JPH04159251A - ホスホリパーゼa↓2阻害物質 - Google Patents
ホスホリパーゼa↓2阻害物質Info
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- JPH04159251A JPH04159251A JP2285599A JP28559990A JPH04159251A JP H04159251 A JPH04159251 A JP H04159251A JP 2285599 A JP2285599 A JP 2285599A JP 28559990 A JP28559990 A JP 28559990A JP H04159251 A JPH04159251 A JP H04159251A
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、新規なホスホリパーゼA、阻害物質に関し、
さらに詳しくは、チェラビア属に属する菌株、例えばチ
ェラビア・テリフーラ(T hielavia ter
ricola)RF−143株またはその変異体を液中
好気性条件下に培養することにより産生されるホスホリ
パーセA、阻害作用を有する生理活性物質に関するもの
である。また、本発明は、該化合物を産生ずるチェラビ
ア属に属する菌株、例えばチェラビア・テリコーラRF
−143株またはその変異体を培養し、培養液から該化
合物を採取することを特徴とする該化合物の製造方法に
関するものである。
さらに詳しくは、チェラビア属に属する菌株、例えばチ
ェラビア・テリフーラ(T hielavia ter
ricola)RF−143株またはその変異体を液中
好気性条件下に培養することにより産生されるホスホリ
パーセA、阻害作用を有する生理活性物質に関するもの
である。また、本発明は、該化合物を産生ずるチェラビ
ア属に属する菌株、例えばチェラビア・テリコーラRF
−143株またはその変異体を培養し、培養液から該化
合物を採取することを特徴とする該化合物の製造方法に
関するものである。
「従来技術および発明か解決しようとする課題1ホスホ
リパーセA、は多くの生物の細胞や分泌液に含有されて
おり、リン脂質に特異的に作用するエステラーゼであっ
て、1,2−ジアシルグリセロールリン脂質のC−2位
の脂肪酸エステルを特異的に加水分解し、リゾグリセロ
リン脂質と脂肪酸とを生成することが知られている。そ
の酵素活性に関連して、神経、筋肉、心臓への毒性作用
、抗凝固作用を有し、痙彎、低血圧、溶血、出血、浮腫
などを誘発し得ることが指摘されており、その他の疾患
にも直接または間接的に関与している可能性かある。し
たかって、十スホリパーセA。
リパーセA、は多くの生物の細胞や分泌液に含有されて
おり、リン脂質に特異的に作用するエステラーゼであっ
て、1,2−ジアシルグリセロールリン脂質のC−2位
の脂肪酸エステルを特異的に加水分解し、リゾグリセロ
リン脂質と脂肪酸とを生成することが知られている。そ
の酵素活性に関連して、神経、筋肉、心臓への毒性作用
、抗凝固作用を有し、痙彎、低血圧、溶血、出血、浮腫
などを誘発し得ることが指摘されており、その他の疾患
にも直接または間接的に関与している可能性かある。し
たかって、十スホリパーセA。
の酵素活性に対する阻害物質か得られれば、該酵素の作
用に起因または関連する様々な病態を制限し、治療する
ことかできると考えられる。従来知られているホスホリ
バーセA、阻害物質には、メパクリン、p−プロモフェ
ナノルブロミドなとがあるか、新たな有効物質が侍たれ
ている。
用に起因または関連する様々な病態を制限し、治療する
ことかできると考えられる。従来知られているホスホリ
バーセA、阻害物質には、メパクリン、p−プロモフェ
