soc.2000, 122, 1602 等に記載
の方法により合成したものを使用した。

【００４４】（６）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰ
ｙＬＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（９ｃ）の合成化合物９ｃは、化合物９ｂと同様の合成手順により収率
２８％で得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.26 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 9.97 (s,1H), 9.95 (s, 1H), 9.94 (s,
1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (brt, 1H), 7.52 (d, J= 16.
0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (s, 1
H), 7.27 (s, 2H),7.17 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13
(s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H),6.08 (d, J= 1
6.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3
H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80
(s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (m,2H), 2.36 (m, 2H),
2.02 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.0 Hz, 3
H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_４４Ｈ_５２Ｎ_１５Ｏ_９ (M+H) 93
4.4, found 934.4。

【００４５】（７）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰ
ｙＣＯ_２Ｈ（１０ａ）の合成化合物９ａ（１５４．５ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を
０．６ｍｌの蒸留水で懸濁したものに、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）
（０．２ｍｌ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反
応混合物を２時間撹拌し、１％ＨＣｌ水溶液を０℃下で
加えて酸性（ｐＨ２）にした。生じた沈殿物をろ取し、
水洗した後、乾燥し、化合物１０ａ（１３１．５ｍｇ）
を収率８６％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.25 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.90 (s,
1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (brt, 1H), 7.45 (s, 1H),
7.41 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s,
2H), 6.89 (s,1H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.8
4 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),3.79 (s, 3
H), 3.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78
(m, 2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_４０Ｈ_４６Ｎ_１５Ｏ_９ (M+H) 88
0.4, found 880.4。

【００４６】（８）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＬ
ＣＯ_２Ｈ（１０ｂ）の合成化合物９ｂ（１４３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を０．
６ｍｌの蒸留水で懸濁したものに、ＤＢＵ（０．６ｍ
ｌ，４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を
６時間撹拌した後、溶媒を留去して得た残留物をジエチ
ルエーテルと酢酸エチルを用いて洗浄した。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ
/ＣＨＣｌ_３、グラジエント溶離）にて精製した後、粗
結晶のカルボン酸塩を１％酢酸で酸性にさせた。生じた
沈殿物をろ取、水洗、乾燥して化合物１０ｂ（７０ｍ
ｇ）を収率５１％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.27 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.89 (s, 2H), 8.02 (br
t, 1H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 7.4
2 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H),
7.17 (s, 1H),7.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=
2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H),6.03 (d, J= 1
6.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s,
3H), 3.80(s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.36
(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.79(m,2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_３６Ｈ_４２Ｎ_１３Ｏ_８ (M+H) 78
4.3, found 784.3。

【００４７】（９）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰ
ｙＬＣＯ_２Ｈ（１０ｃ）の合成化合物１０ｃは、化合物９ｂの代わりに化合物９ｃを用
い、化合物１０ｂと同様の合成手順により収率５０％で
得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.24 (s, 1H), 1
0.21 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.91 (s,
1H), 9.88 (s, 1H), 8.01 (brt, 1H), 7.45 (d, J= 1
6.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s,
1H), 7.26 (s, 2H),7.16 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11
(s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H),5.99 (d, J= 1
6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s,
3H), 3.66(s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.01
(s, 3H), 1.78 (m, 2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_４２Ｈ_４８Ｎ_１５Ｏ_９ (M+H) 90
6.4, found 906.3。

【００４８】（１０）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙ
ＰｙＣＯＩｍ（１１ａ）の合成化合物１０ａ（１０ｍｇ，１１．３μｍｏｌ）をＤＭＦ
（０．２ｍｌ）で溶かしたものに、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール（３．５ｍｇ，２２．０μｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を室温にて５時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去して得た黄色残留物をジエチルエーテル
（５ｍｌ）で３回洗浄して化合物１１ａ（１０ｍｇ）を
収率９５％で得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.25 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 10.06(s,1H), 10.03 (s, 1H), 9.96 (s,
1H), 9.90 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (brt,1H),
7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s,
1H), 7.26 (s,2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.1
3 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H),3.94 (s, 6
H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79
(s, 3H),3.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (s, 3H),
1.78 (m, 2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_４３Ｈ_４８Ｎ_１７Ｏ_８ (M+H) 93
0.4, found 930.3。

