KR100225299B1 - 펜탄산 유도체 - Google Patents

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나리토 다테이시
히로유키 오노
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우에노 도시오
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I) 및 그것의 비-독성염 및 그것의 산부가염에 관한 것이다 :
상기 식중, R1은 플루오르(들)에 의해 치환된 알킬이고 ; F2는 히드록시 , 알콕시 , 폐닐에 의해 치환된 알콕시 , NR3R4이고, R3, R4는 (i) 수소, (ii) 알킬, (iii) 폐닐, (iv) 알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐, (v) 질소 원자를 포함한 헤테로시클릭 고리 , (vi) 폐닐, 알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐, 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리에 의해 치환된 알킬 또는 (vii) 질소 원자는 R3및 R4에 결합되어 있고, 서로 포화된 헤테로 시클릭 고리 또는 아미노산 잔사를 이룬다.
또한, 본 발명은 신경 변성 질환(예, 알쯔하이머 치매 등) 및 발작 또는 외상에 의한 신경 기능 부전(다발성 경화증 등) 등을 예방 및/또는 치료하는데 유용한 일반식 (Ⅰ)의 본 발명의 화합물 및 하기 일반식(X)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식중, n 은 0 또는 1 이고, R11은 수소 또는 염소이고, R5는 R7-CH2- 또는 R8이거나 또는 R5와 R11이 서로 알킬리덴을 이루며 ; R6은 히드록시, 알콕시, 폐닐치환된 알콕시 또는 NR9R10이고, R9,R10은 (i) 수소, (ii) 알킬, (ii) 알킬, (iii) 페닐, (iv) 알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 폐닐. (v) 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리, (vi) 페닐, 알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐, 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리, (vii) 질소가 R9및 R10과 결합되어 있고, 서로, 포화된 헤테로 시클릭 고리 또는 아미노산 잔사를 이루며, R7은 (i) F-(CH2)m- 또는 F3C-CH2-, (ii) 염소에 의해 치환된 알킬 또는 (iii) 알콕시, 시클로알킬, 페닐, 페녹시에 의해 치환된 알킬이고 ; R8은 알킬, 알케닐, 알폭시, 알킬티오, 시클로알킬, 페닐 또는 페녹시이다.

Description

펜탄산 유도체
제1도는 발프로에이트 나트륨이 뇌허혈에 미치는 영향을 나타낸다.
본 발명은 펜탄산 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 하기 일반식(I)의 펜탄산 유도체, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염과, (2) 활성 성분으로서 하기 일반식(I)의 펜탄산 유도체, 이것의 비독성염 및 산부가염을 포함하는 뇌기능 개선제와, (3) 하기 일반식(Ⅰ)의 펜탄산 유도체, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염을 제조하는 방법과 (4) 활성 성분으로서 하기 일반식(X)의 펜탄산 유도체, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염을 포함하는 뇌기능 개선제에 관한 것이다:
(상기 식 중, 모든 부호들은 후술하는 정의와 같다.)
뇌를 이루는 두개의 주요한 구조 유니트는 뉴런과 글리아이다. 뉴런은 수상돌기를 가진 세포체로 이루어진다. 축색돌기를 따라 신경 정보를 전달하는 분지상 구조 및 다른 뉴런들을 통해 충격을 받아들이는 분지상 구조가 존재하는 공지된 2가지 축색돌기 유형이다. 신경정보는 두개의 의사전달 뉴런의 수상돌기를 긴밀하게 연결하는 틈새(cleft)인 시냅스를 통해 한 뉴런에서 다른 뉴런으로 전달된다.
반면에, 글리아는 영양분을 공급하고, 분해대사물/노폐물을 제거하고, 적당한 이온 평형상수를 유지하고, 뉴런들이 정상적인 생리 작용을 하기 위한 기타 관련 기능을 수행함으로써 뉴런들의 기능을 보조하는 유니트이다. 글리아는 다양한 유형의 세포를 포함한다. 즉, 중추신경계의 성상세포, 희돌기 교세포 및 소교세포: 말초신경계의 쉬반(Schwann's) 세포 및 덮개(mantle) 세포: 및 뇌실내피의 상의(上衣)세포를 포함한다.
뉴런의 성장과 분화는 출생바로전 및 직후에 우세한 반면 글리아의 성장과 분화는 출생후에도 지속된다. 신경변성 질환(예, 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 간뇌질환 및 지연성 뉴런의 사멸 등)의 병인학적 요소들은 주로 뉴런의 이상에 기인하는 것으로 생각되어 왔다. 그러나, 최근 뉴런을 둘러싸고 있는 글리아, 특히 성상세포의 기능 이상이 부각되고 있다(Scientific American, pp 47-52, 1989년 4월호). 왜냐하면 성상세포는 상보성 세포로 작용할 뿐만아니라, 글루타메이트와 γ-아미노 부티레이트(GABA)의 신진대사와, 신경펩타이드 및 시토킨의 합성을 촉진시키고, 뇌기능을 조절하는 중요한 역할을 보여주는 외에도 면역낭포 또는 뉴런으로서 작용하기 때문이다. 이와 같이, 성상세포 기능의 이상은 많은 뇌 관련 질병을 발생시키는 결정 인자가 될 수 있다.
뇌질환이 생겼을 때, 뉴런이 사멸하는 근접 부위의 성상 세포 유도된 반응 성상세포들로부터 반응 성상세포증(星狀細胞症)이 나타난다[J. Anat., 106, 471(1970) ; Dev. Biol., 72, 381(1979): Adv. Cell. Neurobiol., 2, 249(1981)]. 뇌발작을 일으키는 반응 성상세포증은 뉴런의 재생에 대해 보충적으로 응답하는 것이라 여겨져왔으나, 최근 증거들은 과도하게 응답하는 반응 성상세포증은 신경변성 탈락막을 개시시킨다는 것을 나타내고 있다[Science, 237, 642(1987); Brain Res., 481 191(1989); Ibid, 547, 223(1991)]. 반응성상세포들이 이같은 과도한 응답에 참여하므로써, 다양한 신경 전달물질 및 시토킨이 방출된다[Cytobios., 61, 133(1990)]. 이들 중에서, 신경 성장 요소(NGF)[Biochem. Biophys. Res. Commun., 136, 57(1986); Brain Res., 560, 76(1991)] 및 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP) 분비물[Neuron., 3, 275(1988); J. Neurosci. Res., 25, 431(1990); FEBS Lett., 292, 171(1991)]이 확인되어 왔다는 것이 가장 중요하다. β-APP의 발현은 β-아밀로이드의 가능한 공급원인 반응 성상세포를 자극하므로, 이후 β-아밀로이드 침적물과 반응 성상세포증간의 밀접한 관계에 영향을 미친다[J. Neurol. Sci., 112, 68(1992)]. β-아밀로이드 페스트는 대표적인 신경 변성 질환인 알쯔하이머 병(Alzheimer's disease(AD))의 발병에 중요한 역할을 한다[Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82, 4245(1985); Brain Res. Reviews, 16, 83(1991); TIPS, 12, 383(1991)]
투여량/효능 관계에 기초하여, 반응 성상세포들로부터 분비된 NGF는 β-아밀로이드 단독의 신경중독 활성보다 1.0 × 105배 더 강력한 신경중독 활성을 보여주며[Science, 250, 279(1990)], β-아밀로이드 유도된 뉴런의 사멸에 대한 상승효과를 보여준다[_Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9020 (1990)]. 또한, β-아밀로이드는 글루타메이트와 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)와 같은 여기 아미노산에 의한 뉴런의 사멸을 용이하게 한다[Brain Res., 533, 315(1990)]. 이와같이, 이런 사실들은 AD 에 있어서, β-아밀로이드에 연관된 병리학적 발견을 설명할 수 있다
AD 환자들은 성상세포의 기능에 이상을 보인다는 것이 최근에서야 밝혀졌다. 또한, 반응 성상세포들이 AD 발병에 직접 연관되었다는 것이 확인되었다[Neurol., 40, 33(1990) Neutrobiol. Aging, 13. 239(1992)].
그러나, 반응 성상세포증이 과도하게 일어나는 원인에 관해서는 여전히 불확실하다 그러므로, 본 발명의 발명자들은 갓태어난 쥐의 뇌로부터 1 차 배양된 성상세포들을 사용하여 이같은 내인성 인자의 생리적 기능을 정의하기 위해 반응 성상세포의 발생을 연구하였다. 통상의 배양 과정에 의해 물리적으로 파괴된 뇌로부터 성상세포들을 배양하므로써, 반응 성상세포가 성공적으로 유도되었다. 그 결과, 5일동안 시험관내(DIV; days in vitro)에서 개시된 현저히 비정상적인 세포 증식외에, 반응 성상세포내의 강화된 글리아의 원섬유 산성 단백질(GFAP) 함량 및 특정의 형태학적 변화(과형성)도 관찰되었다.