ナノルブロミドなとがあるか、新たな有効物質が侍たれ
ている。
3課題を解決するための手段二
本発明者らは、先に、チェラビア・テリコーラRF−1
43株か産生するチェロンンαおよびβか優れたホスホ
リパーセA2阻害活性を有することを見い出しこれを特
許出願したか(特騨平1−109939)、更に研究を
続けた結果、上記菌株がチェロ/ンとは構造を異にする
新規なホスホリパーセA、阻害物質を生産していること
を見い出L2かつ、その構造を決定することにより、本
発明を完成したものである。
43株か産生するチェロンンαおよびβか優れたホスホ
リパーセA2阻害活性を有することを見い出しこれを特
許出願したか(特騨平1−109939)、更に研究を
続けた結果、上記菌株がチェロ/ンとは構造を異にする
新規なホスホリパーセA、阻害物質を生産していること
を見い出L2かつ、その構造を決定することにより、本
発明を完成したものである。
即ち、本発明は、チェラビア・テリコーラRF−143
株を培養することにより産生され得る、ホスホリパーセ
A2阻害作用を有する生理活性物質である化合物および
その製造方法を提供するものである。
株を培養することにより産生され得る、ホスホリパーセ
A2阻害作用を有する生理活性物質である化合物および
その製造方法を提供するものである。
本発明の化合物の構造式および物理化学的性状を以下に
列挙する。
列挙する。
構造式
%式%
(1)分子式: CszHago t。
(2)融点・194〜197°C
(3)外観、無色粉末
(4)S IMS(m/z): 1131(MH”)(
5)HRMS(a+/z) 実測値: 1131.4226(MH”)計算値:11
31.4222 (6)IR(KBr):3410,1740゜1650
.1610.1575,1460゜1143.1094
,1074,986゜790cyt−’(第1図参照ン (7) UV(nm(g)) : 276(39,76
0)。
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,1074,986゜790cyt−’(第1図参照ン (7) UV(nm(g)) : 276(39,76
0)。
306(肩、11,690XMeOH); 276(4
0,210)、306(肩、10,715X希HcI2
−MeOH) (8)溶解性・ジメチルスルホキシド、メタノール、ク
ロロホルムおよび酢酸エチルに可溶、nmへ牛サン、エ
ーテル、石油エーテルおよび水に不溶 (9)呈色反応 FCC(23・陽性 ニンヒドリン:陰性 坂ロ:陰性 エールリッヒ:陰性 (10)薄層クロマトグラフィーRf値(ノリ力ゲルF
、54(メルク))。
0,210)、306(肩、10,715X希HcI2
−MeOH) (8)溶解性・ジメチルスルホキシド、メタノール、ク
ロロホルムおよび酢酸エチルに可溶、nmへ牛サン、エ
ーテル、石油エーテルおよび水に不溶 (9)呈色反応 FCC(23・陽性 ニンヒドリン:陰性 坂ロ:陰性 エールリッヒ:陰性 (10)薄層クロマトグラフィーRf値(ノリ力ゲルF
、54(メルク))。
りonネルム : MeOH: H,0(62:2
5:2)1媒系 :o、ogりanネルム : Et
OH(2:1)溶媒系 : 0.06りa吋ルA
: EtOH: 10%酢酸(4: 7 : 2)溶媒
系: 0.49(11)カスクロマトグラフィー(R
t(分))Eカラム ヌクレオンル5c、、46φX1
50xm。
5:2)1媒系 :o、ogりanネルム : Et
OH(2:1)溶媒系 : 0.06りa吋ルA
: EtOH: 10%酢酸(4: 7 : 2)溶媒
系: 0.49(11)カスクロマトグラフィー(R
t(分))Eカラム ヌクレオンル5c、、46φX1
50xm。
移動相 CH3CN: 0.1%H3P0.(76・2