【００４９】（１１）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙ
ＬＣＯＩｍ（１１ｂ）の合成化合物１１ｂは、化合物１０ａの代わりに化合物１０ｂ
を用い、化合物１１ａと同様の合成手順により収率９４
％で得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ 10.26 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 10.08(s,1H), 9.95 (s, 1H), 9.89 (s,
1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (brt, 1H), 7.90 (s, 1H),
7.87 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1
H), 7.47 (s, 1H),7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27
(s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, J= 15.0Hz, 1H), 7.
13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3
H), 3.86(s,3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.21
(m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (m, 2
H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_３９Ｈ_４４Ｎ_１５Ｏ_７ (M+H) 83
4.4, found 834.3。

【００５０】（１２）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙ
ＰｙＬＣＯＩｍ（１１ｃ）の合成化合物１１ｃは、化合物１０ａの代わりに化合物１０ｃ
を用い、化合物１１ａと同様の合成手順により収率９４
％で得られた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 10.24 (s, 1H), 10.
21 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.94 (s,
1H), 9.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (brt, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.87 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1
H), 7.47 (s, 1H),7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28
(s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),7.16 (s, 1H),
7.13 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1
H), 6.89(s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s,3H), 3.77 (s, 3H),
3.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.79 (m,
2H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_４５Ｈ_５０Ｎ_１７Ｏ_８ (M+H) 95
6.4, found 956.5.

【００５１】（１３）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙ
ＰｙＣＰＩ（１２）の合成水素化ナトリウム（３．０ｍｇ，７５μｍｏｌ，６０％
ミネラルオイル懸濁液）の無水ＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶
液中にＤＵ８６のセグメントＡ（３．７ｍｇ，１４．５
μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液を加えた
後、化合物１１ａ（１０ｍｇ，１０．７μｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液を０℃下で添加し、反応混
合物を０℃にて１時間撹拌した。そこに５０ｍＭリン酸
ナトリウム緩衝液（２ｍＬ，ｐＨ６．８６）を０℃下で
加えてクエンチングした後、減圧下溶媒を留去して黄色
残留物を得た。この粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、０−５％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ
_３、グラジエント溶離）にて精製し、化合物１２（５．
７ｍｇ）を収率４９％で得た。更なる精製をケムコボン
ド５−ＯＤＳ−Ｈカラムを用いたＨＰＬＣ（０．１％
ＡｃＯＨ/ＣＨ_３ＣＮ０−５０％リニアグラジエント、
３５．１ｍｉｎ/４０ｍｉｎ、２５４ｎｍ）で行い、得
られた化合物１２を前述したＤＮＡアルキル化反応に用
いた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ12.37 (brs, 1H), 1
0.25 (s, 1H), 10.22 (s,1H), 9.96 (s, 1H), 9.94 (s,
1H), 9.93 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.01 (brt, 1H),
7.44 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.16 (s,
1H), 7.14 (s,1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.7
0 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.22 (m, 1H),4.08 (m, 1
H), 3.94 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.73
(s, 3H),3.72 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 2H),
2.41 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.17(m, 1H), 2.01 (s,
3H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (m, 1H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_５４Ｈ_５８Ｎ_１７Ｏ_１１ (M+H)
1120.4, found 1120.5.

【００５２】（１４）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙ
ＬＣＰＩ（１３）の合成化合物１３は、化合物１１ａの代わりに化合物１１ｂを
用い、化合物１２と同様の合成手順により収率５０％で
得られた。更なる精製をケムコボンド５−ＯＤＳ−Ｈ
カラムを用いたＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ/ＣＨ_３Ｃ
Ｎ０−５０％リニアグラジエント、３２．９ｍｉｎ/４
０ｍｉｎ、２５４ｎｍ）で行い、得られた化合物１３を
前述したＤＮＡアルキル化反応に用いた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ 12.18 (brs, 1H),
10.26 (s, 1H), 10.22(s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.94
(s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (brt, 1H), 7.57(d, J=
15.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (s,
1H), 7.27 (s,1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.9
8 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (d, J=15.0 Hz, 1H),
5.96 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.95 (s,
6H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.
72 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.46 (s, 3
H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.79
(m, 2H), 1.29 (m, 1H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_５０Ｈ_５４Ｎ_１５Ｏ_１０ (M+H)
1024.4, found 1024.4.