전술한 발견을 구체화하고 확인한 후에, 반응 성상세포들이 유도되는 동안에 일어나는 기능의 변화를 살펴보았다. 그 결과, 전압 변화에 따른 칼슘, 나트륨 및 칼륨 채널 및 반응 성상세포내의 글루타메이트 수용체 응답에 있어서 어떠한 뚜렷한 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 억제성 조정으로서의 GABAA수용체의 응답이 사라지는 현상은 배양물내 성상세포의 비정상적 증식의 약화를 수반하였다. 이같은 응답은 성상세포 성장이 감지되지 않는 정도까지 계속 감소되었다. 글리신(억
제 아미노산)에 대해 어떤 수용체의 응답도 보여지지 않는다는 관찰에 근거하여, 아마도 반응 성상세포들은 성상세포의 억제성 조정의 감소에 의해 유도된 것이라 여겨진다.
뇌질환이 발병했을 때는 항상, 성상세포들의 GABAA수용체 응답이 없어지는 현상이 뒤따른다. 왜냐하면 성상세포포들이 비정상적으로 존속하기 때문에, 신경전달물 및 시토킨(특히, NGF 및 β-APP)이 불규칙한 양으로 방출된다. 그 후, 이같은 비정상적인 현상들은 마지막으로 뉴런의 수상돌기의 비정상적인 분지/확장을 유도하는 상승효과를 일으켜 뉴런의 사멸로 이어진다. 다시 말하면, 신경변성 질병의 발증(發症)이 잇따른다.
그러므로, 기능 이상으로 인한 신경변성 질병의 치료 및/또는 예방은 반응 성상세포의 GABAA수용체 응답을 개선시키므로써 새롭게 고안될 수 있다.
또한, 뇌발작시 허혈 뉴런들의 말단에 방출되는 과량의 글루타메이트 및 아스파르테이트는 지속적인 탈분극을 일으켜서, 궁극적으로 관련 뉴런들을 중화시킨다[Nikkei Sci. J., 9, 52(1992)]. 이런 현상은 그 후 과도한 뇌수종 및 뇌종양(또는 성상세포증)을 수반하여 죽음에 이르게 한다. 반응 성상세포의 과도한 응답에 의해 발생되는 신경중독 활성을 억제함에 따라, 성상세포의 GABAA수용체 응답이 개선된다. 그러므로 이런 현상들은 허혈 유도 치사율을 감소시킬 뿐만아니라 허열후 뇌기능 장해를 경감/치료할 수 있다.
이제껏, GABAA수용체 응답의 소멸을 개선시키는 약은 발견되지 못하였다.
성상세포의 억제성 조정능력의 결핍에 의해 유도되는 반응 성상세포의 과도한 응답에 대한 발견에 근거하여, 다양한 합성된 억제성 화합물을 사용하므로써 상기 성상세포의 활성작용을 개선시키는 것을 시도해 왔다. 그 결과, 본 발명의 발명자들은 GABAA수용체 응답을 개선시키는 데에 펜탄산 유도체(들)이 매우 유웅하다는 것을 발견하였다.
상기 일반식(I)의 본 발명의 화합물, 그것의 미독성염 및 그것의 산부가염들은 모든 신규의 화합물들이다.
상기 일반식(X)의 화합물 중, 2-프로필펜탄산, 2-프로필펜탄아미드, 2-프로필헥산산, 2-프로필헵탄산, 2-프로필옥탄산, 2-프로필노난산, 2-프로필데칸산, 5-메틸-2-프로필헥산산, 2-시클로헥실펜탄산, 메틸 2-시클로헥실펜타노에이트, 에틸2-시클로헥실펜타노에이트, 2-(2-시클로헥실에틸)펜탈산, 2-(3-시클로헥실프로필) 펜탄산, 7-플루오로-2-프로필헵탄산, 8-플루오로-2-프로필옥탄산, 9-플루오로-2-프로필노난산, 5,5,5-트리플루오로-2-프로필펜탄산, 2-클로로-2-프로필펜탄산, 2-프로필-2-펜텐산, 2-프로필-3-펜텐산, 2-프로필-4-펜텐산, 2-에틸펜탄산 및 2-에틸헥산산은 이미 공지되어 있다.
예를 들면, 2-프로필펜탄산은 발프로산으로 공지되어 있으며, 2-프로필펜탄 아미드는 항간질약으로 이미 사용된 발프로미드로서 공지되어 있다. 2-프로필-2-펜텐산, 2-프로필-3-펜텐산 및 2-프로필-4-펜텐산은 발프로산의 대사산물로서 공지되어 있으며, 2-에틸펜탄산, 2-에틸헥산산 및 2-프로필헥산산은 발프로르산의 동족체로 공지되어 있다[Neuropharmacology, 23(5), 427-435(1985)]. 5,5,5-트리플루오로-2-프로필펜탄산은 일본 공개 공보 94-l16200에 항간질제로 기재되어 있다. 하기의 화합물들은 화학 요약 서비스(Chemical Abstracts Service)에 공지되어 있으나, 약제로서 사용되지는 않는다. 괄호안에 기재된 것은 등록번호이다.
2-프로필헵타논산(31080-39-4), 2-프로필옥탄산(31080-41-8), 2-프로필노난산(65185-82-2), 2-프로필데칸산(123790-07-8), 5-메틸-2-프로필헥산산(94072-28-3), 2-시클로헥실펜탄산(106854-67-5), 메틸 2-시클로헥실펜타노에이트(102617-56-1), 에틸 2-시클로헥실펜타노에이트(22579-21-1), 2-(2-시클로헥실에틸)펜탄산(28396-40-9), 2-(3-시클로헥실프로필)펜탄산 (15331-26-7), 7-플루오로-2-프로필헵타논산(6863-43-0), 8-플루오로-2-프로필옥탄산(3847-39-0), 9-플루오로-2-프로필노난산(3847-35-6), 2-클로로-2-프로필펜탄산(143100-15-6).
그리고 2-프로필옥탄산과 2-프로필노난산은 이미 시약으로서 시중에 나와 있다.
성상세포에 대한 발프로산의 활성은 이제까지 다음과 같이 공지되어 있다.
(1) γ-아미노부틸산 아미노 전이효소(GABA-T)의 억제[Neurophormacology, 25, 617(1986)]
(2) 콜라겐 형 IV 수용체로서 글리아 열 층격 단백질의 발현 유도[Briain Res., 459, 131(1988)]
(3) 글리아 증가의 억제[Brain Res., 554, 223(1991)]
(4) GABA 내의 흡수 친화도 감소[Neurochem. Res., 17, 327(1992)]
본 발명의 발명자들에 의해 발견된 반응 성상세포의 유도 억제에 대해서는 전혀 공지된 바가 없다.
상기 공지된 활성으로부터는 발프로산이 반응 성상세포의 유도를 억제하는 활성을 갖는다는 것은 예측할 수 없다. 추가로, 2-프로필헥산산, 2-프로필헵타논산, 2-프로필옥탄산, 2-프로필노난산, 2-프로필데칸산, 5-메틸-2-프로필헥산산, 2-시클로헥실펜탄산, 메틸 2-시클로헥실펜타노에이트, 에틸 2-시클로헥실펜타노에이트, 2-(2-시클로헥실에틸)펜탄산, 2-(3-시클로헥실프로필)펜탄산, 7-플루오로-2-프로필헵타논산, 8-플루오로-2-프로필옥탄산, 9-플루오로-2-프로필노난산, 5,5,5-트리플루오로-2-프로필펜탄산, 2-클로로-2-프로필 펜탄산 및 2-프로필-2-펜텐산을 포함하는 일반식(X)의 화합물들은 반응 성상세포 유도를 억제하는 활성을 갖는다.
본 발명은 신규의 화합물, 그 신규 화합물의 제조 방법 및 신규 화합물의 용도 및 공지 화합물들의 신규한 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 (1) 내지 (4)에 관한 것이다.
1) 하기 일반식(I)의 화합물, 그것의 비독성염 및 그것의 산부가염:
상기 식 중, R1은 1∼3개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소 원자를 함유하는 C1-10알킬로서, 단 F-(CH2)4-, F-(CH2)5-, F-(CH2)6-, F3C-CH2는 아니고, R2는 히드록시, C1-4알콕시, 1개의 페닐기 의해 치환된 C1-4알콕시 또는 NR3R4이며, 이 때, R3와 R4는 각각 (i) 수소, (ii) C1-4알킬, (iii) 페닐, (iv) C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐, (v) 1개의 질소를 포함하는 4∼7원 헤테로환 고리, 또는 (ⅵ) 페닐로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐로 치환된 C1-4알킬 또는 1개의 질소를 포함하는 4∼7원 헤테로환 고리로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R3와 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 4∼7원의 포화된 헤테로환 고리를 구성하거나 또는 아미노산 잔기를 구성한다.