4)。
4)。
流速:2.Om(1/分
検出:UV254nm’j: 7.7
本発明化合物の塩としては、Na、になどアルカリ金属
、Mg、Caなどアルカリ土類金属、アンモニアなどの
有機塩基なと本発明化合物のカルボキシ基と塩を形成し
得るすへての塩基との塩が例示され、製薬上許容し得る
塩が好ましい。
、Mg、Caなどアルカリ土類金属、アンモニアなどの
有機塩基なと本発明化合物のカルボキシ基と塩を形成し
得るすへての塩基との塩が例示され、製薬上許容し得る
塩が好ましい。
ホスホリパーセA2阻害物質である本発明化合物を産生
ずるチェラビア・テリコーラRF−143株は、通商産
業省工業技術院微生物工業技術研究所に、受託番号微工
研条寄第2196号の下で寄託されている(寄託臼 昭
和63年12月19日)。
ずるチェラビア・テリコーラRF−143株は、通商産
業省工業技術院微生物工業技術研究所に、受託番号微工
研条寄第2196号の下で寄託されている(寄託臼 昭
和63年12月19日)。
本発明で使用されるチェラビア・テリコーラRFi43
の菌学的性状は以下の通りである。
の菌学的性状は以下の通りである。
RF−143株の栄養菌糸はコーンミール寒天上で肉眼
的に白色を呈する。子のう果(ascocarp)は寒
天培地の表面に形成され、その形は球形て茶黒色を呈す
る。その大きさは直径100〜300μmで、外壁の表
面組織(texutra epidermoidea)
は茶色である。子のうは30〜35X15〜17μ肩の
大きさで、洋す/形を示し、その中に8個の子のう胞子
を有する。子のうは成熟時には溶解する。子のう胞子は
幅の広い紡錘形をしており、オリーブ色から茶灰色を呈
しその一端に1個の発芽孔を有する。子のう胞子の大き
さは12〜18X6〜8μ肩である。本閑の不完全世代
は認められない。
的に白色を呈する。子のう果(ascocarp)は寒
天培地の表面に形成され、その形は球形て茶黒色を呈す
る。その大きさは直径100〜300μmで、外壁の表
面組織(texutra epidermoidea)
は茶色である。子のうは30〜35X15〜17μ肩の
大きさで、洋す/形を示し、その中に8個の子のう胞子
を有する。子のうは成熟時には溶解する。子のう胞子は
幅の広い紡錘形をしており、オリーブ色から茶灰色を呈
しその一端に1個の発芽孔を有する。子のう胞子の大き
さは12〜18X6〜8μ肩である。本閑の不完全世代
は認められない。
以上の性状からR1−143株はチェラビア・テリコー
ラ(Thielavia terricola”)と同
定された。
ラ(Thielavia terricola”)と同
定された。
参考文献
1) シー・タブリュー・エモンズ(C,W、 Emm
。
。
ns)、Bull、 Torrey Bot、 C1u
b 57.1242) シー・トケノト(G、 Dog
uet)、Rev、 Myco121、 5upp1.
Co1onial 1. 2(1956)3ン
/−・フ゛−ス(C,Booth)、1lyco1.
Pap83、 7(1960 4) ニス・ウタカワ(S、 Udagawa)、Tr
ansMycol、 Soc、 Jap、 4.
99(1963)5) シェイ・ニー・ホン・アーク
ス(J、Aν○nArx)、 5tud、 Myco
l、 8. 8(1975)チェラビア・テリコーラ
も菌類の特徴として、突然変異を起こす可能性かある。
b 57.1242) シー・トケノト(G、 Dog
uet)、Rev、 Myco121、 5upp1.
Co1onial 1. 2(1956)3ン
/−・フ゛−ス(C,Booth)、1lyco1.
Pap83、 7(1960 4) ニス・ウタカワ(S、 Udagawa)、Tr
ansMycol、 Soc、 Jap、 4.