【００５３】（１５）ＡｃＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙ
ＰｙＬＣＰＩ（１４）の合成化合物１４は、化合物１１ａの代わりに化合物１１ｃを
用い、化合物１２と同様の合成手順により収率５１％で
得られた。更なる精製をケムコボンド５−ＯＤＳ−Ｈ
カラムを用いたＨＰＬＣ（０．１％ＡｃＯＨ/ＣＨ_３Ｃ
Ｎ０−５０％リニアグラジエント、３６．８ｍｉｎ/４
０ｍｉｎ，２５４ｎｍ）で行い、得られた化合物１４を
前述したＤＮＡアルキル化反応に用いた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ12.37 (brs, 1H), 1
0.26 (s, 1H), 10.22(s,1H), 10.19 (s, 1H), 9.97 (s,
1H), 9.94 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.02 (brt,1H),
7.58 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1
H), 7.39 (s, 1H),7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17
(s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),6.90 (s, 2H),
6.58 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.29 (m, 1
H), 4.15 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80(s,3H), 3.73 (s, 3H),
3.72 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.47 (s,
3H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.8
0 (m, 2H), 1.29 (m, 1H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ
_５６Ｈ_６０Ｎ_１７Ｏ_１１ (M+H) 1146.5, found 1146.5.

【００５４】実施例１０〜１１化合物１５及び１６の
合成反応スキーム１に記載の化合物１３および１４の合成方
法に従って、スキーム２に示すように、化合物１５及び
１６を合成した。（１）ＡｃＩｍＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙＬＣＰ
Ｉ (１５):^１ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ_６) d 10.30 (s,
1H), 10.27 (s, 2H), 10.24 (s,1H),9.94 (s, 1H), 9.
90 (s, 2H), 9.31 (brs, 1H), 8.00 (brt, 1H), 7.57
(d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H),
7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H),7.27 (s, 2H), 7.17 (s,
1H), 7.15 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.55 (d, J= 14.5H
z, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.18 (m, 1H),
4.00 (s, 3H), 3.97(s,3H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3
H), 3.80 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s,3H), 3.50
(m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (m, 2H),
2.15 (m, 1H),2.03 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.30 (m,
1H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_６１Ｈ_６５Ｎ_２０Ｏ_１２ (M+H)
1269.5, found 1269.4。

【００５５】（２）Ｈ−ＩｍＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰ
ｙＰｙＬＣＰＩ (１６):^１ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ_６)
d 12.34 (brs, 1H), 10.30 (s, 2H), 10.23 (s,1H),
9.94 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.00 (br
t, 1H), 7.57 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.
45 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.37 (s, 1H),7.27 (s, 2
H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.89
(s, 1H),6.55 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H),
4.13 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s,
3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.
71(s,3H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.47 (s, 3
H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m,1H), 1.78 (m, 2H), 1.30
(m, 1H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_５９Ｈ_６２Ｎ_１９Ｏ_１１ (M+H)
1212.5, found 1212.5。

【００５６】実施例１２化合物２３の合成最終工程で、ＤＵ−８６のセグメントＡ（Ｄｕ８６）の
代わりに１，２，９，９ａ−テトラヒドロシクロプロパ
［ｃ］ベンズ［ｅ］インドール−４−オンを用いた以外
は反応スキーム１及び２に記載の化合物１３〜１６の合
成法に従って化合物２３を合成した。Ｈ−ＩｍＩｍＰｙＰｙ−γ−ＩｍＰｙＰｙＬＣＢＩ (２
３):^１ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ_６) 10.30 (s, 1H), 1
0.23 (s, 1H), 9.96 (s, 1H),9.95 (s, 1H), 9.90 (s,
1H), 9.68 (s, 1H), 7.99 (brt, 1H), 7.98 (d, J=8.0
Hz, 1H), 7.61-6.89 (m, 17H), 6.57 (d, J= 15.0 Hz,
1H), 4.33 (m, 1H),4.28 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.94
(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80(s, 3H),
3.72 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.35
(m, 2H), 1.79(m,2H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)。 ESMS m/e calcd for Ｃ_５８Ｈ_５９Ｎ_１８Ｏ_９ (M+H) 11
51.5, found 1151.5。

【００５７】

【発明の効果】本発明はＤＮＡ上に存在する特定の塩基
配列に対して、高いＤＮＡアルキル化能と配列認識能を
兼ね備えた機能分子の設計に関するものである。この機
能分子は、分子内のイミダゾールーピロールの配置を変
えることで、塩基配列認識能を変えることが可能であ
る。このような特性を備えたアルキル化剤は本発明者ら
が開発したアルキル化剤の他には例がない。このことは
ヒトゲノム上での重要な遺伝子配列、或いはがんなどの
病気に由来した遺伝子異常に対する有用なドラッグとし
て、はじめてのポストゲノム時代を担う遺伝子レベルで
の創薬を実現するものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、化合物１，１２−１４によるＤＮＡ塩
基配列特異的なアルキル化反応の比較を示す。