2) 활성·성분으로서 일반식(I)의 화합물, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가 염을 포함하는 뇌기능 개선제.
3) 일반식(I)의 화합물, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염을 제조하는 방법.
4) 하기 일반식(X)의 화합물, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염을 포함하는 뇌기능 개선제:
상기 식 중, n은 0 또는 1이고, R11은 수소 또는 염소이고, R5는 R7-CH2- 또는 R8이거나 또는 R5와 R11이 함께 C3-10알킬리덴을 구성하고, R7은 F-(CH2)m- (m은 4∼6임), F3C-CH2-, 1개 또는 2개의 염소로 치환된 C2-10알킬, 또는 1개 또는 2개의 C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 페녹시로 치환된 C1-5알킬이고, R8은 (i) C3-10알킬, (ii) C3-10알케닐, (ⅲ) C2-10알콕시, (iv) C2-10알킬티오, (ⅴ) C3-7·시클로알킬, (ⅵ) 페닐 또는 (ⅶ) 페녹시이고, R6은 히드록시, C1-4알콕시, 1개의 페닐에 의해 치환된 C1-4알콕시 또는 NR9R10이며, 이 때, R9와 R10은 각각 (j) 수소, (ii) C1-4알킬, (iii) 페닐, (ⅳ) C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐, (v) 1개의 질소를 포함하는 4∼7원 헤테로환 고리, 또는 (ⅵ) 페닐로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐로 치환된 C1-4알킬 또는 1개의 질소를 포함하는 4∼7원의 헤테로환 고리로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R9와 R10는 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 4∼7원의 포화된 헤테로환 고리를 구성하거나 또는 아미노산 잔기를 구성한다.
상기 일반식(I)에서, R1으로 표현된, 1∼3개의 플루오르에 의해 치환된 한개의 탄소 원자를 함유하는 C1-10알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 그리고 이들의 이성질체 군(1개, 2개 또는 3개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소원자를 가지며 이들 군은 모두 바람직함)을 의미한다. 1∼3개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-7알킬이 특히 바람직하다.
R3, R4, R9또는 R10중의 페닐 치환체가 R2, R6또는 C1-4알콕시로 표현되는 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성질체 군(모든 군들이 바람직함)이다. 또한, R2또는 R6가 히드록시인 것이 바람직하다.
R3, R4, R9또는 R10으로 표현되는 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
R3, R4, R9또는 R10으로 표현되는, 1개의 질소를 함유하는 4∼7원의 헤테로환 고리는 피롤, 피리딘, 아제핀 또는 이것의 부분적으로 포화된 고리 또는 완전히 포화된 고리(피롤리딘, 피페리딘 등)를 의미하며 모든 고리들은 바람직하다. 특히, 바람직한 고리는 피리딘이다.
R3, R4와 이들에 결합된 질소 원자 또는 R9, R10와 이들에 결합된 질소 원자로 표현되는, 1개의 질소를 함유하는 4∼7원의 포화된 헤테로환 고리는 아제티틴, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피히드로아제핀을 의미하며 모든 고리들이 바람직하다. 특히, 피페리딘 고리가 바람직하다.
R3, R4와 이들에 결합된 질소 원자 또는 R9, R10와 이들에 결합된 질소 원자로 표현되는, 2개의 질소를 함유하는 4∼7원의 포화된 헤테로환 고리는 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 퍼히드로디아진(피페라진 등), 퍼히드로디아제핀을 의미하며 모든 고리들이 바람직하다 특히, 피페라진 고리가 바람직하다.
R3, R4와 이들에 결합된 질소 원자 또는 R9, R10와 이들에 결합된 질소 원자로 표현되는, 1개의 질소를 함유하는 4∼7원의 포화된 헤테로환 고리는 옥사졸리딘, 퍼히드로옥사진(모르폴린 등), 퍼히드로옥사제핀을 의미하는데, 모든 고리들이 바람직하다. 특히, 모르폴린 고리가 바람직하다.
R3, R4와 이들에 결합된 질소 원자 또는 R9, R10와 이들에 결합된 질소 원자로 구성되는 아미노산 잔기는 어떠한 아미노산 잔기도 포함할 수 있다. 또한, 이 아미노산 잔기는 그것의 카르복실 부분을 전환시킨 에스테르도 포함할 수 있다. 예를 들면, 글리신, 알라닌, 세린, 시스테인, 시스틴, 트레오닌, 발린, 메티오닌, 루이신, 이소루이신, 노르루이신, 페닐알라닌, 티로신, 티로닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 트립토판, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘 잔기 또는 이들의 에스테르(C1-4알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르)가 있다. 특히, 바람직한 아미노산은 글리신이다.
R7로 표현되는 C2-10알킬은 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이들의 이성질체 군을 의미하고 R7로 표현되는 C1-5알킬은 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 이들의 이성질체 군을 의미한다.
R7에서 C1-5알킬의 치환체인 C1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성질체 군을 의미한다. R7로 표현되는 C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다
R8로 표현되는 C3-10알킬은 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이들의 이성질체 군을 의미하는데, 모든 군이 바람직하다. 특히, 바람직한 군은 C3-7알킬이다.
R8로 표현되는 C3-10알케닐은 프로페필, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 및 이들의 이성질체 군을 의미하는데, 모든 군이 바람직하다. C2-10알콕시는 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 및 이들의 이성질체 군을 의미하는데, 모든 군들이 바람직하다. C2-10알킬티오는 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 옥틸티오, 노닐티오, 데실티오 및 이들의 이성질체 군을 의미하는데, 모든 군이 바람직하다. C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미하는데, 모든 군들이 바람직하다.
R5및 R11이 함께 이루는 것으로 표현되는 C3-10알킬리덴은 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴, 헵틸리덴, 옥틸리덴, 노닐리덴, 데실리덴 및 이들의 이성질체 군을 의미하는데, 모든 군이 바람직하다.
[바람직한 화합물]
일반식(I)의 본 발명 화합물로서, 실시예에 기재된 화합물과 다음 화합물들이 바람직하다.
일반식(Ⅹ)의 본 발명 화합물로서는, 실시예에 기재된 화합물과 다음 화합물들이 바람직하다:
본 발명에서는, 각각의 활성 성분 또는 두개 이상의 활성 성분의 조합물을 사용하여 제제화할 수 있다.
특별한 언급이 없는 한, 모든 이성질체들이 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 알킬, 알콕시 및 알케닐은 직쇄형인 것과 분지쇄형인 것들을 포함한다. 알케닐 내 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합물을 포함한다. 비대칭 탄소(들), 예를 들면 분지쇄알킬에 의해 발생된 이성질체가 본 발명에 포함된다.
[염]
R2가 히드록실인 일반식(I) 또는 R6가 히드록실인(X)의 본 발명 화합물을 이들의 대응 염으로 전환시킬 수 있다. 비독성염 및 수용상염이 바람직하다. 적당한 염들의 예로는 다음과 같다:
알칼리 금속염(나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속염(칼슘, 마그네슘 등), 암모늄염, 약학적으로 허용 가능한 유기아민(테트라메틸 암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올 아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염
[산부가염]
일반식(Ⅰ) 및 (X)의 화합물을 대응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 비독성염 및 수용성염이 바람직하다. 적당한 염들의 예로는 다음과 같다 :
무기산 염, 즉 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트; 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 락테이트, 타르타레이트, 벤조에이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 이세드티오에이트, 글루큐로네이트, 글루코네이트
[제조 방법]
(i) 하기 일반식(Ⅱ), (V) 또는 (Ⅷ)의 화합물을 수소화시키거나, (ii) 하기 일반식(I-a)의 화합물을 알칼리 조건에서 에스테르 가수분해시키거나, 또는 (ⅲ) 하기 일반식(I-b)의 아실 클로라이드 화한물을 (iii-1) 하기 일반식(A)의 화합물과 반응시키거나 또는 (iii-2) 하기 일반식(H)의 화합물과 반응시키므로써 일반식(I)의 본 발명 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식 중, R1a는 1개 또는 2개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-10알킬이고, R2a는 C1-4알콕시이고, R1d는 3개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-10알킬이고, R`1f는 3개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-10알킬이고, R2b는 1개의 페닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며, R2a, R1, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
그리고, 일반식(I)에서 NR3R4가 에스테르화되지 않은 카르복실기를 함유하는 아미노산 잔기인 화합물은, 반응(iii-1)에 의해 얻어진 일반식(I-c)에서, NR3R4가 아미노산이며, 아미노산의 카르복실기는 벤질에 의해 에스테르화된 것인 화합물을 수소화시킴으로써 제조될 수 있다:
일반식(Ⅱ), (V), (Ⅷ), (I-a) 및 (I-b)의 화합물들을 다음 공정 (A-1) 및 (A-2)에 기술된 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
[공정(A-1)]
[공정(A-2)]
상기 공정에서, R1b는 1개의 케톤에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-10알킬이고, R1c는 1개의 히드록실에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-10알킬이고, R1e는 1개의 히드록실 또는 3개의 플루오르에 의해 치환된 1개의 탄소를 함유하는 C1-10알킬이고, X는 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐 원자이고, 기타 부호는 위에서 정의한 바와 같다. DAST는 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, DBU는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔이다.