99(1963)5) シェイ・ニー・ホン・アーク
ス(J、Aν○nArx)、 5tud、 Myco
l、 8. 8(1975)チェラビア・テリコーラ
も菌類の特徴として、突然変異を起こす可能性かある。
そのような突然変異体は、自然発生的にも出現するか、
当業者周知の物理的または化学的な方法で容易に誘導す
ることかできる。従って、充分量の本発明化合物を産生
ずる能力を保持、しているチェラビア・テリコーラRF
−143の変異体もまた本発明の範囲に包含されるとい
うことか当業者には理解されるであろう。
当業者周知の物理的または化学的な方法で容易に誘導す
ることかできる。従って、充分量の本発明化合物を産生
ずる能力を保持、しているチェラビア・テリコーラRF
−143の変異体もまた本発明の範囲に包含されるとい
うことか当業者には理解されるであろう。
チェラビア・テリコーラRF−143の培養には、通常
の培養法を利用することかできる。適当な炭素源、窒素
源、無機塩、および微量金属等の存在下、好気性条件下
で液中培養することか好ましい。通常、チェラビア・テ
リコーラRF−143を温度約20〜40°C1好まし
くは28°Cて通気しなから振盪フラスコ培養すると、
約1〜10日間培養すればよい。次いて、培養物からの
生成物の分離における当業者既知の方法で本発明化合物
を分離すればよい。即ち、培養物を濾過して濾液および
沈殿(菌体成分)をそれぞれ適当な溶媒で抽出し、得ら
れた抽出液を濃縮して溶媒抽出、クロマトグラフィー処
理等によって活性物質を単離する。
の培養法を利用することかできる。適当な炭素源、窒素
源、無機塩、および微量金属等の存在下、好気性条件下
で液中培養することか好ましい。通常、チェラビア・テ
リコーラRF−143を温度約20〜40°C1好まし
くは28°Cて通気しなから振盪フラスコ培養すると、
約1〜10日間培養すればよい。次いて、培養物からの
生成物の分離における当業者既知の方法で本発明化合物
を分離すればよい。即ち、培養物を濾過して濾液および
沈殿(菌体成分)をそれぞれ適当な溶媒で抽出し、得ら
れた抽出液を濃縮して溶媒抽出、クロマトグラフィー処
理等によって活性物質を単離する。
本発明に係る化合物のホスホリバー上A250%阻害濃
度(ホスホリバーセA、活性を50%阻害する濃度)は
、ブタ膵臓由来のホスホリパーゼA2に対しては30μ
9/yQ、ラット血小板由来のホスホリパーゼA、に対
しては0.014μ9/1gである。従って、本発明の
化合物は、ホスホリパーゼA、の酵素活性に起因する様
々な疾患の予防および治療に有用と考えられる。
度(ホスホリバーセA、活性を50%阻害する濃度)は
、ブタ膵臓由来のホスホリパーゼA2に対しては30μ
9/yQ、ラット血小板由来のホスホリパーゼA、に対
しては0.014μ9/1gである。従って、本発明の
化合物は、ホスホリパーゼA、の酵素活性に起因する様
々な疾患の予防および治療に有用と考えられる。
以下に実施例を挙げ、本発明の詳細な説明する。
実施例1
1)発酵
チェラビア・テリコーラRF−143K(微工研条寄第
2196号)を7・レインヨブトウ糖寒天斜面で7〜1
0日間、28°Cで培養し、−斜面の全菌体および胞子
を2L容量のエルシンマイヤーフラスコ中の培地800
+((培地組成 ブドウ糖20%、ポリペプトン10%
、肉エキス03%、酵母エキス02%、食塩01%、p
H7,0)に植菌した。植菌されたフラスコを28°C
て2日間振盪培養した。上記培養液(800肩のを2O
Lの上記組成の培地を含む30Lのンヤー・)7−メン
タ−に加え、28°Cて1日間、通気撹拌培養を行った
(通気量20L/分、撹拌150rp+n)。
2196号)を7・レインヨブトウ糖寒天斜面で7〜1
0日間、28°Cで培養し、−斜面の全菌体および胞子
を2L容量のエルシンマイヤーフラスコ中の培地800
+((培地組成 ブドウ糖20%、ポリペプトン10%
、肉エキス03%、酵母エキス02%、食塩01%、p
H7,0)に植菌した。植菌されたフラスコを28°C
て2日間振盪培養した。上記培養液(800肩のを2O
Lの上記組成の培地を含む30Lのンヤー・)7−メン
タ−に加え、28°Cて1日間、通気撹拌培養を行った
(通気量20L/分、撹拌150rp+n)。
次に上記の培養液6Lをバレイ/ヨ浸出液(200g/
L )およびショ糖(20g/L)組成の培地(pH
無修正)150Lを含む250L発酵タンクに移した。
L )およびショ糖(20g/L)組成の培地(pH
無修正)150Lを含む250L発酵タンクに移した。
発酵は、28°Cて、開始時から16時間までは12
Orpm、その後は370 rpmで撹拌し、通気量は
150L/分(1,OVVM)て7日間通気撹拌培養を
行った。
Orpm、その後は370 rpmで撹拌し、通気量は
150L/分(1,OVVM)て7日間通気撹拌培養を
行った。
2)単離
上記1)で得た発酵液356Lを希塩酸でpH2゜5に
調整し、ろ過した。菌体部分をアセトン108Lで抽出
、抽出液(pH3,8)を減圧下で濃縮した。水層(3