【図２】図２は、化合物１と１３の速度論的ＤＮＡアル
キル化能を評価結果を示す。

【図３】図３は、短鎖ＤＮＡに対する化合物１，１２−
１４の配列特異的アルキル化能の評価結果を示す。

【図４】図４は、化合物１４−１６の５'-ＴＧＡＣＣＡ
-３'配列に対する塩基配列特異的なＤＮＡアルキル化反
応について解析した結果を示す。

【図５】図５は、化合物１６及び２３の塩基配列特異的
ＤＮＡアルキル化能の比較を示す。

【図６】図６は、コード領域での遺伝子発現制御につい
て調べた結果を示す。

【図７】図７は、化合物１３の配列特異的アルキル化に
よりコード領域でのｍＲＮＡ転写が阻害されている状態
を示す。

【図８】図８は、ヒトがん細胞パネル（３９がん細胞ラ
イン）による抗がん効果の評価結果を示す。

【図９】図９は、化合物１３と１４の３９種ヒトがん細
胞に対する抗細胞増殖活性の評価結果を示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１４年４月１２日（２００２．４．１
２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項７

【補正方法】変更

【補正内容】

【化６】で示される化合物である請求項３に記載のヘアピン型ポ
リアミド。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項９

【補正方法】変更

【補正内容】

【化８】で示される化合物である請求項８に記載のヘアピン型ポ
リアミド。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１４】で示されるヘアピン型ポリアミド、下記構造式

【化１５】で示されるヘアピン型ポリアミド、下記構造式

【化１６】で示されるヘアピン型ポリアミド。下記構造式

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正内容】

【図５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＡＦターム(参考） 4B024 AA01 CA01 HA17 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 EE02 FF03 GG01 HH04 4C063 AA05 BB09 CC23 DD04 EE01 4C086 AA01 AA03 BC38 CB03 GA07 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ピロール−イミダゾールポリアミドの末
端にビニールリンカーを介してアルキル化反応部位を有
するヘアピン型ポリアミド。
【請求項２】ヘアピン型ポリアミドが下記一般式
［１］【化１】（式中、Ｒ^１はアルキル化反応部位を表し、Ｒ^２は水素
原子、アルキル基又はアセトアミド基を表し、ｋ，ｐ，
ｑ，ｍ及びｎはそれぞれ独立して自然数を表す。）で示
される化合物である請求項１に記載のヘアピン型ポリア
ミド。
【請求項３】一般式［１］で示される化合物が、下記
一般式［２］【化２】（式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアセトアミド
基を表し、ｋ，ｐ，ｍ及びｎはそれぞれ独立して自然数
を表す。）で示される化合物である請求項２に記載のヘ
アピン型ポリアミド。
【請求項４】一般式［２］で示される化合物が下記構
造式【化３】で示される化合物である請求項３に記載のヘアピン型ポ
リアミド。
【請求項５】一般式［２］で示される化合物が下記構
造式【化４】で示される化合物である請求項３に記載のヘアピン型ポ
リアミド。
【請求項６】一般式［２］で示される化合物が下記構
造式【化５】で示される化合物である請求項３に記載のヘアピン型ポ
リアミド。
【請求項７】一般式［２］で示される化合物が下記構
造式【化６】で示される化合物である請求項３に記載のヘアピン型ポ
リアミド。
【請求項８】一般式［１］で示される化合物が、下記
一般式［３］【化７】（式中、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアセトアミド
基を表し、ｋ，ｐ，ｑ，ｍ及びｎはそれぞれ独立して自
然数を表す。）で示される化合物である請求項２に記載
のヘアピン型ポリアミド。
【請求項９】一般式［３］で示される化合物が下記構
造式【化８】で示される化合物である請求項８に記載のヘアピン型ポ
リアミド。
【請求項１０】請求項１〜９の何れかに記載のヘアピ
ン型ポリアミドを含んでなる、特定遺伝子の発現を抑制
する薬剤。
【請求項１１】特定遺伝子が異常遺伝子である請求項
１０に記載の薬剤。
【請求項１２】請求項１〜９の何れかに記載のヘアピ
ン型ポリアミドを含んでなる、抗ガン性を有する薬剤。