반응(i)의 수소화 반응은 공지되어 있는데, 예를 들면 0∼80℃의 온도, 정상압 또는 고압 수소 기체하에서 촉매(탄소상의 팔라듐, 팔라듐, 히드록시 팔라듐, 팔라듐 아세트산, 팔라듐 블랙, 플래티넘 블랙, 니켈, 라니(Ranney) 니켈 등)를 사용하여 유기 용매(테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올 등)중에 수행될 수 있다.
반응(ⅱ)의 알칼리 조건에서의 에스테르의 가수분해는 공지되어 있는데, 예를 들면, -10∼100℃의 온도에서 알칼리 수용액(수산화칼륨, 수산화나트륨 등)을 사용하여 물혼화성 유기 용매(THF, 디옥산, 에탄올, 메탄올, 디메톡시에탄 또는 두 개 이상의 혼합물 등) 중에서 수행될 수 있다.
반응(iii-1)의 아미드화는 공지되어 있는데, 예를 들면 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한 뒤 얻은 화합물을 0∼40℃의 온도, 적당한 염기(트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재하에서 비활성 유기 용매(THF, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 디에틸에테르 등)중에 일반식 NR3R4의 아민(식 중, R3과 R4는 위에서 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 상기 아미드화를 수행할 수 있다.
그리고, 수소화반응은 전술한 것과 같은 방법으로 한다.
반응(ⅲ-2)는 공지되어 있는데, 예를 들면 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행한 뒤 얻은 화합물을 0∼40℃의 온도, 적당한 염기(트리에틸아민 등)의 존재 또는 부재하에서 비활성 유기 용매(THF, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 디에틸에테르 등)중에 일반식 R2b-OH(식 중, R2b는 위에서 정의한 바와 같음)의 알코올과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅹ)의 화합물은 다음의 방법으로 제조할 수 있다:
(ⅰ) 하기 일반식(Xl) 또는 (Xlll)의 화합물을 수소화시키거나, (ⅱ) 하기 일반식(XⅥ)의 화합물을 수소화시키거나, (iii) 하기 일반식(XⅧ)의 화합물을 하기 일반식(D) 또는 하기 일반식(E)와 반응시키거나, (iv) 하기 일반식(XIX)의 화합물을 하기 일반식(F)와 반응시키거나, (ⅴ) 하기 일반식(XX)의 화합물을 하기 일반식(G)와 반응시키거나, (vi) 하기 일반식(XXI)의 화합물을 제거반응과 알칼리 조건에서의 에스테르 가수분해 반응을 수행시키거나, (vii) 하기 일반식(X-a)의 화합물을 사염화탄소와 반응시키거나, (ⅷ) 하기 일반식(X-d)의 화합물을 환원 반응과 산화 반응을 수행시키거나, (ix) 하기 일반식(X-a)의 화합물을 알칼리 조건에서 에스테르의 가수분해를 시키거나, 또는 (ⅹ) 하기 일반식(X-b)의 아실 클로라이드 화합물을 (x-1) 하기 일반식(B)의 화합물과 반응시키거나 또는 (x-2) 하기 일반식(J)의 화합물과 반응시킨다 :
상기 식 중, R7a는 F-(CH2)m-(m은 4 내지 6임)이고, R6a는 C1-4알콕시(n은 상기 정의한 바와 같음)이고, R7c는 F3C-CH2-, 1개 또는 2개의 염소에 의해 치환된 C2-10알킬 또는 1개 또는 2개의 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 페녹시에 의해 치환된 C1-5알킬이고, R8a는 C3-10알킬이고, R8b는 C3-10알케닐이고, R8c는 C2-10알킬이고, R8d는 C2-10알킬이고, R8e는 페닐, 페녹시 또는 C3-7시클로알킬이고, R8f는 C2-9알킬이고, X는 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐 원자이고, R6b는 1개의 페닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며, R5, R9, R10및 R11은 위에서 정의한 바와 같다.
그리고, 일반식(X)에서 NR9R10가 에스테르화되지 않은 카르복실기를 함유하는 아미노산 잔기인 화합물은, 반응(x-1)에 의해 얻어진 하기 일반식(X-c)에서, NR9R10가 아미노산이며, 이 때 카르복실기는 벤질에 의해 에스테르화된 것인 화합물을 수소화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, 모든 부호는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Xl), (Xlll), (XVI), (XXI), (X-a), (X-b) 및 (X-d)의 화합물은 다음 공정(B-1), (B-2) 및 (B-3)에 기재된 반응을 통해 제조할 수 있다.
[공정(B-1)]
[공정(B-2)]
[공정(B-3)]
상기 공정 에서, R7b는 HO-(CH2)n-(n은 위에서 정의한 바와 같음)이고, R7d는 HO-(CH2)n-(n은 위에서 정의한 바와 같음), F3C-CH2-, 1개 또는 2개의 염소에 의해 치환된 C2-10알킬이거나 또는 C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐, 또는 페녹시 중 1개 또는 2개에 의해 치환된 C1-5알킬이며, 기타 부호들은 위에서 정의한 바와 같다. DAST 및 LDA는 전술한 바와 같고, LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드이고, PDC는 피리디늄 디크로메이트이다.
본 명세서에 기재된 각각의 반응에서, 생성물은 종래 방법에 따라 정화시킬 수 있다. 예를 들면, 대기압 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정에 의해 수행할 수 있다. 정화는 각각의 반응 후 또는 일련의 반응 후에 수행될 수 있다.
[출발 물질 및 시약]
본 발명의 출발 물질 및 시약은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 일반식(Ⅶ) 화합물에 대해서는 하기 일반식의 화합물을 시판하고 있다.
상기 일반식(XV) 화합물에 대해서는 하기 일반식의 화합물을 시판하고 있다.
상기 일반식(XX) 화합물에 대해서는 하기 일반식의 화합물을 시판하고 있다.
상기 일반식(Vl) 화합물에 대해서는 하기 일반식의 화합물이 공지된 방법, 예를 들면 시판되고 있는 트리페닐포스핀 및 일반식의 화합물을 사용하므로써 제조될 수 있다:
또한, 2-프로필펜탄산 및 이것의 비독성염의 제조 방법은 미국 특허 제 4127604호의 명세서에 기재되어 있다.
[약학적 활성]
본 발명의 일반식(I)과 일반식(X)의 화합물, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염은 인간을 포함한 동물, 특히 인간에 있어서 대뇌 기능을 개선시키는 데 유용한데, 이는 상기 화합물 및 염이 성상세포의 기능을 개선시키는 활성을 가졌고 그것들의 독성이 매우 낮기 때문이다. 대상이 되는 질병의 예는 다음파 같다: 신경 변성 질병(예: 알쯔하이머 질병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 올리브 교소뇌의 위축), 발작 또는 외상에 의한 뉴런의 기능 부전[예, 수초 파괴성 질병(다발성 경화증 등), 뇌종양(성상세포종 등), 감염증(뇌막염, 뇌농양, 크로이츠 펠트-야콥 병, AIDS 치매)]
예컨대, 표준 실험실 시험에서, 그 효과를 다음과 같이 확인하였다.
[실험 1]
성상 세포 기능을 개선시키는 효과
[방법]
성상 세포 배양액의 제조 : 수막을 제거한 뒤, 갓 태어난(1 일된) 쥐의 분리된 대뇌를 젓빛 유리-슬라이드상에 놓고 얇게 저민다. 그 후, 그 시료를 트립신(0.25%)과 DNase I(0.02%)로 소화시키고, 10% FCS-DMEN 중에 현탁시킨 후, 원심분리하였다. 10% FCS-DMEN 중에 다시 현탁시킨 후, 그 현탁액을 접시에 분산시켜서 5% CO2대기하에 37℃에서 배양하였다. 배양후 24 시간이 됐을 때 교반/세척한 후 접시로부터 점착성이 없는 세포들을 제거하였다. 점착성 세포 집단은 GFAP-양성 세포가 95% 이상을 구성한다는 것을 알아내었다.
GFAP 함량 및 GABAA수용체 응답 : 성상 세포 기능의 개선 효과를 다음 지표들, 즉 GFAP 함량의 증가로부터 유도된 억제 현상 및 GABAA수용체 응답의 소멸 억제 현상으로부터 평가하였다.