0L)をpH2,5に調整し、酢酸エチル(25L)で
抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、石油エーテル(2
L)を加えて沈澱を生じさせた。
調整し、ろ過した。菌体部分をアセトン108Lで抽出
、抽出液(pH3,8)を減圧下で濃縮した。水層(3
0L)をpH2,5に調整し、酢酸エチル(25L)で
抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、石油エーテル(2
L)を加えて沈澱を生じさせた。
得られた粗抽出物4489をアセトン(3,6L)に溶
解し、200mM リン酸バッフy−(PB)(pH7
5,84L)を加え、これをCHP−20Pカラム(2
OL)にかけた。アセトン 3%NaCQ−20mM
PB(pH7,5)−3: 7の混液(10L)で洗浄
し、次いてアセトン:3%NaC(!−20mM PB
(pH7,5)−3: 7の混液(30L)とアセトン
: 20mM PB(pH7,5)=7 : 3の混液
(30L)とのりニア−グラジェントにより溶出した。
解し、200mM リン酸バッフy−(PB)(pH7
5,84L)を加え、これをCHP−20Pカラム(2
OL)にかけた。アセトン 3%NaCQ−20mM
PB(pH7,5)−3: 7の混液(10L)で洗浄
し、次いてアセトン:3%NaC(!−20mM PB
(pH7,5)−3: 7の混液(30L)とアセトン
: 20mM PB(pH7,5)=7 : 3の混液
(30L)とのりニア−グラジェントにより溶出した。
この溶出により下表のごとくA分画(2209)、B分
画<24.69)、C分画(1089)およびD分画(
17,69)を得、B分画を更に次の様に処理した。
画<24.69)、C分画(1089)およびD分画(
17,69)を得、B分画を更に次の様に処理した。
分画 Fr、No 容量(L)−1〜 7
3.2 八 8〜18 81 8 19〜26 36 C30〜33 48 D 34〜35 9.0 D分画(8,89)をセファデックスLH−20カラム
(126φ×95C肩、504費Qメタノール充填、4
.59/分画)にかけ、分画96〜110を集め減圧下
で濃縮した。得られた残留物144mgから13Bxt
iをとり、調製用高速液体クロマトグラフィーEカラム
ヌクレオシルアC,1I(2,0φX 20 cm)
、溶出液・0.1% リン酸含有63%水性CH3CN
→0.1% リン酸含有87%水性CH3CHによるリ
ニアーグラジェント、流速:18Jl!+2/分、検出
:UV240nm]にかけた。
3.2 八 8〜18 81 8 19〜26 36 C30〜33 48 D 34〜35 9.0 D分画(8,89)をセファデックスLH−20カラム
(126φ×95C肩、504費Qメタノール充填、4
.59/分画)にかけ、分画96〜110を集め減圧下
で濃縮した。得られた残留物144mgから13Bxt
iをとり、調製用高速液体クロマトグラフィーEカラム
ヌクレオシルアC,1I(2,0φX 20 cm)
、溶出液・0.1% リン酸含有63%水性CH3CN
→0.1% リン酸含有87%水性CH3CHによるリ
ニアーグラジェント、流速:18Jl!+2/分、検出
:UV240nm]にかけた。
保持時間9分(保持容量:324zのの分画を減圧下で
濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した後Na、S04で乾燥し、減圧下に蒸発
乾固して得られる残留物を酢酸エチル−石油エーテルか
ら沈澱させて本発明化合物85zgを得た。この化合物
は、先に示した物理化学的性状を示した。
濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した後Na、S04で乾燥し、減圧下に蒸発
乾固して得られる残留物を酢酸エチル−石油エーテルか
ら沈澱させて本発明化合物85zgを得た。この化合物
は、先に示した物理化学的性状を示した。
以下の実験例に示す方法で本発明化合物のホスホリパー
ゼA、阻害活性を調べた。
ゼA、阻害活性を調べた。
実験例1
方法
基質には、L−3−ホスファチジルエタノールアミン、
]−]バルミトイルー2−1−”C]リルオイノ喧A
mersharf1社、 59 mCi/ mmol
)を、L−α−ホスファチジルエタノールアミン(S
igma社、卵白由来)により希釈(2,OOOdpm
/nmoυし、これをソニケートしたものを用いた。P
LA、には、豚膵臓由来およびラット血小板由来のもの
を使用した。反応は、トリスバッファー(0,1M。
]−]バルミトイルー2−1−”C]リルオイノ喧A
mersharf1社、 59 mCi/ mmol
)を、L−α−ホスファチジルエタノールアミン(S
igma社、卵白由来)により希釈(2,OOOdpm
/nmoυし、これをソニケートしたものを用いた。P
LA、には、豚膵臓由来およびラット血小板由来のもの
を使用した。反応は、トリスバッファー(0,1M。
pH7,4)、CaCQ−(3mM)の溶液中にPLA