그 후, 1 일동안 시험관내에 발프로에이트 나트륨(Sigma Chem. Co., U.S.A)을 첨가한 후, 7일 동안 시험관내에서 전체 세포 모드 전압고정방법을 수행하여 GABA(3×10-5M)-유도 Cl-전류를 측정하였다. 그 Cl-전류를 GABA 응답에 대한 지표로 설정하였다. 또한, 11일 동안 시험관내애서 ELISA 방법에 의해 GFAP 함량을 측정하였다.
[결과]
결과를 표 1에 수록하였다. GFAP 함량은 대조군에 대한 비율로서 표현하였다.
[표 1]
*VPA : 발프로에이트 나트륨
표1로부터, 발프로에이트 나트륨이 GABAA수용체 응답에 대한 감소 현상을 역전시켰으며, GFAP 함량(반응 성상 세포에 대한 지표)을 현저하게 저하시켰다는 것을 알 수 있다.
이같은 발견을 근거로 하면, 발프로에이트 나트륨은 성상 세포 기능을 개선시키는 데에 강력한 효과를 발휘한다는 것을 알 수 있다.
[실험 2]
반응 성상 세포에 대한 GABAA 수용체 응답의 재생 효과]
[방법]
실험1과 유사한 방법으로 성상 세포들을 준비하여 배양하였다. 14일 동안 사험관내에서, 반응 성상 세포들을 연속 계대 배양(105개의 세포/접시)시켰다. 이렇게 얻은 점착성 반응 성상세포들을 세척한 후, 본 발명의 효과적으로 전개된 화합물 또는 발명물을 포함하는 배양 배지로 이동시켰다. 연속 계대 배양후 14일 동안 시험관내에서 GABAA수용체 응답을 실험1에 기재된 과정에 따라 시험하였다.
[결과]
그 결과를 표 2와 3에 수록하였다.
[표 2]
[표 3]
*VPA : 발프로에이트나트륨
**2-PNA : 2-프로필노난산
표 2와 3은 각각의 활성 성분이 GABAA수용체 응답의 손실에 있어서 뚜렷한 재생 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 이같은 발견은 연구중인 관련 화합물들이 반응 성상 세포들을 성상세포를 변형시키는 데 효과적이라는 것을 나타내는 것이다
[실험 3]
공생하는 뉴런-성상세포 공동 배양 시스템에서의 세포 사멸에 대한 억제 효과
[방법]
실험1과 유사한 방법으로 준비된 성상 세포들을 14 일 동안 배양하였다. 사전에 준비된, 19일 된 태내쥐의 대뇌로부터 분리한 뉴런들(3x104개의 세포/웰)을 배양된 성상 세포(3x105개의 세포/웰)에 가하고 성장시켰다. 배양하는 동안 뉴런의 생존율 및 뉴런의 수상 돌기 확장/분지 현상을 관찰하였다. 처음에는, 발프로에이트 나트륨(3mM) 및 성상 세포들을 함께 첨가하고, 이어서 발명 화합물(3mM)을 함유하는, 새로이 준비한 유사 배양 배지를 3∼4 일 간격으로 첨가하였다.
[결과]
결과를 표4에 수록하였다.
[표 4]
VPA : 발프로에이트 나트륨
대조군에서는 거의 모든 뉴런들이 사멸하였으며, 수상 돌기의 발생은 관찰되지 않았다. 그러나, 발프로에이트 나트륨-처리된 배양물에서는 상당한 뉴런의 생존율 및 뉴런내의 수상 돌기 발생이 감지되었다.
[실험 4]
실험적인 뇌허혈에 대한 효과
[방법]
실험적인 뇌허혈 모델의 설정:
펜토바르비탈로 마취시킨 쥐의 척추골 동맥을 좌우 동형으로 응고시키고, 7일간 회복시켰다. 미리 수술에 의해 노출시킨 허혈 쥐의 양측 전신 경동맥을 20분 동안 기계적으로 결찰(結紮)하였다. 결찰 직후, 쥐에게 발프로에이트 나트륨(300mg/kg)을 하루에 한번씩 4일 연속으로 복강내 주사하였다. 결찰을 풀고 5∼6일째에, 조건 회피 실험에 있어서의 이동성 측면을 모니터하였다.
조건 회피 실험의 이동성 측면 : 암/명 상자의 계단식(스텝-업) 모델을 사용하였다. 연결용 도어를 닫은, 바닥이 격자 모양인 상자의 어두운 구역에 놓은 동물을 환경에 익숙해지도록 1 분간 방치하였다. 그후, 상기 도어를 10초간 열어두었다. 열린 도어를 통해 밝은 구역으로 올라간 쥐들은 조건 회피 테스트에서 양성인 것으로 간주된다. 이 시험에서 음성으로 규정된 동물들을 도어가 닫혀진 어두운 구역에 10초간 놓아둔 후 그것들에 2mA에서 50초 동안 전기로 발에 쇼크(shock)를 가했다 전기 쇼크에 의해 상자의 밝은 구역으로 이동하지 않은 쥐들을 상기 시험에서 제외시켰다. 이런 과정을 30 분 간격으로 매일 5 회 반복하였다. 2 일 동안 총 10 회 시도하였다
[결과]
데이타를 제1도에 나타내었다. 허혈 기준(2.8±0.8)에 비해, 정상군 및 모의 조작된 군은 각각 6.1±0.7 및 4.8±0.8의 빈도수를 기록하였다. 그러나, 발프로에이트 나트륨-처리된 군에서는 5.3±0,8의 빈도수가 계수되었으므로 허혈뇌의 재순환에 의헤 유도된 인식된 조건 회피 응답에 있어서의 이동성 손상은 본 발명 화합물에 의해 개선되었다.
[독성]
본 발명의 각 활성 성분, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염의 독성은 매우 낮다. 예를 들면, 발프로에이트 나트륨의 마우스에 대한 급성 독성치(LD50)는 경구 투여시 1700㎎/kg이다(Merck Index, 11, pp1559). 그러므로 본 발명의 각 활성 성분은 약학적 용도로 안전하다고 평가될 수 있다.
[약제로서의 용도]
일반식(I)와 일반식(X)의 본 발명 화합물, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염은 성상 세포의 기능을 향상시키는 활성을 가지므로 대뇌 기능의 개선에 유용하다.
예를 들면, 그것들은 신경 변성 질병(예: 알쯔하이머 질병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 올리브 교소뇌의 위축) 및 발작 또는 외상에 의한 뉴런의 기능 부전[예: 수초 파괴성 질병(다발성 경화증 등), 뇌종양(성상세포종 등), 감염증(뇌막염, 뇌농양, 크로이츠 펠트-야콥 병, AIDS 치매)에 유용한 것으로 기대된다.
전술한 목적을 위해 본 발명의 각 활성 성분, 이것의 비독성염 및 이것의 산부가염은 통상, 전신계 투여되거나 또는 부분적으로, 대개 경구 또는 비경구 투여법으로 투여될 수 있다.
투여량은, 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경료 및 치료기간 등에 따라 결정된다. 성인의 일일 정제 투여량은 일반적으로, 경구 투여시 1 mg∼1000 mg이고, 비경구 투여량시(정맥내 투여가 바람직함) 100㎍∼100㎍로서, 이를 수차례에 걸쳐서 일일 투여한다.
위에서 언급한 바와 같이, 투여량은 다양한 조건에 좌우된다. 그러므로 구체적으로 언급한 상기 범위보다 크거나 작은 투여량을 사용하는 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 경구 투여시에는 고체 조성물, 액체 조성물 또는 기타 조성물의 형태로, 비경구 투여시에는 주사, 찰제 또는 좌약 등의 형태로 사용한다.
경구 투여용 고체 조성물로는 정제, 알약, 캡슐, 분산성 분말 및 과립을 들 수 있다.
이들 조성물에서는, 1종 이상의 활성 화합물을 1종 이상의 비활성 희석제(예, 락토오스, 맨니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 미세결정질 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합한다.
또한, 상기 조성물은 실제 사용시, 비활성 회석제 외에도 추가적인 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트 등), 붕해제(예, 셀룰로오즈 칼슘 글리콜레이트 등), 안정화제 및 용해 보조제(예, 글루탐산 등) 등이 있다.
필요에 따라, 정제 또는 알약을 위용(胃容) 또는 장용(腸容) 물질로 된 필름(예, 당, 젤라틴, 히드록시 프로필 셀룰로오즈 또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 등) 하나로 피복시키거나 또는 두개 이상의 필름으로 피복시킬 수 있다. 또한, 추가로, 젤라틴 같은 흡습성 물질로 된 캡슐 내에 함유물을 포함할 수도 있다.
캡슐은 경질 캡슐 및 연질 캡슐을 포함한다
경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이들 조성물에는 1종 이상의 활성 화합물이 당해 기술 분야에서 통용되는 비활성 희석제(들)(정제수, 에탄올 등)내에 포함되어 있다.
또한, 비활성 희석제외에도, 상기 조성물은 보조제(예, 수화제, 현탁제 등), 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여용의 기타 조성물로는 공지된 방법에 의해 제조되고 1종 이상의 활성 화합물을 포함하는 분무 조성물을 들 수 있다. 분무 조성물은 비활성 희석제외에도 기타 추가적인 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 안정화제(황산 나트륨 등), 등장 완충액(염화 나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산 등)이 있다. 그 같은 분무 조성물은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 또는 제3,095,375호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다(이들 모두 본 명세서에서 참고로 인용함).
비경구 투여용 주사액은 멸균 수성 또는 비수성의 현탁액 및 에멀션을 포함한다 수성 현탁액은 주사용 증류수 및 생리학적 식염수를 포함한다. 비수성 현탁액은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올 같은 알코올, POLYSORBATE 80(등록상표) 등을 포함한다.
주사액은 비활성 희석제외에도 추가적으로 다음 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 방부제, 수화제, 유화제, 분산제, 안정화제(인체 혈청 알부민, 락토오스), 용해 보조제(아르기닌, 글루탐산, 아스파라긴산, 폴리비닐피롤리돈 등)가 있다.
이들은, 예를 들면 박테리아 보유 여과기를 통한 여과, 조성물내 멸균제의 흔입 또는 조사(照射)에 의해 멸균시킬 수 있다. 또한 이들을, 동결 건조시키므로써, 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있는데, 이는 사용하기 직전 주사를 위해 멸균수 또는 기타 멸균 희석제(들)중에 용해시킬 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물은 외부적인 용도에 있어서는 액체를 포함하는데, 피부에 바르는 찰제, 연고, 직장 투여용 좌약 및 질 투여용 페사리 등이 있다. 이들은 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하며 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[참고예 및 실시예]
이하에서는 참고예 및 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 후술되는 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
괄호안에 기재한 용매는 전개 또는 용출 용매이며 크로마토그래피 분리시 사용된 용매들의 비율은 부피를 기준으로 한 것이다.
특별한 언급이 없는 한, NMR은 메탄올-d(CD3OD)용액 중에서 측정한 것이며, IR은 액층법으로 각각 측정한 것이다.
[참고예 1]
아르곤 대기하에서 벤젠(15 ml) 중의 5-히드록시펜탄알(1.00 g) 용액에 (1-메톡시카르보닐-1-부틸리덴)트리페닐포스포란(5.52 g)을 첨가했다 혼합물을 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 =3:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.17g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.42 (헥산 : 에틸 아세711이트 = 2:1)
[참고예 2]
테트라히드로푸란(5ml) 중에 상기 참고예 1에서 얻은 화합물(389 mg)을 용해시킨 용액에, 아르곤 대기하에서, 디메틸설폭사이드(5ml), 트리에틸아민(3ml) 및 삼산화황 피리딘 착물(619 mE)을 연속적으로 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하고, 염화암로늄 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 상기 표제 화합물(268㎎)을 얻었다.
TLC : Rf 0.55 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1)
[참고예 3]
무수 디클로로메탄(2ml) 중에 상기 참고예 2에서 얻은 화합물(268mg)을 용해시킨 용액을 -78℃의 온도에서 아르곤 대기하에, 무수 디클로로메탄(2 ml) 중의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)(393 ㎕) 용액에 적가했다. 그 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산:에틸 아세테이트 = 20:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(275 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.49 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)
[참고예 5]
테트라히드로푸란(THF)(6ml)을 -78C로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드(LDA)(2,94ml)를 상기 THF에 첨가하고 교반시켰다. 에틸 4,4,4-트리플루오로부타노에이트(1.00g)을 상기 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 20 분동안 교반하였다. 프로판알(0,47ml)을 그 혼합물에 적가하고 -78℃에서 15 분동안 교반하였다. 2N 염산을 첨가하므로써 반응 혼합물을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제화합물(875mg)을 얻었다.
TLC . Rf 0.33 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5.1)
[참고예 6]
참고예 5에서 얻은 화합물(875mg)을 디클로로메탄(10ml)과 트리에틸아민 (1mg)의 혼합 용액 중에 용해시켰다. 그 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.446ml)를 상기 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출했다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 :에틸 아세테이트 = 10:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(540 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.33 (헥산 . 에틸 아세테이트 = 2:1)
[참고예 7]
벤젠(6ml) 중에 용해된 상기 참고예 6에서 얻은 화합물(540mg)의 용액에 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운덱-7-엔(DBU)(1ml)을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출했다. 유기 층을 2N 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 30:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(335mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0,55 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1)
[실시예 1]
에탄올(3ml)중에 상기 참고예 3에서 얻은 화합물(275mg)을 용해시킨 용액에, 아르곤 대기하에서 탄소상 10% 팔라듐(30 mg)을 첨가했다. 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 8시간 동안 철저히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.62 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)
[실시예 2]
에탄올(8ml) 용해된 상기 실시예 1에서 얻은 화합물을 용해시킨 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2N 염산을 첨가하므로써 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1∼2:1) 유리된 산으로서 상기 화합물을 얻었다(238mg). 에탄올(5ml) 중에서 그 화합물에 IN 수산화나트륨 수용액(1.06ml)을 첨가했다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 2(1)-2(10)]
하기 화합물들을 참고예1→참고예2→참고예3→실시예1→실시예2 또는 참고예1→참고예3→실시예 1→실시예2 또는 참고예1→실시예1→실시예2의 일련의 반응과 동일한 절차에 의해, 상응하는 알데히드를 사용해서 제조하였다
[실시예 2(1)]
[실시예 2(2)]
[실시예2(3)]
[실시예 2(4)]
[실시예 2(5)]
[실시예 2(6)]
[실시예 2(7)]
[실시예 2(8)]
[실시예 2(9)]
[실시예 2(10)]
[실시예2(11)-2(12)]
상기 참고예7에서 얻은 화합물을 사용하거나, 또는 참고예5→참고예6→참고예7의 일련의 반응과 동일한 절차에 따라 상응하는 화합물을 사용해서 얻은 화합물을 이용하여, 실시예1→실시예2의 일련의 반응과 동일한 절차에 따라서 하기 화합물을 얻었다.
[실시예 2(11)]
[실시예 2(12)]
[실시예 3]
실시예2(8)에서 얻은 유리 산 형태의 화합물(0.5g)의 용액에, 실온에서 옥살릴 클로라이드(1.85ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 아실 클로라이드를 얻었다. 0℃에서, 에테르(2ml) 중의 아실 클로라이드 용액을 디에틸에테르(10ml) 중의 4-메톡시아닐린(218mg)과 트리에틸아민(1ml)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 2N 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트(10:1) 혼합물로부터 재결정화하여 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(412mg)을 얻었다.
[실시예3(1)∼3(5)]
실시예3에서 4-메톡시아닐린 대신에 상응하는 화합물을 사용하여 실시예3 또는 실시예3→실시예1의 일련의 반응과 동일한 절차에 따라 하기 화합물들을 얻었다.
[실시예3(1)]
[실시예 3(2)]
[실시예 3(3)]
[실시예 3(4)]
[실시예3(5)]
[참고예 4]
무수 디클로로메탄(2ml) 중에 상기 참고예1에서 얻은 화합물(400mg)을 용해시킨 용액을, -78℃에서 아르곤 대기하에, 무수 디클로로메탄(2ml) 중의 DAST(316㎖) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물과 염화 나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 :에틸 아세테이트=20:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(132mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.67 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1):
[실시예 4]
에탄올(2ml) 중에 상기 참고예4에서 얻은 화합물(132mg)을 용해시킨 용액에, 아르곤 대기하에서 탄소상 10% 팔라듐(10mg)을 첨가했다. 그 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 격렬히 교란하였다 그 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.48 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1)
[실시예 5]
무수 테트라히드로푸란(10ml)중의 디이소프로필아민(1.3ml) 용액에, 아르곤 대기하에 0℃에서, 헥산(4.6ml) 중의 1.6M n-부틸리튬 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그 반응액에 78℃에서 테트라히드로푸란(3ml)중의 에틸 페닐 아세테이트(1.00g) 용액을 적가하였다. 그 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 그 반응액에 테트라히드로푸란(2ml)중의 1-요오도프로판(1,24g) 용액과 헥사메틸 포스폴라미드(2ml)의 혼합물을 적가하였다. 그 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 회석하고, 염화암모늄 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액의 순으로 연속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 40:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20:1)
[실시예 6]
디메틸포름아미드(3ml) 중의 메틸 2-히드록시펜타노에이트(300mg) 용액에, 아르곤 대기하에 0℃에서, 수소화 나트륨(109mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물에 1-요오도프로판(266 ㎖)을 적가하였다 그 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 30:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(91mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.75 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1)
[실시예 7]
에탄올(2ml)중에 상기 실시예 4에서 얻은 화합물을 용해시킨 용액에 5N 수산화나트륨 수용액(0.5ml)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2N 염산을 첨가하므로써 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산：에틸 아세테이트 = 4:1∼2:1) 유리된 산으로서의 상기 화합물을 얻었다(112mg). 에탄올(2ml) 중의 상기 화합물에 IN 수산화나트륨 수용액(534㎗)을 첨가했다 혼합물을 감압하에 농축시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7(1)∼7(22)]
참고예1→참고예4→실시예4→실시예7 또는 참고예1→실시예4→실시예7의 일련의 반응과 동일한 절차에 의해, 상응하는 알데히드를 사용하여 하기 화합물들을 제조했다.