、、および基質調整液を加え、37°Cで20分間反応
後にドールズ試薬1.25ff(!を入れ直ちに撹拌し
反応を止めた。これに蒸留水0.5jlQとn−ヘプタ
ン0.8j112を加え撹拌後遠心し、上層を別に分取
した。さらにn−ヘプタン0.81と7リカケルを加え
撹拌後、遠心し上清をバイアル瓶に分取し、これにトル
エンカクテルを加え、液体シンチレーンヨンカウンター
によりPLA、によって遊離されてくる脂肪酸量を測定
した。
、、および基質調整液を加え、37°Cで20分間反応
後にドールズ試薬1.25ff(!を入れ直ちに撹拌し
反応を止めた。これに蒸留水0.5jlQとn−ヘプタ
ン0.8j112を加え撹拌後遠心し、上層を別に分取
した。さらにn−ヘプタン0.81と7リカケルを加え
撹拌後、遠心し上清をバイアル瓶に分取し、これにトル
エンカクテルを加え、液体シンチレーンヨンカウンター
によりPLA、によって遊離されてくる脂肪酸量を測定
した。
阻害活性を酵素対照(コントロール)の値に対するパー
セント(%)で表し、これより50%阻害濃度を算出し
た。
セント(%)で表し、これより50%阻害濃度を算出し
た。
結男
ホスホリパーゼA、の活性を50%阻害する濃度は、ブ
タ膵臓由来のホスホリパーゼA、に対しては30μ9h
Q、ラット血小板由来のホスホリパーゼA、に対しては
0.014μ9/112であった。
タ膵臓由来のホスホリパーゼA、に対しては30μ9h
Q、ラット血小板由来のホスホリパーゼA、に対しては
0.014μ9/112であった。
【図面の簡単な説明】
第1図は本発明化合物の赤外吸収スペクトルを示すグラ
フである。 特許出願人 塩野義製薬株式会社 代理人弁理士青山 葆(外1名)
フである。 特許出願人 塩野義製薬株式会社 代理人弁理士青山 葆(外1名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、以下の構造式で示される化合物またはその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 2、チエラビア属に属する請求項1に記載の化合物を産
生する菌株を液中好気性条件下で培養し、培養液から該
化合物を採取することを特徴とする該化合物の製造方法
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2285599A JPH04159251A (ja) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | ホスホリパーゼa↓2阻害物質 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2285599A JPH04159251A (ja) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | ホスホリパーゼa↓2阻害物質 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04159251A true JPH04159251A (ja) | 1992-06-02 |
Family
ID=17693631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2285599A Pending JPH04159251A (ja) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | ホスホリパーゼa↓2阻害物質 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04159251A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0547231A1 (en) * | 1991-07-03 | 1993-06-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Phospholipase a2 inhibitor |
-
1990
- 1990-10-22 JP JP2285599A patent/JPH04159251A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0547231A1 (en) * | 1991-07-03 | 1993-06-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Phospholipase a2 inhibitor |
EP0547231A4 (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-08 | Shionogi & Co | Phospholipase a 2? inhibitor |
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