[실시예 7(1)]
[실시예 7(2)]
[실시예 7(3)]
[실시예 7(4)]
[실시예 7(5)]
[실시예 7(6)]
[실시예 7(7)]
[실시예 7(8)]
[실시예 7(9)]
[실시예 7(10)]
[실시예 7(11)]
[실시예 7(12)]
[실시예 7(13)]
[실시예 7(14)]
[실시예 7(15)]
[실시예 7(16)]
[실시예 7(17)]
[실시예 7(18)]
[실시예 7(19)]
[실시예 7(20)]
[실시예 7(21)]
[실시예7(22)]
[실시예 7(23)∼7(33)]
실시예 5에서 얻은 화합물을 사용하거나, 실시예 5 중에서 에틸 페닐 아세테이트 대신에 상응하는 아세테이트를 사용하여 실시예 5와 같은 절차에 의해 얻은 화합물을 사용하거나, 또는 실시예 5 중에서 에틸 페닐 아세테이트 대신에 상응하는 펜타노에이트를 사용하고 1-요오도프로판 대신에 상응하는 화합물을 사용하여 실시예5와 동일한 절차에 의해 얻은 화합물을 사용하여 실시예 7과 동일한 절차에 의해서 하기 화합물을 얻거나, 또는 에틸 페닐 아세테이트 대신에 상응하는 카르복실레이트를, 그리고 1-요오도프로판 대신에 3-브로모-1-프로펜을 사용해서 실시예5→실시예4→실시예7의 일련의 반응과 동일한 절차에 의해, 하기 화합물들을 얻었다.
[실시예 7(23)]
[실시예 7(24)]
[실시예 7(25)]
[실시예 7(26)]
[실시예 7(27)]
[실시예 7(28)]
[실시예 7(29)]
[실시예 7(30)]
[실시예 7(31)]
[실시예 7(32)]
[실시예 7(33)]
[실시예 7(34)∼7(38)]
실시예 6에서 얻은 화합물을 사용하거나, 실시예6 중 1-요오도프로판 대신에 상응하는 요오도알칸을 사용해서 실시예6과 동일한 절차에 의해 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 7과 동일한 절차에 따라 하기 화합물들을 얻었다
[실시예 7(34)]
[실시예 7(35)]
[실시예 7(36)]
[실시예 7(37)]
[실시예 7(38)]
[실시예 8]
무수 벤젠(5ml) 중의 2-프로필옥탄산(500mg) 용액에, 실온에서 옥살릴클로라이드(370ml)를 첨가했다. 그 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 아실 클로라이드를 얻었다. 테트라히드로푸란(3ml) 중의 아실클로라이드 용액을 0℃에서 50% 디메틸아민 용액(3ml)에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 2N 하이드로클로라이드, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(412mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.43 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1):
IR : ν 2957, 2928, 2857, 1661, 1646, 1466, 1414, 1397, 1337, 1262, 1155, 1111 cm-1
NMR : δ 3.04(H,s), 2.96(3H,s), 2.65(1H,m), 1.10-1.85(14H,m), 0.87(3H,t), 0.86(3H,t).
[실시예 8(1)∼8(6)]
실시예 8과 동일한 절차에 따르되 상응하는 카르복실산과 상응하는 아민을 사용해서 하기 화합물들을 얻었다.
[실시예 8(1)]
TLC : Rf 0.19 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1):
NMR : δ5.70-5.30(1H,br), 2.81(3H,d), 2.02(1H,m), 1.80-1.10(8H,m), 0.89(6H,t).
[실시예 8(2)]
TLC : Rf 0.30 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1):
NMR : δ 3.06(3H,5), 2.97(3H,5), 2.68(1H,m), 1.75-1.45(2H,m), 1.45-1,10(6H,m), 0.89(6H,t).
[실시예 8(3)]
TLC : Rf 0.22 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1):
NMR(CDCD3) : δ 5.64(1H,brs), 5.43(1H,brs), 2.11(1H,m), 1.10-1.80(14H,m), 0.90(3H,t), 0.86(3H,t).
[실시예 8(4)]
TLC : Rf 0.64 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1):
NMR(CDC13) : δ 5.22(1H,brd), 4.10(1H,m), 1.91(1H,m), 1,18-1.75(14H,m), 1.14(6H,d), 0.88(3H,t), 0.86(3H,t).
[실시예 8(5)]
TLC : Rf 0.41 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1):
NMR : δ 3.59(2H,t), 3.49(2H,t), 2.73-2.58(1H,m), 1.75-1.45(9H,m), 1.47-1.10(11H,m), 0.93-0.81(6H,m).
[실시예 8(6)]
TLC : Rf 0.20 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1):
NMR : δ 3.67(4H,s), 2.68-3.60(2H,m), 3.59-3,49(2H,m), 2.69-2.52(1H,m), 1.74-1.51(2H,m), 1.50-1.08(12H,rn), 0.93-0.80(6H,m).
[실시예 9]
무수 THF(10ml) 중의 디이소프로필아민(1.6ml) 용액에 헥산(5.9ml) 중의 1.6M n-부틸리튬을, 0℃에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(3ml) 중의 메틸 2-프로필펜타노에이트(1.00g) 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하고, 이어서 20 분동안 교반하였다. -78℃에서 THF(2ml)중의 사염화 탄소(1.17g) 용액을 반응혼합물에 첨가했다 그 혼합물을 실온에서 80분동안 교반하였다. 1N 하이드로클로라이드를 반응 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 에테르로 희석하고 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 40:1) 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(1.37mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.45 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1):
NMR(CDC13) : δ 3.76(3H,s), 2.1-1.8(4H,m), 1.6-1.1(4H,m), 0.92(6H,t).
[실시예 10]
무수 에테르(10ml)중에 용해된 실시예 9에서 얻은 화합물(600mg)의 용액에, 0℃에서 아르곤 대기하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(119mg)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1) 2-클로로-2-프로필펜탄올을 얻었다. 상기 화합물을 무수 디클로로메탄(14 ml) 중에 용해시킨 용액에, 아르곤 대기하에서 4A 분자체(1.5g) 및 피리디늄 디크로메이트(1.29g)을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 실리카겔로 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제했다(헥산 : 에틸 아세테이트 = 40:1). 얻어진 알데히드 화합물을 t-부탄을(3ml) 중에 용해시킨 용액에, 2-메틸-2-부텐(0.2ml)을 첨가했다. 이어서, 물(1ml) 중의 아염소산 나트륨(248ml)과 인산나트륨 일염기성 이수화물(215mg) 수용액을 상기 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여, 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 유리된 산 형태의 화합물(150mg)을 얻었다. 에탄올(3ml) 중의 상기 화합물의 용액에, IN 수산화나트륨 수용액(800ml)을 첨가했다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(134mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.11 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10.1):
IR(KBr): ν 3449, 2963, 2876, 1600, 1433, 1402, 1132, 763, 665 cm-1:
NMR : δ 1,28-2.14(8H,m), 0.95(6H,t)
[실시예 11]
아세톤을 함유한 50% 물 중에 시판하는 (±)-2-에틸헥산산(5g)과 퀴닌(5.6g)을 가열하에서 용해시켰다. 혼합물을 밤새 방치해두었다. 석출된 결정을 여과했다. 미정제 결정을 감압하에 건조시킨 후 수성 아세톤으로 재결정하였다(6회). 그 결정을 묽은 염산 중에 용해시키고 에테르로 추출했다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물(190mg)을 얻었다.
[α]D-8.7˚(c=2.59, CHC13):
IR : ν2964, 2876, 1708, 1708, 1461, 1290, 1231 cm-1
[참고예 8]
헵탄-테트라히드로푸란-에틸 벤젠 중의 리튬 디이소프로필아미드 용액(2M, 5ml)을 아르곤 대기하에서 테트라히드로푸란(THF)(5ml)에 첨가했다 혼합물을 -70℃에서 냉각시켰다. THF(3ml) 중의 메틸 펜타노에이트(1.33ml) 용액을 상기 용액에 첨가했다 혼합물을 -70℃에서 30 분동안 교반하였다. THF(3ml) 중의 프로판알(0.72ml) 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 9:1) 히드록시 화합물(752mg)을 얻었다. 염화 메틸렌(10ml) 중의 상기 화합물(570mg) 용액에, 아르곤 대기하에서 트리에틸아민(0.57ml)을 첨가했다. 그 혼합물을 -20℃에서 냉각시켰다. 염화메실 용액(0.29ml)을 상기 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 30 분동안 교반하였다, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시킨 후, 감압파에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. 정제 과정을 거치지 않고 이 표제 화합물을 다음의 반응에 사용했다.
[실시예 12]
상기 참고예 8에서 얻은 화합물을 벤젠(10ml)중에 용해시킨 용액에, DBU(0.56ml)를 첨가하고, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 반응 용액을 냉각된 IN 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다 추출물을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고, 건조시킨 후, 감압파에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 20:1) 표제 화합물(164mg) 및 EZ 혼합물(114mg)을 얻었다.
[실시예 13]
실시예 12에서 수득한 E 화합물(160mg)에, IN 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안, 50℃에서 1 시간동안, 그리고 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응액을 에테르로 희석하였다. 상기 용액에 물을 첨가했다. 용액을 분리시켰다. 수층을 IN 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척하고 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼으로 정제하여(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:1∼2:1) 유리 산 형태의 화합물(117 mg)을 얻었다. 디옥산 중의 상기 화합물에, IN 수산화나트륨 수용액을 첨가했다. 그 혼합물을 동결 건조시켜 하기의 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.22 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1):
IR (KBr) : ν3436, 2962, 2933, 2872, 1649, 1558, 1461, 1411, 1111, 849, 798 cm-1
[제제예 1]
정제의 조제
하기 화합물들을 통상의 방법으로 혼합시키고 타정하여 각각 100mg의 활성 성분을 함유하는 100개의 정제를 얻었다.
· 나트륨 5,5,5-트리플루오로-2-프로필펜타노에이트 ‥‥ 10 g
· 셀룰로오즈 칼슘 글리콜레이트 (붕해제) ‥‥ 200 mg
· 스테아르산 마그네슘 (윤활제) ‥‥ 100 mg
· 미세 결정질 셀룰로오즈 ‥‥ 9.7g
[제제예 2]
정제의 조제
하기 화합물들을 통상의 방법으로 혼합시키고 타정하여 각기 100mg의 활성 성분을 함유하는 100개의 정제를 얻었다.
· 나트륨 2-프로필펜타노에이트 ‥‥ 10g
· 셀룰로오즈 칼슘 글리콜레이트 (붕해제) ‥‥ 200mg
· 스테아르산 마그네슘 (윤활제) ‥‥ 100mg
· 미세 결정질 셀룰로오즈 ‥‥ 9.7g

Claims (17)

  1. 활성 성분으로서, 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물, 이것의 비독성염 또는 이것의 산 부가염 유효량을 약학적 담체 또는 피복물과 함께 포함하는 반응 성상세포에 의해 유도된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학 조성물 :
    상기 식 중, n은 0 또는 1이고, R11은 수소 또는 염소이고, R5는 R7-CH2- 또는 R8이거나 또는 R5와 R11이 함께 C3-10알킬리덴을 구성하고, R7은 F-(CH2)m-(여기서, m은 4∼6임), F3C-CH2-, 1개 또는 2개의 염소에 의해 치환된 C2-10알킬, 또는 C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 페녹시 중 1개 또는 2개에 의해 치환된 C1-5알킬이며, R8은 (ⅰ) C3-10알킬, (ii) C3-10알케닐, (ⅲ) C2-10알콕시, (iv) C2-10알킬티오, (V) C3-7시클로알킬, (ⅵ) 페닐 또는 (ⅶ) 페녹시이고, R6은 히드록시, C1-4알콕시, 1개의 페닐에 의해 치환된 C1-4알콕시 또는 NR9R10이고, 이 때 R9와 R10은 각각
    (i) 수소,
    (ii) C1-4알킬,
    (iii) 페닐,
    (iv) C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐,
    (v) 1개의 질소를 포함하는 4∼7 원의 헤테로환 고리 또는
    (vi) (a) 페닐로 치환된 C1-4알킬, (b) C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐로 치환된 C1-4알킬 또는 (c) 1개의 질소를 포함하는 4∼7 원의 헤테로환 고리로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R9와 R10는 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 4∼7 원의 포화된 헤테로환 고리를 구성하거나 또는 천연 아미노산 잔기를 구성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 질병은 신경변성 질병인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 질병은 발작 또는 외상에 의한 뉴런의 기능부전인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 질병은 뇌종양인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 질병은 감염증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 질병은 알쯔하이머 질병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 올리브 교소뇌의 위축, 다발성경화증, 성상세포종, 뇌막염, 뇌농양, 크로이츠 펠트-야콥 병 또는 AIDS 치매인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R7이 F-(CH2)m-(여기서, m은 4∼6임) 또는 F3C-CH2-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, R8가 C3-10알킬인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, R7이 1개 또는 2개의 염소에 의해 치환된 C2-10알킬이거나 또는 C1-4알콕시, C3-7시클로 알킬, 페널 또는 페녹시에 의해 치환된 C1-5알킬이거나, R8이 C3-10알케닐, C2-10알콕시, C2-10알킬티오, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 페녹시이거나, 또는 R5와 R11이 함께 C3-10알킬리덴을 구성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, R6이 히드록시, C1-4알콕시, 1개의 페닐에 의해 치환된 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, R6이 NR9R10이고, 이 때, R9와 R10은 각각
    (i) 수소,
    (또) C1-4알킬,
    (iii) 페닐,
    (iv) C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐,
    (v) 1개의 질소를 포함하는 4∼7 원의 헤테로환 고리 또는
    (vi) (a) 페닐로 치환된 C1-4알킬, (b) C1-4알콕시 또는 카르복실에 의해 치환된 페닐로 치환된 C1-4알킬 또는 (c) 1개의 질소를 포함하는 4∼7 원의 헤테로환 고리로 치환된 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, R6이 NR9R10이고, 이 때 R9, R10및 이들에 결합된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 또는 1개의 질소와 1개의 산소를 포함하는 4∼7 원의 포화된 헤테로환 고리를 구성하거나 또는 천연 아미노산 잔기를 구성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 7-플루오로-2-프로필헵탄산, 8-플루모로-2-프로필옥탄산, 9-플루오로-2-프로필노난산 또는 5,5,5-트리플루오로-2-프로필펜탄산인 것인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-프로필펜탄산, 2-프로필헵탄산, 2-프로필 헥산산, 2-프로필데칸산, 2-프로필옥탄산, 2-프로필노난산, 4-메틸-2-프로필펜탄산, 5-메틸-2-프로필헥산산, 7-메틸-2-프로필옥탄산, 6-메틸-2-프로필헵탄산, 5-에틸-2-프로필헵탄산, 5,5-디메틸-2-프로필헥산산, 6,6-디메틸-2-프로필헵 탄산, 2-에틸헥산산 또는 2-클로로-2-프로필펜탄산인 것인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 7-클로로-2-프로필헵탄산, 2-벤질펜탄산, 2-(3-페닐프로필)펜탄산, 6-페닐-2-프로필헥산산, 5-페녹시-2-프로필펜탄산, 2-시클로헥실메틸펜탄산, 2-(2-시클로헥실에틸)펜탄산, 5-시클로헥실-2-프로필펜탄산, 2-(2-에톡시에틸)펜탄산, 2-(2-메톡시에틸)펜탄산, 5-메톡시-2-프로필펜탄산, 5-에톡시-2-프로필펜탄산, 6-메톡시-2-프로필헥산산, 2-페닐펜탄산, 2-페녹시펜탄산, 2-시클로펜틸펜탄산, 2-시클로헥실펜탄산, 2-펜틸티오펜탄산, 2-프로필-4-펜텐산, 2-프로필-7-옥텐산, 2-프로폭시펜탄산, 2-에톡시펜탄산, 2-부톡시펜탄산, 2-펜틸옥시펜탄산, 2-헥실옥시펜탄산, 또는 2-프로필-2-펜텐산인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-프로필-N,N-디메틸옥탄아미드, 2-프로필-N-메틸펜탄아미드, 2-프로필-N,N-디메틸펜탄아미드, 2-프로필옥탄아미드, 또는 2-프로필-N-이소프로필옥탄아미드인 것인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-피페리디노카르보닐데칸 또는 4-모르폴리노카르보닐데칸인 것인 약학 조성물.
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